NO845033L - Analogifremgangsmaate for fremstilling av et terapeutisk aktivt benzotiazol-2(3h)-on-derivat - Google Patents

Analogifremgangsmaate for fremstilling av et terapeutisk aktivt benzotiazol-2(3h)-on-derivat

Info

Publication number
NO845033L
NO845033L NO845033A NO845033A NO845033L NO 845033 L NO845033 L NO 845033L NO 845033 A NO845033 A NO 845033A NO 845033 A NO845033 A NO 845033A NO 845033 L NO845033 L NO 845033L
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
methyl
ethoxy
formula
benzothiazol
acid
Prior art date
Application number
NO845033A
Other languages
English (en)
Inventor
Guenther Trummlitz
Wolhard Engel
Wolfgang Eberlein
Guenther Schmidt
Axel Prox
Guenther Engelhardt
Original Assignee
Thomae Gmbh Dr K
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Thomae Gmbh Dr K filed Critical Thomae Gmbh Dr K
Publication of NO845033L publication Critical patent/NO845033L/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D277/62—Benzothiazoles
    • C07D277/68—Benzothiazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

Denne oppfinnelse angår en fremgangsmåte for fremstilling av den nye forbindelse 6-etoksy-4-metyl-benzotiazol-2(3H)-on med formelen
Det er beskrevet forskjellige kjemisk lignende benzotiazol-2-(3H)-on-derivater også som analgetisk og antipyretisk virkende stoffer (se DE-Al-30 17 977.2, europeisk patentskrift nr.
0 039 440 og DE-Al-29 27 352.7). Det er nu funnet at den nye forbindelse 6-etoksy-4-metyl-benzotiazol-2(3H)-on utmerker seg overfor de tidligere kjente forbindelser ved like gode analgetiske og antipyretiske egenskaper og en vesentlig bedre leverforlikeiighet.
6-etoksy-4-metyl-benzotiazol-2(3H)-on kan fremstilles
ved følgende metoder:
1.) En benzotiazol med den generelle formel II
hvor X betyr et klor- eller bromatom eller en alkoksy-
gruppe med 1 til 3 karbonatomer, hydrolyseres ved temperaturer mellom 0 og 120°C, fortrinnsvis med reaksjonsblandingens koketemperatur, med behandling med vandige mineralsyrer, f.eks. med konsentrert saltsyre eller bromhydrogensyre, 20-60%ig svovelsyre eller halvkonsentrert fosforsyre,
til den ønskede forbindelse 6-etoksy-4-metyl-benzotiazol--2(3H)-on. Reaksjonen kan utføres i nærvær av inerte, vannblandbare oppløsningsmidler, f.eks. metanol, etanol, 1-propanol, 2-propanol, tetrahydrofuran, 1,4-dioksan, 1,2-etandiol, men kan også foretas i fravær av ytterligere oppløsningsmiddel.
2.) 2(3H)-benzotiazoltion med formel III
oksyderes og hydrolyseres til den ønskede forbindelse 6-etoksy-4-metyl-benzotiazol-2(3H)-on. Som oksydasjons-middel foretrekkes brom, klor, hydrogenperoksyd og alkalipermanganater. Omsetningen foretas i vandig alkalisk medium. Som egnede baser kan nevnes natriumhydroksyd, kaliumhydroksyd, kalsiumhydroksyd og bariumhydroksyd. Mens det ved oksydasjonen med brom, klor og hydrogenperoksyd, som foretas ved -10 til +30°C, ikke kan påvises mellomprodukter, fører omsetningen med alkalipermanganater så som kaliumpermanganat, først til en sulfonsyre med formel Illa
som - vanligvis uten isolering - ved oppvarmning med vandige mineralsyrer, f.eks. med konsentrert saltsyre eller bromhydrogensyre, med 30- til 70-%ig svovelsyre eller halvkonsentrert fosforsyre, til temperaturer mellom 40 og 100°C, overføres til det ønskede 6-etoksy-4-metyl-benzotiazol-2(3H)-on.
Ved oksydasjonen med brom eller klor må det for å unngå kjernehalogeneringer ikke i noe fall anvendes mer enn 3 mol av halogenet per mol 2(3H)-benzotiazolon med formel III, mens det ved omsetning med hydrogenperoksyd kreves minst 3 mol, og med permanganater minst 2 mol
av oksydasjonsmiddelet, når man tilstreber en kvantitativ omsetning.
Ved en variant av denne fremgangsmåte omsettes alkali-saltet av 2(3H)-benzotiazoltion med formel III først med alkyljodiner eller dialkylsulfater eller benzylhalogen-ider til 2-substituerte benzotiazoler med den generelle formel Illb hvor er en lavere alkylrest med 1 til 3 karbonatomer eller en benzylrest, disse oksyderes derefter med kaliumpermanganat i alkalisk oppløsning eller i iseddik til sulfoner med den generelle formel Ille
og disse overføres ved oppvarmning fra 40 til 100 C med vandige mineralsyrer til denønskede sluttforbindelse 6-etoksy-4-metyl-benzotiazol-2(3H)-on. Hydrolysen av sulfonene med den generelle formel Ille foretas fortrinnsvis i nærvær av vannblandbare med-oppløsningsmidler, f.eks. metanol, etanol, 1-propanol, 2-propanol, 1,4-dioksan eller tetrahydrofuran, man kan også foretas uten tilsetning av oppløsningsmiddel.
3.) Benzotiazolamin med formel NIV
omsettes med en base, f.eks. alkali- eller jordalkali-hydroksyd, i et alkalibestandig oppløsnings- eller for-tynningsmiddel i fravær av vann eller under vidtgående utelukkelse av vann ved temperaturer opp til reaksjons-
blandingens kokepunkt, og det dannede alkali- eller jord-alkalisalt av O-merkapto-fenylurinstoff med formel IVa
fordelaktig uten mellomisolering, ringsluttes ved behandling med en syre til det ønskede 6-etoksy-4-metyl-benzotiazol-2(3H)-on.
Ringåpningen til forbindelsen med formel IVa
skjer f.eks. med minst ekvimolare mengder av litium-hydroksyd, kalsiumhydroksyd, bariumhydroksyd, fortrinnsvis imidlertid kaliumhydroksyd eller natriumhydroksyd, i oppløsningsmidler som er stabile under alkaliske betingelser, så som en- eller flerverdige alkoholer, f.eks. isobutanol, 1,2-etandiol, 1,3-propandiol, glycerol eller monoalkyl-etere av de nevnte dioler eller trioler, eller i blandinger av disse oppløsningsmidler ved oppvarmning til temperaturer på 80 - 200°C, fortrinnsvis 120 - 160°C. Fraværet av vann ved denne reaksjon garanterer høye utbytter. Omsetningen kan imidlertid også utføres i nærvær av små vannmengder som vanligvis er tilstede i de nevnte opp-løsningsmidler, og man må da regne med en reduksjon av utbyttet og sluttproduktets renhet.
O-merkapto-fenylurinstoffet med formel IVa kan frigjøres ved tilsetning av den ekvivalente mengde syre, basert på den anvendte mengde alkali- eller jordalkali-hydroksyd og fraskilles ved filtrering, men det er imidlertid fordelaktig å arbeide direkte videre med saltet eller den frie forbindelse i oppløsnings- eller fortynningsmidlet.
Ringslutningen av O-merkapto-fenylurinstoffet
med formel IVa skjer med katalytiske mengder eller også overskuddsmengder av syrer. Ringslutningen kan skje i et av de ovennevnte oppløsnings- eller fortynningsmidler, men den kan også foretas uten anvendelse av et slikt.
Som syrer foretrekkes vandige mineralsyrer så som saltsyre, svovelsyre, fosforsyre, og særlig 10 til 30%ig saltsyre. Ringslutningen finner sted ved temperaturer mellom 40 og 100°C, fortrinnsvis ved 70 til 100°C.
4.) 2-aminotiofenol med formel V
ringsluttes med et karbonsyrederivat med den generelle formel VI hvor X^og X2er like eller forskjellige og er halogen, særlig klor; 1-imidazolyl-; 1,2,4-triazol-4-yl; eller 1,2,4-triazol-l-ylgruppe; en alkoksygruppe med 1 til 10 karbonatomer, så som en metoksy-, etoksy-, propoksy-, isopropoksy-, butoksy-, pentyloksy-, fenoksy eller p-tolyloksygruppe; en benzyloksy-, fenetyloksygruppe eller sammen et svovelatom, i et oppløsningsmiddel ved temperaturer mellom 0 og 150°C, fortrinnsvis mellom 20°C og reaksjonsblandingens koketemperatur, og eventuelt i nærvær av ytterligere uorganiske eller organiske baser, f.eks. alkali- eller jordalkalihydroksyder, -karbonater, -hydrogenkarbonater eller -alkoholater, tertiære aminer så som pyridin, trietylamin, N,N-dimetylanilin eller N,N-dietylanilin eller kvartære ammoniumhydroksyder,
f.eks. benzyltrimetylammoniumhydroksyd.
Egnede oppløsningsmidler er vann, alkoholer så
som metanol, etanol, 1-propanol og 2-propanol, og fortrinnsvis anvendes imidlertid vannfrie aprotiske opp-løsningsmidler så som benzen, toluen eller andre hydro-karboner, tetrahydrofuran, 1,4-dioksan eller andre cykliske etere, dimetylformamid eller dimetylsulfoksyd.
Også blandinger av de nevnte oppløsningsmidler kan anvendes.
Véd en variant av denne fremgangsmåte anvender man som karbonsyrederivater klorkarbonsyreestere med den generelle formel Via
hvor R betyr en alkylrest med 1 til 10 karbonatomer, f.eks. en metyl-, etyl-, 1-propyl-, 2-propyl-, 1-butyl, 2-metyl-l-propyl-, dimetyletyl-, 1-pentyl eller 1- heksyl-gruppe, eller en arylrest, så som en fenyl- eller 4-metyl-fenylgruppe, eller en aralkylrest med 1 til 3 karbonatomer i alkylengruppen, så som en fenylmetyl- eller 2-fenyletyl-gruppe; og derved dannes først mellomprodukter med den generelle formel VII
hvor R er som ovenfor angitt.
Disse mellomprodukter ringsluttes derefter i
nærvær av sure katalysatorer til den ønskede forbindelse 6-etoksy-4-metyl-benzotiazol-2(3H)-on. Som sure katalysatorer foretrekkes sterke eller middelsterke mineralsyrer,
f.eks. saltsyre, bromhydrogensyre, svovelsyre eller fosforsyre. Ringslutningsreaksjonen utføres vanligvis i inerte organiske oppløsningsmidler, f.eks. i metanol, etanol, toluen, eddiksyre eller propionsyre. Reaksjons-temperaturene ligger mellom 20 og 150°C, fortrinnsvis ved det anvendte oppløsningsmiddels kokepunkt.
Utgangsstoffene med den generelle formel II hvor
X betyr et klor- eller bromatom, kan fremstilles i henhold
til den metode som er beskrevet av G. Mazzone og G. Pappalardo i II Pharmaco, Ed. Sc. 32, 348-354 (1977), fra det passende substituerte 2-benzotiazolamin ved omsetning med varm, konsentrert
halogen hydrogensyre og natriumnitritt.
Utgangsstoffene med den generelle formel II hvor X er
en alkoksygruppe, kan fremstilles fra de passende substituerte N-aryl-tiouretaner ved omsetning med en varm, vandig-alkoholisk oppløsning av kaliumheksacyanoferrat (III) og natriumhydroksyd (analogt med R.F. Hunter og E.R. Parken, J. Chem. Soc. (London) 1935, 1755-1761) eller fra forbindelser med den generelle formel II hvor X betyr et klor- eller bromatom, ved omsetning med alkali- eller jordalkalialkanolater, fortrinnsvis i de tilsvarende kokende alkoholer.
Det som utgangsstoff anvendte 6-etoksy-4-metyl-benzotiazol-2(3H)-tion med formel III får man i analogi med litteraturangiv-elser (L.B. Sebrell og CE. Boord, J. Amer. Chem. Soc. 49, 1748-1758 (1927)) f.eks. fra egnede aniliner, karbondisulfid og svovel under trykk og ved forhøyet temperatur eller fra egnede o-halogen-nitrobenzener, natriumsulfid, hydrogensulfid og karbondisulfid.
2-amino-6-etoksy-4-metyl-benzotiazol med formel IV kan fremstilles analogt med metoder kjent fra litteraturen (f.eks. H.P. Kaufmann et al., Arch. Pharm. 273, 31 (1935); H.P. Kaufmann, Ber. dtsch. chem. Ges. 62 B, 390 (1929); R.L. Mital og S.K. Jain, J. Chem. Soc. (C) 1969, 2148-2149).
Den som utgangsstoff anvendte 2-aminotiofenol med formel V får man fra 6-etoksy-4-metyl-2-benzotiazolamin ved hydrolyse med kokende, vandig kalilut (analogt med R.L. Mital og S.K. Jain, J. Chem. Soc. (C) 1969, 2148, resp. S.K. Jain og R.L. Mital, Z. Naturforsch. 32B, 821 (1977) resp. H. Hauser, Heiv. Chim. Acta 11, 208 (1928) resp. R. Schuloff et al.,
Ber. dtsch. Chem. Ges. 61, 2541 (1928)).
Utgangsforbindelsene med de generelle formler VI og
Via er kjent fra litteraturen.
6-etoksy-4-metyl-benzotiazol-2(3H)-on er farmakologisk virksom og er i besittelse av en meget god analgetisk og antipyretisk virkning uten å vise de utpregede bivirkninger, særlig på leveren, som de kjemisk nærmest beslektede forbindelser har.
I det følgende er det angitt resultater av sammenlignings-forsøk med følgende forbindelser:
De nevnte forbindelser ble underkastet sammenlignende undersøkelse med hensyn til sin analgetiske og antipyretiske virkning på rotte, sin akutte toksisitet på rotte og sin virkning på glutationinnholdet i museleveren.
Metodikk
1. ) Undersøkelse av virkningen mot betennelsessmerte hos rotte skjedde ved metoden ifølge RANDALL og SELITTO
(Arch. int. Pharmacodyn. 111, 409 (1957). Prøveforbind-elsene ble gitt til hanrotter med en vekt mellom 100
og 130 g som suspensjon i l%ig metylcellulose (1,0 ml/
100 g dyr) 90 minutter efter subplantar gjær-tilførsel via svelgsonde. På grunnlag av den smerteterskel som ble målt 90 minutter efter administrering av de forskjellige doser av prøveforbindelsen, ble det ved liniær regresjonsanalyse bestemt en ED,-q som den dose som bevirker en hevning
av smerteterskelen med 50%.
2. ) Undersøkelse av den antipyretiske virkning skjedde ved hjelp av den feber som ble utløst ved subkutan tilførsel av 100 mg/100 g dyr, på hanrotter med vekt 120-150 g. Prøveforbindelsene ble administrert 4 timer efter gjær-tilførselen som suspensjon i l%ig metylcellulose (1,0 ml/ 100 g) via svelgsonde. På grunnlag av den forandring av rektaltemperaturen som ble funnet 2 timer derefter, sammenlignet med temperaturen hos kontrolldyrene, ble ved liniær regresjonsanalyse en ED_1 gOc beregnet som den dose som senket gjær-feberen med 1°C. 3. ) Bestemmelsen av den akutte toksisitet skjedde på rotte av begge kjønn med en vekt mellom 120 og 150 g. Prøve-forbindelsene ble administrert som suspensjon i l%ig metylcellulose (2,0 ml/100 g dyr) via svelgsonde. Beregning-en av LD50skjedde ifølge LITCHFIELD og WILCOXON (J. Pharmacol. exp. Ther. 96, 99 (1949)) på grunnlag av den prosentvise mengde dyr som døde i løpet av 14 dager efter de forskjellige doser. 4. ) Innvirkningen av glutation-innholdet på leveren ble undersøkt på hanmus med en vekt mellom 25 og 30 g. To timer efter oral tilførsel av prøveforbindelsen (som suspensjon i l%ig metylcellulose, 0,2 ml/10 g dyr) ble leveren tatt ut. Bestemmelsen av glutation-innholdet skjedde ved metoden ifølge ELLMAN (Arch. Biochem. Biophys. 82, 70 (1959)).
Resultater
De funn som ble gjort ved disse undersøkelser, er sammen-stillet i tabellene 1 til 4.
Sammenlignet med paracetamol viser forbindelsen A en overlegen analgetisk og antipyretisk virkning ved lav toksisitet.
De sterke analgetiske og antipyretiske egenskaper deler forbindelsen A med forbindelsene B og C. Forbindelsen A adskiller seg fra begge disse forbindelser B og C ved den bedre leverforlikelighet.
For den prognosemessige bedømmelse av en hepatotoksisitet er uttømning av glutationforrådene i leveren en egnet indikator. I eksemplet med paracetamol kan det vises at en nedsettelse
av glutationforrådene i leveren hos mus med mer enn 50% uungåelig betyr en begynnende nedbrytning av levercellene (MITCHELL
et al., J. Pharmacol. exp. Therap. 187, 211 (1973)). Mens
forbindelsene B og C i en oral enkeltdose på 1000 mg/kg reduserer levercelle-glutationet med mer enn 50%, blir innvirkningen av forbindelse A på levercelle-glutationet under de samme forsøksbetingelser klart svakere og under det kritiske område.
De følgende eksempler skal tjene til å illustrere opp-finnelsen ytterligere.
Eksempel 1
6- etoksy- 4- metyl- benzotiazol- 2( 3H)- on
20,4 g (0,09 mol) 6-etoksy-2-metoksy-4-metyl-benzotiazol ble oppvarmet til kokning i 200 ml etanol og tilsatt dråpevis 80,5 ml konsentrert saltsyre og oppvarmet i 1 time ved tilbake-løpstemperatur. Efter avkjøling i isbad ble derefter det dannede bunnfall frafiltrert og vasket med vann. Efter omkrystallisering fra etanol fikk man 15,8 g (84% av det teoretiske) 6-etoksy-4-metyl-benzotiazol-2(3H)-on:
Smeltepunkt 193-194°C
<C>10<H>11N°2S (209'27)
Utgangsforbindelsen ble fremstilt på følgende måte:
A) Fra ( 4- etoksy- 2- metylfenyl)- tiokarbaminsyre- O- metylester
(4-etoksy-2-metylfenyl)-tiokarbaminsyre-O-metylester ble omsatt med kaliumheksacyanoferrat (III) i metanolisk natriumlut (analogt med R.F. Hunter og E.R. Parken, J. Chem. Soc. (London) 1935, 1755).
B) Fra 2- klor- 6- etoksy- 4- mety1- benzotiazol
2-klor-6-etoksy-4-metyl-benzotiazol ble omsatt med natriummetylat ved oppvarmning ved tilbakeløpstemperatur med 92%ig utbytte til 6-etoksy-2-metoksy-4-metyl-benzotiazol. Forbindelsen 2-klor-6-etoksy-4-metyl-benzotiazol ble fremstilt ved diazotering og påfølgende omsetning med kobber(I)klorid fra 2-amino-6-etoksy-4-mety1-benzotiazo1.
Eksempel 2
6- etoksy- 4- metyl- benzotiazol- 2( 3H)- on
Fremstilt analogt med eksempel 1 fra 2,6-di-etoksy-4-metyl-benzotiazol i 79% utbytte.
Smeltepunkt: 193-194°C.
Efter blandingssmeltepunkt, elementæranalyse, tynnskiktkromatogram og IR- og NMR-spektrum identisk med forbindelsen ifølge Eksempel 1.
Eksempel 3
6- etoksy- 4- metyl- benzotiazol- 2( 3H)- on
45,5 g (0,2 mol) 2-klor-6-etoksy-4-metyl-benzotiazol
ble oppvarmet i en blanding av 500 ml etanol og 500 ml konsentrert vandig saltsyre i 5 timer ved tilbakeløpstemperatur. Efter avkjøling ble bunnfallet frafiltrert, opptatt i fortynnet natronlut og utfelt ved surgjøring. Efter omkrystallisering fra etanol fikk man 29,2 g (70% av det teoretiske) 6-etoksy-4-metyl-benzotiazol-2(3H)-on,
Smeltepunkt: 193-194°C.
Ifølge blandingssmeltepunkt, elementæranalyse, tynnskiktkromatografi og IR- og NMR-spektrum identisk med forbindelsen ifølge Eksempel 1.
Eksempel 4
6- etoksy- 4- metyl- benzotiazol- 2( 3H)- on
I en oppløsning av 30,0 g (0,8 mol) natriumhydroksyd
i 400 ml vann ble innført 123 g (0,5 mol) 6-etoksy-4-metyl-benzotiazol-2(3H)-tion. I løpet av 2 til 3 timer ble derefter ved 25 til 30°C tilsatt dråpevis en kaliumpermanganatoppløsning,
som ble fremstilt ved oppløsning av 205,5 g (1,3 mol) kaliumpermanganat i 2 1 vann ved 40°C. Efter avsluttet tilsetning ble det hele oppvarmet til 80°C og derefter avsuget fra dannet brunsten. Filterresiduet ble opptatt i 1 liter vann, oppvarmet til 80°C og filtrert i varm tilstand. De samlede vandige filtrater ble oppvarmet til 70°C, tilsatt 200 ml konsentrert vandig saltsyre og kokt i 6 timer under tilbake-løpskjøling. Efter avkjøling av reaksjonsblandingen ble bunnfallet frafiltrert. Materialet ble omkrystallisert fra etanol og gav 82,0 g(78% av det teoretiske)6-etoksy-4-metyl-benzotiazol-2(3H)-on.
Smeltepunkt: 193-194°C
C10<H>llNO2S (209'27)
Eksempel 5
6 etoksy- 4- metyl- benzotiazol- 2( 3H) - on
225 g (1 mol) 6-etoksy-4-metyl-benzotiazol-2(3H)-tion
ble innført i en oppløsning av 120 g (3 mol) etznatron i 1,5 1 vann og ble ved en temperatur på 20 til 30°C under omrøring tilsatt 340 g 30%ig hydrogenperoksydoppløsning. Derefter ble det omrørt ved 40°C i ytterligere 6 timer,
og efter avkjøling ble reaksjonsblandingen innstilt på pH
6,5 med saltsyre. Bunnfallet ble frafiltrert og omkrystallisert fra etanol. Man fikk 195 g (93% av det teoretiske) 6-etoksy-4-metyl-benzotiazol-2(3H)-on;
Smeltepuntk: 193-194°C.
Ifølge blandingssmeltepunkt, elementæranalyse, tynnskiktkromatogram og IR-, UV-, NMR- og MS spektrum identisk med forbindelsen ifølge Eksempel 4.
Eksempel 6
6- etoksy- 4- metyl- benzotiazol- 2( 3H)- on
I en oppløsning av 320 g (8 mol) natriumhydroksyd
og 225 g (1 mol) 6-etoksy-4-metyl-benzotiazol-2(3H)-tion i 5 1 vann ble ved en temperatur på -10 til + 10°C innført 213 g (3 mol) klor. Det dannede bunnfall ble frafiltrert, vasket med vann, omkrystallisert fra etanol og ga 183 g
(87% av det teoretiske) 6-etoksy-4-metyl-benzotiazol-2(3H)-on:
Smeltepunkt: 193-194°C.
Produktet var ifølge blandingssmeltepunkt og tynnskiktkromatogram identisk med materialet oppnådd ifølge Eksempel 4.
Eksempel 7
6- etoksy- 4- metyl- benzotiazol- 2( 3H)- on
11,21 g (0,05 mol) 6-etoksy-4-metyl-benzotiazol-2(3H)-tion ble tilsatt 100 ml av en 1 N natriumhydroksydoppløsning og ble kraftig omrørt i 15 minutter ved romtemperatur efter tilsetning av en oppløsning av 4,0 ml (9,12 g, svarende til 0,064 mol) metyljodid i 10 ml etanol. Efter 1 times henstand ble reaksjonsproduktet frafiltrert, vasket med vann og tørket ved 70°C. Dette mellomprodukt (6-etoksy-4-metyl-2-metyltiobenzotiazol) ble oppløst i 40 ml iseddik. Under omrøring ble en oppløsning av 8,25 g (0,052 mol) kaliumpermanganat i 125 ml vann tilsatt dråpevis. Efter en times omrøring ved romtemperatur ble under utvendig isavkjøling svoveldioksyd ledet gjennom blandingen inntil den brune farve var forsvunnet. Det dannede mellomprodukt (6-etoksy-4-metyl-2-metylsulfonylbenzotiazol) ble frafiltrert og oppvarmet direkte i 40 ml konsentrert, vandig saltsyre, hvortil var satt 10 ml etanol, i 4 timer under tilbakeløpskjøling. Derefter ble 200 ml vann tilsatt, og ved tilsetning av vandig natriumhydroksydoppløsning ble blandingen gjort alkalisk.
Den ble filtrert, filtratet ble surgjort med eddiksyre,
og det dannede bunnfall ble frafiltrert. Efter vasking med vann og tørking ble omkrystallisering foretatt fra etanol,
og man fikk 7,1 g (68% av det teoretiske) 6-etoksy-4-metyl-benzotiazol-2(3H)-on.
Smeltepunkt: 192-194°C.
Produktet var tynnskiktkromatografisk og analytisk identisk med produktet oppnådd ifølge Eksempel 4.
Eksempel 8
6- etoksy- 4- metyl- benzotiazol- 2( 3H)- on
I en blanding av 40 g (0,19 mol) 2-amino-6-etoksy-4-metyl-benzotiazol og 36 g (0,9 mol) natriumhydroksyd ble omrørt i 100 ml glykol i 6 timer ved 130°C. Oppløsningen som var avkjølt til 80°C, ble innrørt i 1 liter isvann og filtrert. Filtratet ble innstilt på pH 5, og det utfelte produkt ble fordelt i 200 ml 10%dg saltsyre. Det ble omrørt i 1 time ved 90°C, og efter avkjøling ble produktet frafiltrert, tørket og omkrystallisert fra etanol. Man fikk 21,5 g (54% av det teoretiske) 6-etoksy-4-metyl-benzotiazol-2(3H)-on.
Smeltepunkt: 193-194°C.
C10HllNO2S <209'27)
Eksempel 9
6- etoksy- 4- metyl- benzotiazol- 2( 3H)- on
Til en oppløsning av 18,3 g (0,1 mol) 2-amino-5-etoksy-3-metyl-tiofenol i 100 ml vannfri tetrahydrofuran ble under omrøring ved en temperatur på 50°C satt porsjonsvis 17,6 g (0,11 mol) N,N'-karbonyldiimidazol. Derefter ble det hele oppvarmet i 1 time under tilbakeløpskjøling, oppløsningsmidlet ble i vesentlig grad avdestillert, og blandingen ble filtrert. Oppløsningen ble innrørt i vann, og krystallisatet ble frafiltrert og omkrystallisert 2 ganger fra etanol. Man fikk 8,3 g (40% av det teoretiske) 6-etoksy-4-metyl-benzotiazol-2(3H)-on;
Smeltepunkt: 193-194°C.
C10HllNO2S (209'27)
Fremstillingen av utgangsmaterialet ble foretatt som
følger:
2- amino- 5- etoksy- 3- metyl- tiofenol
2-amino-6-etoksy-4-metyl-benzotiazol ble oppvarmet i
8 timer i kokende, vandig kalilut (analogt med R.L. Mital og S.K. Jain, J. Chem. Soc. (c) 1969, 2148) og ga efter opparbeidelsen 2-amino-5-etoksy-3-metyl-tiofenol.
Eksempel 10
6- etoksy- 4- metyl- benzotiazol- 2( 3H)- on
I en oppløsning av 9,15 g (0,05 mol) 2-amino-5-etoksy-3-metyl-tiofenol og 5,0 g (0,05 mol) trietylamin i 100 ml vann-
fri tetrahydrofuran ble innført 3,3 g (0,055 mol) karbonyl-
sulfid under - avkjøling. Derefter ble reaksjonsblandingen om-
rørt i 12 timer ved romtemperatur og oppvarmet i 8 timer under tilbakeløpskjøling. Efter avkjøling ble bunnfallet frafiltrert, omkrystallisert fra etanol og ga 7,1 g (68% av det teoretiske) 6-etoksy-4-metyl-benzotiazol-2(3H)-on;
Smeltepunkt: 192-194°C.
Ifølge blandingssmeltepunkt og tynnskiktkromatografi
var det oppnådde produkt identisk med materialet oppnådd ifølge Eksempel:9.
Eksempel 11
6- etoksy- 4- mety1- benzotiazol- 2( 3H)- on
Til en avkjølt oppløsning av 20 g (0,5 mol) natriumhydroksyd i 1 liter vann ble satt 91,5 g (0,5 mol) 2-amino-5-etoksy-3-metyl-tiofenol og 10 g av en 40%ig metanolisk oppløsning av benzyltrimetylammoniumhydroksyd. Ved en reaksjons-temperatur på 5°C ble i løpet av 2 timer 87 g (0,8 mol) klor-karbonsyreetylester tilsatt dråpevis. Reaksjonsblandingen ble derefter omrørt i 1 time ved romtemperatur. Det dannede bunnfall ble frafiltrert, vasket og tørket. Det rå 4-etoksy-2-etoksykarbonyltio-6-metyl-anilin ble kokt i en blanding av 200 ml metanol og 30 ml konsentrert svovelsyre i 40 minutter under tilbakeløpskjøling. Efter avkjøling ble blandingen inn-rørt i isvann og gjort natronalkalisk. Efter filtrering ble filtratet uttrukket med eter, og den vandige fase ble bragt til pH 7 med 2 N-saltsyre. Det dannede bunnfall ble frafiltrert, tørket og omkrystallisert fra etanol. Man fikk 71,0 g (68%
av det teoretiske) 6-etoksy-4-metyl-benzotiazol-2(3H)-on;
Smeltepunkt : 193-194°C.
Produktet var tynnskiktkromatografisk og analytisk identisk med det som ble oppnådd i Eksempel 9.
6-etoksy-4-metyl-benzotiazol-2(3H)-on kan innarbeides
i de vanlige farmasøytiske preparatformer så som tabletter, dragéer, stikkpiller, kapsler eller safter. Enkeltdoseringen er for voksne 20 til 600 ml, fortrinnsvis 50 til 300 ml, hvilket svarer til en daglig dose på 60 til 1800 mg, fortrinnsvis fra 150 til 900 mg.

Claims (1)

  1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av den terapeutisk aktive forbindelse 6-etoksy-4-metyl-benzotiazol-2(3H)-on med formelen
    karakterisert vedat a) en benzotiazol med den generelle formel (II)
    hvor X betyr et klor- eller bromatom eller en alkoksygruppe med 1 til 3 karbonatomer, hydrolyseres ved temperaturer mellom 0 og 120°C ved hjelp av vandige mineralsyrer, eller b) 2(3H)-benzotiazoltion med formelen
    resp. den 2-substituerte analogforbindelse med formelen hvor R1betyr en alkylrest med 1 til 3 karbonatomer eller en benzylrest, oksyderes i vandig alkalisk medium eller i iseddik ved -10 til + 30°C og hydrolyseres derefter ved hjelp av syrer ved temperaturer mellom 40 og 100°C, eller c) orto-merkapto-fenylurinstoff-derivatet med formelen
    ringsluttes i nærvær av en syre ved temperaturer mellom 40 og 100°C, eller d) 2-aminotiofenol-derivatet med formelen
    ringsluttes med et karbonsyrederivat med den generelle formel
    hvor og X^, som er like eller forskjellige, betyr halogenatomer eller en 1-imidazolyl-, 1,2,4-triazol-4-yl-, 1,2,4-triazol-l-yl-, C^-C^Qalkoksy-, fenoksy-, p-tolyloksy-, benzyloksy- eller fenetyloksygruppe eller sammen et svovelatom, ved temperaturer mellom 0 og 150°C, eller e) en forbindelse med den generelle formel
    hvor R-^ betyr en alkylrest med 1 til 10 karbonatomer, en aryl- eller aralkylrest med 1 til 3 karbonatomer i alkylengruppen, ringsluttes i nærvær av sure katalysatorer mellom 20 og 150°C.
NO845033A 1983-12-17 1984-12-14 Analogifremgangsmaate for fremstilling av et terapeutisk aktivt benzotiazol-2(3h)-on-derivat NO845033L (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19833345702 DE3345702A1 (de) 1983-12-17 1983-12-17 Neues benzothiazol-2(3h)-on, verfahren zur herstellung und diese verbindung enthaltende arzneimittel

Publications (1)

Publication Number Publication Date
NO845033L true NO845033L (no) 1985-06-18

Family

ID=6217230

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO845033A NO845033L (no) 1983-12-17 1984-12-14 Analogifremgangsmaate for fremstilling av et terapeutisk aktivt benzotiazol-2(3h)-on-derivat

Country Status (15)

Country Link
EP (1) EP0152574A1 (no)
JP (1) JPS60146883A (no)
KR (1) KR850004744A (no)
AU (1) AU3684384A (no)
DD (1) DD232273A5 (no)
DE (1) DE3345702A1 (no)
DK (1) DK597684A (no)
ES (4) ES538601A0 (no)
FI (1) FI844949L (no)
GR (1) GR81211B (no)
HU (1) HU190660B (no)
IL (1) IL73818A0 (no)
NO (1) NO845033L (no)
PT (1) PT79675B (no)
ZA (1) ZA849746B (no)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2627681B2 (ja) * 1990-07-18 1997-07-09 同仁医薬化工株式会社 マイコプラズマ・ニューモニエ診断用試薬

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2927352A1 (de) * 1979-07-06 1981-02-05 Thomae Gmbh Dr K In 6-stellung substituierte benzothiazol-2(3h)-one enthaltende arzneimittel
DE3017977A1 (de) * 1980-05-10 1981-11-19 Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach Neue substituierte 2(3h)-benzothiazolone
DE3017153A1 (de) * 1980-05-05 1981-11-12 Hoechst Ag, 6000 Frankfurt Verfahren zur herstellung von 2-hydroxybenzthiazolen

Also Published As

Publication number Publication date
ES8707511A1 (es) 1986-02-01
DE3345702A1 (de) 1985-06-27
FI844949L (fi) 1985-06-18
KR850004744A (ko) 1985-07-27
ES544795A0 (es) 1986-02-01
DK597684D0 (da) 1984-12-13
ES8607957A1 (es) 1985-11-01
GR81211B (en) 1985-04-08
HUT36811A (en) 1985-10-28
ZA849746B (en) 1986-08-27
ES544797A0 (es) 1986-02-01
EP0152574A1 (de) 1985-08-28
FI844949A0 (fi) 1984-12-14
PT79675A (de) 1985-01-01
ES544796A0 (es) 1986-02-01
ES8707512A1 (es) 1986-02-01
DD232273A5 (de) 1986-01-22
JPS60146883A (ja) 1985-08-02
DK597684A (da) 1985-06-18
PT79675B (de) 1986-12-10
AU3684384A (en) 1985-07-04
IL73818A0 (en) 1985-03-31
ES538601A0 (es) 1985-11-01
ES8707510A1 (es) 1986-02-01
HU190660B (en) 1986-10-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CS202515B2 (en) Method of producing novel 4-hydroxy-2h-1,2-benzothiazine-3-carboxamide-1,1-dioxides
NL8600383A (nl) Op plaats 4 gesubstitueerde androsteendionderivaten, werkwijze ter bereiding ervan alsmede farmaceutische preparaten, die een dergelijk derivaat bevatten.
Topliss et al. Antihypertensive agents. I. Non-diuretic 2H-1, 2, 4-benzothiadiazine 1, 1-dioxides
DK152212B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af 2-substituerede 4-hydroxy-3-quinolincarboxylsyrederivater
Zinnes et al. 1, 2-Benzothiazines. 6. 3-Carbamoyl-4-hydroxy-2H-1, 2-benzothiazine 1, 1-dioxides as antiinflammatory agents
US4129656A (en) Thiazolidine derivatives, salidiuretic compositions and methods of effecting salidiuresis employing them
NO845169L (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive benzimidazol-derivater
NO845033L (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av et terapeutisk aktivt benzotiazol-2(3h)-on-derivat
US4267343A (en) Process for the manufacture of 2,5-bis-(benzoxazolyl)-thiophene compounds
US2592930A (en) Method for preparing vitamin b
Simpson Two Simple Amidinium Vinylogs
US3244723A (en) Certain 4-aminothiazole compounds and their preparation
SU764609A3 (ru) Способ получени производных бензимидазолкарбамата
JPS61140582A (ja) ベンズオキサゾ−ル誘導体
NO132930B (no)
JPS5916878A (ja) ２，４−ジヒドロキシ−３−アセチルキノリン類の製造方法
Heath et al. 491. 2-Mercaptoglyoxalines. Part IV. Bromination with N-bromosuccinimide. The Reimer–Tiemann reaction
FI64373B (fi) Foerfarande foer framstaellning av basiskt substituerade alkylteofyllinderivat
KR810001978B1 (ko) 2, 5-디히드로-1, 2티아지노 [5, 6-b]인돌-3-카복사미드-1, 1-디옥사이드의제조 방법
PL172013B1 (pl) Sposób wytwarzania 4-metylo-5-(2-chloroalkiIo)-tiazoli PL PL PL PL PL
JPH0399081A (ja) チエノインドリジン誘導体
EP0252028A1 (en) Process for preparing nitrofurylbenzimidazoles and pharmaceutical compositions having antimycotic, antibacterial and antitubercular activities containing same
JPH0380158B2 (no)
Borisevich et al. Arylamides of substituted thiocarboxylic acids: III. Cyclizing arylamides of acetylthioacetic acid
JPH02117662A (ja) カルボスチリル誘導体