NO845033L - Analogifremgangsmaate for fremstilling av et terapeutisk aktivt benzotiazol-2(3h)-on-derivat - Google Patents
Analogifremgangsmaate for fremstilling av et terapeutisk aktivt benzotiazol-2(3h)-on-derivatInfo
- Publication number
- NO845033L NO845033L NO845033A NO845033A NO845033L NO 845033 L NO845033 L NO 845033L NO 845033 A NO845033 A NO 845033A NO 845033 A NO845033 A NO 845033A NO 845033 L NO845033 L NO 845033L
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- methyl
- ethoxy
- formula
- benzothiazol
- acid
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 11
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title 1
- CTPPNXZSWAHPNJ-UHFFFAOYSA-N 6-ethoxy-4-methyl-3h-1,3-benzothiazol-2-one Chemical compound CCOC1=CC(C)=C2NC(=O)SC2=C1 CTPPNXZSWAHPNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 32
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 29
- -1 1-imidazolyl- Chemical group 0.000 claims description 14
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 13
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims description 9
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 9
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 9
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 9
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 239000011707 mineral Substances 0.000 claims description 6
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 claims description 5
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 4
- IOJUPLGTWVMSFF-UHFFFAOYSA-N benzothiazole Chemical compound C1=CC=C2SC=NC2=C1 IOJUPLGTWVMSFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- YXIWHUQXZSMYRE-UHFFFAOYSA-N 1,3-benzothiazole-2-thiol Chemical compound C1=CC=C2SC(S)=NC2=C1 YXIWHUQXZSMYRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- VRVRGVPWCUEOGV-UHFFFAOYSA-N 2-aminothiophenol Chemical class NC1=CC=CC=C1S VRVRGVPWCUEOGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000003377 acid catalyst Substances 0.000 claims description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 claims description 3
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 2
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims 1
- 238000006798 ring closing metathesis reaction Methods 0.000 claims 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 40
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 36
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 16
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 16
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 15
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 15
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 15
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 14
- RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N glutathione Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(=O)N[C@@H](CS)C(=O)NCC(O)=O RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N 0.000 description 14
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 235000011121 sodium hydroxide Nutrition 0.000 description 12
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 9
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 9
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 8
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 8
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 8
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 8
- 108010024636 Glutathione Proteins 0.000 description 7
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 230000001754 anti-pyretic effect Effects 0.000 description 7
- 229960003180 glutathione Drugs 0.000 description 7
- 239000000047 product Substances 0.000 description 7
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 6
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 6
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 6
- NZXGODLLPCYIPQ-UHFFFAOYSA-N 6-ethoxy-4-methyl-1,3-benzothiazol-2-amine Chemical compound CCOC1=CC(C)=C2N=C(N)SC2=C1 NZXGODLLPCYIPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- SUDBACLUNLLQSQ-UHFFFAOYSA-N 6-ethoxy-4-methyl-3h-1,3-benzothiazole-2-thione Chemical compound CCOC1=CC(C)=C2NC(=S)SC2=C1 SUDBACLUNLLQSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 5
- 239000012286 potassium permanganate Substances 0.000 description 5
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 5
- AWDBHOZBRXWRKS-UHFFFAOYSA-N tetrapotassium;iron(6+);hexacyanide Chemical compound [K+].[K+].[K+].[K+].[Fe+6].N#[C-].N#[C-].N#[C-].N#[C-].N#[C-].N#[C-] AWDBHOZBRXWRKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- LTNZHYYYVAMLMR-UHFFFAOYSA-N 2-amino-5-ethoxy-3-methylbenzenethiol Chemical compound CCOC1=CC(C)=C(N)C(S)=C1 LTNZHYYYVAMLMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QGJOPFRUJISHPQ-UHFFFAOYSA-N Carbon disulfide Chemical compound S=C=S QGJOPFRUJISHPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 4
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 4
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 4
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 4
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KUKABYOAIAWKQP-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-6-ethoxy-4-methyl-1,3-benzothiazole Chemical compound CCOC1=CC(C)=C2N=C(Cl)SC2=C1 KUKABYOAIAWKQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 3
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 3
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 3
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 3
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 3
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 3
- 210000005229 liver cell Anatomy 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 3
- UHGULLIUJBCTEF-UHFFFAOYSA-N 2-aminobenzothiazole Chemical compound C1=CC=C2SC(N)=NC2=C1 UHGULLIUJBCTEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LFZQIZOHGJFBAK-UHFFFAOYSA-N 6-ethoxy-2-methoxy-4-methyl-1,3-benzothiazole Chemical compound CCOC1=CC(C)=C2N=C(OC)SC2=C1 LFZQIZOHGJFBAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N Acetaminophen Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HUDYJQGJPCIENF-UHFFFAOYSA-N CCOC1=CC=C(NC(=S)OC)C(C)=C1 Chemical compound CCOC1=CC=C(NC(=S)OC)C(C)=C1 HUDYJQGJPCIENF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylaniline Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=C1 JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000000114 Pain Threshold Diseases 0.000 description 2
- 206010037660 Pyrexia Diseases 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RAHZWNYVWXNFOC-UHFFFAOYSA-N Sulphur dioxide Chemical compound O=S=O RAHZWNYVWXNFOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 2
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- RQPZNWPYLFFXCP-UHFFFAOYSA-L barium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ba+2] RQPZNWPYLFFXCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910001863 barium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- NDKBVBUGCNGSJJ-UHFFFAOYSA-M benzyltrimethylammonium hydroxide Chemical compound [OH-].C[N+](C)(C)CC1=CC=CC=C1 NDKBVBUGCNGSJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 description 2
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 2
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GGSUCNLOZRCGPQ-UHFFFAOYSA-N diethylaniline Chemical compound CCN(CC)C1=CC=CC=C1 GGSUCNLOZRCGPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 2
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 2
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 2
- ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N isobutanol Chemical compound CC(C)CO ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000012417 linear regression Methods 0.000 description 2
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 2
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000037040 pain threshold Effects 0.000 description 2
- 229960005489 paracetamol Drugs 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 150000003457 sulfones Chemical class 0.000 description 2
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 2
- DNIAPMSPPWPWGF-VKHMYHEASA-N (+)-propylene glycol Chemical compound C[C@H](O)CO DNIAPMSPPWPWGF-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 125000003626 1,2,4-triazol-1-yl group Chemical group [*]N1N=C([H])N=C1[H] 0.000 description 1
- 125000001401 1,2,4-triazol-4-yl group Chemical group N=1N=C([H])N([*])C=1[H] 0.000 description 1
- YPFDHNVEDLHUCE-UHFFFAOYSA-N 1,3-propanediol Substances OCCCO YPFDHNVEDLHUCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GFPGXXIBZNMABW-UHFFFAOYSA-N 2,6-diethoxy-4-methyl-1,3-benzothiazole Chemical compound C1=C(OCC)C=C2SC(OCC)=NC2=C1C GFPGXXIBZNMABW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YEDUAINPPJYDJZ-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxybenzothiazole Chemical compound C1=CC=C2SC(O)=NC2=C1 YEDUAINPPJYDJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000590 4-methylphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- JWMWLXCFOGUCJZ-UHFFFAOYSA-N 6-ethoxy-4-methyl-2-methylsulfanyl-1,3-benzothiazole Chemical compound CCOC1=CC(C)=C2N=C(SC)SC2=C1 JWMWLXCFOGUCJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KBZSYCIQJDQSNI-UHFFFAOYSA-N 6-ethoxy-4-methyl-2-methylsulfonyl-1,3-benzothiazole Chemical compound CCOC1=CC(C)=C2N=C(S(C)(=O)=O)SC2=C1 KBZSYCIQJDQSNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021591 Copper(I) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-N Dihydrogen sulfide Chemical compound S RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010019851 Hepatotoxicity Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 206010065390 Inflammatory pain Diseases 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N Sulphide Chemical compound [S-2] UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000012670 alkaline solution Substances 0.000 description 1
- 150000001346 alkyl aryl ethers Chemical class 0.000 description 1
- 150000001351 alkyl iodides Chemical class 0.000 description 1
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 150000001448 anilines Chemical class 0.000 description 1
- 239000002221 antipyretic Substances 0.000 description 1
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical class OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- AOGYCOYQMAVAFD-UHFFFAOYSA-N chlorocarbonic acid Chemical class OC(Cl)=O AOGYCOYQMAVAFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- OXBLHERUFWYNTN-UHFFFAOYSA-M copper(I) chloride Chemical compound [Cu]Cl OXBLHERUFWYNTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000004292 cyclic ethers Chemical class 0.000 description 1
- 150000008050 dialkyl sulfates Chemical class 0.000 description 1
- 238000006193 diazotization reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002009 diols Chemical class 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- ZDFMLJAUERLFHB-UHFFFAOYSA-N ethyl (2-amino-5-ethoxy-3-methylphenyl)sulfanylformate Chemical compound CCOC(=O)SC1=CC(OCC)=CC(C)=C1N ZDFMLJAUERLFHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 235000011389 fruit/vegetable juice Nutrition 0.000 description 1
- 230000026030 halogenation Effects 0.000 description 1
- 238000005658 halogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007686 hepatotoxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000304 hepatotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 150000004679 hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 238000009413 insulation Methods 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 229920000166 polytrimethylene carbonate Polymers 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001453 quaternary ammonium group Chemical group 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 238000007142 ring opening reaction Methods 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 1
- GRVFOGOEDUUMBP-UHFFFAOYSA-N sodium sulfide (anhydrous) Chemical compound [Na+].[Na+].[S-2] GRVFOGOEDUUMBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 150000005846 sugar alcohols Polymers 0.000 description 1
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-N sulfonic acid Chemical compound OS(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 230000001960 triggered effect Effects 0.000 description 1
- 150000004072 triols Chemical class 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D277/62—Benzothiazoles
- C07D277/68—Benzothiazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Public Health (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
Denne oppfinnelse angår en fremgangsmåte for fremstilling av den nye forbindelse 6-etoksy-4-metyl-benzotiazol-2(3H)-on med formelen
Det er beskrevet forskjellige kjemisk lignende benzotiazol-2-(3H)-on-derivater også som analgetisk og antipyretisk virkende stoffer (se DE-Al-30 17 977.2, europeisk patentskrift nr.
0 039 440 og DE-Al-29 27 352.7). Det er nu funnet at den nye forbindelse 6-etoksy-4-metyl-benzotiazol-2(3H)-on utmerker seg overfor de tidligere kjente forbindelser ved like gode analgetiske og antipyretiske egenskaper og en vesentlig bedre leverforlikeiighet.
6-etoksy-4-metyl-benzotiazol-2(3H)-on kan fremstilles
ved følgende metoder:
1.) En benzotiazol med den generelle formel II
hvor X betyr et klor- eller bromatom eller en alkoksy-
gruppe med 1 til 3 karbonatomer, hydrolyseres ved temperaturer mellom 0 og 120°C, fortrinnsvis med reaksjonsblandingens koketemperatur, med behandling med vandige mineralsyrer, f.eks. med konsentrert saltsyre eller bromhydrogensyre, 20-60%ig svovelsyre eller halvkonsentrert fosforsyre,
til den ønskede forbindelse 6-etoksy-4-metyl-benzotiazol--2(3H)-on. Reaksjonen kan utføres i nærvær av inerte, vannblandbare oppløsningsmidler, f.eks. metanol, etanol, 1-propanol, 2-propanol, tetrahydrofuran, 1,4-dioksan, 1,2-etandiol, men kan også foretas i fravær av ytterligere oppløsningsmiddel.
2.) 2(3H)-benzotiazoltion med formel III
oksyderes og hydrolyseres til den ønskede forbindelse 6-etoksy-4-metyl-benzotiazol-2(3H)-on. Som oksydasjons-middel foretrekkes brom, klor, hydrogenperoksyd og alkalipermanganater. Omsetningen foretas i vandig alkalisk medium. Som egnede baser kan nevnes natriumhydroksyd, kaliumhydroksyd, kalsiumhydroksyd og bariumhydroksyd. Mens det ved oksydasjonen med brom, klor og hydrogenperoksyd, som foretas ved -10 til +30°C, ikke kan påvises mellomprodukter, fører omsetningen med alkalipermanganater så som kaliumpermanganat, først til en sulfonsyre med formel Illa
som - vanligvis uten isolering - ved oppvarmning med vandige mineralsyrer, f.eks. med konsentrert saltsyre eller bromhydrogensyre, med 30- til 70-%ig svovelsyre eller halvkonsentrert fosforsyre, til temperaturer mellom 40 og 100°C, overføres til det ønskede 6-etoksy-4-metyl-benzotiazol-2(3H)-on.
Ved oksydasjonen med brom eller klor må det for å unngå kjernehalogeneringer ikke i noe fall anvendes mer enn 3 mol av halogenet per mol 2(3H)-benzotiazolon med formel III, mens det ved omsetning med hydrogenperoksyd kreves minst 3 mol, og med permanganater minst 2 mol
av oksydasjonsmiddelet, når man tilstreber en kvantitativ omsetning.
Ved en variant av denne fremgangsmåte omsettes alkali-saltet av 2(3H)-benzotiazoltion med formel III først med alkyljodiner eller dialkylsulfater eller benzylhalogen-ider til 2-substituerte benzotiazoler med den generelle formel Illb hvor er en lavere alkylrest med 1 til 3 karbonatomer eller en benzylrest, disse oksyderes derefter med kaliumpermanganat i alkalisk oppløsning eller i iseddik til sulfoner med den generelle formel Ille
og disse overføres ved oppvarmning fra 40 til 100 C med vandige mineralsyrer til denønskede sluttforbindelse 6-etoksy-4-metyl-benzotiazol-2(3H)-on. Hydrolysen av sulfonene med den generelle formel Ille foretas fortrinnsvis i nærvær av vannblandbare med-oppløsningsmidler, f.eks. metanol, etanol, 1-propanol, 2-propanol, 1,4-dioksan eller tetrahydrofuran, man kan også foretas uten tilsetning av oppløsningsmiddel.
3.) Benzotiazolamin med formel NIV
omsettes med en base, f.eks. alkali- eller jordalkali-hydroksyd, i et alkalibestandig oppløsnings- eller for-tynningsmiddel i fravær av vann eller under vidtgående utelukkelse av vann ved temperaturer opp til reaksjons-
blandingens kokepunkt, og det dannede alkali- eller jord-alkalisalt av O-merkapto-fenylurinstoff med formel IVa
fordelaktig uten mellomisolering, ringsluttes ved behandling med en syre til det ønskede 6-etoksy-4-metyl-benzotiazol-2(3H)-on.
Ringåpningen til forbindelsen med formel IVa
skjer f.eks. med minst ekvimolare mengder av litium-hydroksyd, kalsiumhydroksyd, bariumhydroksyd, fortrinnsvis imidlertid kaliumhydroksyd eller natriumhydroksyd, i oppløsningsmidler som er stabile under alkaliske betingelser, så som en- eller flerverdige alkoholer, f.eks. isobutanol, 1,2-etandiol, 1,3-propandiol, glycerol eller monoalkyl-etere av de nevnte dioler eller trioler, eller i blandinger av disse oppløsningsmidler ved oppvarmning til temperaturer på 80 - 200°C, fortrinnsvis 120 - 160°C. Fraværet av vann ved denne reaksjon garanterer høye utbytter. Omsetningen kan imidlertid også utføres i nærvær av små vannmengder som vanligvis er tilstede i de nevnte opp-løsningsmidler, og man må da regne med en reduksjon av utbyttet og sluttproduktets renhet.
O-merkapto-fenylurinstoffet med formel IVa kan frigjøres ved tilsetning av den ekvivalente mengde syre, basert på den anvendte mengde alkali- eller jordalkali-hydroksyd og fraskilles ved filtrering, men det er imidlertid fordelaktig å arbeide direkte videre med saltet eller den frie forbindelse i oppløsnings- eller fortynningsmidlet.
Ringslutningen av O-merkapto-fenylurinstoffet
med formel IVa skjer med katalytiske mengder eller også overskuddsmengder av syrer. Ringslutningen kan skje i et av de ovennevnte oppløsnings- eller fortynningsmidler, men den kan også foretas uten anvendelse av et slikt.
Som syrer foretrekkes vandige mineralsyrer så som saltsyre, svovelsyre, fosforsyre, og særlig 10 til 30%ig saltsyre. Ringslutningen finner sted ved temperaturer mellom 40 og 100°C, fortrinnsvis ved 70 til 100°C.
4.) 2-aminotiofenol med formel V
ringsluttes med et karbonsyrederivat med den generelle formel VI hvor X^og X2er like eller forskjellige og er halogen, særlig klor; 1-imidazolyl-; 1,2,4-triazol-4-yl; eller 1,2,4-triazol-l-ylgruppe; en alkoksygruppe med 1 til 10 karbonatomer, så som en metoksy-, etoksy-, propoksy-, isopropoksy-, butoksy-, pentyloksy-, fenoksy eller p-tolyloksygruppe; en benzyloksy-, fenetyloksygruppe eller sammen et svovelatom, i et oppløsningsmiddel ved temperaturer mellom 0 og 150°C, fortrinnsvis mellom 20°C og reaksjonsblandingens koketemperatur, og eventuelt i nærvær av ytterligere uorganiske eller organiske baser, f.eks. alkali- eller jordalkalihydroksyder, -karbonater, -hydrogenkarbonater eller -alkoholater, tertiære aminer så som pyridin, trietylamin, N,N-dimetylanilin eller N,N-dietylanilin eller kvartære ammoniumhydroksyder,
f.eks. benzyltrimetylammoniumhydroksyd.
Egnede oppløsningsmidler er vann, alkoholer så
som metanol, etanol, 1-propanol og 2-propanol, og fortrinnsvis anvendes imidlertid vannfrie aprotiske opp-løsningsmidler så som benzen, toluen eller andre hydro-karboner, tetrahydrofuran, 1,4-dioksan eller andre cykliske etere, dimetylformamid eller dimetylsulfoksyd.
Også blandinger av de nevnte oppløsningsmidler kan anvendes.
Véd en variant av denne fremgangsmåte anvender man som karbonsyrederivater klorkarbonsyreestere med den generelle formel Via
hvor R betyr en alkylrest med 1 til 10 karbonatomer, f.eks. en metyl-, etyl-, 1-propyl-, 2-propyl-, 1-butyl, 2-metyl-l-propyl-, dimetyletyl-, 1-pentyl eller 1- heksyl-gruppe, eller en arylrest, så som en fenyl- eller 4-metyl-fenylgruppe, eller en aralkylrest med 1 til 3 karbonatomer i alkylengruppen, så som en fenylmetyl- eller 2-fenyletyl-gruppe; og derved dannes først mellomprodukter med den generelle formel VII
hvor R er som ovenfor angitt.
Disse mellomprodukter ringsluttes derefter i
nærvær av sure katalysatorer til den ønskede forbindelse 6-etoksy-4-metyl-benzotiazol-2(3H)-on. Som sure katalysatorer foretrekkes sterke eller middelsterke mineralsyrer,
f.eks. saltsyre, bromhydrogensyre, svovelsyre eller fosforsyre. Ringslutningsreaksjonen utføres vanligvis i inerte organiske oppløsningsmidler, f.eks. i metanol, etanol, toluen, eddiksyre eller propionsyre. Reaksjons-temperaturene ligger mellom 20 og 150°C, fortrinnsvis ved det anvendte oppløsningsmiddels kokepunkt.
Utgangsstoffene med den generelle formel II hvor
X betyr et klor- eller bromatom, kan fremstilles i henhold
til den metode som er beskrevet av G. Mazzone og G. Pappalardo i II Pharmaco, Ed. Sc. 32, 348-354 (1977), fra det passende substituerte 2-benzotiazolamin ved omsetning med varm, konsentrert
halogen hydrogensyre og natriumnitritt.
Utgangsstoffene med den generelle formel II hvor X er
en alkoksygruppe, kan fremstilles fra de passende substituerte N-aryl-tiouretaner ved omsetning med en varm, vandig-alkoholisk oppløsning av kaliumheksacyanoferrat (III) og natriumhydroksyd (analogt med R.F. Hunter og E.R. Parken, J. Chem. Soc. (London) 1935, 1755-1761) eller fra forbindelser med den generelle formel II hvor X betyr et klor- eller bromatom, ved omsetning med alkali- eller jordalkalialkanolater, fortrinnsvis i de tilsvarende kokende alkoholer.
Det som utgangsstoff anvendte 6-etoksy-4-metyl-benzotiazol-2(3H)-tion med formel III får man i analogi med litteraturangiv-elser (L.B. Sebrell og CE. Boord, J. Amer. Chem. Soc. 49, 1748-1758 (1927)) f.eks. fra egnede aniliner, karbondisulfid og svovel under trykk og ved forhøyet temperatur eller fra egnede o-halogen-nitrobenzener, natriumsulfid, hydrogensulfid og karbondisulfid.
2-amino-6-etoksy-4-metyl-benzotiazol med formel IV kan fremstilles analogt med metoder kjent fra litteraturen (f.eks. H.P. Kaufmann et al., Arch. Pharm. 273, 31 (1935); H.P. Kaufmann, Ber. dtsch. chem. Ges. 62 B, 390 (1929); R.L. Mital og S.K. Jain, J. Chem. Soc. (C) 1969, 2148-2149).
Den som utgangsstoff anvendte 2-aminotiofenol med formel V får man fra 6-etoksy-4-metyl-2-benzotiazolamin ved hydrolyse med kokende, vandig kalilut (analogt med R.L. Mital og S.K. Jain, J. Chem. Soc. (C) 1969, 2148, resp. S.K. Jain og R.L. Mital, Z. Naturforsch. 32B, 821 (1977) resp. H. Hauser, Heiv. Chim. Acta 11, 208 (1928) resp. R. Schuloff et al.,
Ber. dtsch. Chem. Ges. 61, 2541 (1928)).
Utgangsforbindelsene med de generelle formler VI og
Via er kjent fra litteraturen.
6-etoksy-4-metyl-benzotiazol-2(3H)-on er farmakologisk virksom og er i besittelse av en meget god analgetisk og antipyretisk virkning uten å vise de utpregede bivirkninger, særlig på leveren, som de kjemisk nærmest beslektede forbindelser har.
I det følgende er det angitt resultater av sammenlignings-forsøk med følgende forbindelser:
De nevnte forbindelser ble underkastet sammenlignende undersøkelse med hensyn til sin analgetiske og antipyretiske virkning på rotte, sin akutte toksisitet på rotte og sin virkning på glutationinnholdet i museleveren.
Metodikk
1. ) Undersøkelse av virkningen mot betennelsessmerte hos rotte skjedde ved metoden ifølge RANDALL og SELITTO
(Arch. int. Pharmacodyn. 111, 409 (1957). Prøveforbind-elsene ble gitt til hanrotter med en vekt mellom 100
og 130 g som suspensjon i l%ig metylcellulose (1,0 ml/
100 g dyr) 90 minutter efter subplantar gjær-tilførsel via svelgsonde. På grunnlag av den smerteterskel som ble målt 90 minutter efter administrering av de forskjellige doser av prøveforbindelsen, ble det ved liniær regresjonsanalyse bestemt en ED,-q som den dose som bevirker en hevning
av smerteterskelen med 50%.
2. ) Undersøkelse av den antipyretiske virkning skjedde ved hjelp av den feber som ble utløst ved subkutan tilførsel av 100 mg/100 g dyr, på hanrotter med vekt 120-150 g. Prøveforbindelsene ble administrert 4 timer efter gjær-tilførselen som suspensjon i l%ig metylcellulose (1,0 ml/ 100 g) via svelgsonde. På grunnlag av den forandring av rektaltemperaturen som ble funnet 2 timer derefter, sammenlignet med temperaturen hos kontrolldyrene, ble ved liniær regresjonsanalyse en ED_1 gOc beregnet som den dose som senket gjær-feberen med 1°C. 3. ) Bestemmelsen av den akutte toksisitet skjedde på rotte av begge kjønn med en vekt mellom 120 og 150 g. Prøve-forbindelsene ble administrert som suspensjon i l%ig metylcellulose (2,0 ml/100 g dyr) via svelgsonde. Beregning-en av LD50skjedde ifølge LITCHFIELD og WILCOXON (J. Pharmacol. exp. Ther. 96, 99 (1949)) på grunnlag av den prosentvise mengde dyr som døde i løpet av 14 dager efter de forskjellige doser. 4. ) Innvirkningen av glutation-innholdet på leveren ble undersøkt på hanmus med en vekt mellom 25 og 30 g. To timer efter oral tilførsel av prøveforbindelsen (som suspensjon i l%ig metylcellulose, 0,2 ml/10 g dyr) ble leveren tatt ut. Bestemmelsen av glutation-innholdet skjedde ved metoden ifølge ELLMAN (Arch. Biochem. Biophys. 82, 70 (1959)).
Resultater
De funn som ble gjort ved disse undersøkelser, er sammen-stillet i tabellene 1 til 4.
Sammenlignet med paracetamol viser forbindelsen A en overlegen analgetisk og antipyretisk virkning ved lav toksisitet.
De sterke analgetiske og antipyretiske egenskaper deler forbindelsen A med forbindelsene B og C. Forbindelsen A adskiller seg fra begge disse forbindelser B og C ved den bedre leverforlikelighet.
For den prognosemessige bedømmelse av en hepatotoksisitet er uttømning av glutationforrådene i leveren en egnet indikator. I eksemplet med paracetamol kan det vises at en nedsettelse
av glutationforrådene i leveren hos mus med mer enn 50% uungåelig betyr en begynnende nedbrytning av levercellene (MITCHELL
et al., J. Pharmacol. exp. Therap. 187, 211 (1973)). Mens
forbindelsene B og C i en oral enkeltdose på 1000 mg/kg reduserer levercelle-glutationet med mer enn 50%, blir innvirkningen av forbindelse A på levercelle-glutationet under de samme forsøksbetingelser klart svakere og under det kritiske område.
De følgende eksempler skal tjene til å illustrere opp-finnelsen ytterligere.
Eksempel 1
6- etoksy- 4- metyl- benzotiazol- 2( 3H)- on
20,4 g (0,09 mol) 6-etoksy-2-metoksy-4-metyl-benzotiazol ble oppvarmet til kokning i 200 ml etanol og tilsatt dråpevis 80,5 ml konsentrert saltsyre og oppvarmet i 1 time ved tilbake-løpstemperatur. Efter avkjøling i isbad ble derefter det dannede bunnfall frafiltrert og vasket med vann. Efter omkrystallisering fra etanol fikk man 15,8 g (84% av det teoretiske) 6-etoksy-4-metyl-benzotiazol-2(3H)-on:
Smeltepunkt 193-194°C
<C>10<H>11N°2S (209'27)
Utgangsforbindelsen ble fremstilt på følgende måte:
A) Fra ( 4- etoksy- 2- metylfenyl)- tiokarbaminsyre- O- metylester
(4-etoksy-2-metylfenyl)-tiokarbaminsyre-O-metylester ble omsatt med kaliumheksacyanoferrat (III) i metanolisk natriumlut (analogt med R.F. Hunter og E.R. Parken, J. Chem. Soc. (London) 1935, 1755).
B) Fra 2- klor- 6- etoksy- 4- mety1- benzotiazol
2-klor-6-etoksy-4-metyl-benzotiazol ble omsatt med natriummetylat ved oppvarmning ved tilbakeløpstemperatur med 92%ig utbytte til 6-etoksy-2-metoksy-4-metyl-benzotiazol. Forbindelsen 2-klor-6-etoksy-4-metyl-benzotiazol ble fremstilt ved diazotering og påfølgende omsetning med kobber(I)klorid fra 2-amino-6-etoksy-4-mety1-benzotiazo1.
Eksempel 2
6- etoksy- 4- metyl- benzotiazol- 2( 3H)- on
Fremstilt analogt med eksempel 1 fra 2,6-di-etoksy-4-metyl-benzotiazol i 79% utbytte.
Smeltepunkt: 193-194°C.
Efter blandingssmeltepunkt, elementæranalyse, tynnskiktkromatogram og IR- og NMR-spektrum identisk med forbindelsen ifølge Eksempel 1.
Eksempel 3
6- etoksy- 4- metyl- benzotiazol- 2( 3H)- on
45,5 g (0,2 mol) 2-klor-6-etoksy-4-metyl-benzotiazol
ble oppvarmet i en blanding av 500 ml etanol og 500 ml konsentrert vandig saltsyre i 5 timer ved tilbakeløpstemperatur. Efter avkjøling ble bunnfallet frafiltrert, opptatt i fortynnet natronlut og utfelt ved surgjøring. Efter omkrystallisering fra etanol fikk man 29,2 g (70% av det teoretiske) 6-etoksy-4-metyl-benzotiazol-2(3H)-on,
Smeltepunkt: 193-194°C.
Ifølge blandingssmeltepunkt, elementæranalyse, tynnskiktkromatografi og IR- og NMR-spektrum identisk med forbindelsen ifølge Eksempel 1.
Eksempel 4
6- etoksy- 4- metyl- benzotiazol- 2( 3H)- on
I en oppløsning av 30,0 g (0,8 mol) natriumhydroksyd
i 400 ml vann ble innført 123 g (0,5 mol) 6-etoksy-4-metyl-benzotiazol-2(3H)-tion. I løpet av 2 til 3 timer ble derefter ved 25 til 30°C tilsatt dråpevis en kaliumpermanganatoppløsning,
som ble fremstilt ved oppløsning av 205,5 g (1,3 mol) kaliumpermanganat i 2 1 vann ved 40°C. Efter avsluttet tilsetning ble det hele oppvarmet til 80°C og derefter avsuget fra dannet brunsten. Filterresiduet ble opptatt i 1 liter vann, oppvarmet til 80°C og filtrert i varm tilstand. De samlede vandige filtrater ble oppvarmet til 70°C, tilsatt 200 ml konsentrert vandig saltsyre og kokt i 6 timer under tilbake-løpskjøling. Efter avkjøling av reaksjonsblandingen ble bunnfallet frafiltrert. Materialet ble omkrystallisert fra etanol og gav 82,0 g(78% av det teoretiske)6-etoksy-4-metyl-benzotiazol-2(3H)-on.
Smeltepunkt: 193-194°C
C10<H>llNO2S (209'27)
Eksempel 5
6 etoksy- 4- metyl- benzotiazol- 2( 3H) - on
225 g (1 mol) 6-etoksy-4-metyl-benzotiazol-2(3H)-tion
ble innført i en oppløsning av 120 g (3 mol) etznatron i 1,5 1 vann og ble ved en temperatur på 20 til 30°C under omrøring tilsatt 340 g 30%ig hydrogenperoksydoppløsning. Derefter ble det omrørt ved 40°C i ytterligere 6 timer,
og efter avkjøling ble reaksjonsblandingen innstilt på pH
6,5 med saltsyre. Bunnfallet ble frafiltrert og omkrystallisert fra etanol. Man fikk 195 g (93% av det teoretiske) 6-etoksy-4-metyl-benzotiazol-2(3H)-on;
Smeltepuntk: 193-194°C.
Ifølge blandingssmeltepunkt, elementæranalyse, tynnskiktkromatogram og IR-, UV-, NMR- og MS spektrum identisk med forbindelsen ifølge Eksempel 4.
Eksempel 6
6- etoksy- 4- metyl- benzotiazol- 2( 3H)- on
I en oppløsning av 320 g (8 mol) natriumhydroksyd
og 225 g (1 mol) 6-etoksy-4-metyl-benzotiazol-2(3H)-tion i 5 1 vann ble ved en temperatur på -10 til + 10°C innført 213 g (3 mol) klor. Det dannede bunnfall ble frafiltrert, vasket med vann, omkrystallisert fra etanol og ga 183 g
(87% av det teoretiske) 6-etoksy-4-metyl-benzotiazol-2(3H)-on:
Smeltepunkt: 193-194°C.
Produktet var ifølge blandingssmeltepunkt og tynnskiktkromatogram identisk med materialet oppnådd ifølge Eksempel 4.
Eksempel 7
6- etoksy- 4- metyl- benzotiazol- 2( 3H)- on
11,21 g (0,05 mol) 6-etoksy-4-metyl-benzotiazol-2(3H)-tion ble tilsatt 100 ml av en 1 N natriumhydroksydoppløsning og ble kraftig omrørt i 15 minutter ved romtemperatur efter tilsetning av en oppløsning av 4,0 ml (9,12 g, svarende til 0,064 mol) metyljodid i 10 ml etanol. Efter 1 times henstand ble reaksjonsproduktet frafiltrert, vasket med vann og tørket ved 70°C. Dette mellomprodukt (6-etoksy-4-metyl-2-metyltiobenzotiazol) ble oppløst i 40 ml iseddik. Under omrøring ble en oppløsning av 8,25 g (0,052 mol) kaliumpermanganat i 125 ml vann tilsatt dråpevis. Efter en times omrøring ved romtemperatur ble under utvendig isavkjøling svoveldioksyd ledet gjennom blandingen inntil den brune farve var forsvunnet. Det dannede mellomprodukt (6-etoksy-4-metyl-2-metylsulfonylbenzotiazol) ble frafiltrert og oppvarmet direkte i 40 ml konsentrert, vandig saltsyre, hvortil var satt 10 ml etanol, i 4 timer under tilbakeløpskjøling. Derefter ble 200 ml vann tilsatt, og ved tilsetning av vandig natriumhydroksydoppløsning ble blandingen gjort alkalisk.
Den ble filtrert, filtratet ble surgjort med eddiksyre,
og det dannede bunnfall ble frafiltrert. Efter vasking med vann og tørking ble omkrystallisering foretatt fra etanol,
og man fikk 7,1 g (68% av det teoretiske) 6-etoksy-4-metyl-benzotiazol-2(3H)-on.
Smeltepunkt: 192-194°C.
Produktet var tynnskiktkromatografisk og analytisk identisk med produktet oppnådd ifølge Eksempel 4.
Eksempel 8
6- etoksy- 4- metyl- benzotiazol- 2( 3H)- on
I en blanding av 40 g (0,19 mol) 2-amino-6-etoksy-4-metyl-benzotiazol og 36 g (0,9 mol) natriumhydroksyd ble omrørt i 100 ml glykol i 6 timer ved 130°C. Oppløsningen som var avkjølt til 80°C, ble innrørt i 1 liter isvann og filtrert. Filtratet ble innstilt på pH 5, og det utfelte produkt ble fordelt i 200 ml 10%dg saltsyre. Det ble omrørt i 1 time ved 90°C, og efter avkjøling ble produktet frafiltrert, tørket og omkrystallisert fra etanol. Man fikk 21,5 g (54% av det teoretiske) 6-etoksy-4-metyl-benzotiazol-2(3H)-on.
Smeltepunkt: 193-194°C.
C10HllNO2S <209'27)
Eksempel 9
6- etoksy- 4- metyl- benzotiazol- 2( 3H)- on
Til en oppløsning av 18,3 g (0,1 mol) 2-amino-5-etoksy-3-metyl-tiofenol i 100 ml vannfri tetrahydrofuran ble under omrøring ved en temperatur på 50°C satt porsjonsvis 17,6 g (0,11 mol) N,N'-karbonyldiimidazol. Derefter ble det hele oppvarmet i 1 time under tilbakeløpskjøling, oppløsningsmidlet ble i vesentlig grad avdestillert, og blandingen ble filtrert. Oppløsningen ble innrørt i vann, og krystallisatet ble frafiltrert og omkrystallisert 2 ganger fra etanol. Man fikk 8,3 g (40% av det teoretiske) 6-etoksy-4-metyl-benzotiazol-2(3H)-on;
Smeltepunkt: 193-194°C.
C10HllNO2S (209'27)
Fremstillingen av utgangsmaterialet ble foretatt som
følger:
2- amino- 5- etoksy- 3- metyl- tiofenol
2-amino-6-etoksy-4-metyl-benzotiazol ble oppvarmet i
8 timer i kokende, vandig kalilut (analogt med R.L. Mital og S.K. Jain, J. Chem. Soc. (c) 1969, 2148) og ga efter opparbeidelsen 2-amino-5-etoksy-3-metyl-tiofenol.
Eksempel 10
6- etoksy- 4- metyl- benzotiazol- 2( 3H)- on
I en oppløsning av 9,15 g (0,05 mol) 2-amino-5-etoksy-3-metyl-tiofenol og 5,0 g (0,05 mol) trietylamin i 100 ml vann-
fri tetrahydrofuran ble innført 3,3 g (0,055 mol) karbonyl-
sulfid under - avkjøling. Derefter ble reaksjonsblandingen om-
rørt i 12 timer ved romtemperatur og oppvarmet i 8 timer under tilbakeløpskjøling. Efter avkjøling ble bunnfallet frafiltrert, omkrystallisert fra etanol og ga 7,1 g (68% av det teoretiske) 6-etoksy-4-metyl-benzotiazol-2(3H)-on;
Smeltepunkt: 192-194°C.
Ifølge blandingssmeltepunkt og tynnskiktkromatografi
var det oppnådde produkt identisk med materialet oppnådd ifølge Eksempel:9.
Eksempel 11
6- etoksy- 4- mety1- benzotiazol- 2( 3H)- on
Til en avkjølt oppløsning av 20 g (0,5 mol) natriumhydroksyd i 1 liter vann ble satt 91,5 g (0,5 mol) 2-amino-5-etoksy-3-metyl-tiofenol og 10 g av en 40%ig metanolisk oppløsning av benzyltrimetylammoniumhydroksyd. Ved en reaksjons-temperatur på 5°C ble i løpet av 2 timer 87 g (0,8 mol) klor-karbonsyreetylester tilsatt dråpevis. Reaksjonsblandingen ble derefter omrørt i 1 time ved romtemperatur. Det dannede bunnfall ble frafiltrert, vasket og tørket. Det rå 4-etoksy-2-etoksykarbonyltio-6-metyl-anilin ble kokt i en blanding av 200 ml metanol og 30 ml konsentrert svovelsyre i 40 minutter under tilbakeløpskjøling. Efter avkjøling ble blandingen inn-rørt i isvann og gjort natronalkalisk. Efter filtrering ble filtratet uttrukket med eter, og den vandige fase ble bragt til pH 7 med 2 N-saltsyre. Det dannede bunnfall ble frafiltrert, tørket og omkrystallisert fra etanol. Man fikk 71,0 g (68%
av det teoretiske) 6-etoksy-4-metyl-benzotiazol-2(3H)-on;
Smeltepunkt : 193-194°C.
Produktet var tynnskiktkromatografisk og analytisk identisk med det som ble oppnådd i Eksempel 9.
6-etoksy-4-metyl-benzotiazol-2(3H)-on kan innarbeides
i de vanlige farmasøytiske preparatformer så som tabletter, dragéer, stikkpiller, kapsler eller safter. Enkeltdoseringen er for voksne 20 til 600 ml, fortrinnsvis 50 til 300 ml, hvilket svarer til en daglig dose på 60 til 1800 mg, fortrinnsvis fra 150 til 900 mg.
Claims (1)
- Analogifremgangsmåte for fremstilling av den terapeutisk aktive forbindelse 6-etoksy-4-metyl-benzotiazol-2(3H)-on med formelenkarakterisert vedat a) en benzotiazol med den generelle formel (II)hvor X betyr et klor- eller bromatom eller en alkoksygruppe med 1 til 3 karbonatomer, hydrolyseres ved temperaturer mellom 0 og 120°C ved hjelp av vandige mineralsyrer, eller b) 2(3H)-benzotiazoltion med formelenresp. den 2-substituerte analogforbindelse med formelen hvor R1betyr en alkylrest med 1 til 3 karbonatomer eller en benzylrest, oksyderes i vandig alkalisk medium eller i iseddik ved -10 til + 30°C og hydrolyseres derefter ved hjelp av syrer ved temperaturer mellom 40 og 100°C, eller c) orto-merkapto-fenylurinstoff-derivatet med formelenringsluttes i nærvær av en syre ved temperaturer mellom 40 og 100°C, eller d) 2-aminotiofenol-derivatet med formelenringsluttes med et karbonsyrederivat med den generelle formelhvor og X^, som er like eller forskjellige, betyr halogenatomer eller en 1-imidazolyl-, 1,2,4-triazol-4-yl-, 1,2,4-triazol-l-yl-, C^-C^Qalkoksy-, fenoksy-, p-tolyloksy-, benzyloksy- eller fenetyloksygruppe eller sammen et svovelatom, ved temperaturer mellom 0 og 150°C, eller e) en forbindelse med den generelle formelhvor R-^ betyr en alkylrest med 1 til 10 karbonatomer, en aryl- eller aralkylrest med 1 til 3 karbonatomer i alkylengruppen, ringsluttes i nærvær av sure katalysatorer mellom 20 og 150°C.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE19833345702 DE3345702A1 (de) | 1983-12-17 | 1983-12-17 | Neues benzothiazol-2(3h)-on, verfahren zur herstellung und diese verbindung enthaltende arzneimittel |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO845033L true NO845033L (no) | 1985-06-18 |
Family
ID=6217230
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO845033A NO845033L (no) | 1983-12-17 | 1984-12-14 | Analogifremgangsmaate for fremstilling av et terapeutisk aktivt benzotiazol-2(3h)-on-derivat |
Country Status (15)
Country | Link |
---|---|
EP (1) | EP0152574A1 (no) |
JP (1) | JPS60146883A (no) |
KR (1) | KR850004744A (no) |
AU (1) | AU3684384A (no) |
DD (1) | DD232273A5 (no) |
DE (1) | DE3345702A1 (no) |
DK (1) | DK597684A (no) |
ES (4) | ES538601A0 (no) |
FI (1) | FI844949L (no) |
GR (1) | GR81211B (no) |
HU (1) | HU190660B (no) |
IL (1) | IL73818A0 (no) |
NO (1) | NO845033L (no) |
PT (1) | PT79675B (no) |
ZA (1) | ZA849746B (no) |
Families Citing this family (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2627681B2 (ja) * | 1990-07-18 | 1997-07-09 | 同仁医薬化工株式会社 | マイコプラズマ・ニューモニエ診断用試薬 |
Family Cites Families (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE2927352A1 (de) * | 1979-07-06 | 1981-02-05 | Thomae Gmbh Dr K | In 6-stellung substituierte benzothiazol-2(3h)-one enthaltende arzneimittel |
DE3017977A1 (de) * | 1980-05-10 | 1981-11-19 | Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach | Neue substituierte 2(3h)-benzothiazolone |
DE3017153A1 (de) * | 1980-05-05 | 1981-11-12 | Hoechst Ag, 6000 Frankfurt | Verfahren zur herstellung von 2-hydroxybenzthiazolen |
-
1983
- 1983-12-15 KR KR1019830008010A patent/KR850004744A/ko unknown
- 1983-12-17 DE DE19833345702 patent/DE3345702A1/de not_active Withdrawn
-
1984
- 1984-12-07 GR GR81211A patent/GR81211B/el unknown
- 1984-12-08 EP EP84114982A patent/EP0152574A1/de not_active Withdrawn
- 1984-12-13 DK DK597684A patent/DK597684A/da not_active Application Discontinuation
- 1984-12-13 IL IL73818A patent/IL73818A0/xx unknown
- 1984-12-14 ES ES538601A patent/ES538601A0/es active Granted
- 1984-12-14 ZA ZA849746A patent/ZA849746B/xx unknown
- 1984-12-14 PT PT79675A patent/PT79675B/pt unknown
- 1984-12-14 NO NO845033A patent/NO845033L/no unknown
- 1984-12-14 DD DD84270850A patent/DD232273A5/de unknown
- 1984-12-14 FI FI844949A patent/FI844949L/fi not_active Application Discontinuation
- 1984-12-14 JP JP59264368A patent/JPS60146883A/ja active Pending
- 1984-12-17 HU HU844698A patent/HU190660B/hu unknown
- 1984-12-17 AU AU36843/84A patent/AU3684384A/en not_active Abandoned
-
1985
- 1985-07-02 ES ES544796A patent/ES8707511A1/es not_active Expired
- 1985-07-02 ES ES544795A patent/ES8707510A1/es not_active Expired
- 1985-07-02 ES ES544797A patent/ES8707512A1/es not_active Expired
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
ES8707511A1 (es) | 1986-02-01 |
DE3345702A1 (de) | 1985-06-27 |
FI844949L (fi) | 1985-06-18 |
KR850004744A (ko) | 1985-07-27 |
ES544795A0 (es) | 1986-02-01 |
DK597684D0 (da) | 1984-12-13 |
ES8607957A1 (es) | 1985-11-01 |
GR81211B (en) | 1985-04-08 |
HUT36811A (en) | 1985-10-28 |
ZA849746B (en) | 1986-08-27 |
ES544797A0 (es) | 1986-02-01 |
EP0152574A1 (de) | 1985-08-28 |
FI844949A0 (fi) | 1984-12-14 |
PT79675A (de) | 1985-01-01 |
ES544796A0 (es) | 1986-02-01 |
ES8707512A1 (es) | 1986-02-01 |
DD232273A5 (de) | 1986-01-22 |
JPS60146883A (ja) | 1985-08-02 |
DK597684A (da) | 1985-06-18 |
PT79675B (de) | 1986-12-10 |
AU3684384A (en) | 1985-07-04 |
IL73818A0 (en) | 1985-03-31 |
ES538601A0 (es) | 1985-11-01 |
ES8707510A1 (es) | 1986-02-01 |
HU190660B (en) | 1986-10-28 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CS202515B2 (en) | Method of producing novel 4-hydroxy-2h-1,2-benzothiazine-3-carboxamide-1,1-dioxides | |
NL8600383A (nl) | Op plaats 4 gesubstitueerde androsteendionderivaten, werkwijze ter bereiding ervan alsmede farmaceutische preparaten, die een dergelijk derivaat bevatten. | |
Topliss et al. | Antihypertensive agents. I. Non-diuretic 2H-1, 2, 4-benzothiadiazine 1, 1-dioxides | |
DK152212B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 2-substituerede 4-hydroxy-3-quinolincarboxylsyrederivater | |
Zinnes et al. | 1, 2-Benzothiazines. 6. 3-Carbamoyl-4-hydroxy-2H-1, 2-benzothiazine 1, 1-dioxides as antiinflammatory agents | |
US4129656A (en) | Thiazolidine derivatives, salidiuretic compositions and methods of effecting salidiuresis employing them | |
NO845169L (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive benzimidazol-derivater | |
NO845033L (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av et terapeutisk aktivt benzotiazol-2(3h)-on-derivat | |
US4267343A (en) | Process for the manufacture of 2,5-bis-(benzoxazolyl)-thiophene compounds | |
US2592930A (en) | Method for preparing vitamin b | |
Simpson | Two Simple Amidinium Vinylogs | |
US3244723A (en) | Certain 4-aminothiazole compounds and their preparation | |
SU764609A3 (ru) | Способ получени производных бензимидазолкарбамата | |
JPS61140582A (ja) | ベンズオキサゾ−ル誘導体 | |
NO132930B (no) | ||
JPS5916878A (ja) | 2,4−ジヒドロキシ−3−アセチルキノリン類の製造方法 | |
Heath et al. | 491. 2-Mercaptoglyoxalines. Part IV. Bromination with N-bromosuccinimide. The Reimer–Tiemann reaction | |
FI64373B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av basiskt substituerade alkylteofyllinderivat | |
KR810001978B1 (ko) | 2, 5-디히드로-1, 2티아지노 [5, 6-b]인돌-3-카복사미드-1, 1-디옥사이드의제조 방법 | |
PL172013B1 (pl) | Sposób wytwarzania 4-metylo-5-(2-chloroalkiIo)-tiazoli PL PL PL PL PL | |
JPH0399081A (ja) | チエノインドリジン誘導体 | |
EP0252028A1 (en) | Process for preparing nitrofurylbenzimidazoles and pharmaceutical compositions having antimycotic, antibacterial and antitubercular activities containing same | |
JPH0380158B2 (no) | ||
Borisevich et al. | Arylamides of substituted thiocarboxylic acids: III. Cyclizing arylamides of acetylthioacetic acid | |
JPH02117662A (ja) | カルボスチリル誘導体 |