HU190660B - Process for producing novel benzothiazole-2/3h/-on derivative - Google Patents

Description

képletű 6-etoxi-4-metil-benzotiazol-2(3H)-on és a fenti vegyületet tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására.

A szakirodalom ismertetett már különböző, kémiailag hasonló benzotiazol-2(3H)-on-vegyületeket, mint fádalomcsillapító és lázcsillapító anyagokat is [0 039 440 számú európai szabadalmi leírás, 30 17 977.2 és 29 27 352.7 számú német szövetségi köztársaságból! szabadalmi leírások (DE-A1)].

Azt találtuk, hogy az új vegyület, a 6-etoxi-4-metil-benzotiazol-2(3H)-on az ismert vegyietekével azonosan jó fájdalomcsillapító és lázcsillapító tulajdonságokkal rendelkezik, de a máj számára lényegesen jobban elviselhető.

Az (1) képletű 6-etoxi-4-metil-benzotiazol-2(3H)-ont a találmány szerint a következő eljárásokkal állítjuk eló:

a) Egy (II) általános képletű benzotiaizolt - a képletben X klór- vagy brómatom vagy legfeljebb három szénatomot tartalmazó alkoxicsoport - 0 - 120 ’C hőmérsékleten, előnyösen a reakciókeverék forrási hőmérsékletén vizes ásványi savval, például tőimény sósavval vagy hidrogén-bromiddal, 20-60%-oe kénsawal vagy félig koncentrált - foszforsavval az előállítani kívánt 6-etoxi-4metil-benzotiazol-2(3H)-onná hidrolizálunk. A

-reakciót végezhetjük iners, vízzel elegyedő oldószer, például metanol, etanol, 1-propanol,

2-propanol, tetrahidrofurán, 1,4-dioxán, 1,2-etándiol jelenlétében is, de a reakció járulékos oldószer hozzáadása nélkül is végbemegy.

b) A (III) képletű 2 (3H)-benzotiazol-tiont oxidáljuk és az előállítani kívánt 6-etoxi-4-metil-benzotíazol-2(3H)-onné hidrolizáljuk. Oxidálóezerkónt előnyösen brómot, klórt, hidrogén-peroxidot vagy alkáli-permanganátot használunk. A reakciót vizes lúgos közegben végezzük. Megfelelő bázisok a nátrium-hidroxid, kálium-hidroxid, kalcium-hidroxid és bárium-hidroxid. Míg a brómmal, klórral és hidrogén-peroxiddal végzett oxidációnál amelyet -10 - +30 ’C hőmérsékleten hajtunk végre - köztitermékek nem mutathatók ki, addig az alkáli-permanganátokkal, így a káli.um-permanganéttal végzett reakció először egy (Illa) képletű szulfonsavat eredményez, amelyet - általában izolálás nélkül - vizes ásványi savakkal, például tömény sósavval vagy hidrogén-bromiddal, 30-70%-os kénsavval vagy félig koncentrált foszforsavvsl 40-100 ’C hőmérsékleten melegítve, az előállítani kívánt 6-etoxi-4-metil-benzotiazol-2(3H)-onná alakítunk.

A brómmal vagy klórral végzett oxidációnál a mag halogénezódésánek elkerülése céljából semmi esetre se használjunk 1 mól (III) képletű 2(3H)-benzotiazol-tionra több mint 3 mól halogént, míg a hidrogén-peroxiddal végzett reakciónál legalább 3 mól, a permanganátokkal végzett reakciónál legalább mól oxidálószer szükséges, ha kvantitatív átalakulást akarunk elérni.

Ennek az eljárásnak egy változata szerint először a (III) képletű 2(3H)-benzoliazol-Lion egy alkálisóját alkil-jodiddal, dialkil-szulfáttul vagy benzil-halogeniddel reagáltatva egy (Illta) általános képletű 2-szubsztituált-benzotiazollá - a képletben Rí 1-3 szénatomos alkilcsoport vagy benzilcsoport alakítjuk, majd ezt a vegyületet kálium-permanganáttal lúgos oldatban vagy jégecetben egy (lile) általános képletű szulfonná oxidáljuk és végül az utóbbi vegyületet vizea ásványi savval 40-100 ’C-ra melegítve az előállítani kívánt 6-otoxi-4-metil-benzotiazol-2(3H)-onná alakítjuk. A (lile) általános képletű szulfon hidrolízisét előnyösen vízzel elegyedő térsoldószerek, például metanol, etanol, 1-propanol, 2-propanol, 1,4-dioxán vagy tetrahidrofurán jelenlétében végezzük, de a hidrolízis járulékos oldószer hozzáadása nélkül is végbemegy.

c) A (IV) képletű benzotiazol-amint bázissal, például alkáli- vagy földalkáli-hidroxiddal, lúgálló oldó- vagy hígitészerben, víz nélkül vagy a víz nagymértékű kizárásával, legfeljebb a reakciókeverék forrási hőmérsékletén reagáltatjuk, és a (IVa) általános képletű o-merkapto-fenil-karbamid-származék így kapott alkáli- vagy főldalkálisóját - előnyösen közbeeső izolálás nélkül - savval kezelve az előállítani kivánt 6-eloxi-4-metil-benzotiazol-2 (3H)-onná ciklizáljuk.

A gyűrű hasítása, ami a (IVa) képletű vegyületet eredményezi, végbemegy például legalább ekvimoláris mennyiségű lítium-hidroxiddal, kalcium-hidroxiddal, vagy bérium-hidroxiddal, előnyösen azonban kálium-hidroxiddal vagy nátrium-hidroxiddal, lúgos körülmények között stabil oldószerek, igy egyvagy többértékű alkoholok, például izobutanol, 1,2-etándiol, 1,3-propándiol, glicerin vagy a fenti diolok vagy triolok monoalkiléterei vagy ezen oldószerek keverékei jelenlétében, 80-200 ’C, előnyösen 120-160 ’C hőmérsékleten. A víz teljes hiánya ennél a reakciónál nagy kitermelést biztosít. A reakciót végezhetjük ugyan a fenti oldószerekben általában jelenlévő csekély vízmennyiségek jelelétében is, de ilyenkor számolni kell a végtermék kitermelésének és tisztaságának a csökkenésével.

A (IVa) képletű o-merkapto-fenil-karbamid-származékot az alkalmazott alkáli- vagy földalkáli-hidroxid mennyiségére számítolt ekvivalens mennyiségű savval felszabadíthatjuk és szűréssel elkülöníthetjük, előnyösen azonban a sót vagy a szabad vegyületet oldó- vagy hígítószerben közvetlenül feldolgozzuk.

A (IVa) képletű o-merkapto-fenil-karbamid-származék ciklizálását végezhetjük katalitikus mennyiségű vagy feleslegesben alkalmazott savval. A ciklizálást végezhetjük egy fent említett oldó- vagy hígítószerben, de ezek használata nélkül ia végrehajthatjuk. Előnyös savak a vizes ásványi savak, így a sósav, kénsav, foszforsav, elsősorban a 10-30%-os sósav. A ciklizálés 40-100 ’C hőmérsékleten megy végbe.

d) Az (V) képletű 2-amino-tiofenolt egy (IV) általános képletű szénsavszármazékkal a képletben Xi és Xj jelentése egymástól függetlenül halogén-, elsősorban klóralom; 1-imidazolil-csoport; l,2,4-triazol-4-il- vagy

1,2,4-triazol-l-il-ceoport; 1-10 szénatomos alkoxicsoport, így metoxi-, etoxi-, propoxi-, izopropoxi-, butoxi-, pentil-oxicsoport; fenoxi-, ρ-tolil-oxi-, benzil-oxi- vagy fenetil-oxicsoport; vagy együtt egy kénatomot jelentenek - oldószerben, 0-150 ’C előnyösen 20 ’C és a reakciókeverék forráspontja közötti hőmérsékleten és adott esetben még hozzáadott szervetlen vagy szerves bázis, például alkáli- vagy földalkáli-hidroxidok, -karbonátok, hidrogén-karbonátok vagy -alkoholétok, tercier aminok, így piridin, trietil-amin, Ν,Ν-dimetil-anilin, Ν,Ν-dimetil-anilin vagy kvaterner ammónium-hidroxidok, például benzil-trimetil-ammónium-hidroxid jelenlétében ciklizáljuk.

Oldószerként megfelel a víz, az alkoholok, így a metanol, etanol, 1-propanol, 2-propanol, előnyösen azonban vízmentes aprotikus oldószereket használunk, így benzolt, toluolt vagy más szénhidrogéneket, tetrahidrofutánt, 1,4-dioxánt vagy más ciklusos étereket, dimetil-formamidot vagy dimetil-szulfoxidot. Használhatók a fenti oldószerek keverékei is.

Ennek az eljárásnak egy változata szerint szénsavszármazékként egy <VIa) általános képletű klór-szénsavésztert - a képletben R 1-10 szénatomos alkilcsoport, például metil-, etil-, Ι-propil-, 2-propil-, 1-butil-, 2-metil-l-propil-, dimetil-etil-, 1-pentil- vagy 1-hexilcsoport vagy egy arilcsoport, így fenil- vagy 4-metil-fenilcsoport vagy egy aralkilcsoport, amelynek alkilénrésze 1-3 szénatomos, például fenil-inetil- vagy 2-fenil-etilcsoport - alkalmazunk, ekkor először egy (VII) általános képletű kőztitermék képződik, amelynek képletében R a fenti jelentésű. Ezt a kőztiterméket azután savas katalizátor jelenlétében az előállítani kívánt 6-etoxi-4-metil-benzotiazol-2(3H)-onná ciklizáljuk. Savas katalizátorként előnyösen használhatók az erős vagy közepesen erős ásványi savak, például a sósav, hidrogén-bromid, kénsav és foszforsav. A ciklizálási reakciót általában iners szerves oldószerben, például metanolban, etanolban, toluolban, ecetsavban vagy propionsavban végezzük. A reakcióhőniérséklet 20-150 ’C, előnyösen a használt oldószer forrási hőmérséklete.

Azok a (II) általános képletű kiindulási anyagok, amelyek képletében X jelentése klór- vagy brómatom, a G. Mazzone és G. Pappalardo által ismertetett módszerrel [II Pharmaco, 32, 348-354 {1977)1 előállíthatok egy megfelelően szubsztituált 2-benzotiazol-aminból, az utóbbi vegyületet meleg tömény halogén-hidrogónsavval és nálrium-nilrittel reagáltatva.

Azok a (II) általános képletű vegyületek, amelyek képletében X jelentése alkoxicsoport, előállíthatok a megfelelően szubsztituált N-aril-tionretánokból, az utóbbi vegyűleteket kálium-[hexaciano-ferrát(III)l és nátrium-hidroxid forró vizes-alkoholos oldatával reagáltatva [analóg R.P. Hunter és E.R. Parkén eljárásával, J. Chem. Soc. (London) 1755-1761 (1935)1; vagy azokból a (II) általános képletű vegyületekből, amelyek képletében X jelentése klór vagy brómatom, az utóbbi vegyületeket alkáli- vagy földalkáli-alkanolátokkal, előnyösen a megfelelő, forrásban lévő alkoholokban reagáltatva.

A kiindulási anyagként használt (ΙΠ) képletű 6-etoxi-4-metil-benzotiazol-2(3H)-tiont irodalmi adatok szerint [L.B. Sebrell és C.E. Boord: J. Am. Chem. Soc., 49, 1748-1758 (1927)] állítjuk elő, a megfeleld anilinből, ezéndiszulfidból és kénből nyomás alatt, magasabb hőmérsékleten vagy a megfelelő o-halogén-nitrobenzolból, nátrium-szulfidból, hidrogén-szulfidból és széndiszulfidból.

A (IV) képletű 2-amino-6-etoxi-4-melil-benzotiazol az irodalomból ismert eljárásokhoz hasonló módon szintetizálható [például H.P. Kaufmann és munkatársai: Arch. Pharm. 273, 31 (1935); H.P. Kaufmann: Bér. dtsch. chem. Ges. 62B, 390 (1929); R.L.Mital és S.K. Jain: J. Chem. Soc. (C) 2148-2149 (19S9)).

Az (V) képletű 2-amino-ticfenol származékot, mint kiindulási anyagot 6-eloxi-4-metil-2-benzotiuzol-aminból állítjuk elő, a vegyületet forrásban lévő vizes kálium-hidroxidban hidrolizálva, az irodalomból ismert eljárásokkal analóg módon [R.L. Mital és S.K. Jain: J. Chem. Soc. (C) 2148 (1969), illetve S.K. Jain és R.L. Mital: Z. Naturforsch. 32B, 821 (1977), illetve H. Hauser: Helv. Chiin. Acta 11, 208 (1928), illetve R. Schulcff és munkatársai: Bér. dtsch. chem. Ges. 61, 2541 (1928)].

A (VI) és (Via) általános képletű kiindulási anyagok az irodalomból ismertek.

Az előállított 6-eloxi-4-metil-bonzotiazol-2(3H)-on farmukológiásan hatásos, igen jó fájdalomcsillapító és lázcsillapító hatású, főképpen a májra gyakorolt káros mellékhatások nélkül, mint amilyeneket a kémiailag legközelebb álló vegyületek is mutatnak.

Az összehasonlító kísérletekben az alábbi jelölésekkel a következő vegyületeket használtuk:

6-Etoxi-4-metil-benzoliazol-2(3H)-on = A

6-Metoxi-4-mctil-benzotiazol-2í3H)-on = B (30 17 977.2 NSZK-beli szabadalmi leírás) 4,6-Dimetil-bonzotiazol-2(3H)-on - C (30 17 977.2 NSZK-beli szabadalmi leírás) Paracetaniol (p-hidroxi-acetanilid) = D

A fenti vegyületekkel össze hasonlta tó vizsgálatokat végeztünk patkányokon fájda-3190660 lomcsillapító és lázcsillapító hatásra, megvizsgáltuk akut toxicitásukat patkányoknál és hatásukat egerek májának glutationtartalmára.

Kísérleti módszer

1. ) Patkányoknál a gyulladás okozta fájdalom elleni hatást Randall és Selítto eljárásával [Arch. int. Pharmacodyn. 111, 409 (1957)1 végeztük. A kísérleti anyagokat 100-130 g súlyú hím patkányoknál alkalmaztuk, metil-cellulózban 1%-ban eldörzsölve (1,0 ml/ /100 g állati testsúly), 90 perccel azután, hogy az állatoknak garatszondával szubplantárisan élesztőt adtunk be. A különböző dózisú kísérleti anyagok beadása után 90 perccel mért fájdalotnküszóbből lineáris regreszszióe analízissel kiszámítottuk az EDso-érté_; két, atni az a dózis, amely a fájdalomküszöböt 50%-kal megemeli.

2. ) A lázcsillapító hatást 120-150 g súlyú hím patkányokon vizsgáltuk, a lázat 100 mg élesztő/100 g állati testsúly szubkutén beadáséval előidézve. A kísérleti anyagokat az élesztő beadása után 4 órával, metil-cellulózban 1%-ban eldörzsólve garatszondával adtuk be az állatoknak (1,0 ml/100 g). 2 órával ezután megmértük az állatok rektális hőmérsékletét. A kontrollóllatokéhoz viszonyított hőmérsékletváltozásból lineáris regreszsziós analízissel kiszámítottuk az ED-ι,ο ’C értéket, ez azt a dózist jelenti, amely az élesztővel előidézett lázat 1 ’C-kal csökkenti.

3. ) Az akut toxicitás meghatározását 120-150 g súlyú, mindkét nembeli patkányon vizsgáltuk. A kísérleti anyagokat metil-cellulózban 1%-ban eldörzsólve garatszondával adtuk be az állatoknak (2,0 ml/100 g állati testsúly). Az LDse-órtéket Litchfield és Wilcoxon módszerével [J. Pharmacol. exp. Ther. 96, 99 (1949)] számítottuk ki azoknak az állatoknak a százalékos arányából, amelyek a különböző dózisok beadása után 14 napon belül elpusztultak.

4. ) A máj glutationtartalmára gyakorolt befolyást 25-30 g súlyú hím egereken vizsgáltuk. A kísérleti anyagokat orálisan metil-cellulózban 1%-ban eldörzsölve, adtuk be az állatoknak (0,2 ml/10 g állati testsúly). 2 órával ezután az állatok máját kivettük. A glutation meghatározását Ellman módszerével [Arch. Biochem. Biophys. 82, 70 (1959)] végeztük.

Eredmények

A fenti vizsgálatok eredményeit az 1-4. táblázatok szemléltetik.

Az A anyag a paracetamolét felülmúló fájdalomcsillapító és lázcsillapító hatást mutat kisebb toxicitással.

A B és C anyagok az A anyagéhoz hasonló erős fájdalomcsillapító és lázcsillapító tulajdonságokkal rendelkeznek. A különbség az, hogy az A anyagot a máj jobban elviseli, mint a B és C anyagokat.

A glutationtartalék kimerülése a májbun megfelelő indikátor a máj mérgeződésének prognosztikus megítéléséhez. A paracetamol példája mutatja, hogy az egér májában a glutationtartalék több mint 50%-os csökkenése egyúttal a májsejtek csökkenésének a kezdetét is jelenti, [Mitchell és munkatársai:

J. Pharmacol. exp. Therap. 187, 211 (1973)]. Míg a B és C anyagok 1000 mg/kg egyszeri orális dózisban a májse jt-glutationt több mint 50%-kal csökkentik, addig az A anyag befolyása a májsejt-glutationra azonos kísérleti körülmények között lényegesen gyengébb és a kritikus turtomány alatt murád.

1. Táblázat

Hatás patkányoknál gyulladás okozta fájdalom ellen, Randall és Selitto kísérleti eljárása szerint, az orális beadás után 90 perccel

Anyag n’i na’ EDso mg/kg

A	3	10	24.1	(20.3- 29.9)
B	3	10	23.0	(21.8- 24.2)
C	3	10	49.7	(46.6- 53.1)
D	3	20	215	(202-230)

n’i a beadolL dózisok száma n’a a dózisokhoz alkalmazott állatok száma

2. Táblázat

Hatás patkányoknál élesztő orális beadásával előidézett láz ellen

Anyag	n’i	nx2	ED-i.o ’C
A	3	11	31.2	(25.1- 36.5)
B	3	12	29.6	(25.0- 34.0)
C	4	10	18.1	(11.3- 23.7)
D	3	10	123	(80.4-155)

•1. az 1. Táblázatnál

3. Táblázat

Akut toxicitás patkányoknál orális beadásnál (14 napos utómegfigyeléssel)

Anyag	n’	ί n’a	LDso mg/kg
A	3	10	> 4000“
B	3	10-20	7580 (6534-8792)
C	4	10	2920 (2517-3387)
D	3	10	3959 (3299-4751)
’ 1. az	1.	Táblázatnál
“ ennél pusztult	a el	dózisnál 10	állatból egy sem

4. Táblázat

Hatás egerek májának glutationtarlalmára 2 órával az orális beadás után

Anyag	Dózis mg/kg	n	réti. X	GSH mmól/g SE	δ a kontroll állatokhoz (%)
Kontrollok	-	44	7.84	0.19	-
D	160	8	5.28	0.37	-32.7
	200	8	3.82	0.36	-51.3
	250	8	2.69	0.42	-65.7
	315	8	1.38	0.29	-82.4
A	1000	6	5.02	0.43	-36.0
B	1000	6	3.42	0.19	-59.4
C	1000	6	2.90	0.20	-63.0

x = középérték

SE = standard hiba red. GSH = redukált glutation

A találmány szerinti eljárás kiviteli módját közelebbről a példák szemléltetik.

1. példa

6-Etoxi-4-metil-benzotiazol-2 (3H) -on

20,4 g (0,09 mól) 6-etoxi-2-raetoxi-4-metil-benzotiazolt 200 ml etanolban forrásig melegítünk, cseppenként hozzáadunk 80,5 ml tömény sósavat és az elegyet 1 órán át viszszafolyatással forraljuk. A reakcióelegyet ezután jégfürdóben lehűtjük, a csapadékot kiszűrjük és vízzel mossuk. A terméket etanolból átkristáiyosítjuk, így 15,8 g (84%) 6-etoxi-4-metil-benzotiazol-2(3H)-ont kapunk.

Olvadáspont: 193-194 °C.

Az elemanalízis a	CioHhNOíS	(209,27)
képletre:
számított: C = 57,39,	H = 5,30,	N = 6,69,
S = 15,32%,
talált: C = 57,16,	H = 5,18,	N = 6,47,

S = 15,25%.

A kiindulási anyag előállítását a következőképpen végezzük:

A) (4-Etoxi-2-metil-fenil)-tiokarbaminsav-O-metilészterból (4-Etoxi-2-metil-fenil)-tiokarbarainsav-0-metilésztert kálium-[hexaciano-ferrát(III)]tal metanolos nátrium-hidroxid bán reagáltatunk [analóg módon R.F. Hunter és E.R. Parkén: J. Chem. Soc. (London) 1755 (1935) eljáráshoz].

um-metiláttal visszafolyatással forralva reagáltatunk, így 92%-os kitermeléssel kapjuk a 6-eloxi-2-metoxi-4-metil-benzotiazolt. A 2-klór-6-etoxi-4-metil-benzotiazolt 2-amino-6-etoxi-4-metil-benzotiazolból diazotálással és ezt követően réz(I)-kloridos reakcióval állítjuk elő.

2. példa

6-Etoxi-4-metil-benzotiazol-2(3H)-on

Az 1. példában leírtakhoz hasonlóan 2,6-dietoxi-4-metil-benzotiazolból állítjuk elő

79%-os kitermeléssel.

Olvadáspont: 193-194 °C.

A termék a keverékolvadáspont, elemanalízis, vékonyréteg-kromatográfia, IR- és MMR-spektrum alapján az 1. példa szerinti termékkel azonos.

3. példa

6-Etoxi-4-metil-benzotiazol-2(3H)-on

45,5 g (0,2 mól) 2-klór-6-etoxi-4-metil-benzotiazolt 500 ml etanol és 500 ml tömény vizes sósav keverékében 5 órán at visszafo50 lyatással forralunk. Ezután az elegyet lehűtjük, a csapadékot kiszűrjük, hígított nátrium-hidroxidban felvesszük és savanyítással kicsapjuk. A terméket etanolból átkristályosítjuk, így 29,2 g (70%) 6-etoxi-4-metil-ben55 zotiazol-2(3H)-ont kapunk.

Olvadáspont: 193-194 °C.

A termék a kevorékolvadáspont, elemanalízis, vékonyréteg-kromatográfia, ÍR- és MMR-spektrum alapján az 1. példa szerinti termékkel azonos.

B) 2-Klór-6-etoxi-4-metil-benzotiazolból

2-Klór-6-etoxi-4-metil-benzotiazolt nátri- 65

-511

4. példa

6-Etoxi-4-metil-benzotiazol-2(3H)-on

30,0 g (0,8 mól) nátrium-hidroxidot 400 ml vízben feloldunk, és ehhez az oldathoz 123 g (0,5 mól) 6-etoxi-4-metil-benzotiazol-2(3H)-tiont adunk. Ezután 2-3 óra alatt az elegyhez egy kálium-permanganát-oldatol csepegtetünk keverés közben, amit úgy készítünk, hogy 205,5 g (1,3 mól) kálium-permanganátot 2 liter vízben 40 ’C-on feloldunk. Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet 80 ’C-ra melegítjük és a képződött mangán-dioxidról leszivatjuk. A szűrési maradékot 1 liter vízben felvesszük, 80 ’C-ra melegítjük és forrón szűrjük. Az egyesített vizes szűrleteket 70 ’C-ra felmelegítjük, 200 ml tömény vizes sósavat adunk hozzá és 6 órán át visszafolyatással forraljuk. A reakcióelegyet lehűtjük és a csapadékot kiszűrjük. A terméket etanolból átkristályosítjuk, igy 82,0 g (78%) 6-etoxi-4-metil-benzotiazol-2(3H)-ont kapunk.

Olvadáspont: 193-194 ’C.

Az elemanalízis a CioHuNOjS (209,27) képletre:

számított: C = 57,39, H = 5,30, N = 6,69, S - 15,32%, talált: C = 57,26, H = 5,10, N = 6,47,

S = 15,20%.

5. példa

6-Etoxi-4-metil-benzotiazol-2(3H)-on

120 g (3 mól) nátrium-hidroxidot 1,5 liter vízben feloldunk, ehhez az oldathoz 225 g (1 mól) 6-etoxi-4-metil-benzotiazol-2(3H)-tiont, majd 20-30 ’C-on keverés közben 340 g 30%-os hidrogén-peroxid-oldatot adunk. A reakcióelegyet 40 ’C-on további 6 órán át keverjük, lehűtjük és a pH-értéket sósavval 5,6-re beállítjuk. A csapadékot kiszűrjük és etanolból átkristályosítjuk. igy 195 g (93%) 6-etoxi-4-metil-benzotiazol-2(3H)-ont kapunk.

Olvadáspont: 193-194 ’C.

A termék a keverékolvadáspont, elemanalizis, vékonyréteg-kromatográfia, IR-, UV-, MMR- és tömegspektrum alapján a 4. példa szerinti termékkel azonos.

6. példa

6-Etoxi-4-metil-benzotiazol-2(3H)-on

225 g (1 mól) 6-etoxi-4-metil-benzotiazol-2(3H)-tiont és 320 g (8 mól) nátrium-hidroxidot 5 liter vízben feloldunk, és az oldatba -10 - +10 ’C hőmérsékleten 213 g (3 mól) klórt vezetünk. A képződött csapadékot kiszűrjük, vízzel mossuk és etanolból átkristályosítjuk. 183 g (87%) 6-etoxi-4-metil-benzotiazol-2(3H)-ont kapunk.

Olvadáspont: 193-194 ’C.

A keverék a keverékolvadáspont ós vékonyréteg-krcimalográfia szerint a 4. példa szerinti termékkel azonos.

7. példa

6-Etoxi-4-metil-benzotiazol-2(3H)-on

11,21 g (0,05 mól) 6-etoxi-4-metil-benzotiazol-2(3H)-tiont keverünk 100 ml 1 n nátrium-hidroxid-oldattal. A keverékhez 10 ml etanolban 4,0 ml (9,12 g, 0,064 mól) metil-jodidot adunk és szobahőmérsékleten 15 percig erélyesen keverjük. A reakcióelegyet 1 órán át állni hagyjuk, majd a reakcióterméket kiszűrjük, vízzel mossuk és 70 ’C-on szárítjuk. Ezt a 6-etoxi-4-metil-2-metiltio-benzotiazolt 40 ml jégecetben feloldjuk. Az oldathoz keverés közben 125 ml vízben oldott 8,25 g (0,052 mól) kálium-permanganétot csepegtetünk. Az elegyet szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük, majd külső jéghűtés mellett kéndioxidot vezetünk rajta keresztül, amíg a barna színeződés eltűnik. Az így képződött 6-etoxi-4-metil-2-metilszulfonil-benzotiazol-köztiterméket kiszűrjük és 40 ml tömény vizes sósavban, amihez 10 ml etanolt adunk, 4 órán át visszafolyatással melegítjük. Ezután a reakciókeverékhez 200 ml vizet adunk és vizes nátrium-hidroxid-oldat hozzáadásával meglúgosítjuk. Az elegyet szűrjük, a szűrletet ecetsavval megsavanyítjuk, a képződött csapadékot kiszűrjük, vízzel mossuk, szárítjuk és etanolból átkristályosítjuk. 7,1 g (68%) 6-etoxi-4-metil-benzotiazol-2(3H)-ont kapunk.

Olvadáspont: 192-194 ’C.

A termék vékonyréteg-kromatográfiásan és az elemanalízis alapján a 4. pólda szerint előállított termékkel azonos.

8. példa

6- Etoxi- 4-me til- ben zotiazol-2 (3H) -on g (0,19 mól) 2-amino-6-etoxi-4-metil-benzotiazol és 36 g (0,9 mól) nátrium-hidroxid keveréket 100 ml glikolban 130 ’C-on 6 órán át keverjük. A 80 “C-ra lehűtött oldatot 1 liter jeges vízbe keverjük és szűrjük. A szűrlet pH-értékét 5-re beállítjuk és a kivált terméket 200 ml 10%-os sósavban eloszlatjuk. A reakcióelegyet 1 órán át 90 ’C-on keverjük, lehűtjük, a terméket kiszűrjük, szárítjuk és etanolból átkristályosítjuk. így 21,5 g (54%) 6-etoxi-4-metil-benzotiazol-2(3H)-ont kapunk.

Olvadáspont: 193-194 ’C.

-613

90660

Elemanallzis a CioHnNOaS (209,27) képletre: számított: C = 57,39, H = 5,30, N = 6,69,

S = 15,32%, talált: C = 57,18, H = 5,23, N = 6,41,

S = 15,30%.

9. példa

6-Etoxi-4-metil-benzotiazol-2(3H)-on

18,3 g (0,1 möl) 2-amino-5-etoxi-3-metil-tiofenolt 100 ml vízmentes tetrahidrofuránban feloldunk, és az oldathoz keverés közben 50 ’C hőmérsékleten részletekben 17,6 g (0,11 mól) N,N’-karbonil-diiinidazolt adunk. Az elegyet 1 órán át visszafolyatással melegítjük, az oldószer nagy részét ledesztilláljuk és szűrjük. Az oldatot vízbe keverjük, a kristályos terméket kiszűrjük és etanolból kétszer átkristályosítjuk. Így 8,3 g (40%) 6-etoxi-4-metil-benzotiazol-2(3H)-ont kapunk. Olvadáspont: 193-194 ^eC.

Elemanallzis a CioHhNOjS (209,27) képletre: számított: C = 57,39, H = 5,30, N = 6,69, S = 15,32%, talált; C = 59,42, H = 5,31, N = 6,51, S = 15,20%.

A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő:

2-Amino-5-etoxi-3-metil-tiofenol

2-amino-6-etoxi-4-metil-benzotiazolt forrásban lévő vizes kálium-hidroxidban 8 órán át melegítünk [R.L. Mital és S.K. Jain: J. Chem. Soc. (c) 2148 (1969) eljárása szerint]. A reakciókeverék feldolgozása után kapjuk a

2-amino-5-etoxi-3-metil-tiofenolt.

10. példa

6-Etpxi-4-metil-benzotiazol-2(3H)-on

9,15 g (0,05 mól) 2-amino-5-etoxi-3-metil-tiofenolt és 5,0 g (0,05 mól) trietil-amint 100 ml vízmentes tetrahidrofuránban feloldunk, és az oldatba hűtés közben 3,3 g (0,055 mól) karbonil-szulfidot vezetünk. Ezután a reakcióelegyet 12 órán át szobahőmérsékleten keverjük és 8 órán át visszafolyatással melegítjük. Az elegyet lehűtjük, a csapadékot kiszűrjük és etanolból átkristályosítjuk. 7,1 g (68%) 6-etoxi-4-metil-benzotiazol-2(3H)-ont kapunk.

Olvadáspont: 192-194 ’C.

A termék a keverékolvadáspont és vékonyréteg-kromatogram szerint a 9. példa termékével azonos.

11. példa

6-Etoxi-4-metil-benzotiazol-2(3H)-on g (0,5 mól) nátrium-hidroxidot 1 liter vízben fololdunk, a lehűtött oldathoz 91,5 g (0,5 mól) 2-amino-5-etoxi-3-metil-tiofenolt és 10 g 40%-ob metanolos benzil-trimetil-ammónium-hidroxid-oldatot adunk. 5 ’C reakcióhő5 mérsékleten 2 óra alatt 87 g (0,8 mól) klór-szénsav-etilésztert csepegtetünk az elegyhez, majd a reakcióelegyet 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A képződött csapadékot kiszűrjük, mossuk és szárítjuk. A nyers 4-etoxi-2-(etoxi-karbonil-tio)-6-metil-anilint 200 ml metanol és 30 ml tömény kénsav keverékében 40 percig visszafolyatással forraljuk. Az elegyet lehűtjük, jeges vízbe keverjük ós nátrium-hidroxiddal meglúgosít15 juk. Az elegyet szűrjük, a szűrletet éterrel extraháljuk és a vizes fázis pH-értékét 2 n sósavval 7-re beállítjuk. A képződött csapadékot kiszűrjük, szárítjuk és etanolból átkristályosítjuk. így 71,0 g (68%) 6-etoxi-420 -metil-benzotiazol-2(3H)-ont kapunk. Olvadáspont: 193-194 ’C

A termék vékonyréteg-kromatográfiásan és az elemanalízis alapján azonos a 9. példa szerint előállított termékkel.

A 6-etoxi-4-metil-benzotiazoI-2(3H)-on a szokásos gyógyszerészeti készítményekké, így tablettákká, drazsékká, kúpokká, kapszulákká vagy kanalas orvosságokká feldolgozható. Az egyszeri dózis ezeknél felnőttek30 nek 20-600 mg, előnyösen 50-300 mg, ez megfelel napi 60-1800 mg, előnyösen 150-900 mg adagolásnak.

Az alábbi példák néhány gyógyszerészeti készítményforma előállítását szemléltetik.

I példa

Tabletták

50 mg 6-etoxi-4-metíl-benzotiazol-2(3H)-onnal

Összetétel tabletta tartalma:

Hatóanyag	50.0 mg
45 Tejcukor	123.0 mg
Burgonyakeményító	40.0 mg
Magnézium-sztearát	2.0 mg
	220.0 mg

Előállítási eljárás:

a burgonyakeményítőből melegítéssel 10%-os nyákot készítünk. A hatóanyagot, a tejcukrot és a maradék burgonyakeményítőt összekeverjük és a fenti nyákkal 1,5 mm lyukbóségű szitán granuláljuk. A granulátumot 45 ’C-on szárítjuk, a fenti szitán mégegyszer átnyomjuk, a magnézium-sztearáttal összekeverjük és tablettákká préseljük.

Egy tabletta súlya: 220 mg Átmérő: 9 mm

-715

II példa

Drazsék mg 6-etoxi-4-metil-benzotiazol-2(3H)-onnal

Az I példa szerint előállított tablettákat ismert módon ellátjuk egy olyan bevonattal, ami lényegileg cukorból és talkumból áll. A kész drazsékat méhviasszal polírozzuk.

Egy drazsé súlya: 300 mg

III példa

Kapszulák mg 6-etoxi-4-metil-benzotiazol-2(3H)-onnal

Összetétel kapszula tartalma:

Hatóanyag 50.0 mg

Előállítási eljárás:

A hatóanyagot mikronizáljuk, a kapszulákba töltjük, majd ezeket lezárjuk.

IV példa

Kúpok mg 6-etoxi-4-metil-benzotiazol-2(3H)-onnal

Összetétel kúp tartalma: 50.0 mg

Hatóanyag 1650.0 mg

Kúpmassza (pld. Witepeol W 45*) ... .

1700.0 mg

Előállítási eljárás:

a finoman porított hatóanyagot a megolvasztott és 40 °C-ra lehűtött kúpmasszában szuszpendáljuk. A masszát 37 ’C-on kissé előhűtött kúpformába öntjük.

Egy kúp súlya: 1,7 g

V példa

Tabletták

200 mg 6-etoxi-4-metil-benzotiazol-2(3H)-onnal tabletta tartalma:

Hatóanyag	200.0	mg
Tejcukor	120.0	mg
Kukoricakeményítő	70.0	mg
Polivinilpirrolidon	8.0	mg
Magnézium-sztearát	2.0	mg

400.0 mg

Előállítási eljárás:

a hatóanyag, a tejcukor és a kukoricakeményítő keverékét egyenletesen átnedvesitjük a polivinilpirrolidon vizes oldatával, 2 mm lyukbőségű szitán granuláljuk és keringtető szellőzésű szárítószekrényben 50 ’C-on szárítjuk. A terméket 1,5 mm lyukbőségű szitán újra átnyomjuk, majd hozzákeverjük a magnézium-sztearátot és tablettákká préseljük. Egy tabletta súlya: 400 mg

Átmérő: 11 mm, kerek, biplán, mindkét oldatán fazettáa és egyik oldalán osztóvá jattal.

VI példa

Kúpok

200 mg 6-etoxi-4-metil-benzotiazol-2(3H)-onnal kúp tartalma:

Hatóanyag 0.20 g

Kemény zsiradék (póld. Witepsol H 19 vagy Witepsol W 45) 1.50 g

1.70 g

Előállítási eljárás:

a kemény zsiradékot megolvasztjuk és az olvadékban 38 ’C-on homogénen diszpergáljuk a megőrölt hatóanyagot. A masszát 35 ’C-ra lehűtjük és gyengén előhűtött kúpformákba öntjük.

Egy kúp súlya: 1,7 g

VII példa

Szuszpenzió

200 mg 6-etoxi-4-metil-benzotiazol-2(3H)-onnal

100 ml szuszpenzió tartalma:

Hatóanyag 4.0 g

Karboxi-metil-cellulóz 0.1 g p-hidroxi-benzoesav-metilészter 0.05 g p-hidroxi-benzoesav-propilészter 0.01 g

Nádcukor 10.0 g

Glicerin . 5.0 g

Szorbitoldat, 70%-os 20.0 g

Aroma 0.3 g

Desztillált víz 100.0 ml-re

Előállítási eljárás:

a desztillált vizet 70 ’C-ra melegítjük és keverés közben feloldjuk benne a p-hídroxibenzoesav-metileszlert és — propilésztert, valamint a glicerint és a karboxi-metil-cellulózt. A keveréket lehűtjük szobahőmérsékletre, keverés közben hozzáadjuk a hatóanyagot és homogénen diszpergáljuk. Ezután a keverékhez adjuk és feloldjuk benne a cukrot, a szorbitoldatot és az aromát, majd a szuszpenziót légtelenítés céljából keverés közben evakuáljuk.

ml szuszpenzió 200 mg hatóanyagot tartalmaz.

-817

Szabadalmi igénypontok

Claims (7)

1. Eljárás az (I) képletű 6-etoxi~4-metil-benzotiazol-2(3H)-on előállítására, azzal jellemezve, hogy

a) egy (II) általános képletű benzotiazol-származékot - a képletben X klór- vagy brómatom vagy legfeljebb három szénatomot tartalmazó alkoxicsoport - 0-120 °C hőmérsékleten vizes ásványi savval hidrolizálunk; vagy

b) a (III) képletű 2(3H)-benzotiazol-tion-származékot, illetve ennek 2-azubsztituélt (Illb) általános képletű analóg vegyületét - a képletben Ri 1-3 szénatomos alkilcsoport vagy benzilcsoport - vizes alkoholos közegben vagy jégecetben -10 - +30 °C hőmérsékleten oxidáljuk, majd az így kapott vegyületet 40-100 *C hőmérsékleten savval hidrolizáljuk; vagy

c) a (IVa) képletű orto-merkapto-fenil-karbamid-származékot sav jelenlétében 40-100 °C hőmérsékleten ciklizéljuk; vagy

d) az (V) képletű 2-amino-tiofenol-származékot egy (VI) általános képletű szénsavszármazékkal - a képletben Xi és Xi egymástól függetlenül halogénatom, 1-imidazolil-, l,2,4-triazol-4-il-, 1,2,4-triazol-l-il-, 1-10 szénatomos alkoxi-, fenoxi-, ρ-tolil-oxi-, benzil-oxi- vagy fenetil-oxicsoport vagy Xi és Xi együtt kénatomot jelent - 0-150 °C hőmérsékleten ciklizéljuk; vagy

e) egy (VII) általános képletű vegyületet - a képletben R 1-10 szénatomos alkilcsoport, arilcsoport vagy aralkilcsoport, amelynek alkilénrésze 1-3 szénatomos - savas katalizátor jelenlétében 20-150 °C hőmérsékleten ciklizálunk.

2. Az 1. igénypont szerinti a) eljárás, azzal jellemezve, hogy a reakciót iners, vízzel elegyedő oldószerben, legfeljebb a reakciókeverék forrási hőmérsékletén végezzük.

3. Az 1. igénypont szerinti b) eljárás, azzal jellemezve, hogy a (III) képletű vegyület oxidációját 1 mól (III) képletű vegyületre legfeljebb 3 mólekvivalens klórral vagy

5 brómmal, legalább 3 mólekvivalens hidrogén-peroxiddal vagy legalább 2 mólekvivalens alkáli-permanganáttal, nátrium-hidroxid vagy bárium-hidroxid bázis jelenlétében végezzük, és az alkáli-permanganáttal végzett oxidáció10 nál képződött (Illa) képletű köztiterméket ezután 40-100 “C hőmérsékletre melegítve vizes ásványi sav jelenlétében a 6-etoxi-4-metil-be nzotiazol-2 {3 H) -ónná hid rolizálju k.

4. Az I. igénypont szerinti b) eljárás,

15 azzal jellemezve, hogy egy (Illb) általános képletű vegyületet kálium-permanganáttal lúgos oldatban vagy jégecetben először egy (lile) általános képletű szulfonná - a képletben Ri jelentése az 1. igénypont szerinti 20 oxidálunk, és az előállított szulfont 40-100 °C hőmérsékletre melegítve, adott esetben vízzel elegyedő társoldószerek jelenlétében vizes ásványi savval hidrolizáljuk.

5. Az 1. igénypont szerinti c) eljárás,

25 azzal jellemezve, hogy a ciklizálást vizes ásványi sav jelenlétében ée adott esetben oldó- vagy hígítószerek jelenlétében 70-100 °C hőmérsékleten végezzük.

6. Az 1. igénypont szerinti d) eljárás,

30 azzal jellemezve, hogy az (V) képletű vegyület és egy (VI) általános képletű szénsavszármazék reakcióját oldószerben, adott esetben hozzáadott szervetlen vagy szerves bázis jelenlétében, 20 °C és a reakciókeverék

35 forráspontja közötti hőmérsékleten végezzük.

7. Eljárás az (I) képletű 6-etoxi-4-metil-benzotiazol-2(3H)-ont hatóanyagként tartalmazó fájdalomcsillapító és lázcsillapító hatású gyógyszerkészítmények előállítására, azzal

40 jellemezve, hogy az 1. igénypont szerint előállított hatóanyagot a gyógyszerkészítmények szokásos hordozó-, hígító-, töltő- és/vagy