JPS60146883A - 新規ベンゾチアゾール化合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、新規物質としての式（１） ％式％ −２（３Ｈ）−オン、その製造法、およびこの化合物を
含有する医薬組成物に関する。

徨々の化学的に類似したベンゾチアゾール−２（６Ｈ）
−オン類が、繊布および解熱活性を存する物質として既
に記載されている（たとえば、ドイツ特許公告第３０　
１７　９７７．２号、ヨーロッパ特許第０．０５９，４
４０号、およびドイツ特許公告第２９２７３５２．７号
）。新規化合物６−エトキシー４−メチル−ベンゾチア
ゾール−２（５Ｈ）−オンは鎮涌剤および解熱剤とし′
Ｃ寺しく有効でありなから、その肝臓との著しくよい相
容性により公知化合物と区別されることが今や見出され
た。

６−エトキシー４−メチル−ベンゾチアゾール−２Ｃ５
Ｈ）−オンは、次の方法により製造できる： １）一般式■ 〔式中、Ｘは塩素または臭素原子、あるいは炭素原子６
個までを含有するアルコキシ基を示す〕のベンゾチアゾ
ールを、０から１２０℃までの温度、好ましくは反応混
合物の沸点温度において、水性無機酸、たとえば濃塩酸
または臭化水素酸、２゜から６０％までの硫酸、半績リ
ン酸で処理することにより加水分解して所望化合物６−
エトキシー４−メチル−ベンゾチアゾール−２（３Ｈ）
−オンを得る。反応は、不活性の水混和性浴媒、たとえ
ばメタノール、エタノール、１−プロパツール、２−プ
ロパツール、テトラヒドロ７ラン、１，４−ジオキチン
、１，２−エタンジオールの存在において行うことがで
きるがまた、付加浴媒なしでも行うことができる。

２）式■ の２（３Ｈ）−ベンゾチアゾールチオンを酸化しそして
加水分解して、所望化合物６−エトキシー４−メチル−
ベンゾチアゾール−２＜６Ｈ）−オンを形成させる。好
ましい酸化剤は臭素、塩素、過酸化水素および過マンガ
ン酸アルカリ金属である。反応は水性のアルカリ性媒質
中で行われる。

適当な塩基は、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水
酸化カルシウムおよび水酸化バリウムを包含する。酸化
が−１０から＋６０℃までの温度において臭素、塩素お
よび過酸化水素で行われるとき中間体生成物は何も検出
できないのに対し、過マンガン酸アルカリ金属たとえば
過マンガン酸カリウムとの反応は先ず式１１ａ のスルホン酸を導き、それは一般に単離することなしに
、水性無機酸、たと゛えば濃塩酸または臭化水素酸、６
０から７０％までの硫酸、あるいは半鐘リン酸と４０か
ら１００℃までの間の温度に加熱することにより、所望
の６−エトキシー４−メチルベンゾチアゾール−２（３
Ｈ）−オンに変換される。　゛ 某累または塩素で酸化を行うとき、核ハロゲン化を阻害
するために、弐■の２（６Ｈ）−ベンゾチアゾロン１モ
ル当り３モルを超えないハロゲンを使用しなければなら
ず、他方もしも定置的反応を達成しなければならないな
らば過酸化水素との反応は少なくとも６モルの酸化剤を
必要とし、そして過マンガン酸塩との反応は少なくとも
２モルの酸化剤を必要とする。

この方法の変法においては、弐ｍの２（３）−ベンゾチ
アゾールチオンのアルカリ金属塩を先ずヨウ化アルキル
またはジアルキル硫酸またはペンシルハライドと反応さ
せて、一般式ｌ［ｂ〔式中、Ｒ１は炭素原子１から６個
までを有する低級アルキル基を示し、またはベンシル基
を示す〕の２−置換ベンゾチアゾールを形成させ、そし
てそれらをついでアルカリ溶液または氷酢酸中−過マン
ガン酸カリウムで酸化して、一般式ｌｌＩＣＨ３ のスルホンを形成させ、そしてそれらを最後に水性無機
酸と４０から１００℃までに加熱することにより所望の
最終化合物６−エトキシー４−メチル−ベンゾチアゾー
ル−２（３Ｈ）−オンに変換サレる。一般式１１１ｃの
スルホンの加水分解は、好ましくは、水混和性共酊媒（
ｃｏｓｏｌｖｅｎｔｓ　）、たトエハメタノール、エタ
ノール、１−プロパツール、２−．７’ロバノール、１
，４−ジオキテンまたはテトラヒドロフランの存在にお
いて行われるが、追加溶媒なしでもまた行いつる。

３〕弐■ のベンゾチアゾールアミンを、水の不存在において、ま
たは水を実質的に排除して、アルカリ抵抗性の溶媒また
は希釈剤中、塩基たとえばアルカリ金属またはアルカリ
土金属の水酸化物と、反応混合物の沸点までの温度にお
いて反応させ、得られた式ＩＶ　ａ Ｈ３ を、有利には中間体単離なしに、酸で処理することによ
り、所望の６−エトキシー４−メチル−ベンゾチアゾー
ル−２（３Ｈ）−オンを形成させる。

式ＩＶａの化合物を形成させるための開環は、たとえば
、アルカリ条件下に安定な溶媒たとえばモノ−またはポ
リヒドリックアルコール、たとえばイソブタノール、１
，２−エタンジオール、１゜６−ブロパンゾオール、グ
リセロール、するいは上記ジオールまたはトリオールの
モノアルキルエーテル、あるいはそれら溶媒の混合物中
、少なくとも等モル量の水酸化リチウム、水酸化カルシ
ウム、水酸化バリウム、しかし好！しくは水酸化カリウ
ムまたは水酸化ナトリウムと、８０〜２００℃、好まし
くは１２０〜１６０℃の温度に加熱することにより行わ
れる。この反応の間、水の不存在は、冒収率を保証する
。反応は、確実に、上記鍔媒中に通常含有される少鎗の
水の存在において行われるが、これは収量および最終生
成物の純度の減少を導く。

式■ａのＯ−メルカゾトーフェニル尿系は、使用するア
ルカリ金属またはアルカリ土金属の水酸化物の厳に基き
等モル量の酸を加えることにより遊離しえ、そして濾過
により分離しうる；しかしながら、塩または遊離化合物
は溶媒または希釈剤中で直Ｊ妾処理するのが有利である
。

式ＩＶ　ａの０−メルカプト−フェニル尿素の閉環は、
触媒液または過剰量の酸で行われる。閉環は上記溶媒ま
たは希釈剤の１つ中で行ないつるが、それらなしでもま
た可能である。好ましい酸は水性のｐ＠機酸、たとえば
塩酸、硫酸またはリン酸、特に１０かも６０％までの塩
酸である。閉環は４０から１００℃まで、好ましくは７
０から１００℃までの間の温度で生じる。

４）式■ の２−アミノチオフェノールを、一般式■〔式中、Ｘｌ
およびＸ２は等しいかまたは異ったものでありえ、そし
てハロゲノ特に塩素；１−イミダゾリル、１，２．４−
トリアゾール−４−イルまたは１，２，４−）リアゾー
ル−１−イル基；炭素原子１から１０個までを有するア
ルコキシ基たとえばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、
インプロポキシ、ブトキシ、ペンチルオキシ、フェノキ
シまたはｐ−トリルオキシ基；ペンシルオキシまたはフ
ェネチルオキシ基を示し、あるいは−緒になり硫黄原子
を示し５る〕の炭酸誘導体で、溶媒中、０から１５０℃
の間、好ましくは２０℃から反応混合物の沸点温度まで
の間の温度で、そして随意に追加の無機またはを機塩基
、たとえばアルカリ金属またはアルカリ土金属の水酸化
物、炭酸塩、水素炭酸塩またはアルキレン基、あるいは
第三級アミンたとえばピリジン、トリエチルアミン、Ｎ
、Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ、Ｎ−ジエチルアニリン、
するいは第四級アンモニｆ）　ムハイドロキテイドたと
えばベンジルトリメチルアンモニウムハイ「ロキティド
の存在において閉環する。

！当な溶媒は水、アルコールたとえばメタノール、エタ
ノール、１−プロパツール、２−７″ｏパノールである
；しかしながら、無水アプロチック溶媒たとえばベンゼ
ン、トルエンまたは他の炭化水素類、テトラヒドロ７ラ
ン、１，４−ゾオキブンまたＱ工他の環状エーテル類、
ツメチルホルムアミドおよびジメチルスルホキサイドが
好ましい。

上記溶媒の混合物を使用することがまた可能である。

この方法の変法においては、使用する炭酸誘導体は一般
式１１１ａ 〔式中、Ｒは炭水原子１から１０個までを存する７　／
ｌ／　＃　ｋ　Ｍ　、たとえばメチル、工ｆ　ル、１−
７’　。

ビル、２−ｆロビル、１−エチル、２−メチル−１−グ
ロビル、ジメチルエチル、１−ペンチルまたは１−ヘキ
シル基、あるいはアリール基、たとえばフェニルまたは
４−メチルフェニル基、あるいはアルキレン基に炭素原
子１から３個までを育するアラルキル基、たとえばフェ
ニルメチルまたは２−フェニルエチル基を示す〕のクロ
ロ炭酸エステルであり；最初に一般式■ ♀ 〔式中、Ｒは上記に限足した如くである〕の中間体化合
物が得られる。

それらの中間体化合物を、引続いて酸性触媒の存在にお
い℃閉環し℃、所望化合物６−エトキシー４−メチルベ
ンゾチアゾール２（３）−オンを形成させる。好ましい
酸性触媒は強いかまたは中程度に強い無機酸、たとえば
塩酸、臭化水素酸、減酸またはリン咳である。閉環反応
は一般に、不活注荷機浴媒、たとえばメタノール、エタ
ノール、トルエン、酢酸またはプロピオン酸中で行われ
る。

反応漏度は２０から１５０℃までの間、好ましくは使用
する浴媒のみ点温度である。

Ｘが塩素または臭素原子を示す一般式］の出発物質は、
マツオーネ（Ｇ、　Ｍａｚｚｏｎｅ　）およびパッパラ
ルド（ａ、　ＰａｐｐａｌａｒｄりがＩｔ　Ｐｈａｒｍ
ａｃｏ、　Ｅｄ。

ｓｃ、３２．５４８Ｎ５５４（１９７７）中に記載した
方法を使用し、対応して置換された２−ベンゾチアゾー
ルアミンから、温濃塩酸および亜硝酸ナトリウムとの反
応により製造しつる。

Ｘがアルコキシ基である一般式Ｈの出発物質は、対応し
てｃｄされたＮ−アリール−チオウレタンから、カリウ
ムへキテシアノフエレート（ＩＩＩ）および水酸化ナト
リウムの熱水／アルコール性％？［とつ反応〔ハンター
（Ｒ，Ｆ、　Ｈｕｎｔｅｒ　）およびパーケン（’Ｂ、
Ｒ，Ｐａｒｋｅｎ　）　、ザ・シャーナル・オシ・ザ゛
・ケミカル・ソサエティ（Ｊ、　Ｃｈｅｍ、　Ｓｏｃ、
　）　、（０ンドン）、１９３５．１７５５〜１７６１
と同様に〕させ、あるいはＸが塩素または臭素を示す一
般式Ｈの化合物から、アルカリ金属またはアルカリ土金
属のアルカル−トと、好ｆＬ＜は対応する沸騰アルコー
ル中で反応させることにより得ることができる。

出発物質として必要な弐ｍの６−エトキシー４−メチル
−ベンゾチアゾール−２＜５）−ｆオンは、文献〔セブ
レル（Ｌ、Ｂ、　５ｅｂｒｅｌｌ　）およびプールド（
Ｃ，Ｒ，Ｂｏｏｒｄ　）、’ｔず・ジャーナル・オブ・
ゾ・アメリカン・ケミカル・ソサエティ（Ｊ　、Ａｍｅ
ｒ。

Ｃｈｅｍ、　Ｓｏｃ、　）、４９．１７４８〜１７５８
（１９２７）］に示されたと同様にして、たとえば７１
０圧下そして高められた温度において適当なアニリン類
、二硫化炭素および硫黄から、あるいは適当な０−ハロ
ニトロベンゼン、硫化ナトリウム、硫化水系および二硫
化炭素から得られる。

式ＩＶ　Ｏ２−アミノ−６−エトキシー４−メチル−ベ
ンゾチアゾールは、文献〔たとえば、カウフ−ｑ　ｙ　
（Ｈ，Ｐ、　Ｋａｕｆｍａｎｎ　）　等、アーカイプズ
・オプ・７フー７シー（Ａｒｃｈ、　Ｐｈａｒｍ、　）
、２７３　ｒ　３１（１９３５）；ハウ７−ｑ　ｙ　（
Ｈ，Ｐ、　Ｋａｕｆ’ｍａｎｎ　）、ベリヒテ“デア゛
トイチェス・ヘミツシエス・グゼルシャフテス（Ｂｅｒ
、　ｄｔｓｃｈ、　Ｃｈｅｍ、　Ｇｅｓ、　）、６２Ｂ
、３９０（１９２９）；ミタル（Ｒ，Ｌ。

Ｍｉｔａｌ　）およびゾエイン（Ｓ、に、　ＪａＬｎ　
）　、　Ｊ、Ｃｈｅｍ。

Ｓｏｃ、　（Ｃ）　１９６９　、２１４８〜２１４９　
］から知られる方法と同様にして合成しつる。

出発物質として使用される２−アミノチオフエ　。

ノールは、６−エトキシー４−メチル−２−ベンゾチア
ゾールアミンから、那挿した水酸化カリウム水＃Ｊ液で
の７１０水分解忙より得られる［　Ｒ，Ｌ、ＩＪｔａｌ
およびＳ、に、　ＪａＬｎ、　Ｊ、Ｃｈｅｍ、　Ｓｏｃ
、　（Ｃ’）　１９６９　。

２１４８、またはＳ、に、　ＪａｉｎおよびＲ，Ｌ、　
Ｍｉｔａｌ、シュルナール・ナツールフオルシュンク（
Ｚ。

Ｎａｔｕｒｆｏｒｓｃｈ　）、５２Ｂ、８２１　（１９
７７）、またはハウず−（’　Ｈ，Ｈａｕｓｅｒ　）　
、ヘルベチ力・キミ刀・アクタ（Ｈｅ１ｖ、　ｃｈｔｍ
、　Ａｃｔａ　）　１１．２０８（１９２８）、または
／−Ｌ　Ｃ１７（Ｒ，５ｃｈｕｌｏｆｆ　）等、Ｂｅｒ
、ｄｔｓｃｈ、　Ｃｈｅｍ、　Ｇｅｓ、　６１．２５４
１　（１９２８）と同様に〕。

一般式ＶｌおよびＶｌ　ａの出発物質は、文献から知ら
れている。

６−ニトキ／−４−メチル−ベンゾチアゾール−２（３
Ｈ）−オンは４埋学的に有効であり、そし℃それと化学
的に極めてｍ−ｆｆ１に関連している化仕物のをする特
に肝臓に対する顕著な副作用を有することなしに、非常
によい鎮涌および解熱活性を有する。

次の物質につ＾ての比軟試験の結果をここに示す：　Ｉ ６−エトキシー４−メチル−ベンゾチアゾール−２（６
）−オン　＝Ａ。

６−メドキノー４−メチル−ベンゾチアゾール−２（６
）−オン〔ドイツ特許公告第５０１７９７７．２号参照
〕＝８１ ４．６−ジメチル−ペンジチアゾール−２（６）−オン
〔ビイノ％許公告第３０　１７　９７７．２号診照〕＝
０１ および、 バラセタモール（ｐ−ヒドロキシ−アセトアニリド）＝
Ｄ０ 上記化合物の鎮桶および解熱活性をラットで、急性褐性
をラットで、そして肝臓のグルタチオン含量に対する効
果ンマウスで比較試験した。

方法 １）ラットにおける尖症性疼涌に対する活性を、ランダ
ル（Ｒａｎｄａｌｌ　）およびセリット（５ｅｕｔ、ｔ
ｏ）の方法〔アルヒーフ・アンテルナノヨナーレ・ド・
ファーマコゾナミー（Ａｒｃｈ、　ｉｎｂ、　Ｐｈａｒ
ｍａｃｏｄｙｎ、）、１１１．４０９（１９５７）］を
使用して試験した。試験物質は１％メチルセルロース中
の研オロ物として、体に１００から１３［［までの間の
雄ラットに、酵母の足）＝下投与の９０分後に、食道管
により投与した（　１．Ｏ〃Ｉ９／１００　ｇ動物）。

直線回帰分析を使用し、各ｉ用量の試験物質の投与の９
１］分後に測定した烙涌閾値を取って、ＥＤ５０を、５
０％１（支）１直を上昇させる用量とし℃計算した。

２）解熱活性は、体軍１２０から１５０Ｉまでの間の雄
ラットで、動物１００ｇ尚９１００ηの酵母の反下投与
により誘専した発熱で試験した。試験化合物は、酵母投
与の４時間後に、１％メチルセルロース中の研相物とし
て食道管により投与した（　１．０ｍｌ／　１００　ｇ
）。２時間後に見出される直腸温度の変化を使用し、対
照動物のそれと比較し、直線回帰分析を使用して、””
　１．０’ｃを、酵母発熱を１℃吐下させる市として計
算した。

３）急注挿注は、体重１２０から１５０ｇまでの間の両
方の注のラットで決定した。試験物質は、１％メチルセ
ルロース中の研和物として、食道・Ｕにより投与した（
　２．０７ｎｌ／　１００　ｇ動物）。ＬＤ５゜は、各
種数の投与後１４日以内に死んだ動物のパーセントから
、リッチフィールド（Ｌｉｔｃｈｆｉｅｌｄ　）および
ウイルコクラン（Ｗｉｌｃｏｘｏｎ　）　Ｃず・シャー
ナル°オブ・ファーマコロジー・アンド・エキスベリメ
ンタル・テラビューティックス（Ｊ　、　Ｐｈａｒ−ｍ
ａｃｏｌ、　ｅｘｐ、　Ｔｈｅｒ、　）、９６．９９（
１９４９）］に従い計算した。

４）肝臓のグルタチオン含量に対する効果は、体重２５
から３０．９までの間の雄マウスで試験した。

試験物質の経口投与（１％メチルセルロース中の研和物
として、０．２７ｄ／１０９動物）の２時間後に、肝１
誠を摘出した。エルマン（Ｅｌｌｍａｎ　）の方法〔ア
ーカイブズ・オブ・バイオケミストリー・アンド・バイ
オフィジックス（Ａｒｃｈ、　Ｂｉｏｃｈｅｍ。

Ｂｉｏｐｈｙｓ、　）、８２．７０　（１９５９）、　
］を使用して、グルタチオンを測定した。

結果 それら試験で得られた知見を表１から４までに示す。

物質Ａは、より低い毒性でありながら、バラセフモール
より優れた鎮痛および解熱効果を有する。

ｖＩＪ貿Ａは、物質ＢおよびＣの有する強力な鎮涌およ
び解熱性質を受けとっている。

Ａは、肝臓により、よりよく耐えられることによって、
それら２つの化合物ＢおよびＣと区別される０ 肝臓に供給されるグルタチオンの消耗は、肝毒１生の予
後評１曲○適当な指標である。バラセフモールを例に喉
って、マウス肝臓に供給されるグルタチオンの５０％以
上の消耗は肝細胞の死の発現と等１曲である〔ミツチェ
ル（ＭｉｔＣｈｅｌｌ　）等、Ｊ。

Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、　ｅｘｐ、　Ｔｈｅｒａｐ、、１
８７　２１１（１９７１１０００／’タ／Ｋｇの１回経
口用討で投与するとき、物質８およびＣは肝細胞グルタ
チオンを５０−以上減少させるのに対し、同じ試験粂件
下妊肝細胞グルタチオンに対する物＊Ａの効果は著しく
低く、そして臨界範囲以下である。

表　１ ランダルおよびセリットにより設計された試験において
、ラットにおける経口投与の９０分後の炎症性疼痛に対
する活性 八　５　１Ｄ　２４．１　（２［］、３　〜２９．９　
）８　３　１０　２３．０　（２１，８〜２４．２　）
Ｃ３１０４９，７（４６，６〜５３．１　）Ｄ　３　２
０　２１５　（２０２〜２６０）ｎｒ；試験した用量の
数：ｎ５＝用量当りの動物○敬。

表　２ ラットにおける経口投与後の酵母発熱に対する効果 Ａ　３　１１　３１．２（２５，１〜３６．５　）Ｂ　
３　１２．　２９．６．（２５，０〜３４．０　）Ｃ３
１０１８，１（Ｈ，５〜２５．７）Ｄ　５　１０　１２
３　（８４，０〜１５５　）苦衷１の脚注参照 表　３ ラットにおける経口投与後の急性挿性（引続く１４日間
の鋭祭勘間−） Ａ　３　１０　４（ＪＯＯ” Ｂ　３　１０−２０　７５８０　（６５３４〜８７９２
　）Ｃ４１０２９２０（２５１７〜　６６８７　）Ｄ　
６１０　３９５９　（３２９９〜４７５１　）チ衣１の
脚注参照 に＋動物１０匹のうちこの用量で死亡０１表　４ 経口投与の２時間後におけるマウス肝臓のグルタチオン
含量に対する効果 対照　−４４７，８４０，１９− Ｄ　１６０　８　５．２８　０．３７　−３２．７２０
０　８　３．８２　０．５６　−５１．３２５０　８　
２．６９　０．４２　−６５．７３１５　８　１．３８
　０．２９　−８２．４Ａ　１０００　６　５．０２　
０．４３　−５６．ＯＢ　１０００　６　６．４２　０
．１９　−５６．４０　１０００　６　２．９０　０．
２０　−６３．０×＝平均、ｓｇ−襟＄誤差、ｒｅｄ　
ＧＳＨ−還元型グルタチオン 次の英雄例で本発明を説明する： 汐Ｕ１ ６−エトキシー４−メチル−ベンゾチアゾール−２Ｃ６
Ｈ）−オン ６−エトキシー２−メトキン−４−メチル−ベンゾチア
ゾール２０．４　ｇ（０，９０モル）をエタノ／’　２
　［Ｊ　Ｑ　ｍｌ中で沸点に加熱し、ついで濃塩酸８０
．５ｍｌを簡下し、そし″ｃ６＃、金物を１夜還流した
。

ついで、水浴中で冷却した後、形成した沈澱を濾取し、
そして水で洗滌した。エタノールから再結晶の後、６−
ニトキ／−４−メチル−ベンゾチアゾールー　２　（５
Ｈ）　−オフ１５．８　＆　（埋ｆｆ１ｔ’）８４％）
を得た。

融点１９３〜１９４−００ 元素分析値：　Ｃｌ０Ｈ１１ＮＯ２Ｓ　（２０９，２７
）としてｔＶＸ値：　Ｃ５７，３９Ｈ５，３０Ｎ　６．
６９　Ｓ　１５．ろ２測定値：　５７．１６　５．１８
　６．４７　１５．２５出発化合物は、次の方法により
装造した：メチル（４−エトキノ−２−メチルンエニル
）−チオカルバメートを、メタノール性ナトリウムヒド
リド溶液中のカリウムへキテシアノンエレート（Ｉｌｌ
）と反応させた［：　Ｒ，Ｆ、　ＨｕｎｔｅｒおよびＥ
、Ｒ。

Ｐａｒｋｅｎ、Ｊ、　Ｃｈｅｍ、　Ｓｏｃ、　（ｏンド
ン）１９３５．１７５５と同様にして〕。

ンゾチアゾールから ２−１０ロー６−エトキシー４−メチル−ベンゾチアゾ
ールを、還流によりナトリウムメトキサイドと反応させ
て、９２％収率で６−エトキシー２−メトキシ−４−メ
チル−ベンゾチアゾールを形成させた。２−クロロ−６
−エトキシー４−メチル−ベンゾチアゾールは、２−ア
ミノ−６−エトキシー４−メチル−ベンゾチアゾールか
ら、ジアゾ化および引続（塩化鋼（Ｉ）との反応により
製造した。

例　２ ２．６−シーニトキ／−４−メチル−ペンゾールから、
例１と同様にして、７９％収率で製造した。

融点：１９３−１９４℃。

混合融点、元来分析、薄層クロマトグラフィ、ならびに
ＩＲ−およびＮＭＲ−スペクトルに従い、この生成物は
例１の製品と同一である。

例　６ ２−１０ロー６−エトキシー４−メチル−ベンゾチアゾ
ール４５．５　ｇ（０，２モル）を、エタノール５００
　ａｌｌおよび製水性塩［５００罰の混合物中で５時間
還流した。冷却の陵、沈殿を濾取し、希水酸化す）　Ｉ
Ｊウム浴液中に取り、そして酸性化により沈澱させた。

エタノールから再結晶の後、６−ニトキノー４−メチル
−ベンゾチアゾール−２（６Ｈ）−オン２９．２９（理
崗蓋の７０％）を得た。

融点１９３〜１９４’Ｏ。

混合融点、元来分析、薄層クロマトグラフィ、ならびに
ＩＲ−およびＮＭＲ−スペクトルに従い、この生成物は
例１の製品と同一である。

例　４ ６−エトキシー４−メチルーベンゾチアゾール−２（ｊ
Ｈ）−チオン１．２６Ｆ　（０，５モル）を、水４００
ｄ中の水酸化ナトリウム６０゜０　、！ｉｌ　（０，８
モル）の溶液に加えた。ついで２５から６０℃において
、水２１中に４０℃で過マンガン酸カリウム２０５．５
．９（１，３モル）を溶かすことにより得た過マンガン
酸カリウム溶液を攪拌しつつ２から６時間で７１１］え
た。それを全部加えた後、混合物を８０℃に力ｎ熱し、
ついで形成した二酸化マンガンを吸引４Ｈ過により除去
した。濾過残渣を水１１に収り、８０°Ｃに加熱し、そ
して熱時濾過した。合せた水性濾液を７０℃に加熱し、
製水性塩酸２００ｍ１と混合し、そして６時間還流した
。反応混合物を冷却した後、沈澱を濾過した。物質をエ
タノールから再結晶し、そして６−ニトキ／−４−メチ
ル−ベンゾチアゾール−２（３Ｈ）−オン８２．０ｇ（
理。Ｍｆｔｔの７８％）が生成した。

融点：１９６〜１９４”Ｃ０ 元素分析値’　ＣｘｏＨｌｘＮＯｓＳ　（２０９，２７
）とし℃計算１直　：　Ｃ５７，３９Ｈ５，３０Ｎ　６
．６９　Ｓ　１５．３．２測定値：　５７．２６　５．
１０　６．４７　１５．２０例　５ ６−エトキシー４−メチル−ベンゾチアゾール２（３Ｈ
）−チオン２２！Ｍ　（１モル）を水１．５１中の苛性
ソーダ１２０，９（３モル）の溶液に加え、そして２０
から６０゛Ｃまでの温度で、３０％過酸化水素浴液５４
０１１を攪拌しつつ加えた。生成した混合物を４０°Ｃ
で更に６時間攪拌し、そして冷却した後塩酸でｐＨ６，
５に調節した。沈澱を濾過し、そしてエタノールから再
結晶した。６−エトキシー４−メチル−ベンゾチアゾー
ル−２（３Ｈ）−オン１９５１１（理論量の９６％）を
侍だ。

融点＝１９６〜１９４℃。

混合一点、元系分析、薄層クロマトグラフィ、ならびＫ
Ｉ、Ｒ−５ＵＶ−２ＮＭＲ−およびＭＳスペクトルに従
い、この生成物は例４の製品と同一である。

例　６ ２（３Ｈ）−オン 塩素２１３．９（３モル）を、−１０から＋１０℃まで
の温度におい℃、水５１中の水酸化ナトリウム３２０．
！ｉ’（８モル）および６−エトキシー４−メチル−ベ
ンゾチアゾール−２（３Ｈ）−チオ７２２５ｇ（１モル
）の浴液に導入した。形成した沈澱をｉ１１過し、水で
洗滌し、エタノールから再結晶し、ナしてろ一二トキシ
ー４−メチルーベンゾチアゾール−２（ろＨ）−オン１
８６９Ｃ理論量の８７％）か生成した。

融点：１９６〜１９４°Ｃ０ 混合融点および薄層クロマトグラフィに従い、生成物は
例４で得られたのと同一であった。

例　７ ２（３Ｈ）−オン ６−エトキシー４−メチル−ベンゾチアゾール−２（３
Ｈ）−チオン１１．２１ｇ（０，０５モル）を１Ｎ水酸
化ナトリウム溶液１００＋＋＋ｌと混合し、ソシテエタ
ノール１０ｍ１中のヨウ化メチル４．０１１Ｌｌ（９，
１２，！ｉ’、０．０６４モルに相当）の溶液の冷加の
後、混合物を室幅で１５分間激しく攪拌した。

１時間放置した後、反応生成物を濾過し、水で洗滌し、
そして７０　’０で乾燥した。この中間体生成ｍｌ中の
過マンガン酸カリウム８．２５　Ｆ　（０，０５２モル
）の浴液を攪拌しつつ滴下した。室温で１時間の撹拌の
後、二酸化硫黄を混合物に、氷で外部冷却しながら、褐
色が消失するまで通じた。形成した中間体生成物（６−
エトキシー４−メチル−２−メチルスルホニルベンゾチ
アゾール）を濾過し、そしてエタノールｉＱｍｌを加え
た炭水性塩酸４　Ｑ　ｍｌ中で直接４時間還流した。つ
いで水２００ゴを力ｎえ、そして混合物を水酸化ナトリ
ウム水浴液の亦加によりアルカリ性にした。それを濾過
し、ａば液を酢酸で酸性化し、そして形成した沈澱を濾
過した。水で洗滌し、そして乾燥した仮、残渣をエタノ
ールから再結晶し、ナして６−ニトキノー４−メチル−
ベンゾチアゾール−２（３Ｈ，ｌ−オン７．．ｉ　Ｆ　
（埋鵬蛍の６８％）を得た。

融点＝１９２〜１９４°Ｃ０ 薄層クロマトグラフィおよび元素分析に従い、生成物は
例４で得られた生成物と同一であった。

例　８ ２−アミノ−６−エトキシー４−メチル−ベンゾチアゾ
ール４０ｇ（０，１９モル）および水酸化ナトリウム６
６９　（０，９モル）の混合物を、グリコール１００’
ｍｌ中、ｉ６ｏ’ｃで６時間攪拌した。

８０℃に冷却した浴液を氷水１１中で攪拌し、そし℃濾
過した。濾液をｐ）Ｉ　５に調節し、そして沈澱した生
成物を１０％塩酸２００ｍ１中に分配した。

それを９０゛Ｃで７時間撹拌し、そして冷却後に生成物
を濾過し、乾燥し、そしてエタノールから再結晶した。

６−エトキシー４−メチル−ベンゾチアゾール−２（３
’Ｈ）−オン２１．５９　（理論量の５４％）を得た。

融点：１９６〜１９４℃ 元本分析１ｌＩｆ：　Ｃ□。Ｈ□１ＮＯ２Ｓ　（２０９
，２７）　トＬ　−ｃ計算＋ｃ　：　Ｃ５７，ろ９　Ｈ
５，３０Ｎ　６．６９　８　１５．３２測定値：５７．
１８　５．２３　６．４１　１５．３０例　９ ５０℃の温度におい［、Ｎ、Ｎ’−カルボニルジイミダ
ゾール１７．６．９　（０，１１モル）を、バッチにお
い℃、無水テトラヒドロフラン１ｏｏｄ中の２−アミノ
−５−エトキン−３−メチル−チオフェノール１８．３
　Ｆ　（０，１モル）の溶液に、攪拌しつつ加えた。混
合物をついで１時間還流し、Ｍ媒を大部分留去し、ナし
て残渣を濾過した。溶液を水中で攪拌し、そして結晶を
濾過し、そしてエタノールから２回再結晶した。６−エ
トキシー４−メチル−ベンゾチアゾール−２（３Ｈ）−
オン８．３Ｆ（理論量の４０％）を得た。

融点：１９６〜１９４℃。

元素分析値：　ＣｘｏＨ１ｘＮＯ２Ｓ　（２０９，２７
）　トＬ　テｉ士算　ｊ＋Ｈ：　Ｃ５７，５９Ｈ５，５
０Ｎ　６．６９　８　１５．３２測定値　５９．４２　
５．ろ１　６．Ｓｊ　１５．２０出発物質は次の方法で
製造した： エノール ２−アミノ−６−ニトキ７−４−メチルーベンゾチアゾ
ールを沸騰水酸化カリウム水浴液中で８時ｒｂｊ力Ｕ熱
し［Ｒ，Ｌ、　Ｍｉｔ、ａユおよびＳ、に、　Ｊａｉｎ
　、Ｊ。

Ｃｈｅｒｎ、　Ｓｏｃ、　（Ｃ）　１９６９．２１４８
と同様にして〕、そして操作後に、２−アミノ−５−エ
トキノ−６−メテルーチオフエノールヲ得た。

力１０ カルボニルスル７アイド３．３．９　（０，０５５モル
）を、無水テトラヒドロフラン１００ｍ１中の２−アミ
ノ−５−エトキ／−６−メチル−チオフェノ−″□　ル
９．１５．９　（０，０５モル）およびトリエチルアミ
ン５．０　ｇ（０，０５モル）Ｉ７）溶液に冷却しつつ
導入した。反応混合物を、ついで室温で１２時間攪拌し
、そして８時間還流した。冷却した後、沈澱な濾過し、
エタノールから再結晶して、６−エトキシー４−メチル
−ベンゾチアゾール−２（５Ｈ）−オン７．１．９　（
理論量の６８％）を得た。

融点：１９２〜１９４°Ｃ０ 混合融点および薄層クロマトグラフィに従い、得られた
生成物は例９で得た生成物と同一であった。

例１１ ２−アミノ−５−エトキノ−５−メチル−チオフェノー
ル９１．５９　（’　０．５モル）およびペンシルトリ
メチルアンモニウムハイｒロオキテイドの４０％メタノ
ール性俗ｉｉｏ、ｐを、水１ノ中の水酸化ナトリウム２
０　ｇ（０，５モル）の冷却した溶液にカロえた。５　
”Ｃ○反応一度で、クロロギ酸エチル８７．９　（０，
８モル）を、２時間でｔ同上した。反応混合物を、つい
で室温で１時間攪拌した。形成した沈澱を濾過し、洗滌
し、そして乾燥した。粗４−エトキ／″−２−エトキン
カルポニルチオー６−メチル−アニリンを、メタノール
２００　ｎｔｌおよび譲硫ｖ３０　ｍｌの混合物中で４
０分間還流した。

冷却した後、それを氷水中で撹拌し、そし℃ソーダでア
ルカリ１生にした。ｄＷ過した後、濾ｇをエーテルで抽
出し、そして水性層を２Ｎ塩酸でＰＨ７に調節した。形
成した沈ｒｓを濾過し、乾燥し、そしてエタノールから
再結晶した。６−ニトキ／−４−メチル−ベンゾチアゾ
ール−２（３Ｈ）−オン７１．０　＆、　（埋諭鼠の６
８％）を得た。

融点＝１９６″−１９４”Ｃ０ 薄層クロマトグラ７ィおよび元素分析に従い、生成物は
例９で得た生成物と同一であった。

６−ニトキノー４−メチル−ベンゾチアゾール−２（３
Ｈ）−オンは、通常の医薬製剤たとえば錠剤、被覆錠剤
、坐剤、カプセル剤またはシロップ剤中に合体しうる。

１回用量は成人に対し２０から６００　〃Ｉ＆まで、好
ましくは５０から３００７’Ｉ＆までであり、６０から
１８００１夕まで、好ましくは１５０から９００〃夕ま
での１日用量に相当する。

以下の実施例は、いくつυ）の医業形の装造を説明する
ことを意図するものである。

例　Ｉ 組成： １焼Ｑ工次のものを言付する： ｇｌ！物質５［Ｊ、ＯＩ＃＆ 礼＠１２８．０１ｎ？ バレインヨデンプン　４０．０ＩＩＩ＆ステアリン酸マ
グネ／ウム　−２，ｏ〃＋９２２０、Ｄ　ｌｌ１９ 表引 １０％Ｖｉ液をバンインヨデンプンから刀ｎ熱により−
Ａ造する。活性物質、乳糖および残りのバレインヨデン
７°ンを一緒に混合し、そして上記粘液で１．５朋メツ
ンユの篩に通して顆粒化する。顆粒を４５℃で乾燥し、
篩に再び通し、ステアリン酸マグネ／ウムと混合し、そ
して圧縮して錠剤を形成する。

痰剤の重欝：２２０Ｉｖ パンチ＝９１１Ｉｍ 例　■ ２（３Ｈ）−オン５０ｍ９を含有する破覆錠剤汐ｌｌＩ
で製造した錠剤を公知方法によりノヨ糖およびタルクか
ら基本的になる被膜で被覆する。仕上かった被覆錠剤を
蜜ロウで研磨する。

破穆捉剤の重液：３００ｍｇ 例　■ 組成： １カプセルは次のものを含有する： 活性物質　５［］、［ＪＩＩ） 製造法： 活ａ物質を威粉木化し、そしてカプセルに充填し、それ
乞ついで密封する。

例　１ｖ ２（３Ｈ）−オン５０〃夕を含有する坐剤１坐剤は次の
ものを含有する： 活性物質　５０．Ｕ〜 坐剤基剤〔たとえばウイテプソル （Ｗｉｔ、ｅｐｓｏｌ　）　Ｗ　４５　Ｒ］　１６５０
．０　ｍ９１７００、［］　Ｉｎ９ 方法： 咳細に粉末化した活性物質を４０℃に冷却した烙１した
坐剤基剤に懸ｌ＠する。３７℃において、塊を僅かに冷
却した全剤型に注入する。

坐剤の電鍵：”１．７ｇ 例　■ １錠は次のものを含有する： ｌ古１生物質　２００．０　η 乳糖１２０．０Ｉｎ９ ヨーンスターチ　７０．０１％ ポリビニールピロリドン　８．０η ステアリン酸マグネシウム　２．Ｑｍｙ４ＬｌＯ，０／
ｆｆノ 製法　： 活性物質、乳＠およびコーンスターチをポリビニールピ
ロリドンの水浴液で均一に湿めらせ、２酎メツシユの篩
に通し、そして循環空気乾燥機中、５０’Ｃで乾燥ｊる
。１．５」メツシュの篩に再び通した後、ステアリン咳
マグネシウムを加え、そし℃混合物を圧縮して錠剤を形
成させる。

錠剤Ｏ１楡：４００■ 直径：１１簡、円形、バイシラナール（ｂｉｐｌａｎａ
ｒ）、両面に切り込、４　（ｆａｃｅｔｅｄ　）　、片
面に刻み目０ 例　■ １坐剤は次のものを含有する： 活性物質　０・２０”ｌ 硬脂肪〔たとえば、ライデジゾル Ｈ１９またはライデジゾルＷ４５］　１．５０．９１．
７０９ 方法 候脂彷を溶融する。６８℃におい℃、粉砕した活性物質
を溶融物中に均一に分散させる。それを６５℃に冷却し
、そして僅かに冷却した坐剤型に注入する。

坐剤の重量：　１．７　／１ 例　ｖ■ ２（３Ｈ）−オン２００ηを含有する醗濁剤慰陶剤１０
０ｍ１は矢のものを含有する：活性ｖ／Ｊ質　４・ＯＩ カルボキンメチルセルロース　０．１９ｐ−ヒドロキシ
安息香酸メチル　ｏ、ｏｓｇｐ−ヒドロキシ安息香酸メ
チル　ｏ、ｏｉｇグルコース　ｉｏ、ｏ　９ グリセロール　５．０ｇ ７０％ソルビトール溶漱　２０．０．９沓　科　０．５
　ｇ ＃留水　Ｊ量　全址　ｉｏｏ、ｏｉ 方法 蒸留水を７０℃に加熱する。ｐ−ヒドロキシ安息香酸メ
チル、ｐ−ヒドロキシ安、は香酸グロピルおよびグリセ
ロールおよびカルボキシメチルセルロースをそれに攪拌
しつつ浴かす。混合物を室温に冷却し、そして活性物質
を加え、そしてそれに撹拌しつつ均一に分散させる。糖
、ソルビトール醒液および香料をカロえた後、空気を除
去するため懸濁液を攪拌しつつ排気する。懸濁欣５ａは
活性物質２００　Ｉｖを含有する。

代理人　浅　村　皓 第１頁の続き ０発　明　者　ヴオルフガング　エベ　ドライン ０発　明　者　ギュンター　シュミツ　トド　− ０発　明　者　アクセル　プ喝７クス　ド＠発　明　者
　ギュンター　エンゲル　ドハルト　− イツ連邦共和国ビベラッハ　１．オペレ　アラ　６イン
連邦共和国ビベラッハ　１．ヨハンーセバスチャンバッ
ハーストラーセ　２フ イツ連邦共和国ビベラッハ　１．カペレンベグ　１３イ
ツ連邦共和国ビベラッハ　１．ウンデシル　ビュー鴫ル
８

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 （１）　新規物質としての６−エトキシー４−メチル−
   ベンゾチアゾール−２（３Ｈ）−オン。 （２）　通常の担体および（または）賦形系に加えて、
   ６−エトキシー４−メチル−ベンゾチアソール−２Ｃ５
   Ｈ）−オンを含有する医薬組成物。 （３ン　通常の担体および（または）賦形系に加えてろ
   一エトキシー４−メチルーベンゾチアゾール−２（３Ｈ
   ）−オンを含有し、鎮痛および解熱活性を有する、特許
   請求の範囲第２項に従う医薬組成物。 （４）６−エトキシー４−メチル−ベンゾチアゾール−
   ２（，３Ｈ）−オンの製造法において、ａ）一般式（Ｉ
   Ｉ） Ｈ３ 〔式中、Ｘは塩素または臭素原子、あるいは炭素原子６
   個までを含有するアルコキン基である〕のベンゾチアゾ
   ールを、０から１２０℃までの間の温度において、水性
   無機酸を用いて加水分解し、または、 ｂ）式（ｍ） の２（３Ｈ）−ベンゾチアゾールチオンまたは式％式％
   ） 〔式中、Ｒ１は炭素原子１から６個までを有するアルキ
   ル基またはベンジル基を示す〕の２−置換同族化合物を
   水性のアルカリ性媒質中または水酢は中、−１０から＋
   ６０℃までにおいて酸化し、ついで４０から１００℃ま
   での間の温度において、酸で加水分解し、または、 Ｃ）式（ＩＶａ） のオルト−メルカプト−フェニル原票を、酸の存在にお
   いて、４０から１００℃までの間の温度で閉環し、また
   は、 ｄ）式（ｖ） の２−アミノチオフェノールを、０かも１５０”Ｃの間
   の一度において、一般式（Ｖｌ） 〔式中、ｘｌおよびＸ２は等しいかまたは典ったもので
   あり、そしてハロゲン原子、あるいは１−イミダゾリル
   、１，２．４−）リアゾール−４−イル、１，２．４−
   ）リアゾール−１−イル、炭素原子１から１０個までを
   有するアルコキシ、フェノキシ、ｐ−ト’）ルオキシ、
   ペンシルオキシまたはフエ坏チルオキシを示し、あるい
   は−緒になり価数原子を示す〕の炭酸誘導体と開環し、
   または、ｅ）一般式（１’ｌｌ） １ 〔式中、Ｒは炭素原子１かも１０個までを胃するアルキ
   ル基、アルキレン基中に炭素原子１から６個までを有す
   るアリール基またはアラルキル基ヲ示す〕の化合物を、
   酸触媒の存在において、２０から１５０℃までの間で閉
   環することを特徴とする方法。 （５Ｊ　反応を不活性の人混；ｔｏ性溶媒の存在におい
   て、反応混合物の沸点までの温度で行うことを特徴とす
   る特許請求の範囲第４ａ項に従う方法。 （６）　化合物■の酸化を、塩基として水酸化ナトリウ
   ムまたは水酸化バリウムの存在において、弐■の化合物
   １モルに基き、多（て６モル当量までの遍素または臭素
   、少なくとも３モル当量の過酸化水素、あるいは少なく
   とも２モル画情の過マンガン酸アルカリ金属で行い、そ
   して過マンガン酸アルカリ金属での酸化の間に形成する
   式（Ｉｌ＆）の中間体生成物を、引続いて水性無機酸の
   存在におい℃、４０から１００℃までの間の温度に加熱
   することにより加水分解して６−エトキシ−４−メチル
   −ベンゾチアゾール−２Ｃ５Ｈ）−オンを形成させるこ
   とを特徴とする特許請求の範囲第４ｂ項に従５方法。 （７）一般式１１ｂの化合物を、先ずアルカリ性耐液ま
   たは氷酢酸中、過マンガン酸カリウムで酸化して一般式
   （ＩＩｉＣ） 〔式中、Ｒ１は特許請求の範囲第４ｂ項における如く限
   定される〕のスルホンを形成させ、そして生成したスル
   ホンを引続いて随意に水混和性共ｍ媒の存在において、
   水性無機酸と、４０から１ｏｃｒｃ里でに力ｎ熱するこ
   とにより加水分解することを特徴とする特許請求の範囲
   第４ｂ項に従５方法。 １８）閉環を、水性無機酸Ｏ存在において、随意に浴媒
   または希釈剤の存在において、７０から１０σ′Ｃまで
   の間の温度で行５ことを特徴とする特許請求の範囲第４
   Ｃ項に従う方法。 （９）式Ｖの化合物と一般式Ｖｌの炭酸誘導体と０反応
   を、ｍ媒中、随意に付加無機塩基またはを機塩基の存在
   において、２０℃から反応混合物の沸点までの温度で行
   うことを特徴とする特許請求の範囲第４ｄ項に従う方法
   。