JPH02117662A - カルボスチリル誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は、新規なカルボスチリル誘導体に関する。

〔式中Ｒ１は水素原子、低級アルキル基、低級アルケニ
ル基、低級アルキニル基又はフェニル低級アルキル基を
示す。Ｒ２は水素原子又はカルボキシル基の活性化され
た置換基を示す。カルボスチリル骨格の３位及び４位の
炭素間結合は一重結合又は二重結合を示す。〕 上記−形成（１）で表わされるカルボスチリル誘導体は
、後記に示すように一般式（Ａ）で表わされるカルボス
チリル誘導体を合成するための中間体として有用な化合
物である。−形成（Ａ）のカルボスチリル誘導体は、心
筋の収縮を増強する作用（陽性変力作用）、冠血流量増
加作用及び降圧作用を有し、例えばうっ血性心不全、倍
相弁膜症、心房性細動、粗動、発作性心房性頻脈等の各
種心臓疾患の治療のための強心剤として有用である。特
に一般式（Ａ）のカルボスチリル誘導体は優れた陽性変
力作用、冠血流量増加作用及び降圧作用を有する反面、
心拍数の増加作用は殆んど有していない点に特長付けら
れる。

本明細書において、示される各基は、具体的にはそれぞ
れ以下の通りである。

低級アルキル基としては、メチル、エチル、プロピル、
イソプロピル、ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、
ヘキシル基等の炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖状アルキ
ル基を例示できる。

低級アルケニル基としては、ビニル、アリル、２−ブテ
ニル、３−ブテニル、１−メチルアリル、２−ペンテニ
ル、２−へキセニル基等の炭素数２〜６の直鎖又は分枝
鎖状アルケニル基を例示できる。

低級アルキニル基としては、エチニル、２−プロピニル
、２−ブチニル、３−ブチニル、１−メチル−２−プロ
ピニル、２−ペンチニル、２−へキシニル基等の炭素数
２〜６の直鎖又は分枝鎖状アルキニル基を例示できる。

フェニル低級アルキル基としては、ベンジル、２−フェ
ニルエチル、１−フェニルエチル、３−フェニルプロピ
ル、４−フェニルブチル、１，１−ジメチル−２−フェ
ニルエチル、５−フェニルペンチル、６−フェニルヘキ
シル、２−メチル−３−フェニルプロピル基等のアルキ
ル部分が１〜６の直鎖又は分枝鎖状アルキル基であるフ
ェニルアルキル基を例示できる。

本発明のカルボスチリル誘導体は、例えば下記反応行程
式−１〜７に示される方法に従い製造される。

反応行程式−１ （１ａ） 〔式中Ｒ′並びにカルボスチリル骨格の３位及び４位の
炭素間結合は前記に同じ。Ｒ３は芳香族アミン残基を示
す。Ｘｌはハロゲン原子を示す。〕 一般式（２）の化合物から一般式（４）の化合物を得る
反応は、適当な溶媒中又は無溶媒下に一般式（２）の化
合物に一般式（３）の芳香族アミンを反応させることに
より行ない得る。溶媒としては、反応に影響を与えない
ものであればいずれも使用することができ、例えば塩化
メチレン、クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン
化炭化水素類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン
、ジメトキシエタン等のエーテル類、酢酸メチル、酢酸
エチル等のエステル類、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド
、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルリン酸トリアミ
ド等の非プロトン性極性溶媒等が挙げられる。一般式（
３）の芳香族アミンとしては、ピリジン、キノリン等を
例示できる。斯かる一般式（３）の芳香族アミンの使用
量としては、一般式（２）の化合物に対して少なくとも
等モル、好ましくは大過剰奇とするのがよい。反応温度
は、５０〜２００℃、好ましくは７０〜１５０℃であり
、反応は３〜１０時間で終了する。

上記で得られる一般式（４）の化合物の加水分解反応は
、水又はメタノール、エタノール等のアルコール中、水
酸化ナトリウムもしくは水酸化カリウムのような無機塩
基類又は塩酸、臭化水素酸等の酸を用いて室温〜１５０
℃下に１〜１０時間程度を要して行なわれる。

反応行程式−２ （１ａ） 〔式中Ｒ１並びにカルボスチリル骨格の３位及び４位の
炭素間結合は前記に同じ。Ｘ２は）＼ロゲン原子を示す
。〕 一般式（５）の化合物とハロゲンとの反応は、通常溶媒
中で行なわれる。用いられる溶媒としては、テトラヒド
ロフラン、ジオキサン等のエーテル類、酢酸、プロピオ
ン酸等のカルボン酸類、ベンゼン等の芳香族炭化水素類
、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等を例
示できる。該反応においては、副生ずるハロゲン化水素
を除去するために脱酸剤として炭酸カルシウム等を添加
してもよい。−形成（５）の化合物とハロゲンとの配合
割合としては、特に限定されず広い範囲内で適宜選択さ
れるが、通常前者に対して後者を２〜５倍モル、好まし
くは２〜３倍モル量とするのがよい。該反応は、通常Ｏ
〜５０℃で行なうのがよく、通常数時間〜２４時間程度
で反応は終了する。

一般式（６）の化合物から一般式（１ａ）の化合物を得
る反応は、塩基性化合物の存在下水溶媒中にて行なうの
がよい。塩基性化合物としては、公知のものを広く使用
でき、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸
化カルシウム等のアルカリ金属水酸化物もしくはアルカ
リ土類金属水酸化物等を挙げることができる。塩基性化
合物の使用量としては、特に限定されず広い範囲内で選
択されるが、一般には一般式（６）の化合物に対して２
倍モル〜大過剰量とするのがよい。該反応は、通常５０
〜１５０℃、好ましくは７０〜１２０℃で行なうのがよ
く、通常１〜１２時間程度で反応は終了する。

上記反応行程式−１及び−２において、原料として用い
られる一般式（２）及び（５）の化合物は新規化合物を
包含しており、例えば下記反応行程式−３、−４に示す
方法に従い製造される。

ｃ式中Ｒ１並びにカルボスチリル管路の３位及び４位の
炭素間結合は前記に同じ。Ｘ３はハロゲン原子を示す。

Ｘ４は水素原子又はハロゲン原子を示す。〕 一般式（７）の化合物と一般式（８）又は（９）の化合
物との反応は、一般にフリーデル−クラフッ反応と呼ば
れるものであり、この反応は溶媒中ルイス酸の存在下に
行なわれる。この際使用される溶媒としては、この種の
反応に通常使用されるものが有利に用いられ、例えば二
硫化炭素、ニトロベンゼン、クロルベンゼン、ジクロル
メタン、ジクロルエタン、トリクロルエタン、テトラク
ロルエタン等が例示される。更にルイス酸も従来使用さ
れているものが好適に用いられ、例えば塩化アルミニウ
ム、塩化亜鉛、塩化鉄、塩化錫、三臭化硼素、三弗化硼
素、濃硫酸等が使用され得る。

ルイス酸の使用量は適宜に決定すれば良いが、通常一般
式（７）の化合物に対して２〜６倍モル程度、好ましく
は３〜４倍モル程度が用いられる。

一般式（８）又は（９）の化合物の使用量は、−般式（
７）の化合物に対して通常少なくとも等モル量程度、好
ましくは等モル量〜３倍モル曾とするのがよい。反応温
度は、適宜選択されるが、通常２０〜１２０℃程度、好
ましくは４０〜７０℃程度とするのがよい。該反応の反
応時間は、原料、触媒、反応温度等により異なり一概に
は言えないが、通常０．５〜２４時間程度にて反応は終
了する。

反応行程式−４ Ｒ１／Ｘ２ Ｒ１／ 〔式中Ｘ２、Ｘ３及びＸ４は前記に同じ。

Ｒ１／は水素原子以外のＲ１基を示す。Ｒ４は水素原子
又は低級アルキル基を示す。〕一般式（１２）の化合物
と一般式（８）又は（９）の化合物との反応は、前記一
般式（７）の化合物と一般式、（８）又は（９）の化合
物との反応と同様にして行なうことができる。但し、反
応温度としては、通常−５０〜１２０℃程度、好ましく
は０〜７０℃程度とするのがよい。また反応時間は、原
料、触媒、反応温度等により異なり一概には言えないが
、通常０．５〜２４時間程度にて反応は終了する。

一般式（１３）の化合物のニトロ化反応は、通常の芳香
族化合物のニトロ化反応条件下で例えば無溶媒もしくは
適当な不活性溶媒中ニトロ化剤を用いて行なわれる。不
活性溶媒としては、例えば酢酸、無水酢酸、濃硫酸等を
、またニトロ化剤としては例えば発煙硝酸、濃硝酸、混
酸（硫酸、発煙硫酸、リン酸又は無水酢酸と硝酸）、硝
酸カリウム、硝酸ナトリウム等のアルカリ金属硝酸塩と
硫酸等をそれぞれ例示できる。上記ニトロ化剤の使用量
は、原料化合物に対し等モル以上、通常過剰量とすれば
よく、反応は通常−３０°Ｃ〜室温付近、好ましくは一
３０℃前後にて５分〜４時間で実施される。

一般式（１４）のベンゼン誘導体を還元及び閉環して一
般式（１５）の化合物を得る反応は、■適当な溶媒中接
触還元触媒を用いて還元するか、又は■適当な不活性溶
媒中、金属もしくは金属塩、と酸又は金属もしくは金属
塩とアルカリ金属水酸化物、硫化物、アンモニウム塩等
との混合物等を還元剤として用いて還元することにより
行なわれる。■の接触還元法を採用する場合、使用され
る溶媒としては、例えば水、酢酸、メタノール、エタノ
ール、イソプロパツール等のアルコール類、ヘキサン、
シクロヘキサン等の炭化水素類、ジエチエングリコール
ジメチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、
ジエチルエーテル等のエーテル類、酢酸エチル、酢酸メ
チル等のエステル類、ジメチルホルムアミド等の非プロ
トン性極性溶媒等が挙げられる。使用される接触還元触
媒としては、例えばパラジウム、パラジウム−黒、パラ
ジウム−炭素、白金、酸化白金、亜クロム酸銅、ラネー
ニッケル等が用いられる。触媒の使用量としては、一般
式（１４）の化合物に対して０．０２〜１．００倍型重
量いるのがよい。該反応は、−２０〜１００℃、好まし
くは０〜５０℃、水素圧は１〜１０気圧にて一般に０．
５〜１０時間程度で終了する。尚該反応においては、反
応系内に水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の塩基性
化合物を存在させることにより反応が有利に進行する。

また■の方法を採用する場合、鉄、亜鉛、錫もしくは塩
化第一錫と塩酸、硫酸等の鉱酸、又は鉄、硫酸第一鉄、
亜鉛もしくは錫と水酸化ナトリウム等のアルカリ金属水
酸化物、硫化アンモニウム等の硫化物、アンモニア水、
塩化アンモニウム等のアンモニウム塩との混合物が還元
剤として使用される。また使用される不活性溶媒として
は、水、酢酸、メタノール、エタノール、ジオキサン等
を例示できる。上記還元反応の条件としては、用いられ
る還元剤によって適宜選択すればよく、通常−５０〜１
００℃において反応は進行し、０．５〜１０時間程度で
反応は終了する。例えば塩化第一錫と塩酸とを還元剤と
して用いる場合、有利には一２０〜５０℃付近にて反応
を行なうのがよい。還元剤の使用量としては、原料化合
物に対して少なくとも等モル伍、通常は等モル−３倍モ
ル量用いるのがよい。上記反応においては、−般式（１
４）の化合物がまず還元剤によりニトロ基がアミノ基に
変換されて一般式 〔式中Ｒ４及びＸ４は前記に同じ。〕で表わされるベン
ゼン誘導体が生成し、次いでこの化合物が閉環されて一
般式（１５）の化合物が生成するものと考えられる。ま
た一般式（１４）の化合物を還元するに当り、上記■の
場合にはカルボニル基は変化を受けないが、■の場合に
はカルボニル基はメチレン基に変換される場合がある。

しかし反応条件を適当に選択することによりカルボニル
基をそのまま維持することも勿論可能である。

一般式（１５）の化合物と一般式（１６）の化合物との
反応は、例えば塩基性化合物の存在下適当な溶媒中にて
行なうのがよい。ここで塩基性化合物としては、例えば
水素化ナトリウム、カリウム、ナトリウム、ナトリウム
アミド、カリウムアミド等を挙げることができる。また
溶媒としては、例えばジオキサン、ジエチレングリコー
ルジメチルエーテル等のエーテル類、トルエン、キシレ
ン等の芳香族炭化水素類、ジメチルホルムアミド、ジメ
チルスルホキシド、ヘキサメチルリン酸トリアミド等を
挙げることができる。一般式（１５）の化合物と一般式
（１６）の化合物との使用割合としては、特に限定がな
（広い範囲内で適宜選択でき、通常前者に対して後者を
少なくとも等モル程度、好ましくは等モル−２倍モル程
度とするのがよい。該反応は、通常０〜７０°Ｃ程度、
好ましくはＯ℃〜室温付近にて行なわれ、一般に０．５
〜１２時間程度で反応は終了する。

反応行程式−５ 形成（１ｂ）の化合物を得る反応は、前記反応行程式−
４における一般式（１４）の化合物から一般式（１５）
の化合物を得る反応と同様の条件下に行なうことができ
る。該反応においては、−形成（１９）の化合物がまず
還元剤によりニトロ基がアミノ基に変換されて一般式 〔式中Ｒ４及びＸ４は前記に同じ。〕 一般式（１３）の化合物のニトロ化は、前記反応行程式
−４における一般式（１３）の化合物のニトロ化と同様
にして行なうことができる。但し、反応温度としては、
好ましくは一り０℃〜室温付近とするのがよい。

一般式（１９）の化合物を還元及び閉環して−〔式中Ｒ
４は前記に同じ。〕で表わされるベンゼン誘導体が生成
し、次いでこの化合物が閉環されて一般式（１ｂ）の化
合物が生成するものと考えられる。

反応行程式−６ （ＩＣ） 〔式中Ｒ４及びＸ３は前記に同じ。Ｒ５は低級アルキル
基を示す。〕 一般式（２１）の化合物と一般式（２２）の化合物との
反応は、塩基性化合物の存在下又は不存在下適当な溶媒
中で行なわれる。塩基性化合物としては、公知のものを
広く使用でき、例えばトリエチルアミン、トリメチルア
ミン、ピリジン、ジメチルアニリン、Ｎ−メチルモルホ
リン、４−ジメチルアミノピリジン、１，５−ジアザビ
シクロ［４，３，０３ノネン−５（ＤＢＮ）　、１．５
−ジアザビシクロ（５，４，０３ウンデセン−５（ＤＢ
Ｕ）　、１．４−ジアザビシクロ［２，２゜２〕オクタ
ン（ＤＡＢＣＯ）　、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、
炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化ナトリ
ウム、水酸化カリウム、水素化ナトリウム、水素化カリ
ウム、炭酸銀、ナトリウムメチラート、ナトリウムエチ
ラート等を挙げることができる。尚、−形成（２１）の
化合物を過剰量使用して塩基性化合物として兼用できる
。

また溶媒としては、例えば塩化メチレン、クロロホルム
、ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類、ベンゼン
、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、ジエチル
エーテル、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン等の
エーテル類、酢酸メチル、酢酸エチル等のエステル類、
メタノール、エタノール、プロパツール、ブタノール、
３−メトキシ−１−ブタノール、エチルセロソルブ、メ
チルセロソルブ等のアルコール類、ピリジン、アセトン
、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、ジメチルス
ルホキシド、ヘキサメチルリン酸トリアミド等の非プロ
トン性極性溶媒やこれらの混合溶媒等が挙げられる。一
般式（２１）の化合物と一般式（２２）の化合物との使
用割合としては、後者に対して前者を少なくとも等モル
、好ましくは等モル−５倍モル全とするのがよい。該反
応は、通常−３０〜１８０℃程度、好ましくは約０〜１
５０℃にて行なわれ、一般に５分〜３０時間で反応は完
結する。

一般式（２３）の化合物の環化反応は、酸の存在下無溶
媒下で又は適当な溶媒中にて行なわれる。

酸としては、特に限定されず通常の無機酸や有機酸を広
く使用でき、具体的には塩酸、臭化水素酸、硫酸等の無
機酸、塩化アルミニウム、三弗化硼素、四塩化チタン等
のルイス酸、蟻酸、酢酸、エタンスルホン酸、ｐ−トル
エンスルホン酸等の有機酸等を例示し得る。これらの酸
のうちで塩酸、臭化水素酸、硫酸等が好ましい。斯かる
酸の使用量としては、特に限定されず広い範囲内で適宜
選択すればよいが、通常一般式（２３）の化合物に対し
て少なくとも等重量、好ましくは１０〜５０倍重旦の酸
を用いるのがよい。また溶媒としては、通常の不活性溶
媒を広く使用でき、例えば水、メタノール、エタノール
、プロパツール等の低級アルコール類、ジオキサン、テ
トラヒドロフラン等のエーテル類、ベンゼン、トルエン
等の芳香族炭化水素類、塩化メチレン、クロロホルム、
四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素類、アセトン、ジメ
チルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、ヘキサメチ
ルリン酸トリアミド等を例示できる。これらのうちで前
記低級アルコール類、エーテル類、アセトン、ジメチル
スルホキシド、ジメチルホルムアミド、ヘキサメチルリ
ン酸トリアミド等の水溶性溶媒が好ましい。該反応は、
通常０〜１００℃、好ましくは室温〜６０°Ｃにて行な
われ、通常５分〜６時間程度で反応は終了する。

反応行程式−７ ＣＯＯＨＣ０ＯＨ （１ｄ） （１ｅ） 〔式中Ｒ１は前記に同じ。〕 一般式（１ｄ）の化合物の脱水素反応は、適当な溶媒中
酸化剤を使用して行なわれる。用いられる酸化剤として
は、例えば２．３−ジクロロ−５゜６−ジシアツベンゾ
キノン、クロラニル（２，３゜５．６−チトラクロロペ
ンゾキノン）等のベンゾキノン類、Ｎ−ブロモコハク酸
イミド、Ｎ−クロロコハク酸イミド、臭素等のハロゲン
化剤、二酸化セレン、パラジウム炭素、パラジウム黒、
酸化パラジウム、ラネーニッケル等の脱水素化触媒を挙
げることができる。酸化剤の使用量としては、特に限定
されず広い範囲から適宜選択すればよいが、ハロゲン化
剤の場合には一般式（１ｄ）の化合物に対して通常等モ
ル〜５倍モル量、好ましくは等モル−２倍モル量使用す
るのがよく、また脱水素化触媒の場合には通常過剰量用
いるのがよい。

また溶媒としては、ジオキサン、テトラヒドロフラン、
メトキシメタノール、ジメトキシエタン等のエーテル類
、ベンゼン、トルエン、キシレン、クメン等の芳香族炭
化水素類、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホ
ルム、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素類、ブタノー
ル、アミルアルコール、ヘキサノール等のアルコール類
、酢酸等の極性プロトン溶媒、ジメチルホルムアミド、
ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルリン酸トリアミド
等の極性非プロトン溶媒類等を例示できる。

該反応は、通常室温〜３００℃、好ましくは室温〜２０
０℃にて行なわれ、一般に１〜４０時間程度で反応は終
了する。

一般式（１ｅ）の化合物の還元には通常の接触還元条件
が適用される。用いられる触媒としては、パラジウム、
パラジウム−炭素、プラチナ、ラネニッケル等の金属を
例示でき、斯かる金属を通常の触媒量で用いるのがよい
。また用いられる溶媒としては、例えば水、メタノール
、エタノール、イソプロパツール、ジオキサン、テトラ
ヒドロフラン、ヘキサン、シクロヘキサン、酢酸エチル
又はこれらの混合溶媒等を挙げることができる。該反応
は、常圧及び加圧下のいずれでも行ない得るが、通常常
圧〜２０　ｋｇ／ｃｍ　２、好ましくは常圧〜１０ｋｇ
／ｃｍ　２にて行なうのがよい。また反応温度としては
、通常０〜１５０℃程度、好ましくは室温〜１００℃と
するのがよい。

本発明の一般式（１）で表わされるカルボスチリル誘導
体のうち、塩基性基を有する化合物は、医薬的に許容さ
れる酸を作用させることにより容易に酸付加塩とするこ
とができる。核酸としては、例えば塩酸、硫酸、リン酸
、臭化水素酸等の無機酸、シュウ酸、マレイン酸、フマ
ール酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸等の有
機酸を挙げることができる。

斯くして得られる各々の行程での目的化合物は、通常の
分離手段により容易に単離精製することができる。該分
離手段としては、例えば溶媒抽出法、希釈法、再結晶法
、カラムクロマトグラフイープレパラテイブ薄層クロマ
トグラフィー等を例示できる。

尚、本発明は、光学異性体も当然に包含するものである
。

本発明の化合物は、例えば下記反応行程式−８に示す方
法で一般式（Ａ）で表わされるカルボスチリル誘導体に
誘導し得る。

反応行程式−８ （１ａ） （Ａ） 〔式中Ｒ１並びにカルボスチリル骨格の３位及び４位の
炭素間結合は前記に同じ。Ｒ６及びＲ７は、同−又は異
なって、置換基としてヒドロキシ基もしくはハロゲン原
子を有することのある低級アルキル基、又はフェニル環
上に置換基として低級アルコキシ基及びハロゲン原子な
る群から選ばれた基を１〜３個もしくは低級アルキレン
ジオキシ基を有することのあるフェニル低級アルキル基
を示す。またＲ２とＲ３とは、これらが結合する窒素原
子と共に、酸素原子もしくは窒素原子を介し又は介する
ことなく５員又は６員の飽和の複素環を形成してもよい
。〕 上記反応行程式−８で示される方法は、一般式（１ａ）
で表わされるカルボスチリル誘導体又はそのカルボキシ
基の活性化された誘導体と一般式（２４）で表わされる
アミン又はそのアミノ基の活性化された化合物とを通常
のアミド結合生成反応にて反応させることにより実施さ
れる。該反応には、公知のアミド結合生成反応の条件を
容易に適用することができる。例えば（イ）混合酸無水
物法、即ちカルボスチリル誘導体（１ａ）にアルキルハ
ロカルボン酸を反応させて混合酸無水物とし、これにア
ミン（２４）を反応させる方法、（ロ）活性エステル法
、即ちカルボスチリル誘導体（ｌａ）をｐ−ニトロフェ
ニルエステル、Ｎ−ヒドロキシコハク酸イミドエステル
、１−ヒドロキシベンゾトリアゾールエステル等の活性
エステルとし、これにアミン（２４）を反応させる方法
、（ハ）カルボジイミド法、即ちカルボスチリル誘導体
（１ａ）にアミン（２４）をジシクロへキシルカルボジ
イミド、カルボニルジイミダゾール等の活性化剤の存在
下に縮合させる方法、（ニ）その他の方法としてカルボ
スチリル誘導体（１ａ）を無水酢酸等の脱水剤によりカ
ルボン酸無水物とし、これにアミン（２４）を反応させ
る方法、カルボスチリル誘導体（１ａ）と低級アルコー
ルとのエステルにアミン（２４）を高圧高温下に反応さ
せる方法、カルボスチリル誘導体（１ａ）の酸ハロゲン
化物即ちカルボン酸ハライドにアミン（２４）を反応さ
せる方法等を挙げることができる。またカルボスチリル
誘導体（１ａ）をトリフェニルホスフィンやジエチルク
ロロホスフェート等のリン化合物で活性化し、これにア
ミン（２４）を反応させる方法等によることもできる。

混合酸無水物法において用いられる混合酸無水物は、通
常のショツテン−バウマン反応により得られ、これを通
常単離することなくアミン（２４）と反応させることに
より一般式（Ａ）の化合物が製造される。ショツテン−
バウマン反応は塩基性化合物の存在下に行なわれる。用
いられる塩基性化合物としては、ショツテン−バウマン
反応に慣用の化合物が用いられ、例えばトリエチルアミ
ン、トリメチルアミン、ピリジン、ジメチルアニリン、
Ｎ−メチルモルホリン、４−ジメチルアミノピリジン、
ＤＢＮ、ＤＢＵ、ＤＡＢＣＯ等の有機塩基、炭酸カリウ
ム、炭酸ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素ナト
リウム等の無機塩基等が挙げられる。該反応は、通常−
２０〜１００’Ｃ１好ましくは０〜５０℃において行な
われ、反応時間は５分〜１０時間、好ましくは５分〜２
時間である。

得られた混合酸無水物とアミン（２４）との反応は、通
常−２０〜１５０℃、好ましくは１０〜５０℃において
行なわれ、反応時間は５分〜１０時間、好ましくは５分
〜５時間である。混合酸無水物法は、適当な溶媒中又は
非存在下で行なわれる。用いられる溶媒は、混合酸無水
物法に慣用の溶媒がいずれも使用可能であり、具体的に
は塩化メチレン、クロロホルム、ジクロロエタン等のハ
ロゲン化炭化水素類、ベンゼン、トルエン、キシレン等
の芳香族炭化水素類、ジエチルエーテル、テトラヒドロ
フラン、ジメトキシエタン等のエーテル類、酢酸メチル
、酢酸エチル等のエステル類、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルム
アミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルリン酸ト
リアミド等の非プロトン性極性溶媒等が挙げられる。尚
、混合酸無水物の製造において使用されるアルキルハロ
カルボン酸としては、例えばクロロ蟻酸メチル、ブロモ
蟻酸メチル、クロロ蟻酸エチル、ブロモ蟻酸エチル、ク
ロロ蟻酸イソブチル等が挙げられ、これらは通常カルボ
スチリル誘導体（１ａ）に対し少なくとも等モル量、好
ましくは約１〜２倍モル量用いられる。またアミン（２
４）は、通常カルボスチリル誘導体（１ａ）に対し少な
くとも等モル量、好ましくは約１〜２倍モル量用いるの
がよい。

また活性エステル法は、例えばＮ−ヒドロキシコハク酸
イミドエステルを用いる場合を例にとれば、反応に影響
を与えない適当な溶媒中で行なわれる。該溶媒としては
、具体的には塩化メチレン、クロロホルム、ジクロロエ
タン等のハロゲン化炭化水素類、ベンゼン、トルエン、
キシレン等の芳香族炭化水素類、ジエチルエーテル、テ
トラヒドロフラン、ジメトキシエタン等のエーテル類、
酢酸メチル、酢酸エチル等のエステル類、Ｎ、Ｎ−ジメ
チルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチ
ルリン酸トリアミド等の非プロトン性極性溶媒等が挙げ
られる。反応は、０〜１５０　’Ｃ１好ましくは１０〜
１００℃で、５〜３０時間で終了する。アミン（２４）
とＮ−ヒドロキシコハク酸イミドエステルとの使用割合
は、後者に対して前者を通常少なくとも等モル、好まし
くは等モル−２倍モルとするのがよい。

またカルボン酸ハライドにアミン（２４）を反応させる
方法を採用する場合、該反応は脱ハロゲン化水素剤の存
在下、適当な溶媒中で行なわれる。

脱ハロゲン化水素剤としては、通常の塩基性化合物が用
いられる。塩基性化合物としては、公゛知のものを広く
使用でき、例えば上記ショツテン−バウマン反応に用い
られる塩基性化合物の他に、水酸化ナトリウム、水酸化
カリウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、炭酸銀
、ナトリウムメチラート、ナトリウムエチラート等のア
ルコラード等を挙げることができる。尚、アミン（２４
）を過剰量使用して脱ハロゲン化水素剤として兼用でき
る。また溶媒としては、例えば上記ショツテン−バウマ
ン反応に用いられる溶媒の他に、メタノール、エタノー
ル、プロパツール、ブタノール、３−メトキシ−１−ブ
タノール、エチルセロソルブ、メチルセロソルブ等のア
ルコール類、ピリジン、アセトン等やこれらの混合溶媒
等を挙げることができる。アミン（２４）とカルボン酸
ハライドとの使用割合としては、特に限定がなく広い範
囲内で適宜選択すればよいが、通常前者に対して後者を
少なくとも等モル量程度、好ましくは等モル−２倍モル
量程度用いるのがよい。該反応は、通常−３０〜１８０
℃程度、好ましくは０〜１５０℃にて行なわれ、一般に
５分〜３０時間程度で反応は完結する。

上記においてカルボン酸ハライドは、例えばカルボスチ
リル誘導体（１ａ）とハロゲン化剤とを無溶媒下又は溶
媒の存在下に反応させることにより製造される。溶媒と
しては、反応に悪影響を与えないものであれば使用でき
、例えばベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化
水素類、クロロホルム、塩化メチレン、四塩化炭素等の
ハロゲン化炭化水素類、ジオキサン、テトラヒドロフラ
ン、ジエチルエーテル等のエーテル類、ジメチルホルム
アミド、ジメチルスルホキシド等が挙げられる。ハロゲ
ン化剤としては、カルボキシ基の水酸基をハロゲン原子
に変える、通常のハロゲン化剤を使用でき、例えば塩化
チオニル、オキシ塩化リン、オキシ臭化リン、五塩化リ
ン、五臭化リン等が例示される。カルボスチリル誘導体
（１ａ）とハロゲン化剤との使用割合は、特に限定され
ず適宜選択されるが、無溶媒下で反応を行なう場合には
、通常前者に対して後者を大過剰量、また溶媒中で反応
を行なう場合には、通常前者に対して後者を少なくとも
等モル量程度、好ましくは２〜４倍モル量を用いる。そ
の反応温度（及び反応時間）も、特に限定されないが、
通常室温〜１００℃程度、好ましくは５０〜８０℃にて
、３０分間〜６時間程度で行なわれる。

またカルボスチリル誘導体（１ａ）をトリフェニルホス
フィンやジエチルクロロホスフェート等のリン化合物で
活性化し、これにアミン（２４）を反応させる方法は、
適当な溶媒中で行なうことができる。ここで溶媒として
は、反応に影響を与えないものなら何れでも使用できる
が、具体的には塩化メチレン、クロロホルム、ジクロロ
エタン等のハロゲン化炭化水素類、ベンゼン、トルエン
、キシ゛エン等の芳香族炭化水素類、ジエチルエーテル
、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン等のエーテル
類、酢酸メチル、酢酸エチル等のエステル類、Ｎ、Ｎ−
ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサ
メチルリン酸トリアミド等の非プロトン性極性溶媒等が
挙げられる。上記反応では、アミン（２４）自体が塩基
性化合物として働くため、これを理論量より過剰量用い
ることにより、反応は良好に進行するが、必要に応じて
、他の塩基性化合物、例えばトリエチルアミン、トリメ
チルアミン、ピリジン、ジメチルアニリン、Ｎ−メチル
モルホリン、ＤＢＮ、ＤＢＵ、ＤＡＢＣＯ等の有機塩基
及び炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素カリウム
、炭酸水素ナトリウム等の無機塩基を用いることもでき
る。該反応は、約０〜１５０℃、好ましくは約０〜１０
０℃において行なわれ、反応時間は約１〜３０時間であ
る。

カルボスチリル誘導体（１ａ）に対するリン化合物及び
アミン（２４）の使用割合は、それぞれ通常少なくとも
等モル量程度、好ましくは１〜３倍モル量とされる。

斯くして一般式（Ａ）のカルボスチリル誘導体が製造さ
れる。

実　　施　　例 以下に実施例、参考例及び薬理試験結果を掲げて本発明
をより一層明らかにする。

参考例１ 酢酸１００或に６−アセチル−３，４−ジヒドロカルボ
スチリル１５．１ｇを加えて溶解させ、内温３５〜４０
℃に保ちツツ、Ｂｒ２１１．　２ｎ１２を含む酢酸１０
ＴＩＩＱ溶液を３．５時間を要して攪拌下滴下する。反
応液を一夜放置後析出品を枦取し、少量の酢酸で洗浄す
る。得られた結晶をエタノール溶媒にて活性炭処理をし
、エタノールから再結晶して淡黄色針状晶の６−ジブロ
モアセチル−３゜４−ジヒドロカルボスチリル１９．５
ｇを得る。

融点１６８〜１６９．５℃ 参考例２ ６０ｇの６−（α−クロロアセチル）カルボスチリルを
０．５ｋｇのピリジンに懸濁し、８０〜９０℃で２時間
攪拌し、続いて水冷下１時間攪拌する。析出品を枦取し
、メタノールより再結晶し、６−（α−ピリジニウムア
セチル）カルボスチリルクロライド１／２水和物７０ｇ
を得る。

融点３００℃以上 無色針状晶 参考例３ ｍ−アミノ安息香酸１００ｇをエーテル１Ωに懸濁し、
室温、攪拌下、β−エトキシアクリル酸クロライド４４
．６ｇを滴下する。滴下後４０’Ｃで５時間反応後、析
出物を枦取する。結晶を３回水洗し、乾燥して、メタノ
ールより再結晶してｍ−カルボキシ−Ｎ−（β−エトキ
シアクリロイル）アニリン６０ｇを得る。

融点２００．５〜２０２．０℃ 無色綿状品 参考例４ ３−フェニルプロピオン酸メチル５０ｇ１クロロアセチ
ルクロライド５１．６ｇ及びジクロロメタン２５０＋１
１１２の混合物を０℃に冷却する。０〜１０℃で、攪拌
下、塩化アルミニウム１２２ｇを徐々に加える。その後
室温で２時間攪拌する。室温で一夜放置後、反応混合物
を氷−濃塩酸中に注ぎ、クロロホルムで抽出する。クロ
ロホルム層を水洗、乾燥して、クロロホルムを留去する
。残渣にイソプロピルエーテルを加えて結晶化し、結晶
を滑取してエタノールより再結晶して、３−（４−クロ
ロアセチルフェニル）プロピオン酸メチル５３．４ｇを
得る。

融点９０．０〜９２．０°Ｃ 無色針状晶 参考例５ ３−（４−クロロアセチルフェニル）プロピオン酸メチ
ル３６．２６ｇを濃硫酸３００ｍＧに溶解し、発煙硝酸
（ｄ＝１．５２）２０．９ｇを氷水冷下攪拌しながら滴
下する。室温で３時間攪拌した後、反応混合物を氷水中
に注ぎ、クロロホルムで抽出する。クロロホルム層を水
洗、乾燥後、クロロホルムを留去する。残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィーで精製し、エーテルを加え
て結晶化する。結晶を枦取して、メタノールより再結晶
して３−（４−カルボキシ−２−ニトロフェニル）プロ
ピオン酸メチル２６．７ｇを得る。

融点１２０〜１２２℃ 淡黄色プリズム状品 参考例６ クロロアセチルクロライド４６７ｇのジクロロメタン４
００戒溶液に３０℃以下で攪拌下、塩化アルミニウム７
３５ｇを１／３づつ加える。次に同温度攪拌下カルボス
チリル２００ｇを加える。

その後６時間加熱還流する。反応後、反応混合物を氷−
濃塩酸中に注ぎ、析出する結晶を枦取する。

これをメタノール、熱メタノールで洗浄して６−クロロ
アセチルカルボスチリル１５３ｇを得る。

母液を濃縮乾固して、残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフィーで精製して、メタノールより再結晶して８−
クロロアセチルカルボスチリル３５．４１ｇを得る。

融点１７７．５〜１７９．０°Ｃ 淡黄色針状晶 参考例７ ８−クロロアセチルカルボスチリル３０ｇとピリジン３
００脱を混和し、８０〜９０℃で２．５時間加熱攪拌す
る。反応液を氷水冷して析出晶を枦取する。エーテルで
洗浄し、メタノールより再結晶して８−（α−ピリジニ
ウムアセチル）カルボスチリルクロライド１／２水和物
４０．８５ｇを得る。

融点２６１．５〜２６４．０°Ｃ（分解）無色針状晶 実施例１ ６−（α−ピリジニウムアセチル）−３，４−ジヒドロ
カルボスチリルクロライド５０ｇ及び水酸化ナトリウム
５０ｇを水ＩＱに懸濁し、９０〜１００℃で３時間攪拌
する。反応終了後濃塩酸を加えてｐＨ約２とし、析出品
を枦取し、ジメチルホルムアミドより再結晶して、６−
カルボキシ−３，４−ジヒドロカルボスチリル１９．１
ｇを得る。

融点３００℃以上 淡黄色粉末状品 実施例２ ６−カルボキシ−３，４−ジヒドロカルボスチリル１０
ｇ及びＮ−ヒドロキシコハク酸イミド６、Ｏｇをジオキ
サン２００脱に懸濁させる。次に水冷攪拌下、ジシクロ
へキシルカルボジイミド１２．４ｇの５０脱ジオキサン
溶液を滴下する。

その後更に９０℃で４時間加熱攪拌する。反応終了後、
室温まで放冷し、析出品を枦取し、母液を留去する。ジ
メメチルホルムアミドーエタノールより再結晶して、コ
ハク酸イミド　３，４−ジヒドロカルボスチリル−６−
カルボキシレート１０．８ｇを得る。

融点２３４．５〜２３６°Ｃ 無色リン片状品 実施例３ 水２５０脱にＮａＯＨ２６ｇを溶解させ、９０〜１００
℃にて攪拌下６−ジプロモアセチルー３゜４−ジヒドロ
カルボスチリル３５ｇを加えて３時間反応させる。冷後
、不溶物を情夫し、母液を濃塩酸にて酸性とし、析出品
を枦取し、水洗する。

得られた結晶をエタノールから二度再結晶して淡黄色不
定形品の６−カルボキシ−３，４−ジヒドロカルボスチ
リル１０．５ｇを得る。

融点３２４．５〜３２７℃（分解） 実施例４ ６−（α−ピリジニウムアセチル）カルボスチリルクロ
ライド６９．７ｇ及び水酸化ナトリウム６５ｇを水０．
６９に溶解し、６０〜７０℃で３時間攪拌する。水冷下
、反応混合物に濃塩酸を加えてｐＨ４２とする。析出品
を枦取し、ジメチルホルムアミＥより再結晶して４１．
４ｇの６−カルボキシカルボスチリルを得る。

融点３００℃以上 淡茶色粉末状品 実施例５ ｍ−カルボキシ−Ｎ−（β−エトキシアクリロイル）ア
ニリン８ｇを濃塩酸８０戒に加え、室温で２時間、続い
て５０℃で１時間攪拌する。反応液を水中に注ぎ、ＩＯ
Ｎ水酸化ナトリウム水溶液でｐ）（３〜４に調整する。

析出品を枦取、水洗してジメチルホルムアミドより再結
晶して５−カルボキシカルボスチリル４．２６ｇを得る
。

融点３２０℃以上 実施例６ ３−（４−カルボキシ−２−ニトロフェニル）プロピオ
ン酸メチル５ｇ、２．２２６Ｎ水酸化ナトリウムメタノ
ール溶液８．８７ｒｌｌ１２、メタノール１００１ＴＩ
１２及び５％Ｐｄ−Ｃ（５０％含水）Ｉｇを混和し、常
温、常圧で接触還元する。触媒を情夫し、母液に濃塩酸
を加え、ｐＨ４１に調整し、析出する結晶を枦取して、
メタノールより再結晶して７−カルボキシ−３，４−ジ
ヒドロカルボスチリル３．６２ｇを得る。

融点３２０℃以上 無色針状晶 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）　　δｐｐｍ： ２．３３−２．６０　　（ｍ、２Ｈ）　、２、’７７−
３．０５　　（ｍ、２Ｈ）、７．２１　　（ｄ、　　Ｊ
＝８．５Ｈｚ、ＩＨ）　、７．３８−７．５３　　（ｍ
、２Ｈ）、１０、　１５　　（ｓ、　　ＩＨ） 実施例７ ８−（α−ピリジニウムアセチル）カルボスチリルクロ
ライド３２ｇ、水３００ｆＩＩＩ２及び水酸化ナトリウ
ム３２ｇを混和し、８０〜９０℃で５時間加熱攪拌する
。反応混合物を活性炭処理し、母液に濃塩酸を加えてｐ
Ｈ３〜４に調整する。析出する結晶を枦取して、メタノ
ール−クロロホルムより再結晶して８−カルボキシカル
ボスチリル２０．１７ｇを得る。

融点３２０℃以上 無色針状晶 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δｐｐｍ： ６、　５７　　（ｄ、　　Ｊ＝９．　５Ｈｚ、　　ＩＨ
）　　、７．２５　　（ｔ、　　Ｊ＝ｓ、ＯＨｚ、　　
ＩＨ）　、７、　９４　　（ｄ、　　ｄ、　　Ｊ−８，
０Ｈｚ。

１、　５Ｈｚ、　　ＩＨ）　　、 ７．９８　　（ｄ、　　Ｊ＝９．　５Ｈｚ、　　ＩＨ）
　、８、　１４　　（ｄ、　　ｄ、　　Ｊ−８，０Ｈｚ
、。

１、　５Ｈｚ、　　ＩＨ） 参考例８ ６−カルボキシ−３，４−ジヒドロカルボスチリル３．
５ｇをジメチルホルムアミド３０或に溶解する。これに
トリエチルアミン２．４ｇを加える。氷水冷攪拌下、ク
ロル蟻酸イソブチル２．７５ｇを滴下し、３０分間攪拌
する。これに室温で攪拌下にＮ−メチル−Ｎ−（４−メ
トキシ）ベンジルアミン３．１９ｇを滴下し、５時間攪
拌する。反応液を濃縮乾固し、クロロホルム、ＩＮ水酸
化ナトリウム水溶液を加えて抽出する。クロロホルム層
を水洗、乾燥後残渣にエーテルを加えて結晶化し、枦取
する。これをメタノールから再結晶して無色針状晶の６
−〔Ｎ−メチル−Ｎ（４−メトキシベンジル）カルバモ
イル〕−３゜４−ジヒドロカルボスチリル１．８４ｇを
得る。

融点１４４．５〜１４６．５”Ｃ 参考例９ 適当な出発原料を用い、参考例８と同様にして下記の化
合物を得る。

０６−（Ｎ−メチル−Ｎ−（３，４−メチレンジオキシ
ベンジル）カルバモイル）−３，４−ジヒドロカルボス
チリル 融点１７０〜１７１℃ 無色プリズム状品 ｏ６−（Ｎ−メチル−Ｎ−（４−クロルベンジル）カル
バモイル）−３，４−ジヒドロカルボスチリル 融点１７１．５〜１７２．５°Ｃ 無色プリズム状晶 参考例１０ コハク酸イミド　３，４−ジヒドロカルボスチリル−６
−カルホキシレー）１２７ｍｇとベンジルピペラジン９
３ｍｇとをジメチルホルムアミド２或に溶解し、−昼夜
攪拌する。反応混合物に水を加え、クロロホルムで抽出
し、水及び飽和食塩水で洗浄する。硫酸ナトリウムで乾
燥後、溶媒を減圧留去し、残渣にアセトンを加えて結晶
化する。エタノールより再結晶して、６−　（４−ベン
ジル−１−ピペラジニルカルボニル）−３，４−ジヒド
ロカルボスチリル１３０ｍｇを得る。

融点１９８〜２００℃ 無色針状晶 参考例１１ 適当な出発原料を用い、参考例１０と同様にして下記の
化合物を得る。

０６−　［４−（２−フェノキシエチル）−１−ピペラ
ジニルカルボニル］　−３，４−ジヒドロカルボスチリ
ル・１塩酸塩 融点２７１〜２７４℃（分解） 無色針状晶 ０６−　（４−（２−シアノエチル）−１−ピペラジニ
ルカルボニル）−３，４−ジヒドロカルボスチリル・１
塩酸塩 融点２４０〜２４３℃（分解） 無色リン柱状晶 ０６−　（１−ピペラジニルカルボニル）　−３，４−
ジヒドロカルボスチリル 融点２１１．５〜２１３℃ 無色リン柱状晶 ０６−　（４−（３，４−ジメトキシベンジル）−１−
ピペラジニルカルボニル）−３，４−ジヒドロカルボス
チリル・１塩酸塩 融点２４０〜２４２℃（分解） 無色粒状品 ０６−［４−（４−メチルベンジル）−１−ピペラジニ
ルカルボニル〕−３，４−ジヒドロカルボスチリル・１
塩酸塩 融点２８０〜２８３℃（分解） 無色リン柱状晶 ０６−（４−（４−メトキシベンジル）−１−ピペラジ
ニルカルボニル）−３，４−ジヒドロカルボスチリル・
１塩酸塩 融点２６２〜２６４℃（分解） 無色粒状品 ０６−　［４−（４−クロロベンジル）−１−ピペラジ
ニルカルボニル）−３，４−ジヒドロカルボスチリル・
１塩酸塩 融点３００℃以上 無色針状晶 ０６−　（４−（４−ニトロベンジル）−１−ピペラジ
ニルカルボニル）−３，４−ジヒドロカルボスチリル・
１塩酸塩・１／２水和物 融点２６８〜２７１℃（分解） 淡黄色粒状品 ０６−　［４−（３，４−ジメトキシベンゾイル）−１
−ピペラジニルカルボニル）−３，４−ジヒドロカルボ
スチリル 融点２３８〜２３９．５℃ 無色粒状品 ０６−　（４−（４−シアノベンゾイル）−１−ピペラ
ジニルカルボニル）−３，４−ジヒドロカルボスチリル 融点２９４〜２９７℃ 無色針状晶 ０６−　（４−（４−メトキシベンゾイル）−１−ピペ
ラジニルカルボニル）−３，４−ジヒドロカルボスチリ
ル 融点２４７〜２４９℃ 無色粉末状品 ０６−　（４−（３−クロロベンゾイル）−１−ピペラ
ジニルカルボニル）−３，４−ジヒドロカルボスチリル 融点２５８．５〜２６０°Ｃ 無色粉末状晶 ０６−　（４−（３，４−ジクロロベンゾイル）−１−
ピペラジニルカルボニル）−３，４−ジヒドロカルボス
チリル 融点２６５〜２６７℃（分解） 無色粒状品 ０６−　（４−（４−ニトロベンゾイル）−１−ピペラ
ジニルカルボニル）−３，４−ジヒドロカルボスチリル 融点２８７〜２８９℃（分解） 淡黄色粒状品 ０６−（４−（４−メチルベンゾイル）−１−ピペラジ
ニルカルボニル］−３，４−ジヒドロカルボスチリル 融点２６２〜２６４．５℃ 無色リン柱状品 ０６−（４−メチル−１−ピペラジニルカルボニル）−
３，４−ジヒドロカルボスチリル・１沃化水素酸塩 融点２５８〜２５９．５°Ｃ（分解） 無色粉末状品 ０６−（４−メタンスルホニル−１−ピペラジニルカル
ボニル）−３，４−ジヒドロカルボスチリル 融点１１５〜１１６．５°Ｃ 無色針状晶 ０６−（４−エトキシカルボニル−１−ピペラジニルカ
ルボニル）−３，４−ジヒドロカルボスチリル 融点１８０〜１８２℃ 無色粉末状品 ｏ５−（４−ｎ−へキシル−１−ピペラジニルカルボニ
ル）−３，４−ジヒドロカルボスチリル・１塩酸塩 融点２７６〜２８０℃（分解） 無色リン柱状品 ０６−（４−シクロヘキシルメチル−１−ピペラジニル
カルボニル）−３，４−ジヒドロカルボスチリル・１塩
酸塩 融点３００℃以上 無色リン柱状品 ０’６−（４−イソブチル−１−ピペラジニルカルボニ
ル）−３，４−ジヒドロカルボスチリル・１塩酸塩 融点２９２〜２９３．５℃（分解） 無色リン柱状品 ０６−（４−アリル−１−ピペラジニルカルボニル）−
３，４−ジヒドロカルボスチリル・ｌ塩酸塩 融点２３５〜２３８℃（分解） 無色リン柱状品 ０６−（４−プロパルギル−１−ピペラジニルカルボニ
ル）−３，４−ジヒドロカルボスチリル・１塩酸塩 融点２４９〜２５１°Ｃ（分解） 無色粒状品 ０６−　［４−（４−メチルチオベンジル）−１−ピペ
ラジニルカルボニル］−３，４−ジヒドロカルボスチリ
ル・１塩酸塩 融点２６４〜２６８℃（分解） 無色粒状品 ０６−　（４−（４−アミノベンジル）−１−ピペラジ
ニルカルボニル）−３，４−ジヒドロカルボスチリル 融点２１３．５〜２１４．５°Ｃ 無色粒状晶 ０６−（４−（４−アセチルアミノベンジル）−１−ピ
ペラジニルカルボニル）−３，４−ジヒドロカルボスチ
リル・１塩酸塩・３／２水和物融点２２９〜２３１．５
°Ｃ 無色粉末代品 ０１−メチル−６−（４−ベンジル−１−ピペラジニル
カルボニル）−３，４−ジヒドロカルボスチリル 融点１４５〜１４６℃ 無色リン柱状品 ｏｌ−アリル−６−（４−（２−フェノキシエチル）−
１−ピペラジニルカルボニル）−３，４−ジヒドロカル
ボスチリル・１塩酸塩 融点２３９〜２４１℃ 無色粉末状晶 ０１−ベンジル−６−（４−（２−フェノキシエチル）
−１−ピペラジニルカルボニル〕−３゜４−ジヒドロカ
ルボスチリル・１塩酸塩融点２６１〜２６４℃ 無色粉末状晶 ０６−　［４−（２−フロイル）−１−ピペラジニルカ
ルボニル）−３，４−ジヒドロカルボスチリル 融点１８１〜１８３．５°Ｃ 無色粉末状晶 ０６−（４−ホルミル−１−ピペラジニルカルボニル）
−３，４−ジヒドロカルボスチリル融点１９８〜２０１
℃（分解） 無色粉末代品 ０６−　（４−（３，４，５−トリメトキシベンジル）
−１−ピペラジニルカルボニル）−３，４−ジヒドロカ
ルボスチリル・１塩酸塩 融点１６０〜１６４℃ 無色針状晶 ０６−　［４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラ
ジニルカルボニル］−３，４−ジヒドロカルボスチリル
・２水和物 融点２７７〜２７９℃（分解） 無色綾状晶 ０６−（４−シクロへキシル−１−ピペラジニルカルボ
ニル”）−３，４−ジヒドロカルボスチリル 融点１７０〜１７２．５℃ 無色針状晶 ０６−　（１−ピペリジルカルボニル）−３，４−ジヒ
ドロカルボスチリル 融点１７３〜１７４℃ 無色粉末代品 ０６−（４−メチル−１−ピペリジルカルボニル）−３
，４−ジヒドロカルボスチリル 融点２１２〜２１３．５℃ 無色綾状晶 ０６−（４−ベンジル−１−ピペリジルカルボニル）−
３，４−ジヒドロカルボスチリル・１／２水和物 融点２３５〜２３６．５°Ｃ 無色粉末代品 ｏ６−　（１−ピロリジルカルボニル）−３，４−ジヒ
ドロカルボスチリル 融点２００〜２０２℃ 無色針状晶 ０６−　（４−（３−（２−クロロフェノキシ）プロピ
ル〕−１−ピペラジニルカルボニル）−３゜４−ジヒド
ロカルボスチリル・１塩酸塩融点２５６〜２５８℃ 無色粉末代品 ０６−　（４−［２−（３，４−メチレンジオキシフェ
ノキシ）エチルツー１−ピペラジニルカルボニル）−３
，４−ジヒドロカルボスチリルφ１塩酸塩 融点１６４〜１６６℃（分解） 無色針状晶 ０６−　＋４−　（（４−メトキシベンゾイル）メチル
ツー１−ピペラジニルカルボニル）　−３，４−ジヒド
ロカルボスチリル−１塩酸塩 融点２６６．５〜２６９℃（分解） 無色粉末状品 ０６−　（４−（（３−クロロベンゾイル）メチルゴー
１−ピペラジニルカルボニル）−３，４−ジヒドロカル
ボスチリル・１塩酸塩・１／２水和物 融点１４３．５〜１４６℃（分解） 無色粉末状品 ０６−　（４−（（４−メチルベンゾイル）メチルゴー
１−ピペラジニルカルボニル）　−３，４−ジヒドロカ
ルボスチリル・１塩酸塩 融点２７０〜２７２°Ｃ（分解） 無色粉末状晶 ０６−　＋４−　［（４−ヒドロキシベンゾイル）メチ
ルゴー１−ピペラジニルカルボニル）−３゜４−ジヒド
ロカルボスチリル・１塩酸塩・１／２水和物 融点１６２〜１６４℃ 無色粉末状品 ０６−　（４−（２−ベンゾイルエチル）−１−ピペラ
ジニルカルボニル）−３，４−ジヒドロカルボスチリル
・１塩酸塩 融点２０５〜２０７°Ｃ 無色リン柱状品 ０６−　［４−（３−ベンゾイルプロピル）−１−ピペ
ラジニルカルボニル）−３，４−ジヒドロカルボスチリ
ル・１塩酸塩・１／２水和物融点２４１〜２４１．５°
Ｃ 無色針状晶 ０６−　（４−（５−ベンゾイルペンチル）−１＝ピペ
ラジニルカルボニル）−３，４−ジヒドロカルボスチリ
ル・１塩酸塩・１水和物 融点２３９〜２４２９Ｃ 無色粉末状晶 ０６−　＋４−　［３−（３，４−ジメトキシベンゾイ
ル）プロピルクー１−ピペラジニルカルボニル）−３，
４−ジヒドロカルボスチリル・１塩酸塩・１／２水和物 融点２２５〜２２８℃ 無色粉末状晶 ０６−　（４−（２−（４−アセチルアミノベンゾイル
）エチル〕−１−ピペラジニルカルボニル）３．４−ジ
ヒドロカルボスチリル・１塩酸塩・１水和物 融点２０７〜２０９°Ｃ（分解） 無色粉末状品 ０６−　（４−（３−クロロシンナモイル）−１−ピペ
ラジニルカルボニル）−３，４−ジヒドロカルボスチリ
ル・１／４水和物 融点２３９．５〜２４１．５℃ 無色粒状晶 ０６＝　［４−（３，４，５−トリメトキシシンナモイ
ル）−１−ピペラジニルカルボニル〕−３゜４−ジヒド
ロカルボスチリル 融点２８１〜２８４℃ 無色粒状品 ０６−　（１−ピペラジニルカルボニル）カルボスチリ
ル・１塩酸塩 融点３００°Ｃ以上 無色粒状品 ０６−（４−（２−フェノキシエチル）−１−ピペラジ
ニルカルボニル〕カルボスチリル・１塩酸塩 融点２８６〜２８９°Ｃ（分解） 無色粉末状晶 ０６−　Ｃ４−（３−フェニルプロピル）−１−ピペラ
ジニルカルボニル〕カルボスチリル・１塩酸塩 融点２９０〜２９３°Ｃ（分解） 無色粉末状品 ０６−（４−イソブチル−１−ピペラジニルカルボニル
）カルボスチリル・１塩酸塩・１／２水和物 融点３００℃以上 無色粉末状品 ０６−　［４−（４−クロロベンジル）−１−ピペラジ
ニルカルボニル〕カルボスチリル・１塩酸塩 融点３００℃以上 無色針状晶 ０５−（４−イソブチル−１−ピペラジニルカルボニル
）カルボスチリル・１塩酸塩・１／２水和物 融点２５１〜２５４°Ｃ（分解） 無色粉末状晶 ０７−（４−ベンジル−１−ピペラジニルカルボニル）
−３，４−ジヒドロカルボスチリル・１塩酸塩 融点２６０〜２６２℃（分解） 無色綾状晶 ０６−　（４−（２−クロロプロピル）−１−ピペラジ
ニルカルボニル）−３，４−ジヒドロカルボスチリル・
１塩酸塩 融点２３８〜２３９℃（分解） 無色粉末 ０６−（４−エトキシカルボニルメチル−１−ピペラジ
ニルカルボニル）−３，４−ジヒドロカルボスチリル・
１塩酸塩 融点２３２〜２４４℃（分解） 無色粉末状品 ０６−　（４−（２−エトキシカルボニルエチル）−１
−ピペラジニルカルボニル］−３，４−ジヒドロカルボ
スチリル・１塩酸塩 融点２２７〜２２９．５℃（分解） 無色粉末状品 ０６−（４−プロピル−１−ピペラジニルカルボニル）
−３，４−ジヒドロカルボスチリル・１塩酸塩・１／２
水和物 融点２５９〜２６２℃ 無色リン片状晶 ０６−（４−イソペンチル−１−ピペラジニルカルボニ
ル”）−３，４−ジヒドロカルボスチリル・１塩酸塩 融点３００℃以上 無色リン柱状品 ０６−　Ｃ４−（４−メトキシフェニル）アセチル−１
−ピペラジニルカルボニル）−３，４−ジヒドロカルボ
スチリル 融点１５８〜１６０℃ 無色粉末 参考例１２ ６−カルボキシ−３，４−ジヒドロカルボスチリル１．
０ｇ及びトリエチルアミン０．８戒をテトラヒドロフラ
ン１０１ＴＩＩ２に懸濁させ、室温攪拌下にジエチルク
ロロホスフェ−）１．０ｇのテトラヒドロフラン１０脱
溶液を滴下し、室温で３時間攪拌する。このものにベン
ジルピペラジン１．１ｇのテトラヒドロフラン１０購溶
液を滴下し、室温で更に１０時間攪拌する。反応終了後
析出品を滑去し、母液を濃縮して、残渣に飽和重曹水を
注ぎ、クロロホルム抽出する。有機層を水及び飽和食塩
水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去する
。エタノールより再結晶して、６−（４−ベンジル−１
−ピペラジニルカルボニル）−３，４−ジヒドロカルボ
スチリル１．０７ｇを得る。

融点１９８〜２００℃ 無色針状晶 参考例１３ ６−カルポキシカルポスチリル３４．５ｇ及びトリエチ
ルアミン３１或をジメチルホルムアミド３５０或に溶解
し、室温攪拌下、クロル蟻酸イソブチル２８ｍＱのジメ
チルホルムアミド１４或溶液を滴下する。室温で１時間
攪拌後、ベンジルピペラジン３７ｇのジメチルホルムア
ミド２１或溶液を滴下し、室温で１０時間攪拌する。反
応混合物を、飽和重曹水に注ぎ込み、クロロホルムで抽
出する。クロロホルム層を水、飽和食塩水の順に洗浄後
、硫酸ナトリウムで乾燥する。溶媒を減圧留去し、残渣
にエーテルを加えて結晶し、枦取する。

この結晶をメタノールに溶解し、濃塩酸を加えｐＨ＃１
とする。得られる粗結晶をエタノール−水より再結晶し
て３０．１ｇの６−（４−ベンジル−１−ピペラジニル
カルボニル）カルボスチリル・１塩酸塩・１水和物を得
る。

融点３００℃以上 無色粒状品 参考例１４ ６−カルボキシ−３，４−ジヒドロカルボスチリル５．
０ｇ及びトリエチルアミン４或のジメチルホルムアミド
５０或溶液に、イソブチルクロロホルメー）３．８７ｇ
のジメチルホルムアミド２或溶液を滴下する。室温で３
０分間攪拌後、ベンジルピペラジン５．５ｇのジメチル
ホルムアミド３ｍＧ溶液を滴下し、室温で３０分、続い
て５０〜６０℃で１時間攪拌する。反応混合物を多量の
飽和食塩水に注ぎ込み、クロロホルムで抽出し、水洗後
乾燥する。溶媒を留去して、残渣にジエチルエーテルを
加えて結晶化し、得られる粗結晶をエタノールより再結
晶して、６−（４−ベンジル−１−ピペラジニルカルボ
ニル）−３，４−ジヒドロカルボスチリル３．４ｇを得
る。

融点１９８〜２００℃ 無色針状晶 参考例１５ エタノール１００脱に６−ニトキシカルボニルー３，４
−ジヒドロカルボスチリル２．０ｇ、ナトリウムエチラ
ート０．５ｇ及びベンジルピペラジン１．６ｇを加えて
オートクレーブ中、１１０気圧、１４０〜１５０℃にて
６時間反応させる。

冷浸、反応液を減圧下濃縮し、残渣をクロロホルム２０
０戒に溶解させ、１％炭酸カリウム水溶液、希塩酸及び
水で順次洗浄したのち、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒
を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（シリカゲル：ワコウＣ−２００、抽出液：クロロホル
ム：メタノール（Ｖ／Ｖ）＝２０　：　１）で精製し、
粗結晶をエタノールから再結晶して、６−（４−ベンジ
ル−１＝ピペラジニルカルボニル）−３，４−ジヒドロ
カルボスチリル３００ｍｇを得る。

融点１９８〜２００℃ 無色針状晶 参考例１６ ローカルボキシー３．４−ジヒドロカルボスチリル１．
９ｇを塩化メチレン２００脱に懸濁させ、ピリジン２脱
を加えたのち、攪拌下、０〜２０℃に内温を保ちつつ塩
化チオニル１．４ｇを滴下する。滴下終了後同温度で１
時間攪拌し、ベンジルピペラジン１．７４ｇの塩化メチ
レン１０ｍＱ溶液を滴下する。滴下終了後、室温で４時
間攪拌する。

反応液を炭酸カリウム水溶液で十分に洗浄し、水及び希
塩酸で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥したのち、溶媒を
留去する。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（シリカゲル：ワコウＣ−２００、抽出液：ク
ロロホルム：メタノル（Ｖ／Ｖ）＝２０　：　１）で単
離精製したのち、エタノールから再結晶して、６−（４
−ベンジル−１−ピペラジニルカルボニル）　−３，４
−ジヒドロカルボスチリル３２５ｍｇを得る。

融点１９８〜２００℃ 無色針状晶 参考例１７ ６−　（４−（２−ヒドロキシプロピル）−１ピペラジ
ニルカルボニル）　−３，４−ジヒドロカルボスチリル
０．５ｇ及びトリエチルアミン０．３鵬をジクロロメタ
ン１０ｆｌｌ１２に溶解し、室温で攪拌しながらアセチ
ルクロライド０．１５ｇを徐々に加え、その後室温で更
に１時間攪拌する。

反応混合物を、飽和重曹水に注ぎ込み、クロロホルムで
抽出する。有機層を水洗、飽和食塩水洗、その後乾燥（
Ｎａ２Ｓ０４）後溶媒を減圧留去し、得られる残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、メタノー
ルに溶解して濃塩酸を加えて塩酸塩とする。水−アセト
ンより再結晶し、０．２２ｇの６−　［４−（２−アセ
チルオキシプロピル）−１−ピペラジニルカルボニル〕
−３゜４−ジヒドロカルボスチリル・１塩酸塩を得る。

融点２３９〜２４１℃（分解） く薬理試験Ａ〉 体重８〜１３ｋｇの雌雄雑種成人に、ベンドパルビクー
ルのナトリウム塩を３０　ｍｇ／　ｋｇの割合で静脈内
投与して麻酔させる。ヘパリンのナトリウム塩を１００
ＯＵ／ｋｇの割合で静脈内投与後脱血致死させ、心臓を
ロック液中に摘出する。右冠状動脈より洞結節動脈に向
ってカニユーレを挿入し、右心房をカニユーレと共に摘
出する。次いで予めベンドパルビクールのナトリウム塩
（３０ｍｇ／　ｋｇ。

静脈内投与）により麻酔させ、ヘパリン処理（１００Ｏ
Ｕ／ｋｇ、静脈内投与）した体重１８〜２７ｋｇの雌雄
雑種成人につき、その頚動脈から血液をペリスタリック
ポンプを介して右冠状動脈に挿入したカニユーレに導き
、右心房を潅流する。

潅流圧は１００　ｍｍＨｇの定圧とする。右心房の運動
は静止張力２ｇ下で、力変位変換器を介して心房筋の収
縮力を測定する。冠動脈血流量は電磁流量計を用いて測
定する。全ての記録はインク書き記録計上に記録させる
。尚この方法の詳細は千葉らにより報告されている［Ｊ
ａｐａｎ、　Ｊ　、　Ｐｈａｒｍａｃｏ１２５．４３３
〜４３９　（１９７５）　、Ｎａｕｎｙｎ−８ｃｈｍｉ
ｅｄｂｅｒｇ’ｓ　　Ａｒｃｈ、　　Ｐｈａｒｍａｃｏ
ｌ、　２８９゜３１５〜３２５　（１９７５））。

供試化合物は、右冠状動脈に挿入したカニユーレに近接
して接続したゴムチューブを介して動脈内に１０〜３０
μＱの容量で注射する。供試化合物の陽性変力作用は、
化合物投与前の発生張力に対する％変化として表わし、
また冠血流量の変化は、投与前からの絶対値（或／分）
として表わす。

結果を下記第１表及び第２表に示す。

〈供試化合物〉 化合物Ｎｏ。

１６−（１−ピペラジニルカルボニル）−３゜４−ジヒ
ドロカルボスチリル ２　６−［４−（２−フェノキシエチル）−１−ピペラ
ジニルカルボニル）−３，４−ジヒドロカルボスチリル ３　６−［４−（２−シアノエチル）−１−ピペラジニ
ルカルボニル）−３，４−ジヒドロカルボスチリル・１
塩酸塩 ４６−（４−メチル−１−ピペラジニルカルボニル）−
３，４−ジヒドロカルボスチリル ５　６−　Ｃ４−（３，４−ジメトキシベンゾイル）−
１−ピペラジニルカルボニル〕−３゜４−ジヒドロカル
ボスチリル ６６−（４−（４−シアノベンゾイル）−１−ピペラジ
ニルカルボニル）−３，４−ジヒドロカルボスチリル ７　６−［４−（４−メトキシベンゾイル）−１−ピペ
ラジニルカルボニル）−３，４−ジヒドロカルボスチリ
ル ８　６−Ｃ４−＜３−クロロベンゾイル）−１−ピペラ
ジニルカルボニル）−３，４−ジヒドロカルボスチリル ９　６−　［４−（３，４−ジクロロベンゾイル）−１
−ピペラジニルカルボニル）−３，４−ジヒドロカルボ
スチリル １０　６−　［４−（４−二トロベンゾイル）−１ピペ
ラジニルカルボニル］−３，４−ジヒドロ力ルポスチリ
ル １１　６−　（４−（４−メチルベンゾイル）−１−ピ
ペラジニルカルボニル）−３，４−ジヒドロカルボスチ
リル １２６−（４−エトキシカルボニル−１−ピペラジニル
カルボニル’）−３，４−ジヒドロカルボスチリル １３６−（４−フロイル−１−ピペラジニルカルボニル
）−３，４−ジヒドロカルボスチリル １４６−（４−ベンジル−１−ピペラジニルカルボニル
）−３，４−ジヒドロカルボスチリル・１塩酸塩 １５　６−（４−（４−メチルベンジル）−１−ピペラ
ジニルカルボニル）−３，４−ジヒドロカルボスチリル １６　６−　［４−（４−メトキシベンジル）−１−ピ
ペラジニルカルボニル）−３，４−ジヒドロカルボスチ
リル−１塩酸塩 １７　６−　（４−（４−クロロベンジル）−１−ピペ
ラジニルカルボニル）−３，４−ジヒドロカルボスチリ
ル・１塩酸塩 １８　６−　［４−（３，４−ジメトキシベンジル）−
１−ピペラジニルカルボニル］−３，４−ジヒドロカル
ボスチリル・１塩酸塩 １９　６−　（４−（４−ニトロベンジル）−１ピペラ
ジニルカルボニル）−３，４−ジヒドロカルボスチリル
争１塩酸塩 ２０６−（Ｎ−メチル−Ｎ−（４−メトキシベンジル）
カルバモイル］−３，４−ジヒドロカルボスチリル ２１６−（Ｎ−メチル−Ｎ−（３，４−メチレンジオキ
シベンジル）カルバモイル〕−３゜４−ジヒドロカルボ
スチリル ２２６−（Ｎ−メチル−Ｎ−（４−タロルベンジル）カ
ルバモイル）−３，４−ジヒドロカルボスチリル ２３　　アムリノン（対照化合物） ２４　６−（４−（２−フェノキシエチル）−１ピペラ
ジニルカルボニル〕カルボスチリル・１塩酸塩 ２５　６−　（４−（３−フェニルプロピル）−１−ピ
ペラジニルカルボニル〕カルボスチリル・１塩酸塩 ２６　６−　（４−（２−ベンゾイルエチル）−１−ピ
ペラジニルカルボニル）−３，４−ジヒドロカルボスチ
リル ２７　　ドーブタミン（比較化合物） ２８　６−　（４−（４−クロロベンジル）−１−ピペ
ラジニルカルボニル〕カルボスチリル・１塩酸塩 ２９　６−　（４−（３−ベンゾイルプロピル）−１−
ピペラジニルカルボニル）−３，４−ジヒドロカルボス
チリル・１塩酸塩・１／２水和物 ３０　６−　［４−（４−ヒドロキシベンゾイル）メチ
ル−１−ピペラジニルカルボニル〕−３，４−ジヒドロ
カルボスチリル・１塩酸塩・１／２水和物 ３１６−（４−プロピル−１−ピペラジニルカルボニル
）　　−３，４−ジヒドロカルボスチリル ３２　６−　［４−（３−クロロベンゾイル）メチル−
１−ピペラジニルカルボニル〕−３゜４−ジヒドロカル
ボスチリル・１塩酸塩・１／２水和物 ３３６−（４−イソペンチル−１−ピペラジニルカルボ
ニル）−３，４−ジヒドロカルボスチリル ３４　６−　［４−（４−メチルチオベンジル）−１−
ピペラジニルカルボニル）−３，４−ジヒドロカルボス
チリル・１塩酸塩 ３５　６−　Ｃ４−（３，４，５−１リメトキシベアリ
ル）−１−ピペラジニルカルボニル〕−３，４−ジヒド
ロカルボスチリル・１塩酸塩 ６−　（４−（４−アミノベンジル）−１−ピペラジニ
ルカルボニル）−３，４−ジヒドロカルボスチリル ６−　［４−（４−アセチルアミノベンジル）−１−ピ
ペラジニルカルボニル）−３，４−ジヒドロカルボスチ
リル・１塩酸塩・３／２水和物 ６−（４−イソブチル−１−ピペラジニルカルボニル）
カルボスチリルφ１塩酸塩Φ１／２水和物 ６−　［４−（４−メチルベンゾイルメチル）−１−ピ
ペラジニルカルボニル）　−３，４−ジヒドロカルボス
チリル・１塩酸塩 ６−（４−シクロヘキシルメチル−１−ピペラジニルカ
ルボニル）　−３，４−ジヒドロカルボスチリル・１塩
酸塩 ４１６−（４−イソブチル−１−ピペラジニルカルボニ
ル）　−３，４−ジヒドロカルボスチリル・１塩酸塩 ４２６−（４−プロパルギル−１−ピペラジニルカルボ
ニル）−３，４−ジヒドロカルボスチリル・１塩酸塩 ４３　６−　（４−（４−メトキシベンゾイル）メチル
−１−ピペラジニルカルボニル〕−３゜４−ジヒドロカ
ルボスチリル・１塩酸塩４４　６−　（４−ｎ−へキシ
ル−１−ピペラジニルカルボニル）−３，４−ジヒドロ
カルボスチリル・１塩酸塩 ４５１−メチル−６−（４−ベンジル−１−ピペラジニ
ルカルボニル）−３，４−ジヒドロカルボスチリル ４６６−（４−アリル−１−ピペラジニルカルボニル）
−３，４−ジヒドロカルボスチリル・１塩酸塩 １−プロパルギル−６−（４−（２−フェノキシエチル
）−１−ピペラジニルカルボニル）−３，４−ジヒドロ
カルボスチリル・１塩酸塩 １−ベンジル−６−［４−（２−フェノキシエチル）−
１−ピペラジニルカルボニル〕−３，４−ジヒドロカル
ボスチリル・１塩酸塩 １−アリル−６−（４−（２−フェノキシエチル）−１
−ピペラジニルカルボニル〕−３，４−ジヒドロカルボ
スチリル・１塩酸塩 ６−　（４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジ
ニルカルボニル）−３，４−ジヒドロカルボスチリル・
２水和物 ６−（１−ピペリジルカルボニル）−３゜４−ジヒドロ
カルボスチリル ５２６−（４−メチル−１−ピペリジルカルボニル）−
３，４−ジヒドロカルボスチリル５３６−（４−ベンジ
ル−１−ピペリジルカルボニル＞７３．４−ジヒドロカ
ルボスチリル・１／２水和物 ５４６−（１−ピロリジルカルボニル）−３゜４−ジヒ
ドロカルボスチリル ５５　６−　（４−［３−（２−クロロフェノキシ）プ
ロピルツー１−ピペラジニルカルボニル）−３，４−ジ
ヒドロカルボスチリル・１塩酸塩 ５８　６−　（４−（２−（４−メトキシフェノキシ）
エチルツー１−ピペラジニルカルボニル）−３，４−ジ
ヒドロカルボスチリル・１塩酸塩 ５７　６−　（４−［２−（３，４−メチレンジオキシ
フェノキシ）エチルツー１−ピペラジニルカルボニル）
−３，４−ジヒドロカルボスチリル・１塩酸塩 ５８　６−　（４−（５−ベンゾイルペンチル）−１−
ピペラジニルカルボニル］−３，４−ジヒドロカルボス
チリル・１塩酸塩・１水和物 ５９　６−　　（４−（３−（３，４−ジメトキシベン
ゾイル）プロピルツー１−ピペラジニルカルボニル）−
３，４−ジヒドロカルボスチリル−１塩酸塩・１／２水
和物 ８０　６−　（４−（３−クロロシンナモイル）−１−
ピペラジニルカルボニル）−３，４−ジヒドロカルボス
チリル・１／４水和物８１　６−　（４−（３，４，５
−１リメトキシシンナモイル）−１−ピペラジニルカル
ボニル）−３，４−ジヒドロカルボスチリル６２　６−
　（４−（２−アセチルオキシプロピル）−１−ピペラ
ジニルカルボニル）−３，４−ジヒドロカルボスチリル
・１塩酸塩・１／２水和物 ６３５−（４−イソブチル−１−ピペラジニルカルボニ
ル）カルボスチリル・１塩酸塩・１／２水和物 ６４７−（４−ベンジル−１−ピペラジニルカルボニル
）−３，４−ジヒドロカルボスチリル・１塩酸塩 ８５　８−　（４−（３−フェニルプロピル）−１−ピ
ペラジニルカルボニル）−３，４−ジヒドロカルボスチ
リル・１塩酸塩 ８６６−（４−エトキシカルボニルメチル−１−ピペラ
ジニルカルボニル）−３，４−ジヒドロカルボスチリル
・１塩酸塩 ６７　６−　（４−（２−エトキシカルボニルエチル）
−１−ピペラジニルカルボニル〕−３゜４−ジヒドロカ
ルボスチリル ［３８６−（４−（２−クロロプロピル）−１−ピペラ
ジニルカルボニル）−３，４−ジヒドロカルボスチリル
・１塩酸塩 ６９６−（４−メタンスルホニル−１−ピペラジニルカ
ルボニル）−３，４−ジヒドロカルボスチリル ７０７−（４−ホルミル−１−ピペラジニルカルボニル
）−３，４−ジヒドロカルボスチリル ７１　６−　（４−（２−（４−アセチルアミノベンゾ
イル）エチルツー１−ピペラジニルカルボニルｌ−３，
４−ジヒドロカルボスチリル ７２　６−　（４−（４−メトキシフェニル）アセチル
−１−ピペラジニルカルボニル〕−３゜４−ジヒドロカ
ルボスチリル 第　　２ 表 〈薬理試験Ｂ〉 体重９〜１５ｋｇの雌雄の雑種成人を用いた。イヌをベ
ンドパルビタール・ナトリウム３０　ｍｇ／　ｋｇの静
脈内投与により麻酔し、引き続きペントノくルビタール
・すトリウム４ｍｇ／ｋｇ／ｈｒで静脈内に持続注入、
一定の麻酔深度を保った。人工呼吸器を用いて、１分間
１８回の呼吸数、２０ｗ２／ｋｇの吸気量の条件で人工
呼吸し、開胸した。左心室収縮力は左心室外壁に装着し
たアーチ型ストレインゲージを介して測定した。左大腿
動脈にポリエチレンチューブを抑大して圧トランスデユ
ーサ−を介して全身血圧を測定し、全てのパラメーター
はインク書き記録計上に記録した。薬物は大腿静脈に挿
入したカテーテルを介して投与した。供試化合物の変力
作用は化合物投与前の発生張力に対する％変化として表
わした。血圧（ｍｍｌ１ｇ）の変化は投与前からの絶対
値として表わした。結果を第３表に示す。

第　　３　　表 〈薬理試験Ｃ〉 血液潅流摘出乳頭筋標本 体重８〜１３ｋｇの雌雄雑種成人にベンドパルビタール
・ナトリウム塩を３０ｍｇ／ｋｇの用量で静脈内投与し
麻酔にかける。ヘパリンのナトリウム塩を１００ＯＵ／
ｋｇの用量で静脈内投与後脱血致死させ、心臓を摘出す
る。標本は主に乳頭筋及び心室中隔からなり、前中隔動
脈に挿入したカニユーレより、供血犬から導かれた血液
で１００　ｍｍ１１ｇの定圧で潅流される。供血大は体
重１８〜２７ｋｇで予めベンドパルビタール・ナトリウ
ム塩３０ｍｇ／ｋｇを静脈内投与して麻酔し、ヘパリン
・ナトリウム塩１０００Ｕ／ｋｇを静脈内投与してお（
。双極電極を用い、閾値の１．５倍の電圧（０，５〜３
Ｖ）　、５ｍ５ｅｃの刺激幅、毎分１２０回の刺激頻度
の矩形波で乳頭筋を刺激する。乳頭筋の静止張力は１．
５ｇで、乳頭筋の発生張力は力変位交換器を介して測定
する。前中隔動脈の血流量は電磁流量計を用いて測定す
る。発生張力及び血流量はインク書き記録計により記録
した。この方法の詳細は、遠藤と橋本により既に報告さ
れている（Ａｍ、Ｊ、Ｐｈｙｓｉｏｌ、２１８．　１４
５９−１４６３゜１９７０）。

供試化合物は、１０〜３０μＱの容量で４秒間で動脈内
投与した。供試化合物の変力作用は、薬物投与前の発生
張力に対する％変化として表わした。冠血流量に対する
作用は、投与前からの絶対値の変化（観／分）として表
わした。結果を下記第４表に示す。

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. （１）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中Ｒ＾１は水素原子、低級アルキル基、低級アルケ
   ニル基、低級アルキニル基又はフェニル低級アルキル基
   を示す。Ｒ＾２は水素原子又はカルボキシル基の活性化
   された置換基を示す。カルボスチリル骨格の３位及び４
   位の炭素間結合は一重結合又は二重結合を示す。〕で表
   わされるカルボスチリル誘導体。