JPH0625122B2 - 杭不整脈薬 - Google Patents
杭不整脈薬Info
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- JPH0625122B2 JPH0625122B2 JP63025537A JP2553788A JPH0625122B2 JP H0625122 B2 JPH0625122 B2 JP H0625122B2 JP 63025537 A JP63025537 A JP 63025537A JP 2553788 A JP2553788 A JP 2553788A JP H0625122 B2 JPH0625122 B2 JP H0625122B2
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
- C07D263/52—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D263/54—Benzoxazoles; Hydrogenated benzoxazoles
- C07D263/56—Benzoxazoles; Hydrogenated benzoxazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
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- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/06—Antiarrhythmics
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/38—Nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
- C07D307/79—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D307/81—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
- C07D333/54—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D333/58—Radicals substituted by nitrogen atoms
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Description
【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は抗不整脈薬である特定のスルホンアミド類、お
よびそれらの中間体に関する。
よびそれらの中間体に関する。
（発明が解決しようとする課題） 本発明の化合物は心筋および伝導組織の活動電位持続時
間を延長し、これにより期外刺激に対する不応性を高め
る。従つてこれらはボーン・ウイリアムズの分類に従え
ば分類IIIの抗不整脈薬である（“抗不整脈作用”、イ
ー・エム・ボーン・ウイリアムズ、アカデミツク・プレ
ス、1980年）。これらは心房、心室および伝導組織にお
いてインビトロおよびインビボの双方で有効であり、従
つて心房および心室細動を含む各種の心室性および上室
性不整脈の予防および治療に有用である。これらはイン
パルスが伝導される速度は変えないので、慣用されてい
る薬物（大部分は分類Ｉ）よりも不整脈を促進または悪
化させる傾向が少なく、また神経性副作用を生じること
も少ない。本発明化合物のうちある種のものは変力活性
が陽性であり、従つて心臓のポンプ機能に障害をもつ患
者に特に有益である。
間を延長し、これにより期外刺激に対する不応性を高め
る。従つてこれらはボーン・ウイリアムズの分類に従え
ば分類IIIの抗不整脈薬である（“抗不整脈作用”、イ
ー・エム・ボーン・ウイリアムズ、アカデミツク・プレ
ス、1980年）。これらは心房、心室および伝導組織にお
いてインビトロおよびインビボの双方で有効であり、従
つて心房および心室細動を含む各種の心室性および上室
性不整脈の予防および治療に有用である。これらはイン
パルスが伝導される速度は変えないので、慣用されてい
る薬物（大部分は分類Ｉ）よりも不整脈を促進または悪
化させる傾向が少なく、また神経性副作用を生じること
も少ない。本発明化合物のうちある種のものは変力活性
が陽性であり、従つて心臓のポンプ機能に障害をもつ患
者に特に有益である。
（課題を解決するための手段） 従つて本発明は次式 （式中、Ｒは-NO2，-NH2または−ＮＨＳＯ２（Ｃ１−Ｃ
４アルキル）であり； Ｒ１はＣ１−Ｃ４アルキルであり； そして“Het”は次式 の基であり、これらの式中Ｒ２はＨ、CH3またはC2H5で
あり；Ｒ３は-NO2、-NH2または-NHSO2（Ｃ１−Ｃ４アル
キル）であり； そしてＸはＯ、ＳまたはNR4であり、ここでＲ４はＨま
たはCH3であり； ただしＲおよびＲ３のうち一方が-NO2である場合、他方
は-NH2でない）の化合物、またはそれらの塩を提供す
る。
４アルキル）であり； Ｒ１はＣ１−Ｃ４アルキルであり； そして“Het”は次式 の基であり、これらの式中Ｒ２はＨ、CH3またはC2H5で
あり；Ｒ３は-NO2、-NH2または-NHSO2（Ｃ１−Ｃ４アル
キル）であり； そしてＸはＯ、ＳまたはNR4であり、ここでＲ４はＨま
たはCH3であり； ただしＲおよびＲ３のうち一方が-NO2である場合、他方
は-NH2でない）の化合物、またはそれらの塩を提供す
る。
ＲおよびＲ３が-NHSO2（Ｃ１−Ｃ４アルキル）である式
(A)の化合物は抗不整脈薬としての活性をもつ。残りの
化合物は合成用中間体である。
(A)の化合物は抗不整脈薬としての活性をもつ。残りの
化合物は合成用中間体である。
従つて本発明は、次式 （式中、Ｒは-NHSO2（Ｃ１−Ｃ４アルキル）であり； Ｒ１はＣ１−Ｃ４アルキルであり； そして“Het”は次式 の基であり、これらの式中、Ｒ２はＨ、CH3またはC2H5
であり；Ｒ３は-NHSO2（Ｃ１−Ｃ４アルキル）であり；
そしてＸはＯ、ＳまたはNR4であり、ここでＲ４はＨま
たはCH3である）の抗不整脈薬またはそれらの薬剤学的
に受容できる塩を提供する。
であり；Ｒ３は-NHSO2（Ｃ１−Ｃ４アルキル）であり；
そしてＸはＯ、ＳまたはNR4であり、ここでＲ４はＨま
たはCH3である）の抗不整脈薬またはそれらの薬剤学的
に受容できる塩を提供する。
化合物(I)において、Ｒは好ましくは-NHSO2CH3であり、
Ｒ１は好ましくはCH3またはC2H5であり、Ｒ２は好まし
くはＨまたはCH3であり、Ｒ３は好ましくは-NHSO2CH3で
あり、Ｘは好ましくはＯまたはＳである。
Ｒ１は好ましくはCH3またはC2H5であり、Ｒ２は好まし
くはＨまたはCH3であり、Ｒ３は好ましくは-NHSO2CH3で
あり、Ｘは好ましくはＯまたはＳである。
置換基Ｒ３は“Het”がキノリル基を含む場合は６位ま
たは７位にあり、他の場合（すなわちベンゼン環が５員
複素環に融合している場合）は５位または６位にあるこ
とが好ましい。
たは７位にあり、他の場合（すなわちベンゼン環が５員
複素環に融合している場合）は５位または６位にあるこ
とが好ましい。
好ましい個々の化合物は次式の構造をもつ。
および 式(I)の化合物の薬剤学的に受容できる塩には、薬剤学
的に受容できる陰イオンを含む無毒性の酸付加塩を形成
する酸から形成される酸付加塩、たとえば下記のものが
含まれる。塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫
酸塩または硫化水素酸塩、リン酸塩またはリン酸水素
塩、酢酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、乳酸塩、酒石
酸塩、クエン酸塩、グルコン酸、安息香酸塩、メタンス
ルホン酸塩、ベシレート(Besylate)ならびにｐ−トルエ
ンスルホン酸塩。これらの酸は常法により製造できる。
的に受容できる陰イオンを含む無毒性の酸付加塩を形成
する酸から形成される酸付加塩、たとえば下記のものが
含まれる。塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫
酸塩または硫化水素酸塩、リン酸塩またはリン酸水素
塩、酢酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、乳酸塩、酒石
酸塩、クエン酸塩、グルコン酸、安息香酸塩、メタンス
ルホン酸塩、ベシレート(Besylate)ならびにｐ−トルエ
ンスルホン酸塩。これらの酸は常法により製造できる。
心房不応性についてこれらの化合物の効果を評価するた
めに、モルモツトの右片側心房を生理食塩液を入れた浴
中に固定し、一端をフオーストランスジユーサーに連結
する。組織をフイールド電極により１Hzで刺激する。８
回目毎の基礎刺激(S1)後に期外刺激(S2)を導入すること
により有効不応期間(effective refractory period,ER
P)を測定した。Ｓ２が再現性をもつて伝播性応答を引き
出すまで、徐々にS1S2カツプリング間隔を延長する。こ
れをＥＲＰと定義する。次いでＥＲＰを２５％延長する
のに要する化合物の濃度（ＥＤ25）を判定する。ＥＲＰ
は生理食塩液中でインキユベートされたモルモツト右乳
頭筋においても測定する。筋肉の一端を双極電極により
刺激し、伝播されたエレクトログラムを単極表面電極に
より反対側の末端において記録する。ＥＲＰは上記に従
つて期外刺激法により測定される。伝導時間はデイジタ
ル記憶オシロスコープから、刺激アーチフアクトとエレ
クトログラムのピークとの間隔（すなわちインパルスが
筋肉の長さに沿つて移動するのに必要な時間）を測定す
ることにより求められる。
めに、モルモツトの右片側心房を生理食塩液を入れた浴
中に固定し、一端をフオーストランスジユーサーに連結
する。組織をフイールド電極により１Hzで刺激する。８
回目毎の基礎刺激(S1)後に期外刺激(S2)を導入すること
により有効不応期間(effective refractory period,ER
P)を測定した。Ｓ２が再現性をもつて伝播性応答を引き
出すまで、徐々にS1S2カツプリング間隔を延長する。こ
れをＥＲＰと定義する。次いでＥＲＰを２５％延長する
のに要する化合物の濃度（ＥＤ25）を判定する。ＥＲＰ
は生理食塩液中でインキユベートされたモルモツト右乳
頭筋においても測定する。筋肉の一端を双極電極により
刺激し、伝播されたエレクトログラムを単極表面電極に
より反対側の末端において記録する。ＥＲＰは上記に従
つて期外刺激法により測定される。伝導時間はデイジタ
ル記憶オシロスコープから、刺激アーチフアクトとエレ
クトログラムのピークとの間隔（すなわちインパルスが
筋肉の長さに沿つて移動するのに必要な時間）を測定す
ることにより求められる。
心房および心室のＥＲＰを、麻酔した、または意識のあ
るイヌにおいても、心房または右心室が一定速度でペー
スをとつている状態で期外刺激法により測定する。
るイヌにおいても、心房または右心室が一定速度でペー
スをとつている状態で期外刺激法により測定する。
式(I)の化合物は単独で投与することもできるが、一般
には意図する投与経路および標準的調剤法に関して選ば
れた薬剤学的キヤリヤーと混合して投与されるであろ
う。これらは不整脈を伴う患者に、また不整脈を生じや
すい者に予防的に投与することができる。たとえばそれ
らは経口的に、デンプン、乳糖などの賦形剤を含有する
錠剤の形で、または単独で、もしくは賦形剤と混合した
カプセル剤として、または矯味矯臭剤もしくは着色剤を
含有するエリキシル剤もしくは懸濁剤の形で投与するこ
とができる。それらを非経口的に、たとえば静脈内、筋
肉内または皮下に注射することもできる。非経口投与の
ためには、それらは無菌水溶液の形で用いるのが最良で
あり、これらは他の溶質、たとえば溶液を等張にするの
に十分な塩類またはグルコースを含有してもよい。
には意図する投与経路および標準的調剤法に関して選ば
れた薬剤学的キヤリヤーと混合して投与されるであろ
う。これらは不整脈を伴う患者に、また不整脈を生じや
すい者に予防的に投与することができる。たとえばそれ
らは経口的に、デンプン、乳糖などの賦形剤を含有する
錠剤の形で、または単独で、もしくは賦形剤と混合した
カプセル剤として、または矯味矯臭剤もしくは着色剤を
含有するエリキシル剤もしくは懸濁剤の形で投与するこ
とができる。それらを非経口的に、たとえば静脈内、筋
肉内または皮下に注射することもできる。非経口投与の
ためには、それらは無菌水溶液の形で用いるのが最良で
あり、これらは他の溶質、たとえば溶液を等張にするの
に十分な塩類またはグルコースを含有してもよい。
心臓の状態、たとえば心室性および上室性不整脈、なら
びに心房および心室細動の治療処置または予防処置に際
しヒトに投与するためには、式(I)の化合物の経口用量
は平均的成人患者（７０kg）につき２〜１５０mg／日
（１日につき４回までに分割して摂取される）であろ
う。静脈内投与のための用量は必要に応じ１回につき1.
0〜２０mgであると予想される。重症の心臓性不整脈
は、速やかに正常なリズムに転換するために、静脈内投
与経路により治療することが好ましい。たとえば一般的
な成人患者個体につき、錠剤またはカプセル剤は２〜５
０mgの有効化合物を、薬剤学的に受容できる適切なビヒ
クルまたはキヤリヤー中に含むであろう。開業医に周知
のように、処置される対象者の体重および状態に応じて
変更することができる。
びに心房および心室細動の治療処置または予防処置に際
しヒトに投与するためには、式(I)の化合物の経口用量
は平均的成人患者（７０kg）につき２〜１５０mg／日
（１日につき４回までに分割して摂取される）であろ
う。静脈内投与のための用量は必要に応じ１回につき1.
0〜２０mgであると予想される。重症の心臓性不整脈
は、速やかに正常なリズムに転換するために、静脈内投
与経路により治療することが好ましい。たとえば一般的
な成人患者個体につき、錠剤またはカプセル剤は２〜５
０mgの有効化合物を、薬剤学的に受容できる適切なビヒ
クルまたはキヤリヤー中に含むであろう。開業医に周知
のように、処置される対象者の体重および状態に応じて
変更することができる。
従つて本発明は前記式(I)の化合物またはそれらの薬剤
学的に受容できる塩、ならびに薬剤学的に受容できる希
釈剤またはキヤリヤーからなる薬剤組成物を提供する。
学的に受容できる塩、ならびに薬剤学的に受容できる希
釈剤またはキヤリヤーからなる薬剤組成物を提供する。
また本発明は、ヒトに有効量の式(I)の化合物もしくは
それらの薬剤学的に受容できる塩、または上記の薬剤組
成物を投与することよりなる、ヒトにおいて心臓性不整
脈を予防または軽減する方法をも提供する。
それらの薬剤学的に受容できる塩、または上記の薬剤組
成物を投与することよりなる、ヒトにおいて心臓性不整
脈を予防または軽減する方法をも提供する。
本発明はさらに、薬剤として用いられる、特に抗不整脈
薬として用いられる式(I)の化合物、またはそれらの薬
剤学的に受容できる塩を提供する。
薬として用いられる式(I)の化合物、またはそれらの薬
剤学的に受容できる塩を提供する。
本発明は、心臓性不整脈の予防または軽減に用いる薬剤
の調製に用いられる式(I)の化合物、またはそれらの薬
剤学的に受容できる塩をも提供する。
の調製に用いられる式(I)の化合物、またはそれらの薬
剤学的に受容できる塩をも提供する。
式(I)の化合物は下記の一般的経路により製造できる。
(1)第１経路は、式(A)の化合物（Ｒおよび／またはＲ３
が-NH2である）の化合物をＣ１−Ｃ４アルカンスルホニ
ルクロリドもしくはブロミド、またはＣ１−Ｃ４アルカ
ンスルホン酸無水物によりアシル化することを伴う。Ｒ
およびＲ３が双方とも-NH2である場合、明らかに少なく
とも２当量のアシル化剤が必要であり、もちろん最終生
成物においてＲおよびＲ３は同一であろう。
が-NH2である）の化合物をＣ１−Ｃ４アルカンスルホニ
ルクロリドもしくはブロミド、またはＣ１−Ｃ４アルカ
ンスルホン酸無水物によりアシル化することを伴う。Ｒ
およびＲ３が双方とも-NH2である場合、明らかに少なく
とも２当量のアシル化剤が必要であり、もちろん最終生
成物においてＲおよびＲ３は同一であろう。
反応は一般に室温で、所望により酸受容体、たとえばピ
リジン、トリエチルアミン、炭酸カリウムまたは炭酸水
素ナトリウムの存在下に行われる。アルカンスルホニル
クロリドまたはブロミドを用いる場合、酸受容体の存在
は特に有用である。事実、ピリジン中でアルカンスルホ
ニルクロリドを用いて反応を行うことが特に好都合であ
る。次いで式(I)の生成物を単離し、常法により精製す
ることができる。
リジン、トリエチルアミン、炭酸カリウムまたは炭酸水
素ナトリウムの存在下に行われる。アルカンスルホニル
クロリドまたはブロミドを用いる場合、酸受容体の存在
は特に有用である。事実、ピリジン中でアルカンスルホ
ニルクロリドを用いて反応を行うことが特に好都合であ
る。次いで式(I)の生成物を単離し、常法により精製す
ることができる。
このアシル化反応に用いられる出発物質はたとえば下記
によつて容易に得られる。
によつて容易に得られる。
(a) Ｒおよび“Het”は式(I)について定めたものであり、Ｑ
は離脱基、たとえばクロル、ブロム、ヨードまたはメタ
ンスルホニルオキシである。
は離脱基、たとえばクロル、ブロム、ヨードまたはメタ
ンスルホニルオキシである。
(b) Ｒ、HetおよびＱは上記(a)において定めたものである。
(c)反応経路(a)および(b)は“Het”上の置換基Ｒ３がＣ
１−Ｃ４アルカンスルホンアミドの代わりにニトロであ
る出発物質を用いて行うこともできる。従つてこれによ
りジニトロ中間体が生成し、これを接触水素添加により
還元してジアミノ系出発物質、すなわちＲおよびＲ３が
双方ともアミノである式(A)の出発物質となすことがで
きる。
１−Ｃ４アルカンスルホンアミドの代わりにニトロであ
る出発物質を用いて行うこともできる。従つてこれによ
りジニトロ中間体が生成し、これを接触水素添加により
還元してジアミノ系出発物質、すなわちＲおよびＲ３が
双方ともアミノである式(A)の出発物質となすことがで
きる。
(d) ＲはＣ１−Ｃ４アルキルであり、“Het”は第１工程に
おいては式(A)につき定めたニトロ置換複素環残基であ
り、Ｑは前記(a)に定めた離脱基である。
おいては式(A)につき定めたニトロ置換複素環残基であ
り、Ｑは前記(a)に定めた離脱基である。
方法(a)〜(d)に用いられる出発物質は既知の化合物であ
るか、または常法により、たとえば後記の製造例に示し
た方法により製造できる。
るか、または常法により、たとえば後記の製造例に示し
た方法により製造できる。
(2)化合物(I)への第２の経路は下記により示される。
または Ｒ１はＣ１−Ｃ４アルキルであり、“Het”は式(I)につ
き定めたものであり、Ｑは離脱基、たとえばクロル、ブ
ロム、ヨード、Ｃ１−Ｃ４アルカンスルホニルオキシ
（好ましくはメタンスルホニルオキシ）、ベンゼンスル
ホニルオキシまたはトルエンスルホニルオキシである。
この反応は一般に有機溶剤中で、還流温度までで行われ
る。反応を還流下に行うことが好ましい。酸受容体の存
在は任意であるが、ＱがＣｌ、BrまたはＩである場合に
はきわめて有用である。一般的な酸受容体はピリジン、
トリエチルアミン、炭酸カリウムおよび炭酸水素ナトリ
ウムである。上記の出発物質も既知の化合物であるか、
または容易に得られる。
き定めたものであり、Ｑは離脱基、たとえばクロル、ブ
ロム、ヨード、Ｃ１−Ｃ４アルカンスルホニルオキシ
（好ましくはメタンスルホニルオキシ）、ベンゼンスル
ホニルオキシまたはトルエンスルホニルオキシである。
この反応は一般に有機溶剤中で、還流温度までで行われ
る。反応を還流下に行うことが好ましい。酸受容体の存
在は任意であるが、ＱがＣｌ、BrまたはＩである場合に
はきわめて有用である。一般的な酸受容体はピリジン、
トリエチルアミン、炭酸カリウムおよび炭酸水素ナトリ
ウムである。上記の出発物質も既知の化合物であるか、
または容易に得られる。
以下の例（温度はすべて℃による）は式(I)の化合物の
製造につき説明する。
製造につき説明する。
実施例１． Ｎ−メチル−Ｎ−（３−メチル−５−メタンスルホンア
ミドベンゾフル−２−イルメチル）−４−メタンスルホ
ンアミドフエネチルアミン メタンスルホニルクロリド（0.21ｇ、1.85ミリモル）を
ピリジン（７ｍｌ）中のＮ−メチル−Ｎ−（３−メチル
−５−アミノベンゾフル−２−イルメチル）−４−メタ
ンスルホンアミドフエネチルアミン（製造例１０Ｂ参照
−0.78ｇ、1.68ミリモル）の溶液に滴加し、次いで溶液
を室温で６０時間攪拌した。溶剤を蒸発させ、残渣をト
ルエンと共に摩砕した。トルエンをデカントし、残渣を
炭酸水素ナトリウム水溶液と共に攪拌し、沈殿を取
し、メタノールから再結晶して表題の化合物を得た。収
率0.38ｇ、融点１４２〜143.5°。
ミドベンゾフル−２−イルメチル）−４−メタンスルホ
ンアミドフエネチルアミン メタンスルホニルクロリド（0.21ｇ、1.85ミリモル）を
ピリジン（７ｍｌ）中のＮ−メチル−Ｎ−（３−メチル
−５−アミノベンゾフル−２−イルメチル）−４−メタ
ンスルホンアミドフエネチルアミン（製造例１０Ｂ参照
−0.78ｇ、1.68ミリモル）の溶液に滴加し、次いで溶液
を室温で６０時間攪拌した。溶剤を蒸発させ、残渣をト
ルエンと共に摩砕した。トルエンをデカントし、残渣を
炭酸水素ナトリウム水溶液と共に攪拌し、沈殿を取
し、メタノールから再結晶して表題の化合物を得た。収
率0.38ｇ、融点１４２〜143.5°。
元素分析％ 実測値 C,54.4；H,5.8；N,9.1； 計算値 C21H27N3O5S2： C,54.2；H,5.85；N,9.0 実施例２． Ｎ−メチル−Ｎ−（５−メタンスルホンアミドベンゾフ
ル−２−イルメチル）−４−メタンスルホンアミドフエ
ネチルアミン メタンスルホニルクロリド（0.76ｇ、6.6ミリモル）を
ピリジン（２５ｍｌ）中のＮ−メチル−Ｎ−（５−アミ
ノベンゾフル−２−イルメチル）−４−アミノフエネチ
ルアミン（製造例３参照−0.9ｇ、3.0ミリモル）の溶液
に滴加し、混合物を室温で１８時間攪拌した。次いで溶
剤を蒸発させ、残渣を炭酸水素ナトリウムで希釈し、塩
化メチレンで３回抽出した。有機抽出液を合わせて乾燥
させ(MgSO4)、蒸発させ、残渣をシリカ上で酢酸エチル
により溶離するクロマトグラフイーによつて精製した。
生成物を含有する画分を合わせて蒸発させ、得られた固
体を酢酸エチル／メタノールから再結晶して表題の化合
物を得た。収量0.35ｇ、融点１７７〜１７９°。
ル−２−イルメチル）−４−メタンスルホンアミドフエ
ネチルアミン メタンスルホニルクロリド（0.76ｇ、6.6ミリモル）を
ピリジン（２５ｍｌ）中のＮ−メチル−Ｎ−（５−アミ
ノベンゾフル−２−イルメチル）−４−アミノフエネチ
ルアミン（製造例３参照−0.9ｇ、3.0ミリモル）の溶液
に滴加し、混合物を室温で１８時間攪拌した。次いで溶
剤を蒸発させ、残渣を炭酸水素ナトリウムで希釈し、塩
化メチレンで３回抽出した。有機抽出液を合わせて乾燥
させ(MgSO4)、蒸発させ、残渣をシリカ上で酢酸エチル
により溶離するクロマトグラフイーによつて精製した。
生成物を含有する画分を合わせて蒸発させ、得られた固
体を酢酸エチル／メタノールから再結晶して表題の化合
物を得た。収量0.35ｇ、融点１７７〜１７９°。
元素分析％ 実測値 C,53.2；H,5.7；N,9.0； 計算値 C20H25N3O5S2： C,53.2；H,5.6；N,9.3 実施例３． Ｎ−メチル−Ｎ−（５−メタンスルホンアミドベンゾオ
キサゾール−２−イルメチル）−４−メタンスルホンア
ミドフエネチルアミン メタンスルホニルクロリド（0.38ｇ、3.3ミリモル）お
よびＮ−メチル−Ｎ−（５−アミノベンゾオキサゾール
−２−イルメチル）−４−アミノフエネチルアミン（製
造例１Ｃ参照−0.45ｇ、1.5ミリモル）をピリジン（２
０ｍｌ）中で実施例２の場合と同様な条件下に互いに反
応させたところ、表題の化合物が得られた。収量（エタ
ノールから）0.25ｇ、融点１７４−１７６°。
キサゾール−２−イルメチル）−４−メタンスルホンア
ミドフエネチルアミン メタンスルホニルクロリド（0.38ｇ、3.3ミリモル）お
よびＮ−メチル−Ｎ−（５−アミノベンゾオキサゾール
−２−イルメチル）−４−アミノフエネチルアミン（製
造例１Ｃ参照−0.45ｇ、1.5ミリモル）をピリジン（２
０ｍｌ）中で実施例２の場合と同様な条件下に互いに反
応させたところ、表題の化合物が得られた。収量（エタ
ノールから）0.25ｇ、融点１７４−１７６°。
元素分析％ 実測値 C,50.4；H,5.1；N,12.4； 計算値 C19H24N4O5S2： C,50.4；H,5.35；N,12.4 実施例４． Ｎ−メチル−Ｎ−（６−メタンスルホンアミドベンゾフ
ル−２−イルメチル）−４−メタンスルホンアミドフエ
ネチルアミン メタンスルホニルクロリド（0.21ｇ、1.8ミリモル）お
よびＮ−メチル−Ｎ−（６−アミノベンゾフル−２−イ
ルメチル）−４−アミノフエネチルアミン（製造例２参
照−0.24ｇ、0.82ミリモル）をピリジン（３ml）中で実
施例２の場合と同様な条件下に互いに反応させたとこ
ろ、表題の化合物が油として得られた。収量0.18ｇ。
ル−２−イルメチル）−４−メタンスルホンアミドフエ
ネチルアミン メタンスルホニルクロリド（0.21ｇ、1.8ミリモル）お
よびＮ−メチル−Ｎ−（６−アミノベンゾフル−２−イ
ルメチル）−４−アミノフエネチルアミン（製造例２参
照−0.24ｇ、0.82ミリモル）をピリジン（３ml）中で実
施例２の場合と同様な条件下に互いに反応させたとこ
ろ、表題の化合物が油として得られた。収量0.18ｇ。
元素分析％ 実測値 C,53.0；H,5.7；N,9.1； 計算値 C20H25N3O5S2： C,53.2；H,5.6；N,9.3 実施例５． Ｎ−メチル−Ｎ−（６−メタンスルホンアミドキノリ−
２−イルメチル）−４−メタンスルフアミドフエネチル
アミン メタンスルホニルクロリド（0.15ｇ、1.3ミリモル）お
よびＮ−メチル−Ｎ−（６−アミノキノリ−２−イルメ
チル）−４−アミノフエネチルアミン（製造例４参照−
0.17ｇ、0.37ミリモル）をピリジン（２０ｍｌ）中で実
施例２の場合と同様な条件下に互いに反応させたとこ
ろ、表題の化合物が得られた。収量0.70ｇ（酢酸エチル
から）、融点１６３〜１６５°。
２−イルメチル）−４−メタンスルフアミドフエネチル
アミン メタンスルホニルクロリド（0.15ｇ、1.3ミリモル）お
よびＮ−メチル−Ｎ−（６−アミノキノリ−２−イルメ
チル）−４−アミノフエネチルアミン（製造例４参照−
0.17ｇ、0.37ミリモル）をピリジン（２０ｍｌ）中で実
施例２の場合と同様な条件下に互いに反応させたとこ
ろ、表題の化合物が得られた。収量0.70ｇ（酢酸エチル
から）、融点１６３〜１６５°。
元素分析％ 実測値 C,54.3；H,5.45；N,12.1； 計算値 C21H26N4O4S： C,54.5；H,5.7；N,12.1 実施例６． Ｎ−メチル−Ｎ−〔５−メタンスルホンアミド−２−ベ
ンゾ〔b〕チエニルメチル〕−４−メタンスルホンアミ
ドフエネチルアミン Ｎ−メチル−Ｎ−〔５−アミノ−２−ベンゾ〔b〕チエ
ニルメチル〕−４−アミノフエネチルアミン〕（0.26ｇ
−製造例１３参照）をピリジン中で実施例２の方法によ
りメタンスルホニルクロリド（0.23ｇ）で処理したとこ
ろ、表題の化合物が得られた（0.167ｇ）。融点１７５
〜１７７°。
ンゾ〔b〕チエニルメチル〕−４−メタンスルホンアミ
ドフエネチルアミン Ｎ−メチル−Ｎ−〔５−アミノ−２−ベンゾ〔b〕チエ
ニルメチル〕−４−アミノフエネチルアミン〕（0.26ｇ
−製造例１３参照）をピリジン中で実施例２の方法によ
りメタンスルホニルクロリド（0.23ｇ）で処理したとこ
ろ、表題の化合物が得られた（0.167ｇ）。融点１７５
〜１７７°。
元素分析％ 実測値 C,50.99；H,5.39；N,8.93； 計算値 C20H25N3O4S3： C,51.37；H,5.39；N,8.99 実施例７． Ｎ−エチル−Ｎ−（６−メタンスルホンアミドキノリ−
２−イルメチル）−４−メタンスルホンアミドフエネチ
ルアミン塩酸塩 メタンスルホニルクロリド（0.1ｇ、1.29ミリモル）と
Ｎ−エチル−Ｎ−（６−アミノキノリ−２−イルメチ
ル）−４−メタンスルホンアミドフエネチルアミン（製
造例１１Ｂ参照−0.51ｇ、1.23ミリモル）をピリジン中
で実施例２の方法と同様に反応させて、表題の化合物の
遊離塩基をゴム状物として得た。このゴム状物を酢酸エ
チルに溶解し、溶液をエーテル性塩化水素で希釈し、蒸
発乾固した。残渣をエーテルと共に摩砕して表題の化合
物を泡状物として得た。収量0.06ｇ。融点９６°。
２−イルメチル）−４−メタンスルホンアミドフエネチ
ルアミン塩酸塩 メタンスルホニルクロリド（0.1ｇ、1.29ミリモル）と
Ｎ−エチル−Ｎ−（６−アミノキノリ−２−イルメチ
ル）−４−メタンスルホンアミドフエネチルアミン（製
造例１１Ｂ参照−0.51ｇ、1.23ミリモル）をピリジン中
で実施例２の方法と同様に反応させて、表題の化合物の
遊離塩基をゴム状物として得た。このゴム状物を酢酸エ
チルに溶解し、溶液をエーテル性塩化水素で希釈し、蒸
発乾固した。残渣をエーテルと共に摩砕して表題の化合
物を泡状物として得た。収量0.06ｇ。融点９６°。
元素分析％ 実測値 C,50.2；H,5.5；N,10.0； 計算値 C22H28N4O4S2.HCl.H2O： C,49.75；H,5.9；N,10.5 実施例８． Ｎ−（６−メタンスルホンアミド−２−キノリルメチ
ル）−Ｎ−メチル−４−メタンスルホンアミドフエネチ
ルアミン ４−〔２−（メチルアミノ）エチル〕メタンスルホンア
ニリド（0.228ｇ、１ミリモル−製造例１４(B)参照）お
よび２−クロルメチル−６−メタンスルホンアミドキノ
リン（0.135ｇ、0.5ミリモル−製造例１２(D)参照）を
エタノール溶液（５ｍｌ）状で４時間加熱還流した。次
いで溶剤を真空中で蒸発させ、残渣を塩化メチレンに溶
解し、水洗し、乾燥させ(MgSO4)、過し、真空中で蒸
発させた。得られたゴム状物をシリカ上で、メタノール
（０％から１％まで）を含有する塩化メチレンにより溶
離するカラムクロマトグラフイーによつて精製した。生
成物を含有する画分を合わせて真空中で蒸発させ、泡状
物を得た。これをエタノールから結晶化した。表題の化
合物の収量0.45ｇ、融点１６５〜１６６°。分光分析に
より実施例５の生成物と一致することが確認された。
ル）−Ｎ−メチル−４−メタンスルホンアミドフエネチ
ルアミン ４−〔２−（メチルアミノ）エチル〕メタンスルホンア
ニリド（0.228ｇ、１ミリモル−製造例１４(B)参照）お
よび２−クロルメチル−６−メタンスルホンアミドキノ
リン（0.135ｇ、0.5ミリモル−製造例１２(D)参照）を
エタノール溶液（５ｍｌ）状で４時間加熱還流した。次
いで溶剤を真空中で蒸発させ、残渣を塩化メチレンに溶
解し、水洗し、乾燥させ(MgSO4)、過し、真空中で蒸
発させた。得られたゴム状物をシリカ上で、メタノール
（０％から１％まで）を含有する塩化メチレンにより溶
離するカラムクロマトグラフイーによつて精製した。生
成物を含有する画分を合わせて真空中で蒸発させ、泡状
物を得た。これをエタノールから結晶化した。表題の化
合物の収量0.45ｇ、融点１６５〜１６６°。分光分析に
より実施例５の生成物と一致することが確認された。
以下の製造例（温度はすべて℃による）は新規な出発物
質の製造につき説明する。
質の製造につき説明する。
製造例１． (A)２−クロルメチル−５−ニトロベンゾオキサゾール ２−アミノ−４−ニトロフエノール（１０ｇ、６５ミリ
モル）およびクロルアセトイミド酸エチル塩酸塩（15.4
ｇ、97.5ミリモル）をエタノール（１００ｍｌ）中で還
流温度に１８時間加熱した。次いで溶剤を真空中で蒸発
により除去し、残渣をエタノールから再結晶して、表題
の化合物を得た。収量9.0ｇ、融点２１６〜２１７°。
モル）およびクロルアセトイミド酸エチル塩酸塩（15.4
ｇ、97.5ミリモル）をエタノール（１００ｍｌ）中で還
流温度に１８時間加熱した。次いで溶剤を真空中で蒸発
により除去し、残渣をエタノールから再結晶して、表題
の化合物を得た。収量9.0ｇ、融点２１６〜２１７°。
元素分析％ 実測値 C,45.15；H,2.3；N,13.25； 計算値 C3H5ＣｌN2O3： C,45.2；H,2.4；N,13.2 (B)Ｎ−メチル−Ｎ−（５−ニトロベンゾオキサゾール
−２−イルメチル）−４−ニトロフエネチルアミン ２−クロルメチル−５−ニトロベンゾオキサゾール（2.
85ｇ、13.4ミリモル）、Ｎ−メチル−４−ニトロフエネ
チルアミン（Ｊ．Ｏ．Ｃ．，〔１９５６〕、２１、４
５）（2.2ｇ、12.2ミリモル）、炭酸カリウム（1.85
ｇ、13.4ミリモル）およびヨウ化ナトリウム（2.0ｇ、1
3.4ミリモル）をアセトニトリル（５０ｍｌ）中で３日
間加熱還流した。次いで溶剤を蒸発させ、残渣を水で希
釈し、塩化メチレンで３回抽出した。有機抽出液を合わ
せて水洗し、乾燥させ（MgSO4)、過し、蒸発乾固し
た。得られた油をエーテルで希釈し、上層液をデカント
し、蒸発乾固して橙色の固体を得た。これをイソプロパ
ノールから再結晶して表題の化合物を得た。収量0.80
ｇ。1 H-N.m.r.（ＣＤＣｌ３）：δ＝8.6(d,1H)；8.3(dd,1
H)；8.1(d,2H)；7.6(d,1H)；7.35(d,2H)；3.95(s,2H)；
2.95(q,2H)；2.85(q,2H)；2.5(s,3H)p.p.m. (C)−メチル−Ｎ−（５−アミノベンゾオキサゾール−
２−イルメチル）−４−アミノフエネチルアミン Ｎ−メチル−Ｎ−（５−ニトロベンゾオキサゾール−２
−イルメチル）−４−ニトロフエネチルアミン（0.78
ｇ、2.2ミリモル）を、ラネーニツケル（0.1ｇ）を含有
するエタノール（５０ｍｌ）中で水素雰囲気下に（344.
7kPa＝５０psi）１８時間攪拌した。この時間までに薄
層クロマトグラフイー分析はすべての出発物質が消費さ
れたことを示した〔塩化メチレン／メタノール（１９：
１）を溶剤として用いるシリカクロマトグラフイー〕。
次いで反応混合物を過し、油を得た。これをトルエン
と共沸蒸留し、エーテルと共に摩砕した。デカントした
エーテルを蒸発させて表題の化合物を油として得た。こ
れをさらに精製することなくそのまま用いた。収量0.45
ｇ。1 H-N.m.r.（ＣＤＣｌ３）：δ＝7.25(d,1H)；6.95(dd,3
H)；6.65(dd,1H)；6.6(d,2H)；3.85(s,2H)；2.7(s,4
H)；2.4(s,3H) 製造例２〜４． 製造例２および３の化合物は製造例１(C)と同様に、対
応するジニトロ化合物（製造例６および５参照）をＨ２
／ラネーＮｉ／エタノール／344.7kPa（５０psi）／室
温により、それぞれ４時間および１７時間の反応時間で
還元することによつて製造された。製造例４の化合物は
製造例１(C)と同様にして、ただしＨ２／ｐｄ／Ｃを用
いてエタノール中206.8kPa（３０psi）において製造さ
れた。このジニトロ系出発物質は製造例８の目的物質で
ある。
−２−イルメチル）−４−ニトロフエネチルアミン ２−クロルメチル−５−ニトロベンゾオキサゾール（2.
85ｇ、13.4ミリモル）、Ｎ−メチル−４−ニトロフエネ
チルアミン（Ｊ．Ｏ．Ｃ．，〔１９５６〕、２１、４
５）（2.2ｇ、12.2ミリモル）、炭酸カリウム（1.85
ｇ、13.4ミリモル）およびヨウ化ナトリウム（2.0ｇ、1
3.4ミリモル）をアセトニトリル（５０ｍｌ）中で３日
間加熱還流した。次いで溶剤を蒸発させ、残渣を水で希
釈し、塩化メチレンで３回抽出した。有機抽出液を合わ
せて水洗し、乾燥させ（MgSO4)、過し、蒸発乾固し
た。得られた油をエーテルで希釈し、上層液をデカント
し、蒸発乾固して橙色の固体を得た。これをイソプロパ
ノールから再結晶して表題の化合物を得た。収量0.80
ｇ。1 H-N.m.r.（ＣＤＣｌ３）：δ＝8.6(d,1H)；8.3(dd,1
H)；8.1(d,2H)；7.6(d,1H)；7.35(d,2H)；3.95(s,2H)；
2.95(q,2H)；2.85(q,2H)；2.5(s,3H)p.p.m. (C)−メチル−Ｎ−（５−アミノベンゾオキサゾール−
２−イルメチル）−４−アミノフエネチルアミン Ｎ−メチル−Ｎ−（５−ニトロベンゾオキサゾール−２
−イルメチル）−４−ニトロフエネチルアミン（0.78
ｇ、2.2ミリモル）を、ラネーニツケル（0.1ｇ）を含有
するエタノール（５０ｍｌ）中で水素雰囲気下に（344.
7kPa＝５０psi）１８時間攪拌した。この時間までに薄
層クロマトグラフイー分析はすべての出発物質が消費さ
れたことを示した〔塩化メチレン／メタノール（１９：
１）を溶剤として用いるシリカクロマトグラフイー〕。
次いで反応混合物を過し、油を得た。これをトルエン
と共沸蒸留し、エーテルと共に摩砕した。デカントした
エーテルを蒸発させて表題の化合物を油として得た。こ
れをさらに精製することなくそのまま用いた。収量0.45
ｇ。1 H-N.m.r.（ＣＤＣｌ３）：δ＝7.25(d,1H)；6.95(dd,3
H)；6.65(dd,1H)；6.6(d,2H)；3.85(s,2H)；2.7(s,4
H)；2.4(s,3H) 製造例２〜４． 製造例２および３の化合物は製造例１(C)と同様に、対
応するジニトロ化合物（製造例６および５参照）をＨ２
／ラネーＮｉ／エタノール／344.7kPa（５０psi）／室
温により、それぞれ４時間および１７時間の反応時間で
還元することによつて製造された。製造例４の化合物は
製造例１(C)と同様にして、ただしＨ２／ｐｄ／Ｃを用
いてエタノール中206.8kPa（３０psi）において製造さ
れた。このジニトロ系出発物質は製造例８の目的物質で
ある。
製造例５． (A)４−（イソプロピリデンアミノオキシ）ニトロベン
ゼン 乾燥テトラヒドロフラン（３００ｍｌ）中のプロパノン
オキシム（３０ｇ、0.4モル）の溶液を、乾燥テトラヒ
ドロフラン（５０ｍｌ）中の水素化ナトリウム（10.8
ｇ、0.45モル）の懸濁液に徐々に添加した。ガスの発生
が終了したのちジメチルスルホキシド（１００ｍｌ）お
よび４−フルオルニトロベンゼン（57.85ｇ、0.41モ
ル）を添加し、反応混合物を室温で２時間攪拌した。次
いで反応混合物を水に注入し、エーテルで３回抽出し
た。エーテル抽出液を合わせて水洗し、乾燥させ(MgS
O4)、蒸発させて表題の化合物を得た。これをヘキサン
中で顆粒化し、過した。収量６７ｇ。試料（７ｇ）を
エタノールから再結晶した。収量５ｇ、融点１０４〜１
０６°。
ゼン 乾燥テトラヒドロフラン（３００ｍｌ）中のプロパノン
オキシム（３０ｇ、0.4モル）の溶液を、乾燥テトラヒ
ドロフラン（５０ｍｌ）中の水素化ナトリウム（10.8
ｇ、0.45モル）の懸濁液に徐々に添加した。ガスの発生
が終了したのちジメチルスルホキシド（１００ｍｌ）お
よび４−フルオルニトロベンゼン（57.85ｇ、0.41モ
ル）を添加し、反応混合物を室温で２時間攪拌した。次
いで反応混合物を水に注入し、エーテルで３回抽出し
た。エーテル抽出液を合わせて水洗し、乾燥させ(MgS
O4)、蒸発させて表題の化合物を得た。これをヘキサン
中で顆粒化し、過した。収量６７ｇ。試料（７ｇ）を
エタノールから再結晶した。収量５ｇ、融点１０４〜１
０６°。
元素分析％ 実測値 C,55.6；H,5.05；N,14.35 計算値C9H10N2O3：C,55.7；H,52；N,14.4 (B)２−メチル−５−ニトロベンゾフラン ４−（イソプロピリデンアミノオキシ）ニトロベンゼン
（６０ｇ、0.309モル）を、塩化水素ガス（２５ｇ）を
含有する氷酢酸（５３０ｍｌ）に添加し、混合物を１０
０°に１８時間加熱した。溶剤を蒸発させ、残渣をシク
ロヘキサンと共沸蒸留して油を得た。これを水で希釈
し、塩化メチレンで３回抽出した。有機抽出液を合わせ
て１０％水酸化ナトリウム水溶液および水で洗浄し、乾
燥させ(MgSO4)、蒸発させて、表題の化合物を得た。収
量４６ｇ。試料（５ｇ）をイソプロパノールから再結晶
した。収量2.5ｇ、融点９３〜９５°。
（６０ｇ、0.309モル）を、塩化水素ガス（２５ｇ）を
含有する氷酢酸（５３０ｍｌ）に添加し、混合物を１０
０°に１８時間加熱した。溶剤を蒸発させ、残渣をシク
ロヘキサンと共沸蒸留して油を得た。これを水で希釈
し、塩化メチレンで３回抽出した。有機抽出液を合わせ
て１０％水酸化ナトリウム水溶液および水で洗浄し、乾
燥させ(MgSO4)、蒸発させて、表題の化合物を得た。収
量４６ｇ。試料（５ｇ）をイソプロパノールから再結晶
した。収量2.5ｇ、融点９３〜９５°。
元素分析％ 実測値 C,61.2；H,4.1；N,7.9 計算値C9H7NO3：C,61.0；H,4.0；N,7.9 (C)２−ブロムメチル−５−ニトロベンゾフラン Ｎ−ブロムスクシンイミド（1.1ｇ、6.2ミリモル）を、
四塩化炭素（５０ｍｌ）中の２−メチル−５−ニトロベ
ンゾフラン（1.0ｇ、5.6ミリモル）および過酸化ベンゾ
イル（５０mg）の溶液に少量ずつ添加し、反応混合物を
明かるい光のもとで還流温度に６時間加熱した。次いで
反応混合物を冷却し、過し、液を蒸発乾固させた。
残渣を石油エーテルから再結晶して表題の化合物を得
た。収量0.75、融点９６〜９８°。
四塩化炭素（５０ｍｌ）中の２−メチル−５−ニトロベ
ンゾフラン（1.0ｇ、5.6ミリモル）および過酸化ベンゾ
イル（５０mg）の溶液に少量ずつ添加し、反応混合物を
明かるい光のもとで還流温度に６時間加熱した。次いで
反応混合物を冷却し、過し、液を蒸発乾固させた。
残渣を石油エーテルから再結晶して表題の化合物を得
た。収量0.75、融点９６〜９８°。
元素分析％ 実測値 C,41.7；H,2.4；N,5.3 計算値C9H6BrNO3：C,42.2；H,2.4；N,5.5 (D)Ｎ−メチル−Ｎ−（５−ニトロベンゾフル−２−イ
ルメチル）−４−ニトロフエネチルアミン Ｎ−メチル−４−ニトロフエネチルアミン（0.41ｇ、2.
3ミリモル）、２−ブロムメチル−５−ニトロベンゾフ
ラン（0.66ｇ、2.6ミリモル）、ヨウ化ナトリウム（0.3
9ｇ、2.6ミリモル）および炭酸カリウム（0.36ｇ、2.6
ミリモル）をアセトニトリル（５０ｍｌ）中で還流温度
に８日間加熱した。次いで溶剤を蒸発させ、水を添加
し、混合物を塩化メチレンで３回抽出した。有機抽出液
を合わせて水洗し、乾燥させ(MgSO4)、蒸発させて反固
体を得た。これをイソプロパノールから再結晶して表題
の化合物を得た。収量３８０mg。1 H-N.m.r.(DMSO/TFA)：δ＝8.75(s,1H)；8.3(d,1H)；8.
2(d,2H)；7.9(d,1H)；7.6(d,2H)；7.45(s,1H)；4.75(t,
2H)；3.2(t,2H)；2.9(s,2H)；2.5(s,3H)。 製造例６． (A)２−ブロムメチル−６−ニトロベンゾフラン Ｎ−ブロムスクシンイミド（“NBS”）（1.11ｇ、6.2ミ
リモル）を、四塩化炭素中の２−メチル−６−ニトロベ
ンゾフラン（1.00ｇ、5.65ミリモル）の溶液に添加し、
混合物を明かるい光のもとで還流温度に１1/2時間加熱
した。次いで溶剤を蒸発させ、残渣を塩化メチレンに溶
解し、水洗し、乾燥させ(MgSO4)、蒸発乾固し、シリカ
上で塩化メチレン／ヘキサン（７：３）により溶離する
カラムクロマトグラフイーにより精製した。生成物を含
有する画分を合わせて蒸発させ、表題の化合物を得た。
収量1.43ｇ。1H-N.m.r.は明らかに生成物が２−ジブロ
ムメチル−６−ニトロベンゾフラン２０％を含むことを
示したが、これを除去する必要はないと考えられ、生成
物をさらに精製することなくそのまま用いた。
ルメチル）−４−ニトロフエネチルアミン Ｎ−メチル−４−ニトロフエネチルアミン（0.41ｇ、2.
3ミリモル）、２−ブロムメチル−５−ニトロベンゾフ
ラン（0.66ｇ、2.6ミリモル）、ヨウ化ナトリウム（0.3
9ｇ、2.6ミリモル）および炭酸カリウム（0.36ｇ、2.6
ミリモル）をアセトニトリル（５０ｍｌ）中で還流温度
に８日間加熱した。次いで溶剤を蒸発させ、水を添加
し、混合物を塩化メチレンで３回抽出した。有機抽出液
を合わせて水洗し、乾燥させ(MgSO4)、蒸発させて反固
体を得た。これをイソプロパノールから再結晶して表題
の化合物を得た。収量３８０mg。1 H-N.m.r.(DMSO/TFA)：δ＝8.75(s,1H)；8.3(d,1H)；8.
2(d,2H)；7.9(d,1H)；7.6(d,2H)；7.45(s,1H)；4.75(t,
2H)；3.2(t,2H)；2.9(s,2H)；2.5(s,3H)。 製造例６． (A)２−ブロムメチル−６−ニトロベンゾフラン Ｎ−ブロムスクシンイミド（“NBS”）（1.11ｇ、6.2ミ
リモル）を、四塩化炭素中の２−メチル−６−ニトロベ
ンゾフラン（1.00ｇ、5.65ミリモル）の溶液に添加し、
混合物を明かるい光のもとで還流温度に１1/2時間加熱
した。次いで溶剤を蒸発させ、残渣を塩化メチレンに溶
解し、水洗し、乾燥させ(MgSO4)、蒸発乾固し、シリカ
上で塩化メチレン／ヘキサン（７：３）により溶離する
カラムクロマトグラフイーにより精製した。生成物を含
有する画分を合わせて蒸発させ、表題の化合物を得た。
収量1.43ｇ。1H-N.m.r.は明らかに生成物が２−ジブロ
ムメチル−６−ニトロベンゾフラン２０％を含むことを
示したが、これを除去する必要はないと考えられ、生成
物をさらに精製することなくそのまま用いた。
(B)Ｎ−メチル−Ｎ−（６−ニトロベンゾオキサゾール
−２−メチル）−４−ニトロフエネチルアミン Ｎ−メチル−４−ニトロフエネチルアミン（0.84ｇ、4.
7ミリモル）、２−ブロムメチル−６−ニトロベンゾフ
ラン（1.2ｇ、4.7ミリモル）、ヨウ化ナトリウム（0.7
ｇ、4.7ミリモル）および炭酸カリウム（0.71ｇ、5.2ミ
リモル）をアセトニトリル中で還流温度に１８時間加熱
した。次いで冷却した反応混合物を過し、液を蒸発
乾固させ、シリカ上で塩化メチレン／ヘキサン（１：
１）、次いで塩化メチレン／メタノール（１９：１）に
より溶離するクロマトグラフイーによつて精製した。生
成物を含有する画分を合わせて蒸発させ、残渣をエタノ
ール中で脱色用木炭により処理して油を得た。これは放
置すると固化した。この固体をエタノール／塩化メチレ
ンから再結晶して表題の化合物を得た。収量0.27ｇ、融
点６９〜69.5°。
−２−メチル）−４−ニトロフエネチルアミン Ｎ−メチル−４−ニトロフエネチルアミン（0.84ｇ、4.
7ミリモル）、２−ブロムメチル−６−ニトロベンゾフ
ラン（1.2ｇ、4.7ミリモル）、ヨウ化ナトリウム（0.7
ｇ、4.7ミリモル）および炭酸カリウム（0.71ｇ、5.2ミ
リモル）をアセトニトリル中で還流温度に１８時間加熱
した。次いで冷却した反応混合物を過し、液を蒸発
乾固させ、シリカ上で塩化メチレン／ヘキサン（１：
１）、次いで塩化メチレン／メタノール（１９：１）に
より溶離するクロマトグラフイーによつて精製した。生
成物を含有する画分を合わせて蒸発させ、残渣をエタノ
ール中で脱色用木炭により処理して油を得た。これは放
置すると固化した。この固体をエタノール／塩化メチレ
ンから再結晶して表題の化合物を得た。収量0.27ｇ、融
点６９〜69.5°。
元素分析％ 実測値 ：C,60.8；H,4.8；N,11.8； 計算値C18H17N3O5：C,60.8；H,4.8；N,11.81 H-n.m.r.（ＣＤＣｌ３）：δ＝8.3(s,1H)；8.15(dd,1
H)；8.1(d,2H)；7.55(d,1H)；7.35(d,2H)；6.65(s,1
H)；3.8(s,2H)；2.95(t,3H)；2.75(t,3H)；2.4(s,3H)。 製造例７． (A)２−ヒドロキシメチル−３−メチル−５−ニトロベ
ンゾフラン テトラヒドロフラン中の１Ｍジボラン（18.0ｍｌ、18.0
ミリモル）をテトラヒドロフラン中の３−メチル−５−
ニトロベンゾフラン−２−カルボン酸（1.1ｇ、５ミリ
モル）の懸濁液に０°で滴加した。攪拌を０°で３０分
間、次いで室温で１８時間続け、この時点で第２部のジ
ボラン（5.0ｍｌ）を添加し、反応混合物を2.5時間、超
音波処理した。次いでメタノールを慎重に反応混合物に
添加し、溶剤を蒸発により除去した。残渣を酢酸エチル
に入れ、炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥させ
(MgSO4)、溶剤を真空中での蒸留により除去し、シリカ
上で塩化メチレンにより溶離するカラムクロマトグラフ
イーによつて精製した。生成物を含有する画分を合わせ
て蒸発させ、表題の化合物を得た。収量0.96ｇ。試料を
酢酸エチルから再結晶した。融点１４９〜１５０°。
H)；8.1(d,2H)；7.55(d,1H)；7.35(d,2H)；6.65(s,1
H)；3.8(s,2H)；2.95(t,3H)；2.75(t,3H)；2.4(s,3H)。 製造例７． (A)２−ヒドロキシメチル−３−メチル−５−ニトロベ
ンゾフラン テトラヒドロフラン中の１Ｍジボラン（18.0ｍｌ、18.0
ミリモル）をテトラヒドロフラン中の３−メチル−５−
ニトロベンゾフラン−２−カルボン酸（1.1ｇ、５ミリ
モル）の懸濁液に０°で滴加した。攪拌を０°で３０分
間、次いで室温で１８時間続け、この時点で第２部のジ
ボラン（5.0ｍｌ）を添加し、反応混合物を2.5時間、超
音波処理した。次いでメタノールを慎重に反応混合物に
添加し、溶剤を蒸発により除去した。残渣を酢酸エチル
に入れ、炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥させ
(MgSO4)、溶剤を真空中での蒸留により除去し、シリカ
上で塩化メチレンにより溶離するカラムクロマトグラフ
イーによつて精製した。生成物を含有する画分を合わせ
て蒸発させ、表題の化合物を得た。収量0.96ｇ。試料を
酢酸エチルから再結晶した。融点１４９〜１５０°。
元素分析％ 実測値 C,57.9；H,4.2；N,6.7； 計算値C10H9NO4：C,58.0；H,4.4；N,6.8. (B)２−クロルメチル−３−メチル−５−ニトロベンゾ
フラン 塩化チオニル（1.48ｇ、12.4ミリモル）を塩化メチレン
（１０ｍｌ）およびピリジン（２滴）中の２−ヒドロキ
シメチル−３−メチル−５−ニトロベンゾフラン（0.86
ｇ、4.15ミリモル）の溶液に滴加し、混合物を室温で２
４時間攪拌した。次いで反応混合物を水で希釈し、有機
相を分離し、水相を塩化メチレンで再抽出した。有機相
を合わせて炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥さ
せ(Na2SO4)、溶剤を蒸発させたところ、表題の化合物が
残留した。0.93ｇ。一部をエタノールから再結晶した。
融点１４１〜１４２°。
フラン 塩化チオニル（1.48ｇ、12.4ミリモル）を塩化メチレン
（１０ｍｌ）およびピリジン（２滴）中の２−ヒドロキ
シメチル−３−メチル−５−ニトロベンゾフラン（0.86
ｇ、4.15ミリモル）の溶液に滴加し、混合物を室温で２
４時間攪拌した。次いで反応混合物を水で希釈し、有機
相を分離し、水相を塩化メチレンで再抽出した。有機相
を合わせて炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥さ
せ(Na2SO4)、溶剤を蒸発させたところ、表題の化合物が
残留した。0.93ｇ。一部をエタノールから再結晶した。
融点１４１〜１４２°。
元素分析％ 実測値 C,52.95；H,3.7；N,6.0； 計算値C10H8ＣｌＮＯ３：C,53.2；H,3.6；N,6.2. 製造例８． Ｎ−メチル−Ｎ−（６−ニトロキノリ−２−イルメチ
ル）−４−ニトロフエネチルアミン Ｎ−メチル−４−ニトロフエネチルアミン（0.39ｇ、2.
15ミリモル）および２−クロルメチル−６−ニトロキノ
リン（0.40ｇ、2.1ミリモル）をエタノール（３０ｍ
ｌ）中で還流温度に６時間加熱した。次いで溶剤を蒸発
させ、残渣を２Ｍ塩酸で希釈し、塩化メチレンで抽出し
た。水層を炭酸ナトリウム水溶液で塩基性となし（pH約
１２）、塩化メチレンで３回抽出した。後者の有機抽出
液を合わせて乾燥させ(MgSO4)、蒸発させて油を得た。
これをシリカ上で、メタノール（０％から１％まで）を
含有する塩化メチレンにより溶離するカラムクロマトグ
ラフイーによつて精製した。生成物を含有する画分を合
わせて蒸発させ、固体を得た。これをエタノールから再
結晶して表題の化合物を得た。収量0.21ｇ、融点１０４
〜１０５°。
ル）−４−ニトロフエネチルアミン Ｎ−メチル−４−ニトロフエネチルアミン（0.39ｇ、2.
15ミリモル）および２−クロルメチル−６−ニトロキノ
リン（0.40ｇ、2.1ミリモル）をエタノール（３０ｍ
ｌ）中で還流温度に６時間加熱した。次いで溶剤を蒸発
させ、残渣を２Ｍ塩酸で希釈し、塩化メチレンで抽出し
た。水層を炭酸ナトリウム水溶液で塩基性となし（pH約
１２）、塩化メチレンで３回抽出した。後者の有機抽出
液を合わせて乾燥させ(MgSO4)、蒸発させて油を得た。
これをシリカ上で、メタノール（０％から１％まで）を
含有する塩化メチレンにより溶離するカラムクロマトグ
ラフイーによつて精製した。生成物を含有する画分を合
わせて蒸発させ、固体を得た。これをエタノールから再
結晶して表題の化合物を得た。収量0.21ｇ、融点１０４
〜１０５°。
元素分析％ 実測値 ：C,62.4；H,4.7；N,15.2； 計算値C19H18N4O4：C,62.3；H,4.95；N,15.3.1 H-n.m.r.（ＣＤＣｌ３）：δ＝8.9(d,1H)；8.5(dd,1
H)；8.3-8.1(m,3H)；7.6(d,1H)；7.35(d,1H)；3.95(s,2
H)；3.0(t,2H)；2.8(t,2H)；2.4(s,3H)。 製造例９． (A)４−メタンスルホンアミドフエネチルメシラート メタンスルホニルクロリド（146.6ｇ、1.28モル）をピ
リジン（７００ｍｌ）中の４−アミノフエネチルアルコ
ール（82.3ｇ、0.6モル）の溶液に滴加し、混合物を室
温で１８時間攪拌した。次いで反応混合物を水（７００
ｍｌ）に注入し、沈殿を取し、水洗し、乾燥させ、酢
酸エチルから再結晶して表題の化合物を得た。収量３１
ｇ、融点１３４〜１３６°。母液を真空中で濃縮するこ
とによりさらに14.5ｇの生成物を得た。
H)；8.3-8.1(m,3H)；7.6(d,1H)；7.35(d,1H)；3.95(s,2
H)；3.0(t,2H)；2.8(t,2H)；2.4(s,3H)。 製造例９． (A)４−メタンスルホンアミドフエネチルメシラート メタンスルホニルクロリド（146.6ｇ、1.28モル）をピ
リジン（７００ｍｌ）中の４−アミノフエネチルアルコ
ール（82.3ｇ、0.6モル）の溶液に滴加し、混合物を室
温で１８時間攪拌した。次いで反応混合物を水（７００
ｍｌ）に注入し、沈殿を取し、水洗し、乾燥させ、酢
酸エチルから再結晶して表題の化合物を得た。収量３１
ｇ、融点１３４〜１３６°。母液を真空中で濃縮するこ
とによりさらに14.5ｇの生成物を得た。
(B)Ｎ−ベンジル−Ｎ−エチル−４−メタンスルホンア
ミドフエネチルアミン ４−メタンスルホンアミドフエネチルメシラート（１０
ｇ、３４ミリモル）およびＮ−エチルベンジルアミン
（１０ｍｌ、６７ミリモル）をエタノール（８０ｍｌ）
中で還流温度に３時間加熱した。溶剤を蒸発させ、残渣
を２Ｍ塩酸に入れ、塩化メチレンで２回洗浄した。水層
を炭酸水素ナトリウムで塩基性となし（pH約１２に）、
塩化メチレンで抽出した。この有機抽出液を乾燥させ(M
gSO4)、蒸発させて油を得た。これをジイソプロピルエ
ーテルと共に摩砕すると固化した。この固化を去し、
液を真空中で蒸発させて、表題の化合物を油として得
た。収量4.4ｇ。1 H-N.m.r.（ＣＤＣｌ３）：δ＝7.2(s,5H)；7.05(s,4
H)；3.6(s,2H)；2.95(s,3H)；2.70(s,4H)；2.40(q,2
H)；1.1(t,3H)。 (C)Ｎ−エチル−４−メタンスルホンアミドフエネチル
アミン Ｎ−ベンジル−Ｎ−エチル−４−メタンスルホンアミド
フエネチルアミン（4.3ｇ、12.9ミリモル）を水素雰囲
気下に（344.7kPa＝５０psi）、１０％ｐｄ／Ｃ（0.5
ｇ）を含有するエタノール（５０ｍｌ）中で５時間攪拌
した。次いで混合物を過し、蒸発させ、残渣をエーテ
ルと共に摩砕して表題の化合物を得た。収量2.6ｇ、融
点１２５〜１２８°。
ミドフエネチルアミン ４−メタンスルホンアミドフエネチルメシラート（１０
ｇ、３４ミリモル）およびＮ−エチルベンジルアミン
（１０ｍｌ、６７ミリモル）をエタノール（８０ｍｌ）
中で還流温度に３時間加熱した。溶剤を蒸発させ、残渣
を２Ｍ塩酸に入れ、塩化メチレンで２回洗浄した。水層
を炭酸水素ナトリウムで塩基性となし（pH約１２に）、
塩化メチレンで抽出した。この有機抽出液を乾燥させ(M
gSO4)、蒸発させて油を得た。これをジイソプロピルエ
ーテルと共に摩砕すると固化した。この固化を去し、
液を真空中で蒸発させて、表題の化合物を油として得
た。収量4.4ｇ。1 H-N.m.r.（ＣＤＣｌ３）：δ＝7.2(s,5H)；7.05(s,4
H)；3.6(s,2H)；2.95(s,3H)；2.70(s,4H)；2.40(q,2
H)；1.1(t,3H)。 (C)Ｎ−エチル−４−メタンスルホンアミドフエネチル
アミン Ｎ−ベンジル−Ｎ−エチル−４−メタンスルホンアミド
フエネチルアミン（4.3ｇ、12.9ミリモル）を水素雰囲
気下に（344.7kPa＝５０psi）、１０％ｐｄ／Ｃ（0.5
ｇ）を含有するエタノール（５０ｍｌ）中で５時間攪拌
した。次いで混合物を過し、蒸発させ、残渣をエーテ
ルと共に摩砕して表題の化合物を得た。収量2.6ｇ、融
点１２５〜１２８°。
N.m.r.（ＣＤＣｌ３／ＤＭＳＯ）：δ＝7.06(s,4H)；4.
9(s,2H)；2.86(s,2H)；2.8(s,2H)；2.65(q,2H)；1.05
(t,3H)。 製造例１０． (A)Ｎ−メチル−Ｎ−（３−メチル−５−ニトロベンゾ
フル−２−イルメチル）−４−メタンスルホンアミドフ
エネチルアミン Ｎ−メチル−４−メタンスルホンアミドフエネチルアミ
ン（1.66ｇ、7.3ミリモル）および２−クロルメチル−
３−メチル−５−ニトロベンゾフラン（製造例７Ｂ参照
―0.82ｇ、3.6ミリモル）をエタノール（２０ｍｌ）中
で還流温度に３時間加熱した。次いで溶剤を蒸発させ、
残渣をシリカ上で塩化メチレン／ヘキサン（４：１）、
次いでメタノール（０％から５％まで）を含有する塩化
メチレンにより溶離するカラムクロマトグラフイーによ
つて精製した。生成物を含有する画分を合わせて蒸発さ
せ、残渣をエタノールから再結晶して表題の化合物を得
た。収量1.52ｇ、融点１２４〜124.5°。
9(s,2H)；2.86(s,2H)；2.8(s,2H)；2.65(q,2H)；1.05
(t,3H)。 製造例１０． (A)Ｎ−メチル−Ｎ−（３−メチル−５−ニトロベンゾ
フル−２−イルメチル）−４−メタンスルホンアミドフ
エネチルアミン Ｎ−メチル−４−メタンスルホンアミドフエネチルアミ
ン（1.66ｇ、7.3ミリモル）および２−クロルメチル−
３−メチル−５−ニトロベンゾフラン（製造例７Ｂ参照
―0.82ｇ、3.6ミリモル）をエタノール（２０ｍｌ）中
で還流温度に３時間加熱した。次いで溶剤を蒸発させ、
残渣をシリカ上で塩化メチレン／ヘキサン（４：１）、
次いでメタノール（０％から５％まで）を含有する塩化
メチレンにより溶離するカラムクロマトグラフイーによ
つて精製した。生成物を含有する画分を合わせて蒸発さ
せ、残渣をエタノールから再結晶して表題の化合物を得
た。収量1.52ｇ、融点１２４〜124.5°。
元素分析％ 実測値 ：C,57.7；H,5.65；N,10.0； 計算値C20H23N3O5S：C,57.5；H,5.55；N,10.1.1 H.n.m.r.（ＣＤＣｌ３）：δ＝8.45(d,1H)；8.25(dd,1
H)；7.5(d,1H)；7.2(q,4H)；3.8(s,2H)；3.05(s,3H)；
2.9(t,2H)；2.75(t,2H)；2.4(s,3H)；2.35(s,3H)。 (B)Ｎ−メチル−Ｎ−（３−メチル−５−アミノベンゾ
フル−２−イルメチル）−４−メタンスルホンアミドフ
エネチルアミン (A)部分の生成物（0.7ｇ）を製造例１(C)の場合と同様
に反応時間４時間で接触水素添加して、表題の化合物
（0.65ｇ）を得た。1 H-N.m.r.(CD3OD)：δ＝7.25(m,6H)；6.9(d,1H)；6.8(d
d,1H)；3.8(s,2H)；2.95(s,3H)；2.9(m,2H)；2.7(m,2
H)；2.4(s,3H)；2.35(s,3H)。 製造例１１． (A)Ｎ−エチル−Ｎ−（６−ニトロキノリ−２−イルメ
チル）−４−メタンスルホンアミドフエネチルアミン Ｎ−エチル−４−メタンスルホンアミドフエネチルアミ
ン（製造例９(C)参照―1.7ｇ、7.0ミリモル）および２
−クロルメチル−６−ニトロキノリン（0.78ｇ、4.1ミ
リモル）をエタノール（５０ｍｌ）中で還流温度に４時
間加熱した。次いで溶剤を蒸発させ、残渣を炭酸水素ナ
トリウムで希釈し、塩化メチレンで抽出した。有機層を
乾燥させ(MgSO4)、蒸発させ、残渣をシリカ上で塩化メ
チレンにより溶離するカラムクロマトグラフイーによつ
て精製した。生成物を含有する画分を合わせて蒸発さ
せ、表題の化合物を油として得た。収量0.56ｇ。1 H-N.m.r.（ＣＤＣｌ３）：δ＝8.6(d,1H)；8.3-8.0(m,
2H)；7.6(d,1H)；7.1(s,1H)；7.0(s,4H)；3.9(s,2H)；
2.9(s,2H)；2.7(s,2H)；2.65(q,2H)；1.05(t,3H)。 (B)Ｎ−エチル−Ｎ−（６−アミノキノリ−２−イルメ
チル）−４−メタンスルホンアミドフエネチルアミン (A)部分の生成物（0.55ｇ）を製造例１(C)と同様にし
て、ただしＨ２を５％ｐｄ／Ｃ上で酢酸エチル中103.4k
Pa（１５psi）において３時間、接触水素添加して、表
題の化合物（0.51ｇ）を得た。1 H-N.m.r.（ＣＤＣｌ３）：δ＝7.7(d,1H)；7.5(d,1
H)；7.15(d,1H)；6.9(幅広いs,5H)；6.65(d,1H)；3.75
(s,2H)；2.95(s,3H)；2.6(s,4H)；2.5(q,2H)；0.95(t,3
H)。 製造例１２． (A)６−アミノ−２−メチルキノリン ２−メチル−６−ニトロキノリン（18.8ｇ）を水素雰囲
気下に206.8kPa（３０ｐｓｉ）で２時間、５％ｐｄ／Ｃ
を含有するエタノール溶液中において攪拌した。次いで
接触を去し、液を真空中で小容量になるまで蒸発さ
せ、生じた沈殿を取し、エタノールおよびエーテルで
洗浄し、乾燥させて表題の化合物を得た。収量13.2ｇ、
融点１８８〜１８９°。
H)；7.5(d,1H)；7.2(q,4H)；3.8(s,2H)；3.05(s,3H)；
2.9(t,2H)；2.75(t,2H)；2.4(s,3H)；2.35(s,3H)。 (B)Ｎ−メチル−Ｎ−（３−メチル−５−アミノベンゾ
フル−２−イルメチル）−４−メタンスルホンアミドフ
エネチルアミン (A)部分の生成物（0.7ｇ）を製造例１(C)の場合と同様
に反応時間４時間で接触水素添加して、表題の化合物
（0.65ｇ）を得た。1 H-N.m.r.(CD3OD)：δ＝7.25(m,6H)；6.9(d,1H)；6.8(d
d,1H)；3.8(s,2H)；2.95(s,3H)；2.9(m,2H)；2.7(m,2
H)；2.4(s,3H)；2.35(s,3H)。 製造例１１． (A)Ｎ−エチル−Ｎ−（６−ニトロキノリ−２−イルメ
チル）−４−メタンスルホンアミドフエネチルアミン Ｎ−エチル−４−メタンスルホンアミドフエネチルアミ
ン（製造例９(C)参照―1.7ｇ、7.0ミリモル）および２
−クロルメチル−６−ニトロキノリン（0.78ｇ、4.1ミ
リモル）をエタノール（５０ｍｌ）中で還流温度に４時
間加熱した。次いで溶剤を蒸発させ、残渣を炭酸水素ナ
トリウムで希釈し、塩化メチレンで抽出した。有機層を
乾燥させ(MgSO4)、蒸発させ、残渣をシリカ上で塩化メ
チレンにより溶離するカラムクロマトグラフイーによつ
て精製した。生成物を含有する画分を合わせて蒸発さ
せ、表題の化合物を油として得た。収量0.56ｇ。1 H-N.m.r.（ＣＤＣｌ３）：δ＝8.6(d,1H)；8.3-8.0(m,
2H)；7.6(d,1H)；7.1(s,1H)；7.0(s,4H)；3.9(s,2H)；
2.9(s,2H)；2.7(s,2H)；2.65(q,2H)；1.05(t,3H)。 (B)Ｎ−エチル−Ｎ−（６−アミノキノリ−２−イルメ
チル）−４−メタンスルホンアミドフエネチルアミン (A)部分の生成物（0.55ｇ）を製造例１(C)と同様にし
て、ただしＨ２を５％ｐｄ／Ｃ上で酢酸エチル中103.4k
Pa（１５psi）において３時間、接触水素添加して、表
題の化合物（0.51ｇ）を得た。1 H-N.m.r.（ＣＤＣｌ３）：δ＝7.7(d,1H)；7.5(d,1
H)；7.15(d,1H)；6.9(幅広いs,5H)；6.65(d,1H)；3.75
(s,2H)；2.95(s,3H)；2.6(s,4H)；2.5(q,2H)；0.95(t,3
H)。 製造例１２． (A)６−アミノ−２−メチルキノリン ２−メチル−６−ニトロキノリン（18.8ｇ）を水素雰囲
気下に206.8kPa（３０ｐｓｉ）で２時間、５％ｐｄ／Ｃ
を含有するエタノール溶液中において攪拌した。次いで
接触を去し、液を真空中で小容量になるまで蒸発さ
せ、生じた沈殿を取し、エタノールおよびエーテルで
洗浄し、乾燥させて表題の化合物を得た。収量13.2ｇ、
融点１８８〜１８９°。
元素分析％ 実測値 ：C,75.7；H,6.4；N,17.6； 計算値C10H10N2：C,75.9；H,6.4；N,17.7. (B)６−メタンスルホンアミド−２−メチルキノリン メタンスルホニルクロリド（6.2ｍｌ）をピリジン（１
００ｍｌ）中の６−アミノ−２−メチルキノリン（12.5
ｇ）の溶液（５°に冷却）に攪拌下に滴加した。次いで
ピリジンを真空中での蒸発により除去し、残渣を炭酸水
素ナトリウム水溶液で希釈し、塩化メチレンで３回抽出
した。有機抽出液を合わせて乾燥させ(MgSO4)、真空中
で蒸発させて表題の化合物を得た。収量13.0ｇ、融点１
５１〜１５３°。
００ｍｌ）中の６−アミノ−２−メチルキノリン（12.5
ｇ）の溶液（５°に冷却）に攪拌下に滴加した。次いで
ピリジンを真空中での蒸発により除去し、残渣を炭酸水
素ナトリウム水溶液で希釈し、塩化メチレンで３回抽出
した。有機抽出液を合わせて乾燥させ(MgSO4)、真空中
で蒸発させて表題の化合物を得た。収量13.0ｇ、融点１
５１〜１５３°。
元素分析％ 実測値 ：C,55.4；H,5.2；N,11.6； 計算値C11H12N2O2S：C,55.9；H,5.1；N,11.9. (C)６−メタンスルホンアミド−２−メチルキノリン−
１−オキシド ｍ−クロル過安息香酸（“MCPBA”）（5.2ｇ）を塩化メ
チレン中の６−メタンスルンアミド−２−メチルキノリ
ン（６ｇ）の溶液に少量ずつ添加し、１７時間攪拌を続
けた。次いで反応混合物を炭酸水素ナトリウム水溶液で
希釈し、有機層を分離した。水層を塩化メチレンで抽出
した。有機層を合わせて炭酸水素ナトリウム水溶液で洗
浄し、乾燥させ(MgSO4)、真空中で蒸発させて固体を得
た。これをエタノールから再結晶して表題の化合物を得
た。収量1.6ｇ、融点２４１〜２４３°。
１−オキシド ｍ−クロル過安息香酸（“MCPBA”）（5.2ｇ）を塩化メ
チレン中の６−メタンスルンアミド−２−メチルキノリ
ン（６ｇ）の溶液に少量ずつ添加し、１７時間攪拌を続
けた。次いで反応混合物を炭酸水素ナトリウム水溶液で
希釈し、有機層を分離した。水層を塩化メチレンで抽出
した。有機層を合わせて炭酸水素ナトリウム水溶液で洗
浄し、乾燥させ(MgSO4)、真空中で蒸発させて固体を得
た。これをエタノールから再結晶して表題の化合物を得
た。収量1.6ｇ、融点２４１〜２４３°。
元素分析％ 実測値 :C,52.5；H,4.95；N,11.0； 計算値C11H12N2O3S：C,52.4；H,4.8；N,11.1. (D)２−クロルメチル−６−メタンスルホンアミドキノ
リン ６−メタンスルホンアミド−２−メチルキノリン−１−
オキシド（1.65ｇ）およびｐ−トルエンスルホニルクロ
リド（1.72ｇ）を１，２−ジクロルエタン溶液中で１時
間加熱還流し、次いで反応混合物を室温に１７時間放置
した。次いで反応混合物を炭酸水素ナトリウム水溶液で
２回洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、真空中で蒸発させた。
残渣をシリカ上でメタノール（０％から１％まで）を含
有する塩化メチレンにより溶離するカラムクロマトグラ
フイーによつて精製した。生成物を含有する画分を合わ
せて蒸発させ、ゴム状物を得た。これはエーテルと共に
摩砕すると固化した。トルエンから再結晶して表題の化
合物を得た。収量0.75ｇ、融点１６０〜１６２°。
リン ６−メタンスルホンアミド−２−メチルキノリン−１−
オキシド（1.65ｇ）およびｐ−トルエンスルホニルクロ
リド（1.72ｇ）を１，２−ジクロルエタン溶液中で１時
間加熱還流し、次いで反応混合物を室温に１７時間放置
した。次いで反応混合物を炭酸水素ナトリウム水溶液で
２回洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、真空中で蒸発させた。
残渣をシリカ上でメタノール（０％から１％まで）を含
有する塩化メチレンにより溶離するカラムクロマトグラ
フイーによつて精製した。生成物を含有する画分を合わ
せて蒸発させ、ゴム状物を得た。これはエーテルと共に
摩砕すると固化した。トルエンから再結晶して表題の化
合物を得た。収量0.75ｇ、融点１６０〜１６２°。
元素分析％ 実測値 ：C,49.3；H,3.9；N,10.1； 計算値C11H11N2O2ＣｌＳ：C,48.8；H,4.1；N,10.35. 製造例１３． (A)２−クロルメチル−５−ニトロベンゾ〔b〕チオフエ
ン 塩化チオニル（1.0ｍｌ）をクロルメタン（１０ｍｌ）
中の５−ニトロベンゾ〔e〕チオフエン−２−メタノー
ル（1.0ｇ）およびピリジン（２滴）の混合物に攪拌下
に滴加した。溶液を室温で４時間攪拌したのち水で、続
いて炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、次いで乾燥さ
せた(Na2SO4)。溶剤を蒸発させ、残渣をシリカゲル上で
クロマトグラフイー処理した。ジクロルメタンで溶離す
ることにより固体が得られ、これを酢酸エチルから結晶
化して表題の化合物（0.73ｇ）を得た。融点１１０〜１
１２°。これをそのまま次の段階に用いた。
ン 塩化チオニル（1.0ｍｌ）をクロルメタン（１０ｍｌ）
中の５−ニトロベンゾ〔e〕チオフエン−２−メタノー
ル（1.0ｇ）およびピリジン（２滴）の混合物に攪拌下
に滴加した。溶液を室温で４時間攪拌したのち水で、続
いて炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、次いで乾燥さ
せた(Na2SO4)。溶剤を蒸発させ、残渣をシリカゲル上で
クロマトグラフイー処理した。ジクロルメタンで溶離す
ることにより固体が得られ、これを酢酸エチルから結晶
化して表題の化合物（0.73ｇ）を得た。融点１１０〜１
１２°。これをそのまま次の段階に用いた。
(B)Ｎ−メチル−Ｎ−〔５−ニトロ−２−ベンゾ〔b〕チ
エニルメチル〕−４−ニトロフエネチルアミン 上記(A)部分の生成物（3.20ｇ）、Ｎ−メチル−４−ニ
トロフエネチルアミン（2.52ｇ）、無水炭酸カリウム
（4.0ｇ）およびアセトニトリル（４０ｍｌ）の混合物
を攪拌下に２０時間加熱還流し、次いで冷却させ、過
した。残渣をアセトニトリルで洗浄し、液および洗液
を合わせて蒸発させ、油を得た。これをシリカゲル上で
クロマトグラフイー処理した。ジクロルメタンで溶離す
るとまず不純物が、次いで純粋な生成物が得られた。生
成物を含有する画分を蒸発させる表題の化合物（4.17
ｇ）を得た。融点７６〜７８°（イソプロパノールか
ら）。
エニルメチル〕−４−ニトロフエネチルアミン 上記(A)部分の生成物（3.20ｇ）、Ｎ−メチル−４−ニ
トロフエネチルアミン（2.52ｇ）、無水炭酸カリウム
（4.0ｇ）およびアセトニトリル（４０ｍｌ）の混合物
を攪拌下に２０時間加熱還流し、次いで冷却させ、過
した。残渣をアセトニトリルで洗浄し、液および洗液
を合わせて蒸発させ、油を得た。これをシリカゲル上で
クロマトグラフイー処理した。ジクロルメタンで溶離す
るとまず不純物が、次いで純粋な生成物が得られた。生
成物を含有する画分を蒸発させる表題の化合物（4.17
ｇ）を得た。融点７６〜７８°（イソプロパノールか
ら）。
元素分析％ 実測値 ：C,57.8；H,4.4；N,11.1； 計算値C18H17N3O4S：C,58.2；H,4.6；N,11.3. (C)Ｎ−メチル−Ｎ−〔５−アミノ−２−ベンゾ〔b〕チ
エニルメチル〕−４−アミノフエネチルアミン エタノール（１００ｍｌ）中の上記(B)の生成物（1.0
ｇ）および塩化スズ(II)２水化物（6.07ｇ）の混合物を
８時間加熱還流し、蒸発させた。過剰の２０％水酸化ナ
トリウム水溶液を添加し、混合物をジクロルメタンで数
回抽出した。有機抽出液を合わせて水洗し、乾燥させ(N
a2SO4)、蒸発させて油を得た。これをシリカゲル上でク
ロマトグラフイー処理した。ジクロルメタン／メタノー
ル（９９：１）で溶離すると不純物が得られ、さらにジ
クロルメタン／メタノール（９８：２）で溶離し、適宜
な画分を採取し、蒸発させたのち、生成物が油（0.30
ｇ）として得られた。これを直ちに実施例６の方法に用
いた。
エニルメチル〕−４−アミノフエネチルアミン エタノール（１００ｍｌ）中の上記(B)の生成物（1.0
ｇ）および塩化スズ(II)２水化物（6.07ｇ）の混合物を
８時間加熱還流し、蒸発させた。過剰の２０％水酸化ナ
トリウム水溶液を添加し、混合物をジクロルメタンで数
回抽出した。有機抽出液を合わせて水洗し、乾燥させ(N
a2SO4)、蒸発させて油を得た。これをシリカゲル上でク
ロマトグラフイー処理した。ジクロルメタン／メタノー
ル（９９：１）で溶離すると不純物が得られ、さらにジ
クロルメタン／メタノール（９８：２）で溶離し、適宜
な画分を採取し、蒸発させたのち、生成物が油（0.30
ｇ）として得られた。これを直ちに実施例６の方法に用
いた。
製造例１４． (A)４−〔２−（メタンスルホニルオキシ）エチル〕メ
タンスルホンアニリド メタンスルホニルクロリド（５０ｍｌ）をピリジン（３
５０ｍｌ）中の４−アミノフエネチルアルコール（41.1
5ｇ）の溶液で０°で攪拌下に0.5時間にわたつて滴加し
た。混合物を室温にまで昇温させ、一夜攪拌した。次い
で混合物を水（７００ｍｌ）に注入したところ、橙色の
固体が晶出した。過したのち固体を塩化メチレンに溶
解し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、過し、液を再
度蒸発させた。得られた固体を酢酸エチルから結晶化し
て表題の化合物を得た。45.5ｇ、融点１３６〜１３７
°。
タンスルホンアニリド メタンスルホニルクロリド（５０ｍｌ）をピリジン（３
５０ｍｌ）中の４−アミノフエネチルアルコール（41.1
5ｇ）の溶液で０°で攪拌下に0.5時間にわたつて滴加し
た。混合物を室温にまで昇温させ、一夜攪拌した。次い
で混合物を水（７００ｍｌ）に注入したところ、橙色の
固体が晶出した。過したのち固体を塩化メチレンに溶
解し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、過し、液を再
度蒸発させた。得られた固体を酢酸エチルから結晶化し
て表題の化合物を得た。45.5ｇ、融点１３６〜１３７
°。
元素分析％ 実測値 ：C,40.6；H,5.2；N,4.9； 計算値C10H15NO5S2：C,40.9；H,5.15；N,4.8. (B)４−〔２−メチルアミノ）エチル〕メタンスルホン
アニリド エタノール（２０ｍｌ）中の４−〔２−（メタンスルホ
ニルオキシ）エチル〕メタンスルホンアニリド（10.3
ｇ）の溶液に、工業用メチル化スピリツト中のメチルア
ミンの溶液（３３％溶液３０ｍｌ）を添加した。混合物
を８５°で耐圧容器内において１７時間加熱攪拌した。
冷却後に得られた溶液を蒸発乾固させ、残渣を水に溶解
し、得られた溶液を水（１２ｍｌ）中の水酸化ナトリウ
ム（1.4ｇ）の添加により塩基性化した。蒸発により灰
白色の固体が得られ、これをシリカ〔“キーゼルゲル６
０”（Kieselgel６０）―商標〕上で塩化メチレン／メ
タノール（３：１）により溶離するクロマトグラフイー
処理した。適切な画分を採取し、蒸発させて灰白色の固
体（4.8ｇ）を得た。これを酢酸エチル／メタノールか
ら結晶化して表題の化合物を得た。1.8ｇ、融点１３３
〜１３５°。
アニリド エタノール（２０ｍｌ）中の４−〔２−（メタンスルホ
ニルオキシ）エチル〕メタンスルホンアニリド（10.3
ｇ）の溶液に、工業用メチル化スピリツト中のメチルア
ミンの溶液（３３％溶液３０ｍｌ）を添加した。混合物
を８５°で耐圧容器内において１７時間加熱攪拌した。
冷却後に得られた溶液を蒸発乾固させ、残渣を水に溶解
し、得られた溶液を水（１２ｍｌ）中の水酸化ナトリウ
ム（1.4ｇ）の添加により塩基性化した。蒸発により灰
白色の固体が得られ、これをシリカ〔“キーゼルゲル６
０”（Kieselgel６０）―商標〕上で塩化メチレン／メ
タノール（３：１）により溶離するクロマトグラフイー
処理した。適切な画分を採取し、蒸発させて灰白色の固
体（4.8ｇ）を得た。これを酢酸エチル／メタノールか
ら結晶化して表題の化合物を得た。1.8ｇ、融点１３３
〜１３５°。
元素分析％ 実測値 ：C,52.5；H,7.1；N,12.2； 計算値C10H16N2O2S：C,52.6；H,7.1；N,12.3.
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 263/56 307/81 333/58 (72)発明者 ロジャー・ピーター・ディッキンソン イギリス国ケント州ドーバー，リバー，キ ングストン・クローズ ６
Claims (4)
- 【請求項１】次式 （式中、Ｒは−ＮＨＳＯ２（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−
ＮＨ２または−ＮＯ２であり； Ｒ１はＣ１−Ｃ４アルキルであり； そして“Ｈｅｔ”は次式 の基であり、これらの式中 Ｒ２はＨ、ＣＨ３またはＣ２Ｈ５であり； Ｒ３は−ＮＨＳＯ２（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＮＨ２
または−ＮＯ２であり； ただしＲおよびＲ３のうち一方が−ＮＯ２である場合、
他方は−ＮＨ２でない）の化合物またはそれらの塩。 - 【請求項２】Ｒが−ＮＨＳＯ２（Ｃ１−Ｃ４アルキル）
であり、Ｒ３が−ＮＨＳＯ２（Ｃ１−Ｃ４アルキル）で
ある、特許請求の範囲第１項に記載の化合物またはそれ
らの薬剤学的に受容できる塩。 - 【請求項３】Ｒが−ＮＨＳＯ２ＣＨ３であり； Ｒ１がＣＨ３またはＣ２Ｈ５であり； そして“Ｈｅｔ”が次式 の基であり、これらの式中、 Ｒ２はＨまたはＣＨ３であり、 そして“Ｈｅｔ”のａまたはｂの位置に結合しているＲ
３は−ＮＨＳＯ２ＣＨ３である、特許請求の範囲第２項
に記載の化合物。 - 【請求項４】次式 の構造を有する、特許請求の範囲第３項に記載の化合
物。
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|---|---|---|---|
| GB8702789 | 1987-02-07 | ||
| GB878702789A GB8702789D0 (en) | 1987-02-07 | 1987-02-07 | Antiarrhythmic agents |
| CA000567187A CA1298840C (en) | 1987-02-07 | 1988-05-19 | Antiarrhythmic agents |
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| JPH0625122B2 true JPH0625122B2 (ja) | 1994-04-06 |
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|---|---|---|---|
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| JP (1) | JPH0625122B2 (ja) |
| AU (1) | AU586139B1 (ja) |
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| DK (1) | DK168382B1 (ja) |
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| US5166209A (en) * | 1989-04-21 | 1992-11-24 | Burroughs Wellcome Co. | Pharmacologically active compounds |
| US5032598A (en) * | 1989-12-08 | 1991-07-16 | Merck & Co., Inc. | Nitrogens containing heterocyclic compounds as class III antiarrhythmic agents |
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| US5032604A (en) * | 1989-12-08 | 1991-07-16 | Merck & Co., Inc. | Class III antiarrhythmic agents |
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| US5084463A (en) * | 1989-12-11 | 1992-01-28 | American Home Products Corporation | N-quinolinyl alkyl-substituted 1-aryloxy-2-propanolamine and propylamine derivatives possessing class III antiarrhythmic activity |
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