JPH03148277A - ３環式キノリジンアミド - Google Patents

３環式キノリジンアミド

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JPH03148277A
JPH03148277A JP2234333A JP23433390A JPH03148277A JP H03148277 A JPH03148277 A JP H03148277A JP 2234333 A JP2234333 A JP 2234333A JP 23433390 A JP23433390 A JP 23433390A JP H03148277 A JPH03148277 A JP H03148277A
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JP
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benzo
quinolidin
hexahydro
dimethoxy
cis
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JP2234333A
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English (en)
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Kerry W Fowler
ケリィ　ウォリス　ファウラー
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GD Searle LLC
Original Assignee
GD Searle LLC
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Publication date
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D455/00—Heterocyclic compounds containing quinolizine ring systems, e.g. emetine alkaloids, protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine
    • C07D455/03—Heterocyclic compounds containing quinolizine ring systems, e.g. emetine alkaloids, protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine containing quinolizine ring systems directly condensed with at least one six-membered carbocyclic ring, e.g. protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine
    • C07D455/04—Heterocyclic compounds containing quinolizine ring systems, e.g. emetine alkaloids, protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine containing quinolizine ring systems directly condensed with at least one six-membered carbocyclic ring, e.g. protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine containing a quinolizine ring system condensed with only one six-membered carbocyclic ring, e.g. julolidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は新規化合物、新規組成物、それらの使用法およ
びそれらの製造法、心臓性不整脈の治療に薬理学上役立
つ化合物を提供するものである。
更に詳しく言えば、本発明化合物は群■の抗不整層剤で
あり、そしてこのものは心臓電池の作用電位の再分極を
効果的に延長することによりある種の心臓性不整脈を治
療するために効果的に使用できる。
〔従来の技術〕
抗不整脈薬はそれらがつくり出す電気生理学的効果のパ
ターンおよび（または）これらの推定作用機構に従って
次のように分類された。このようにして、群■の抗不整
脈剤はナトリウムチャンネル遮断剤である特徴を有し、
群■の抗不整脈剤はベーターアドレナリン作動性遮断物
質であり、群■の抗不整脈剤は再分極を長引かせ、そし
て群■の抗不整脈剤はカルシウムチャンネル遮断剤であ
る。
現在、治療用に役立つ群■の抗不整脈剤は非常に僅少で
ある。それらのうちプレチリウムがある。
しかし、プレチリウムの有用性は限られていて、現在で
は他の治療法を受けつけない生命をおびやかす心室性不
整脈に対してその治療用途が残されているだけである。
従って、プレチリウムの使用は一般に集中治療部に限定
されている。本発明の目的は現存の群■抗不整脈剤より
広い治療用途をもつ群■の抗不整脈剤を提供することに
ある。
〔課題を解決するための手段〕
本発明は一般式■： ２ 〔式中、Ｒ１およびＲ２はそれぞれｌからｌＯ炭素原子
のアルキル、アルケニルまたはアルキニルであり、Ｒ３
はｃｉｓまたはｔｒａｎｓ配置いずれかの水素であり、
Ｒ４はｃｉｓまたはｔｒａｎｓいずれかの配置にあるＮ
ＨＣＯＲ’　　（式中、Ｒ’は１からｌＯ炭素原子のア
ルキル、アルケニルまたはアルキニル、３から８炭素原
子のシクロアルキル、フェニル、置換フェニル（ｌから
１０炭素原子のアルキル、アルケニルまたはアルキニル
でまたは１から１０炭素原子のアルキル、アルケニルま
たはアルキニルを有するアルコキシ、ハロゲン、または
アミノにより置換されたフェニル）、縮合フェニルシク
ロアルキル、フェニル基が１から１０炭素原子のアルキ
ル、アルケニルまたはアルキニルにより置換された縮合
フェニルシクロアルキル、ヘンゾフラニル、または１か
ら１０炭素原子のアルキル、アルケニルまたはアルキニ
ルにより置換されたベンゾフラニルである）である〕に
より表わされる新規化合物、その製薬上容認しうる塩、
およびその水和形に関する。
これら化合物およびその医薬品組成物は、本発明に係る
不整脈治療法に役立つ。本発明は更に経口、局所、およ
び非経口投与に適合する単位剤形を提供する。また、本
発明はこれら化合物の製薬上容認しうる塩も提供する。
本明細書中で用いている用語「アルキル」とは１から１
０炭素原子の直鎖または分枝鎖炭素−炭素結合を含むと
定義する。「アルケニル」は同じ意味をもつが、ただし
１個以上の二重結合が鎖中に存在しうる。「アルキニル
」も同じ意味をもつが、ただし１個以上の三重結合が鎖
中に存在しうる。「シクロアルキル」という用語は３か
ら８炭素原子の環状炭素−炭素環を含むと定義する。
「アルコキシ」という用語は１から１０炭素原子のアル
キル、アルケニルおよびアルキニルを含むと定義する。
「ハロゲン」という用語はフッ素、塩素、臭素およびヨ
ウ素を包含する。
「ベンゾフラニル」という用語は式： を有する置換基を意味すると定義する。
「心臓性不整脈」とは、心臓の鼓動の正常なリズムから
の変動を意味するものと定義し、洞性不整脈、期外収縮
、心ブロック、細動、心粗動、交互脈、頻拍、発作性頻
拍、および期外心室収縮を含むが、これらに限定されな
い。
「心臓電池の再分極］という用語は、その時間中に、消
極した心Ｗｔ１ｉ池が正常な分極前トランスメンブレン
電圧に戻りつつある心臓活動ポテンシャルの期間として
定義される。
「製薬上容認しうる塩」という用語は、本発明化合物の
無毒性塩を指し、一般に遊離塩基を適当な有機酸または
無機酸と反応させることによりつくられる。代表的な塩
には塩酸塩、ヨウ化水素酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、
重硫酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、吉草酸塩、オレイン酸
塩、パルミチン酸塩、ステアリン酸塩、ラウリン酸塩、
ホウ酸塩、安息香酸塩、乳酸塩、リン酸塩、トシレート
、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩
、酒石酸塩、ナプシレート、クラブラネートなどの塩が
含まれる。
本発明化合物は下記の反応スキームあるいはその変法に
従い、入手容易な出発原料、試薬および通常の合成手順
を用いて容易に製造できる。これら反応においてはまた
よく知られてはいても詳述していない変法を用いること
もできる。
本発明化合物は錠剤、カプセル、丸薬、散剤、顆粒、エ
リキシル剤、チンキ、懸濁系、シロップおよび乳濁系と
いったような経口剤形で投与できる。同様に本化合物は
静脈内、腹腔内、皮下あるいは筋肉内投与形で投薬する
こともでき、そしてすべてが調剤分野の専門家にとって
公知の剤形を使用する。一般に、特に適した投与形式は
経口である。心臓の不整脈の治療においては有効かつ無
毒の量の化合物が使用される。本発明化合物を使用する
投薬療法は幾つかの因子、例えば障害のタイプ、患者の
種、年令、体重、性別および健康状態；処置すべき症状
の軽重；投与経路；患者の腎機能および肝機能；ならび
に用いた個々の化合物あるいはその塩に従って選ばれる
。熟練した獣医師あるいは医師は症状の進行の防止、治
療あるいは阻止に必要な有効量を容易に決定し指示でき
る。
本発明化合物の経口用量は、適応される心臓効果を得る
ために使用するとき、１日当り体重１キログラム当り約
０．１　ｔａｇ　（ｍｇ／ｋｇ／日）から約１１０００
ｔａ／ｋｇ／日までにわたるがなるべくは１．０から１
００ｍｇ／ｋｇ／日がよい。本発明化合物は１日１回の
用量で投与してもよいし、あるいは１日分の合計用量を
１日に２回、３回あるいは４回の分量に分割して投与し
ても有利である。
本発明医薬品＆ｌＩ戒物および方法において、以下に詳
細に記載する化合物は活性成分であり、このものは一般
に適当な製薬希釈剤、賦形剤あるいは担体（本明細書中
では集合的にｒ担体」材料と呼ぶ）との混合物として投
与するのが普通であり、担体は意図する投与形式、即ち
経口用錠剤、カプセル、エリキシル、シロップなどを考
慮して、また通常の調剤習慣と一致して適当に選ぶ。
例えば、錠剤あるいはカプセルの形で経口投与するには
、活性薬物成分を製薬上容認しうる経口用の無毒性不活
性担体、例えば乳糖、デンプン、シａＰｒ、グルコース
、メチルセルロース、ステアリン酸マグネシウム、リン
酸二カルシウム、硫酸カルシウム、マンニトール、ソル
ビトールなどと合わせることができ：また液状での経口
投与に対しては、活性薬物成分を経口用の無毒性、製薬
上容認しうる不活性担体、例えばエタノール、グリセリ
ン、水などと合わせることができる。経口投与の場合に
、液体形においては適当なフレーバ賦与担体、例えばチ
ェリーシロップなどを添加できる。更にまた、望むとき
あるいは必要なときは、適当な結合剤、潤滑剤、錠剤崩
壊剤、および着色剤も混合物中に添加できる。適当な結
合剤にはデンプン、ゼラチン、天然ＰＩ類、例えばグル
コースまたはβ−乳糖、コーン甘味剤、天然および合成
ガム類、例えばアラビアゴム、トラガカントゴム、また
はアルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロース
、ポリエチレングリコールおよび種々なワックス類が包
含される。これら網形に使用する潤滑剤にはステアリン
酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム
、ステアリン酸ナトリウム、塩化ナトリウム、オレイン
酸ナトリウムなどが含まれる。崩壊剤にはデンプン、メ
チルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンガム
などが含まれるがこれに限定されない。
本発明化合物はまた０、０１から１０ｍｇ／ｋｇ／日に
わたる用量で静脈内経路により投与することもできる。
更にまた、本発明化合物は典型的には適当な鼻内ビヒク
ルを用いることにより鼻内網形として投与でき、あるい
は当業者にとってよく知られた経皮用皮膚貼布薬の形を
用いて経皮経路で投与できる。経皮用皮膚貼布薬として
投与する場合、１日の投薬量は、経口投薬方式における
ように分割されるのではなく、経皮投薬方式により連続
的である。
本発明化合物は、種々な心臓性不整脈の治療に役立つ抗
不整脈活性を示す。本発明化合物のこの活性の測定に用
いる試験法を次に述べる。
例１ ｔｉｎいずれかの体重２００〜３５０ｇを有するモルモ
ットを急死させ、右心室乳頭筋を取り出す。
与えられた試験化合物の試料を容器内組感温を用いて加
える。使用濃度は一般に３Ｘ１０−’Ｍであるが、３Ｘ
１０−’Ｍといった低濃度でもよい、試験化合物の１ｍ
度（通常は上記のように３Ｘ１０−’Ｍ）を浴に加える
前後に不応期の変化を測定する。薬物が平衡に達するま
でに１時間かかる。もし心室不応期の増加が２５ミリ秒
以上（３Ｘ１０−’Ｍにおいて）であれば化合物は活性
であるとみなす（群■）。
結　　　果 □　□）ル」） Ｈ２Ｏ０Ｂ シソピラミド　　　　　３Ｘ１０−’　　　　　２０ク
ロフイニウム　　　３Ｘ１０−’　　　　　２４ソタロ
ール　　　　　３Ｘ１０−’　　　　　３５例３．成分
Ａ　　　　　３Ｘ１０−’　　　　　８０例３．成分Ｂ
　　　　　３ＸＩＯ−’　　　　　５５例４．成分Ａ　
　　　　３Ｘ１０−’　　　　　４５例５．成分Ａ　　
　　　３Ｘ１０−’　　　　　５５例５．！′ｆｃ分Ｂ
　　　　　３Ｘ１０−’　　　　　５０下記の例は本発
明化合物の製造の詳細を更に説明するものである。当業
者は下記の製造手順の条件と方法の公知の変法をこれら
化合物の製造に適用できることを容易に理解するであろ
う。すべての温度は特に断らない限り摂氏度で表わしで
ある。
融点はＴｈｏｍａｓ−）１ｏｏｖｅｒ　Ｕｎｉｍｅｌｔ
　Ｃａｐｉｌｌａｒｙ装置で測定し、未補正である。１
．Ｒ，およびＮＭＲスペクトルは帰属した構造と一致し
た。
本発明化合物はスキーム１に示した方法によりつくるこ
とができる。特に断らない限り種々な置換基は上記式１
のように定義しである。
式■の■環式ケトンは当業者にとって公知の方法により
つくられる。（Ｊ、Ｍ、　ＢｏｂｂｉｔｔおよびＴ、　
Ｅ。
Ｍｏｏｒｅ、　Ｊ、　Ｏｒ　、　Ｃｈｅｍ、　１９６８
＋　３３．２９５８　　；　　Ｓ、Ｆ。
口ｙｋｅ、　Ｃ，Ｒ，５ｐｒａｙ、およびＲ０＾、Ｋ１
１ｍ１ｎｓｔｅｒ。
Ａｕ５ｔ、　Ｊ、　Ｃｈｅｗ、　１９Ｂ３．３６．１４
９）　、式■の中間体の還元的アミノ化により式■の第
１級アミンを得る。特に適当な方法は、炭素上１０％パ
ラジウム触媒の存在下、室温において６０ポンド／平方
インチの水素ガス圧で酢酸アンモニウムを使用するもの
である。別の特に適当なアシル化条件はカルボン酸塩化
物、混合無水物として活性化されたカルボン酸、あるい
はアルキルアルミニウム試薬により活性化されたカルボ
ン酸エステルを使用する。
式ＩＶａあるいはＩＶｂのアミド中間体はその後適当な
Ｎ−アルキル化試薬により第４級塩に変換できる（適当
な脱離基、例えばハロゲン、メシレート、またはトシレ
ートが存在する場合）、特に適当なアルキル化条件は室
温で溶媒としてアセトニトリルを使用する。
例２ このケトン、８．９−ジメトキシ−１，３，４，６，１
１゜１１ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ベンゾ〔ｂ〕−キノ
リジン−２−オンは以前に記述された通りにして調製し
た（Ｊ、Ｍ、ＢｏｂｂｉｔｔおよびＴ、Ｅ、Ｍｏｏｒｅ
、ム」匡シＣｈｅｓ＋、　１９６Ｂ、　３３．２９５８
　：　Ｓ、Ｆ、　Ｄｙｋｅ、　Ｃ，Ｒ，５ｐｒａｙ。
およびＲ，Ａ、にＨｓｉｎｓｔｅｒ、＾ｕｓｔ、　Ｊ、
　Ｃｈｅｗ　　１９８３＋３６）（その全開示を参考と
して本明細書中に取り入れている、１４９）。ＥｔＯＨ
１００ｍｌｌ中コノケトン２．５ｇの溶液を、炭素上１
０％パラジウム触媒０．３７５　ｇ上室温において６０
ポンド／平方インチの圧力で水素化した。５．５時間後
、水素の吸収が完了した。濾過した反応混合物から溶媒
を真空で除去した。残留物をクロロホルムと希ＮａＯＨ
水溶液との間に分配し、溶媒を除去して２．７１ｇの粗
製泡沫状物質を得、これをフラッシュクロマトグラフィ
ーにより精製した。生成物は黄褐色固体１，５７ｇ（６
３％）で、ジアステレオマーの混合物であり、後のアシ
ル化反応に直接使用した。
分析、Ｃ＋５ＨｚｚＮｔＯｔに対する 計算値：　Ｃ，６８，６７、Ｈ，８，４５：　Ｎ、　１
０．６８゜実測値：　Ｃ，６７，９０；　Ｈ，８，３７
？　Ｎ、　１０．４０゜’ＨＮＭＲ（ＣＤＣｆｆ１３）
　　６６．５６（ｓ、　１）、　６．５２（ｓ、　１）
。
３．８４（ｓ、　６．　ＯＭｅ）。
例３ ｔｒａｎｓ　−Ｎ　−（８，９−ジメトキシ−１，３，
４，６，１１，１１ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ベンゾ〔
ｂ〕キノリジン−２−イル）ベンズアミド および ｃｉｓ　−Ｎ−（８，９−ジメトキシ−Ｌ３＋ｔＬ６＋
　ＩＬ　１１ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ベンゾ〔ｂ〕キ
ノリジン−２−イル）ベンズアミド 職分Ｂ ８．９−ジメトキシ−Ｌ３＋４．６＋　ＩＬ　ｌｌａ　
−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ベンゾ〔ｂ〕キノリジン−２−
アミン（１，１６ｇ）のピリジン（１５１Ｉｊり中の溶
液を水浴中で冷却し、塩化ベンゾイル（０，６５ｓＩり
で処理した０反応混合物を２．５時間かきまぜ、希Ｎａ
ＯＨ水溶液中に注ぎ、１５ｍｆのクロロホルムで３回抽
出し、１５ｍｊ！の水で２回、飽和食塩水１５−Ｉｌで
１回洗浄し、溶媒除去後に１．９２　ｇの黄褐色固体を
得た。フラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサン
：イソプロパノール：　ＮＨ４０Ｈ７０：２８：２）に
より、高Ｒｆ生成物（Ａ、０．５４ｇ）と低Ｒｆ生成物
（Ｂ、０．４９ｇ）の二つのジアステレオマー化合物を
得た。各職分を酢酸エチル／ヘキサンから再結晶し純粋
な生成物を得た。
成分Ａ、融点２１５〜２１８°Ｃ（補正）は’ＩＩ　Ｎ
ＭＲによりｔｒａｎｓ化合物ＩＶａ　（Ｒ＝ｐｈ）とし
て同定された。
分析：、ＣｚｚＨｚＪｚ０３に対する 計算値：　　Ｃ，？２．１１　；　Ｈ，７，１５：　Ｎ
、　７．６４゜実測値：　　Ｃ，７２，０５：　Ｈ，７
，１１：　Ｎ、　７．７３゜成分Ｂ、融点２１０．５〜
２０４．５℃（補正）は’ＨＩＩＩＭＲによりｃｉｓ化
合物ＩＶｂ（Ｒ＝ｐｈ）として同定された。
分析：　ＣｚｔＮｚｂＮｚＯｓに対する計算値：　　Ｃ
，７２，１１：　Ｈ，７，１５ｊ　Ｎ、　７．６４゜実
測値：　　Ｃ，７１，７？　、　Ｈ，７，１４；　Ｎ、
　？、５４゜例４ （±）　ｔｒａｎｓ　−Ｎ−（８，９−ジメトキシ−１
，３，４゜６、１１．　ｌｌａ　−ヘキサヒドロ−２Ｈ
−ベンゾ〔ｂ〕キノリジン−２−イル）−１，２，３，
４−テトラヒドロ−２−ナフタレンカルボキサミド 成分Ａ および （±）　ｃｉｓ　−Ｎ　−（８，９−ジメトキシ−１，
３，４，６゜１１．１１ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ベン
ゾ〔ｂ〕キノリジン−２−イル）−１，２，３，４−テ
トラヒドロ−２−ナフタレンカルボキサミド 成分Ｂ 例３で述べた手順に従い、８．９−’７メトキシーｌ。
３．４．６，１１．１１ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ベン
ゾ〔ｂ〕キノリジン−２−アミン（１，４９ｇ）を１．
２．３．４−テトラヒドロナフトイルクロリド（酸１．
００　ｇを塩化チオニルで処理することから誘導）でア
シル化した。フラッシュクロマトグラフィー（シクロヘ
キサン：イソプロパノール：　ＮＨ４ＯＨ７０：２８：
２）により、高Ｒｆ生成物（Ａ、０．９７ｇ）および低
Ｒｆ生成物（Ｂ、０．６１ｇ）の二つのジアステレオマ
ー化合物を得た。各成分を酢酸エチル／ヘキサンから再
結晶し純粋な生成物を得た。
成分Ａ、融点２２４〜２３０°Ｃ（補正）は’ＩＩ　Ｎ
ＭＨによりｔｒａｎｓ化合物ＩＶａ　（Ｒ＝テトラヒド
ロナフチル）として同定された。
分析：　ＣｔｈＨｘｔＮｔＯｓに対する計算値：　　Ｃ
，７４，２６；　Ｈ，７，６７；　Ｎ、　６．６６゜実
測値：　　Ｃ，７４，１４：　Ｈ，？、７２　：　Ｎ、
　６．６０゜成分Ｂ、融点１５５．５〜１５９．５°Ｃ
（補正）は’１１　ＮＭＲによりｃｉｓ化合物ＩＶｂ　
（Ｒ＝テトラヒドロナフチル）として同定された。
分析：　ＣｔｂＨｓｚＮｚＯｓに対する計算値：　　Ｃ
，？４．２６　；　Ｈ，？、６７　、　Ｎ、　６．６６
゜実測値：　　Ｃ，？３．７６　、　Ｈ，？、７５　、
　Ｎ、　６．６３゜例５ ｔｒａｎｓ　−Ｎ−（８，９−ジメトキシ−１，３，４
，６，１１゜１１ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ベンゾ〔ｂ
〕キノリジン−２−イル）−２−ベンゾフランカルボキ
サごド 成分Ａ および ｌ５ −Ｎ　−（８，９−ジン トキシ−１１３，４１６１１１１１１８−ヘキサヒドロ
−２Ｈ−ベンゾ〔ｂ〕キノリジン−２−イル）−２−ベ
ンゾフランカルボキサミド成分Ｂ 例３に記述した手順に従い、８．９−ジメトキシ−１、
３，４，６，１１，１１ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ベン
ゾ〔ｂ〕キノリジン−２−アミン（１，６２ｇ）をベン
ゾフラン−２−カルボニルクロリド（カルボン酸１．０
０ｇと塩化チオニルとから得る）でアシル化した。
フラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサン：イソ
プロパノール：ＮＨ４ＯＨ７０：　２８　：　２）によ
り高Ｒｆ生成物（Ａ、１．１２ｇ）および低Ｒｆ生成物
（Ｂ、０．７１ｇ）の二つのジアステレオマー化合物を
得た。各成分を酢酸エチル／ヘキサンから再結晶して純
粋な生成物を得た。
成分Ａ、融点２０７〜２０８℃（補正）は’ＨＮ？ｌＲ
によりｔｒａｎｓ化合物ＩＶａ　（Ｒ＝２−ペンゾフラ
ニル）として同定された。
分析：　Ｃｚ４ＨｓＪｚ０４に対する 計算値：　　Ｃ，？０．９２　：　Ｈ，６，４５；　Ｎ
、　６．８９゜実測値：　　Ｃ，７０，７８：　Ｈ，６
，５４；　Ｎ、　６．６３゜成分Ｂ、融点２４０〜２４
３°Ｃ（補正）は’ＨＮＭＨによりｃｉｓ化合物ＩＶｂ
　ＣＲ＝２−ベンゾフラニルとして同定された。
分析：　ＣｔａＨ３ｈＮｚＯａに対する計算値：　　Ｃ
，？０．９２　；　Ｈ，６，４５；　Ｎ、　６．８９゜
実測値：　　Ｃ，？０．６５　；　Ｈ，６，５３；　Ｎ
、　６．８５゜例６ ｔｒａｎｓ　−Ｎ−（８，９−ジメトキシ−１，３，４
，６，１１゜１１ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ベンゾ〔ｂ
〕キノリジン−２−イル）アセトアミド ■ および ｃｉｓ　−Ｎ−（８，９−ジメトキシ−１，３，４，６
，１１，１１ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ベンゾ〔ｂ〕キ
ノリジン−２−イル）ベンズアミド 成分Ｂ 例３に記述した手順に従い、８，９−ジメトキシ−１，
３，４，６＋１１．１１ａ−へキサヒトＴ：Ｊ−２Ｈ−
ベンゾ［ｂ）キノリジン−２−アごン（０，７８７ｇ）
を塩化アセチルでアシル化した。カラムクロマトグラフ
ィー（クロロホルム：エタ／−ル：ＮＨａ０１１７０　
：　２８：２）により、高Ｒｆ生成物（Ａ、０．３５ｇ
）および低Ｒｆ生成物（Ｂ、０．１７ｇ）の二つのジア
ステレオ化合物を得た。各成分を酢酸エチル／ヘキサン
から再結晶して純粋な生成物を得た。
成分Ａ、融点２０１〜２０３℃（補正）番、ｔ’ＨＮＭ
Ｒによりｔｒａｎｓ化合物ＩＶ　ａ　（Ｒ＝ＣＨ３）と
して同定された。
分析：　Ｃ＋ＪｚａＮｚＯａに対する 計算値：　　Ｃ，６７，０８：　Ｈ，７，９５；　Ｎ、
　９．２０゜実測値：　　Ｃ，６６，１１：　Ｈ，７，
９２；　Ｎ、　９．０５゜成分Ｂ、融点１８６．５〜１
８９．５℃（補正）は’ＨＮＭＨによりｃｉｓ化合物Ｉ
Ｖ　ｂ　（Ｒ＝ＣＨ５）として同定された。
分析＝　ＣＩ？ＨｔａＮｔＯｘに対する計算値：　　Ｃ
，６７，０８；　Ｈ，７，９５、Ｎ、　９．２０゜実測
値：　　Ｃ，６６，２７：　Ｈ，７，９７Ｓ　Ｎ、　９
．０７゜本発明を幾つかの製造具体例に関して記述し説
明したが、当業者は本発明の主旨および範囲からそれる
ことなく種々な変化、修飾および置き換えをなしうるこ
とは明らかであろう。例えば、本明細書中で前述した特
に適当な範囲の外の有効投薬量、心臓性不整脈の軽重、
投薬量に関連した副作用（もしあれば）、そして同様な
考慮すべき事由に対する被処置哺乳動物の反応の変動の
結果として適用しうる。同様に、個々の選ばれた活性化
合物に従いまたそれに応じであるいは幾つかの製薬担体
が存在するかどうか、ならびに製剤の型および用いた投
与様式に応じて、観察される特異的薬理学上の応答も変
化しうる。このような結果の予期した変動あるいは差異
は本発明の目的および実際に従い企図されている。それ
故に本発明は特許請求の範囲によってのみ制限されるこ
と、およびこのような特許請求の範囲は妥当な限り広く
解釈されるべきものとする。

Claims (7)

    【特許請求の範囲】
  1. （１）一般式： ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒ＾１およびＲ＾２はそれぞれ１から１０炭素
    原子のアルキルであり、Ｒ＾３はｃｉｓまたはｔｒａｎ
    ｓ配置いずれかの水素であり、Ｒ＾４はｃｉｓまたはｔ
    ｒａｎｓいずれかの配置にあるＮＨＣＯＲ′（式中、Ｒ
    ＾１は１から１０炭素原子のアルキル、３から８炭素原
    子のシクロアルキル、フェニル、置換フェニル（１から
    １０炭素原子のアルキルまたは１から１０炭素原子のア
    ルコキシ、ハロゲン、またはアミノにより置換されたフ
    ェニル）、縮合フェニルシクロアルキル、フェニル基が
    １から１０炭素原子のアルキルにより置換された縮合フ
    ェニルシクロアルキル、ヘンゾフラニル、または１から
    １０炭素原子のアルキルにより置換されたベンゾフラニ
    ルである）である〕により表わされる化合物、その製薬
    上容認しうる塩、ならびにその水和形。
  2. （２）次の化合物： ｔｒａｎｓ−Ｎ−（１，３，４，６，１１，１１ａ−ヘ
    キサヒドロ−８，９−ジメトキシ−２Ｈ−ベンゾ〔ｂ〕
    キノリジン−２−イル）ベンズアミド、 ｃｉｓ−Ｎ−（１，３，４，６，１１，１１ａ−ヘキサ
    ヒドロ−８，９−ジメトキシ−２Ｈ−ベンゾ〔ｂ〕キノ
    リジン−２−イル〕ベンズアミド、 （±）ｃｉｓ−Ｎ−（１，３，４，６，１１，１１ａ−
    ヘキサヒドロ−８，９−ジメトキシ−２Ｈ−ベンゾ〔ｂ
    〕キノリジン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒ
    ドロ−２−ナフタレンカルボキサミド、 ｔｒａｎｓ−Ｎ−（１，３，４，６，１１，１１ａ−ヘ
    キサヒドロ−８，９−ジメトキシ−２Ｈ−ベンゾ〔ｂ〕
    キノリジン−２−イル）−２−ベンゾフランカルボキサ
    ミド、 ｃｉｓ−Ｎ−（１，３，４，６，１１，１１ａ−ヘキサ
    ヒドロ−８，９−ジメトキシ−２Ｈ−ベンゾ〔ｂ〕キノ
    リジン−２−イル）−２−ベンゾフランカルボキサミド
    、ｔｒａｎｓ−Ｎ−（１，３，４，６，１１，１１ａ−
    ヘキサヒドロ−８，９−ジメトキシ−２Ｈ−ベンゾ〔ｂ
    〕キノリジン−２−イル）アセトアミド、 あるいは ｃｉｓ−Ｎ−（１，３，４，６，１１，１１ａ−ヘキサ
    ヒドロ−８，９−ジメトキシ−２Ｈ−ベンゾ〔ｂ〕キノ
    リジン−２−イル）アセトアミド、 からなる群から選ばれる、請求項第１項記載の化合物。
  3. （３）請求項第１項記載の化合物と共に製薬上容認しう
    る担体からなる医薬品組成物。
  4. （４）化合物は ｔｒａｎｓ−Ｎ−（１，３，４，６，１１，１１ａ−ヘ
    キサヒドロ−８，９−ジメトキシ−２Ｈ−ベンゾ〔ｂ〕
    キノリジン−２−イル）ベンズアミド、 ｃｉｓ−Ｎ−（１，３，４，６，１１，１１ａ−ヘキサ
    ヒドロ−８，９−ジメトキシ−２Ｈ−ベンゾ〔ｂ〕キノ
    リジン−２−イル）ベンズアミド、 （±）ｃｉｓ−Ｎ−（１，３，４，６，１１，１１ａ−
    ヘキサヒドロ−８，９−ジメトキシ−２Ｈ−ベンゾ〔ｂ
    〕キノリジン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒ
    ドロ−２−ナフタレンカルボキサミド、 ｔｒａｎｓ−Ｎ−（１，３，４，６，１１，１１ａ−ヘ
    キサヒドロ−８，９−ジメトキシ−２Ｈ−ベンゾ〔ｂ〕
    キノリジン−２−イル）−２−ベンゾフランカルボキサ
    ミド、 ｃｉｓ−Ｎ−（１，３，４，６，１１，１１ａ−ヘキサ
    ヒドロ−８，９−ジメトキシ−２Ｈ−ベンゾ〔ｂ〕キノ
    リジン−２−イル）−２−ベンゾフランカルボキサミド
    、ｔｒａｎｓ−Ｎ−（１，３，４，６，１１，１１ａ−
    ヘキサヒドロ−８，９−ジメトキシ−２Ｈ−ベンゾ〔ｂ
    〕キノリジン−２−イル）アセトアミド、 あるいは ｃｉｓ−Ｎ−（１，３，４，６，１１，１１ａ−ヘキサ
    ヒドロ−８，９−ジメトキシ−２Ｈ−ベンゾ〔ｂ〕キノ
    リジン−２−イル）アセトアミド、 からなる群から選ばれる、請求項第３項記載の医薬品組
    成物。
  5. （５）哺乳動物へ、薬理学的有効量の請求項第１項記載
    の化合物を投与することからなる、哺乳動物における心
    臓性不整脈の調節法。
  6. （６）化合物は ｔｒａｎｓ−Ｎ−（１，３，４，６，１１，１１ａ−ヘ
    キサヒドロ−８，９−ジメトキシ−２Ｈ−ベンゾ〔ｂ〕
    キノリジン−２−イル）ベンズアミド、 ｃｉｓ−Ｎ−（１，３，４，６，１１，１１ａ−ヘキサ
    ヒドロ−８，９−ジメトキシ−２Ｈ−ベンゾ〔ｂ〕キノ
    リジン−２−イル）ベンズアミド、 （±）ｃｉｓ−Ｎ−（１，３，４，６，１１，１１ａ−
    ヘキサヒドロ−８，９−ジメトキシ−２Ｈ−ベンゾ〔ｂ
    〕キノリジン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒ
    ドロ−２−ナフタレンカルボキサミド、 ｔｒａｎｓ−Ｎ−（１，３，４，６，１１，１１ａ−ヘ
    キサヒドロ−８，９−ジメトキシ−２Ｈ−ベンゾ〔ｂ〕
    キノリジン−２−イル）−２−ベンゾフランカルボキサ
    ミド、 ｃｉｓ−Ｎ−（１，３，４，６，１１，１１ａ−ヘキサ
    ヒドロ−８，９−ジメトキシ−２Ｈ−ベンゾ〔ｂ〕キノ
    リジン−２−イル）−２−ベンゾフランカルボキサミド
    、ｔｒａｎｓ−Ｎ−（１，３，４，６，１１，１１ａ−
    ヘキサヒドロ−８，９−ジメトキシ−２Ｈ−ベンゾ〔ｂ
    〕キノリジン−２−イル）アセトアミド、 あるいは ｃｉｓ−Ｎ−（１，３，４，６，１１，１１ａ−ヘキサ
    ヒドロ−８，９−ジメトキシ−２Ｈ−ベンゾ〔ｂ〕キノ
    リジン−２−イル）アセトアミド、 からなる群から選ばれる、請求項第５項記載の方法。
  7. （７）哺乳動物における心臓活動中の心臓電池の再分極
    を延長する方法において、このような哺乳動物へ薬理学
    的有効量の請求項第１項記載の化合物を投与することか
    らなる上記方法。
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