JP4917243B2 - チアゾール化合物の製造方法 - Google Patents
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Description
技術分野：
本発明は、農医薬中間体として有用なチアゾール化合物の製造方法に関する。背景技術：
本発明に係わるチアゾール化合物のうち、２位にシアノメチル基を有するチアゾール化合物は、殺虫剤の中間体として有用な化合物であり、その製造方法は過去に幾つか報告されている。
例えば、特公平６−７６３９４号公報（＝ＥＰ１８９９６０）には、２−シアノチオアセトアミドと、１−ブロモ−３，３−ジメチル−２−ペンタノンまたはブロモピナコロンを、エタノール中水酸化カリウムを用いて室温、および還流温度で反応させて目的とする２−シアノメチル−４−置換チアゾールをそれぞれ収率６６％、および５２％で得たことが記載されている。
特開平４−８９８６９号公報には、２−シアノチオアセトアミドと、フェナシルプロマイドをエタノール中還流温度で反応させて２−シアノメチル−５−フェニル−チアゾールを収率６０％で得たことが記載されている。
また、Ｏｒｇ． Ｓｙｎｔｈ．，Ｃｏｌｌ．Ｖｏｌ．３、３３２には、２，４−ジメチルチアゾールの製造方法として、チオアセトアミドとクロロアセトンをベンゼン中還流温度で反応させ、収率４１−４５％で目的物が得られることが記載されている。
しかし、これら公知の方法はいずれも収率的には満足のいくものではなかった。また、アルコール等の極性溶媒を用いて反応を行った場合、分離、回収操作が他の有機溶媒を用いた場合と比較して手間がかかるという問題があった。
発明の開示：
本発明は、収率がよく、しかも操作性、安全性に優れた、工業的なチアゾール化合物の製造方法を提供することを目的とする。
本発明者らは、上記課題を解決すべく鋭意検討した結果、反応溶媒として水を用いるか、アルコール等の極性溶媒以外の有機溶媒と塩基を組み合わせることにより、収率、操作性が向上することを見出し、本発明を完成するに至った。
すなわち、本発明は、第１に、
［１］式（Ｉ）
（式中、Ｒ１は、水素原子、置換基を有してもよいＣ１〜Ｃ２０の炭化水素基、置換基を有してもよいヘテロ環基、置換基を有してもよいＣ１〜Ｃ２０のアルコキシカルボニル基、または、無置換もしくは置換アミノ基を表し、Ｒ２は水素原子、ハロゲン原子、置換基を有してもよいＣ１〜Ｃ２０の炭化水素基、置換基を有してもよいヘテロ環基、置換基を有してもよいＣ１〜Ｃ２０アルコキシカルボニル基、置換基を有してもよいＣ１〜Ｃ２０のアシル基、ニトロ基、またはシアノ基を表し、Ｒ３は、置換基を有してもよいＣ１〜Ｃ２０の炭化水素基、置換基を有してもよいヘテロ環基、置換基を有してもよいＣ１〜Ｃ２０のアルコキシカルボニル基、または、無置換もしくは置換アミノ基を表す。）で表されるチアゾール化合物の製造方法において、式（ＩＩ）
（式中、Ｒ１、Ｒ２は前記と同じ意味を表し、Ｘは、求核攻撃に対して脱離する官能基を表す。）で表される化合物と式（ＩＩＩ）
（式中、Ｒ３は前記と同じ意味を表す。）で表される化合物を、水溶媒中で反応させることを特徴とする式（Ｉ）で表されるチアゾール化合物の製造方法であり、［１−１］塩基存在下に反応を行うことを特徴とする［１］に記載の製造方法であり、さらに、［１−２］水と混合しない溶媒を添加し、触媒の存在下または非存在下に反応させることを特徴とする［１］に記載の製造方法である。
また、本発明は第２に、
［２］前記式（ＩＩ）で表される化合物と式（ＩＩＩ）で表される化合物を、塩基存在下、ハロゲン系溶媒、エステル系溶媒、炭化水素系溶媒、ケトン系溶媒、エーテル系溶媒からなる群から選ばれる少なくとも１種以上の有機溶媒中で反応させることを特徴とする前記式（Ｉ）で表されるチアゾール化合物の製造方法である。
さらに、本発明は第３に、
［３］前記式（ＩＩ）で表される化合物と式（ＩＩＩ）で表される化合物を有機溶媒中、塩基存在下反応させ、さらに、［３−１］酸を加えて反応させる、または［３−２］反応液を濃縮することを特徴とする式（Ｉ）で表されるチアゾール化合物の製造方法である。
発明の実施の形態：
本発明の製造方法の目的化合物である式（Ｉ）で表される化合物中、式中、Ｒ１は、水素原子、または、置換基を有してもよい、Ｃ１〜Ｃ２０の炭化水素基、ヘテロ環基、Ｃ１〜Ｃ２０のアルコキシカルボニル基、もしくは置換アミノ基を表す。Ｒ１として具体的には、水素原子；メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、ｔ−ブチル基、ｓ−ブチル基、イソブチル基、ｎ−ペンチル基、ｓ−ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、ｎ−ヘキシル基、ｓ−ヘキシル基、１，１−ジメチル−ｎ−ヘキシル基、ｎ−ヘプチル基、ｎ−デシル基、ｎ−ドデシル基等Ｃ１〜Ｃ２０のアルキル基；ビニル基、アリル基、２−ブテニル基、１−メチル−２−プロペニル基、４−オクテニル基等のＣ２〜Ｃ２０のアルケニル基；エチニル基、プロパルギル基、１−メチル−プロピニル基等のＣ２〜Ｃ２０のアルキニル基；シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、１−メチルシクロペンチル基、１−メチルシクロヘキシル基、１−アダマンチル基、１−メチルアダマンチル基、２−アダマンチル基、２−メチル−２−アダマンチル基、ノルボルニル基等のＣ３〜Ｃ２０の脂環式炭化水素基；フェニル基、１−ナフチル基、９−アントラセニル基等のＣ６〜Ｃ２０の芳香族炭化水素基；２−ピリジル基、３−ピリジル基、４−ピリジル基、２−フラニル基、２−チエニル基、３−チエニル基、１−ピロロ基、２−オキサゾリル基、３−イオオキサゾリル基、２−チアゾリル基、３−イオチアゾリル基、１−ピラゾリル基、４−ピラゾリル基、２−イミダゾリル基、１，３，４−オキサジアゾール−２−イル、１，２，４−オキサジアゾール−５−イル、１，３，４−チアジアゾール−２−イル、１，２，４−チアジアゾール−５−イル、１，３，４−トリアゾール−２−イル、１，２，３−チアジアゾール−５−イル、１，２，３−トリアゾール−４−イル、１，２，３，４−テトラゾール−５−イル、ピリミジン−２−イル、ピリミジン−４−イル、ピラジン−２−イル、ピリダジン−３−イル、１，２，４−トリアジン−６−イル、１，３，５−トリアジン−２−イル、１−ピロリジニル基、１−ピペリジル基、４−モルホリニル基、２−テトラヒドロフラニル基、４−テトラヒドロピラニル基等のヘテロ環基；メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、ｎ−プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、ｎ−ブトキシカルボニル基、ｔ−ブトキシカルボニル基等のＣ１〜Ｃ２０のアルコキシカルボニル基；アミノ基、メチルアミノ基、ジメチルアミノ基、ｔ−ブトキシカルボニルアミノ基、ｐ−トルエンスルホニルアミノ基等を例示することができる。
また、Ｒ２は、水素原子、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、または、置換基を有してもよい、Ｃ１〜Ｃ２０の炭化水素基、ヘテロ環基、Ｃ１〜Ｃ２０アルコキシカルボニル基、もしくはＣ１〜Ｃ２０のアシル基を表す。Ｒ２として、具体的には、水素原子；フッ素原子、クロル原子、ブロム原子、ヨウ素原子のハロゲン原子；シアノ基；ニトロ基；メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、ｔ−ブチル基、ｓ−ブチル基、イソブチル基、ｎ−ペンチル基、ｓ−ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、ｎ−ヘキシル基、ｓ−ヘキシル基、１，１−ジメチル−ｎ−ヘキシル基、ｎ−ヘプチル基、ｎ−デシル基、ｎ−ドデシル基等Ｃ１〜Ｃ２０のアルキル基；ビニル基、アリル基、２−ブテニル基、１−メチル−２−プロペニル基、４−オクテニル基等のＣ２〜Ｃ２０のアルケニル基；エチニル基、プロパルギル基、１−メチル−プロピニル基等のＣ２〜Ｃ２０のアルキニル基；シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、１−メチルシクロペンチル基、１−メチルシクロヘキシル基、１−アダマンチル基、１−メチルアダマンチル基、２−アダマンチル基、２−メチル−２−アダマンチル基、ノルボルニル基等のＣ３〜Ｃ２０の脂環式炭化水素基；フェニル基、１−ナフチル基、９−アントラセニル基等のＣ６〜Ｃ２０の芳香族炭化水素基；２−ピリジル基、３−ピリジル基、４−ピリジル基、２−フラニル基、２−チエニル基、３−チエニル基、１−ピロロ基、２−オキサゾリル基、３−イオオキサゾリル基、２−チアゾリル基、３−イオチアゾリル基、１−ピラゾリル基、４−ピラゾリル基、２−イミダゾリル基、１，３，４−オキサジアゾール−２−イル、１，２，４−オキサジアゾール−５−イル、１，３，４−チアジアゾール−２−イル、１，２，４−チアジアゾール−５−イル、１，３，４−トリアゾール−２−イル、１，２，３−チアジアゾール−５−イル、１，２，３−トリアゾール−４−イル、１，２，３，４−テトラゾール−５−イル、ピリミジン−２−イル、ピリミジン−４−イル、ピラジン−２−イル、ピリダジン−３−イル、１，２，４−トリアジン−６−イル、１，３，５−トリアジン−２−イル、１−ピロリジニル基、１−ピペリジル基、４−モルホリニル基、２−テトラヒドロフラニル基、４−テトラヒドロピラニル基等のヘテロ環基；メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、ｎ−プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、ｎ−ブトキシカルボニル基、ｔ−ブトキシカルボニル基等のＣ１〜Ｃ２０のアルコキシカルボニル基；アセチル基、プロパノイル基、ベンゾイル基、２−ピリジルカルボニル基等のＣ２〜Ｃ２０のアシル基；等を例示することができる。
また、Ｒ３は、置換基を有してもよい、Ｃ１〜Ｃ２０の炭化水素基、ヘテロ環基、Ｃ１〜Ｃ２０のアルコキシカルボニル基、またはアミノ基を表し、Ｒ１で例示した水素原子以外の具体例と同様の具体例を例示することができる。
上記のＲ１乃至Ｒ３の例示した置換基各々は、適当な炭素上の位置にさらに置換基を有していてもよい。その置換基としては、フッ素原子、クロル原子、ブロム原子、ヨウ素原子であるハロゲン原子；メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、ｔ−ブチル基、ｎ−ヘキシル基等のアルキル基；シクロプロプル基、シクロヘキシル基等のシクロアルキル基；ビニル基、アリル基等のアルケニル基；プロパルギル基等のアルキニル基；フェニル基、４−クロロフェニル基、４−メトキシフェニル基、３，４−ジメチルフェニル基等の置換されてもよいフェニル基；メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、ｓ−ブトキシ基、イソブトキシ基、ｔ−ブトキシ基、フェノキシ基、４−クロロフェノキシ基、ベンジルオキシ基、フェネチルオキシ基等のアルコキシ基；アミノ基、メチルアミノ基、ジメチルアミノ基、ｔ−ブトキシカルボニルアミノ基等のアミノ基；メチルチオ基、フェニルチオ基、２−ピリジルチオ基、メチルスルフィニル基、メチルスルホニル基等のアルキル、アリール、もしくはヘテロ環チオ基またはその酸化体；メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、ｎ−プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、ｎ−ブトキシカルボニル基、ｔ−ブトキシカルボニル基等のＣ１〜Ｃ２０のアルコキシカルボニル基；アセチル基、プロパノイル基、ベンゾイル基、２−ピリジルカルボニル基等のＣ２〜Ｃ２０のアシル基；シアノ基、ニトロ基等を例示することができる。
これら置換基を有するＲ１、Ｒ２およびＲ３の具体例としては、クロロメチル基、フルオロメチル基、ブロモメチル基、ジクロロメチル基、ジフロロメチル基、ジブロモメチル基、トリクロロメチル基、トリフルオロメチル基、トリブロモメチル基、トリクロロメチル基、トリフルオロエチル等のハロアルキル基；ペンタフルオロエチル基；テトラフルオロエテニル基、２，２−ジフロロエテニル基等のハロアルケニル基；メトキシメチル基、メトキシエチル基、フェノキシメチル基等のアルコキシアルキル基またはアリールオキシアルキル基；メチルチオメチル基、フェニルチオメチル基等のアルキルチオアルキル基またはアリールチオアルキル基；ベンジル基、ジフェニルメチル基、トリチル基、フェネチル基等のアラルキル基；ベンゾイルメチル基、アセチルメチル基等のアシルアルキル基；シアノメチル基等を挙げることができる。
式（Ｉ）で表される化合物として具体的には、下記表に示す化合物を例示することができる。
但し、表中、Ａ１〜Ａ４４は下記式の官能基を表し、その他の略語については次に示す意味を表す。
Ｍｅ：メチル、Ｅｔ：エチル、Ｐｒ：プロピル、Ｂｕ：ブチル、Ｐｅｎ：ペンチル、Ｈｅｘ：ヘキシル、Ｐｈ：フェニル、ｎ：ノルマル、ｉ：イソ、ｔ：ターシャリ、ｎｅｏ：ネオ、ｃ：シクロ
本発明に用いられる式（ＩＩ）で表される化合物において、Ｒ１およびＲ２は前記と同じ意味を表し、式（Ｉ）で例示されたのと同様の具体例を例示することができる。また、Ｘは、求核攻撃に対して脱離する官能基を表し、具体的には、クロル原子、ブロム原子、ヨウ素原子であるハロゲン原子、メタンスルホニルオキシ基、ｐ−トルエンスルホニルオキシ基、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基、ジフェニルホスホニルオキシ基等を例示することができる。式（ＩＩ）で表される化合物の具体例としては、表１〜表９に示された化合物に対応する置換基の組み合わせが考えられ、それらの組み合わせに対して任意にＸを選択することができる。特に、ハロゲン原子を用いた場合、Ｒ１、Ｒ２置換基を有するケトン化合物を調整した後、ハロゲン化することにより容易に式（ＩＩ）で表される化合物を得ることができる。
本発明に用いられる式（ＩＩＩ）で表される化合物において、Ｒ３は、前記と同様の意味を表し、式（Ｉ）で例示されたのと同様の具体例を例示することができる。
本発明の第１の製造方法［１］は、式（ＩＩ）で表される化合物と式（ＩＩＩ）で表される化合物を水溶媒中で反応させることを特徴とする。用いる水は、反応を阻害する不純物が含まれていない限り純水、蒸留水、工業用水、水道水等いずれの水も使用することができる。用いる水の量は、式（ＩＩ）及び（ＩＩ）で表される化合物が水溶媒中で十分に分散できる量であれば特に制限されない。
反応温度は、式（ＩＩ）で表される化合物の分解と反応速度を考慮すると室温〜１００℃の範囲で行うのが好ましく、さらに６０℃以下で行うのが好ましい。
反応方法は特に制限されず、（１）式（ＩＩ）及び（ＩＩＩ）で表される化合物を室温で水と混合し加熱する方法、（２）式（ＩＩ）または（ＩＩ）で表される化合物を水と混合し、加熱しながら他方の原料を添加する方法、（３）水溶媒のみを加熱しておき、式（ＩＩ）、（ＩＩ）で表される化合物を交互にまたは同時に添加する方法等いずれの方法をも採用することができる。
反応に用いられる式（ＩＩ）で表される化合物の量としては、式（ＩＩＩ）で表される化合物に対して、０．５〜２．０好ましくは０．８〜１．２当量の範囲で用いるのが好ましい。
また、水溶媒中塩基存在下に反応を行うこともできる［１−１］。
用いる塩基は特に制限されないが、具体的には水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化マグネシウム、水酸化カルシウム等の無機水酸化物；炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸マグネシウム、炭酸カルシウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等の無機炭酸塩または重炭酸塩；１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノン−５−エン、６−ジブチルアミノ−１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン、トリエチレンジアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、トリ−ｎ−ブチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルシクロヘキシルアミン、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリン、ピリジン、キノリン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン等の有機塩基等を例示することができる。
これらの塩基は、固体、液体をそのまま、また、水もしくは有機溶媒に希釈して用いることができる。用いる塩基の量は、式（ＩＩ）で表される化合物に対して特に制限はされないが、０．５〜１．５当量の範囲で用いるのが好ましい。
塩基を用いた場合、その反応方法として例えば、（１）式（ＩＩ）及び（ＩＩＩ）で表される化合物及び塩基を室温で水と混合し加熱する方法、（２）式（ＩＩ）及び（ＩＩＩ）で表される化合物を室温で水と混合し加熱し、塩基を添加する方法、（３）式（ＩＩ）または（ＩＩ）で表される化合物を水と混合し、加熱しながら他方の原料を添加し、さらに塩基を添加する方法、（４）水溶媒のみを加熱しておき、式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）で表される化合物を交互にまたは同時に添加したのち、塩基添加する方法、（５）水溶媒のみを加熱しておき、式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）で表される化合物、及び塩基を交互にまたは同時に添加する方法、（６）式（ＩＩＩ）で表される化合物と塩基を室温、または加熱下に水溶媒に混合し、式（ＩＩ）で表される化合物を添加する方法等いずれの方法をも採用することができるが、式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）で表される化合物が塩基に不安定な場合は（２）の方法が好ましい。
また、反応溶媒は、水単独で用いて行うのが好ましいが、分液性、溶媒回収の妨げならない範囲で必要に応じて、メタノール、エタノール等のアルコール系溶媒、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、Ｎ−メチルピロリドン等の非プロトン性極性溶媒、アセトン、テトラヒドロフラン、ジオキサン等の水溶性溶媒を添加して行うことも、また、水と混合しない溶媒を添加して二相系で反応を行う［１−２］こともできる。
二相系での反応方法［１−２］において使用される水と混合しない溶媒としては、ベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサン、シクロヘキサン等の炭化水素系溶媒、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸ブチル等のエステル系溶媒、アセトン、メチルエチルケトン、ジエチルケトン、メチルイソブチルケトン等のケトン系溶媒、ジエチルエーテル、テロラヒドロフラン等のエーテル系溶媒、アセトニトリル、ベンゾニトリル等のニトリル系溶媒、塩化メチレン、クロロホルム、ジクロロエタン、クロロベンゼン等のハロゲン系溶媒等を例示することができる。
塩基としては、先に例示した水溶媒での反応で用いることのできる塩基を全て用いることができ、使用量としては、式（ＩＩ）で表される化合物１モルに対して０．５−３．０モル、好ましくは１．０−２．０モルである。
この反応は、相間移動触媒を添加して行ってもよい。本反応で用いられる相間移動触媒としては、４級アンモニウム塩類、４級ホスホニウム塩類等のオニウム塩類、クラウン化合物、有機塩基等が用いられる。具体的には４級アンモニウム塩としては、水酸化テトラメチルアンモニウム、水酸化テトラエチルアンモニウム、水酸化テトラブチルアンモニウム、水酸化トリメチルベンジルアンモニウム、臭化テトラメチルアンモニウム、臭化テトラエチルアンモニウム、臭化テトラブチルアンモニウム、臭化トリエチルベンジルアンモニウム、臭化トリメチルフェニルアンモニウム、塩化テトラメチルアンモニウム、塩化テトラエチルアンモニウム、塩化テトラブチルアンモニウム、塩化トリエチルベンジルアンモニウム、塩化トリメチルフェニルアンモニウム、塩化トリオクチルメチルアンモニウム、塩化トリブチルベンジルアンモニウム、塩化トリメチルベンジルアンモニウム、塩化Ｎ−ラウリルピリジニウム、塩化Ｎ−ベンジルピコリニウム、塩化トリカプリルメチルアンモニウム、沃化テトラメチルアンモニウム、沃化テトラブチルアンモニウム、テトラブチルアンモニウムサルフェート、等が挙げられ、４級ホスホニウム塩としては、塩化テトラエチルホスホニウム、臭化テトラエチルホスホニウム、沃化テトラエチルホスホニウム、臭化テトラブチルホスホニウム、臭化テトラフェニルホスホリウム、臭化取りフェニルベンジルホスホニウム等が挙げられ、クラウン化合物としてはエーテルとしては、１５−クラウン−５，１８−クラウン−６等のクラウンエーテル類、クリプタンド類等が挙げられ、有機塩基としては、１，８−ジアザビシクロ〔５．４．０〕ウンデク−７−エン、１，５−ジアザビシクロ〔４．３．０〕ノン−５−エン、６−ジブチルアミノ−１，８−ジアザビシクロ〔５．４．０〕ウンデク−７−エン、トリエチレンジアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン等が挙げられる。
用いる触媒の量は、式（ＩＩ）で表される化合物１モルに対して０．０００１〜２．０モル、好ましくは０．００５−０．５モルの範囲である。
反応温度は、−３０℃〜溶媒の沸点の範囲で行うのが好ましく、特に好ましくは−１０〜６０℃の範囲である。
本発明の第２の製造方法［２］は、式（ＩＩ）及び式（ＩＩＩ）で表される化合物を塩基存在下、ハロゲン系溶媒、エステル系溶媒、炭化水素系溶媒、ケトン系溶媒、エーテル系溶媒からなる群から選ばれる少なくとも１種以上の有機溶媒中で反応させることを特徴とする。
用いられる塩基として、反応によって脱離するＨＸを有効に捕捉できるものであれば特に制限されないが、具体的には、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化マグネシウム、水酸化カルシウム等の無機水酸化物；炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸マグネシウム、炭酸カルシウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等の無機炭酸塩または重炭酸塩；１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノン−５−エン、６−ジブチルアミノ−１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン、トリエチレンジアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、トリ−ｎ−ブチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルシクロヘキシルアミン、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリン、ピリジン、キノリン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン等の有機塩基を例示することができ、有機塩基を用いるのが好ましい。
用いる塩基は、式（ＩＩ）で表される化合物に対して１当量以上であれば、特に制限されないが、１．０〜１．２当量の範囲で用いるのが好ましい。
本発明に用いられる有機溶媒として具体的には、塩化メチレン、クロロホルム、ジクロロエタン、クロロベンゼン等のハロゲン系溶媒；ベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサン、シクロヘキサン等の炭化水素系溶媒；酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸ブチル等のエステル系溶媒；アセトン、メチルエチルケトン、ジエチルケトン、メチルイソブチルケトン等のケトン系溶媒；ジエチルエーテル、テロラヒドロフラン等のエーテル系溶媒；アセトニトリル、ベンゾニトリル等のニトリル系溶媒；ニトロベンゼン、ニトロメタン等のニトロ系溶媒を例示することができ、これらは、１種単独、または２種以上を混合して用いることができる。
用いる溶媒の量は、式（ＩＩ）及び（ＩＩＩ）で表される化合物が溶解または分散するのに十分な量であれば特に制限されない。
反応は、式（ＩＩ）で表される化合物の分解と反応速度を考慮すると室温〜１００℃の範囲で行うのが好ましく、さらに６０℃以下で行うのが好ましい。
反応方法として例えば、（１）式（ＩＩ）及び（ＩＩＩ）で表される化合物及び塩基を室温で有機溶媒と混合し加熱する方法、（２）式（ＩＩ）及び（ＩＩＩ）で表される化合物を室温で有機溶媒と混合し加熱し、塩基を添加する方法、（３）式（ＩＩ）または（ＩＩ）で表される化合物を有機溶媒と混合し、加熱しながら他方の原料を添加し、さらに塩基を添加する方法、（４）有機溶媒のみを加熱しておき、式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）で表される化合物を交互にまたは同時に添加したのち、塩基を添加する方法、（５）有機溶媒のみを加熱しておき、式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）で表される化合物、及び塩基を交互にまたは同時に添加する方法、（６）式（ＩＩＩ）で表される化合物と塩基を室温、または加熱下に有機溶媒に混合し、式（ＩＩ）で表される化合物を添加する方法等いずれの方法をも採用することができるが、式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）で表される化合物が塩基に不安定な場合は（２）の方法が好ましい。
本発明の第３の方法［３］は、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）で表される化合物を、有機溶媒中、塩基存在下反応させ、さらに（１）酸を加えて反応させる、または（２）反応液を濃縮することを特徴とする。
用いられる塩基としては、反応によって脱離するＨＸを有効に捕捉できるものであれば特に制限されないが、具体的には、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化マグネシウム、水酸化カルシウム等の無機水酸化物、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸マグネシウム、炭酸カルシウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等の無機炭酸塩または重炭酸塩、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノン−５−エン、６−ジブチルアミノ−１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン、トリエチレンジアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、トリ−ｎ−ブチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルシクロヘキシルアミン、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリン、ピリジン、キノリン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン等の有機塩基を例示することができ、有機塩基を用いるのが好ましい。用いる塩基は、式（ＩＩ）で表される化合物に対して１当量以上であれば、特に制限されないが、１．０〜１．２当量の範囲で用いるのが好ましい。
反応に用いられる酸として具体的には、塩酸、硫酸、燐酸、硝酸等の鉱酸類、塩化水素、臭化水素、臭化臭素酸等のハロゲン化水素またはハロゲン化水素酸類、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸等の有機酸を例示することができる。用いる量は、反応系内が酸性条件になれば特に制限させず、触媒量以上であればよい。但し、先に用いた塩基が過剰の場合、過剰の塩基に対応する酸に加えて、触媒量以上の酸を添加する必要がある。
用いられる有機溶媒として具体的には、メタノール、エタノール、ｎ−ブタノール等のアルコール系溶媒；塩化メチレン、クロロホルム、ジクロロエタン、クロロベンゼン等のハロゲン系溶媒；ベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサン、シクロヘキサン等の炭化水素系溶媒；酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸ブチル等のエステル系溶媒；アセトン、メチルエチルケトン、ジエチルケトン、メチルイソブチルケトン等のケトン系溶媒；ジエチルエーテル、テロラヒドロフラン等のエーテル系溶媒；アセトニトリル、ベンゾニトリル等のニトリル系溶媒；ニトロベンゼン、ニトロメタン等のニトロ系溶媒を例示することができ、これらは、１種単独、または２種以上を混合して用いることができる。
用いる溶媒の量は、式（ＩＩ）及び（ＩＩＩ）で表される化合物が溶解または分散するのに十分な量であれば特に制限されない。
反応は、式（ＩＩ）で表される化合物の分解と反応速度を考慮すると室温〜１００℃の範囲で行うのが好ましく、さらに６０℃以下で行うのが好ましい。
反応方法として例えば、（１）式（ＩＩ）及び（ＩＩＩ）で表される化合物及び塩基を室温で有機溶媒と混合、加熱し、さらに酸を加えて加熱する方法、（２）式（ＩＩ）及び（ＩＩＩ）で表される化合物を室温で有機溶媒と混合し加熱し、塩基を添加し、さらに酸を加えて加熱する方法、（３）式（ＩＩ）または（ＩＩ）で表される化合物を有機溶媒と混合し、加熱しながら他方の原料を添加し、さらに塩基を添加し、さらに酸を加えて加熱する方法、（４）有機溶媒のみを加熱しておき、式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）で表される化合物を交互にまたは同時に添加したのち、塩基添加し、さらに酸を加えて加熱する方法、（５）有機溶媒のみを加熱しておき、式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）で表される化合物、及び塩基を交互にまたは同時に添加し、さらに酸を加えて加熱する方法、（６）式（ＩＩＩ）で表される化合物と塩基を室温、または加熱下に有機溶媒に混合し、式（ＩＩ）で表される化合物を添加し、さらに酸を加えて加熱する方法等いずれの方法をも採用することができるが、式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）で表される化合物が塩基に不安定な場合は（２）の方法が好ましい。
酸を用いて反応させる工程または反応液を濃縮する工程は、室温〜１００℃の範囲で行うのが好ましく、さらに６０℃以下で行うのが好ましい。反応液を濃縮する工程は、用いる反応溶媒によるが、常圧下、または減圧下に溶媒を留去することにより行うことができる。また、反応液を処理することなく濃縮することも、また、酸または水等で処理した後、濃縮することもできる。
水を反応溶媒に用いた場合、反応終了後、室温以下に冷却し、析出した結晶を濾過することにより、また、溶媒抽出等通常の単離操作を行うことで目的物である式（Ｉ）で表される化合物を十分な純度、収率で得ることができる。
有機溶媒を反応溶媒に用いた場合、目的物が溶解していればそのまま、溶解していない場合は、溶解する溶媒を添加もしくはそのような溶媒に置換した後、水洗し不純物を除去した後、通常の単離操作を行うことで目的物である式（Ｉ）で表される化合物を十分な純度、収率で得ることができる。また、目的物が析出している場合、或いは反応液に水を、または反応液を水に添加することで結晶が析出する場合、その結晶を濾過し、必要に応じて水洗することにより、同様の目的物を得ることができる場合もある。
以下、実施例を用いて、本発明をさらに詳細に説明するが、本発明は実施例に限定されるものではない。
発明の実施のための最良の形態：
実施例１
水５０ｍｌ中に２，６−ジフルオロフェナシルブロマイド８３ｇ（純度８７％，０．３１ｍｏｌ）と２−シアノチオアセトアミド２５ｇ（純度９７％０．２４ｍｏｌ）を加え、攪拌下４０℃で９時間反応させた。反応後２０℃まで冷却し、析出晶を濾別し、結晶を水洗・乾燥して、２−シアノメチル−４−（２，６−ジフルオロフェニル）チアゾール５３．３ｇを得た。（収率９３．１％）
実施例２
水１００ｍｌ中に２，６−ジフルオロフェナシルブロマイド２６．６ｇ（純度８８％０．１ｍｏｌ）と２−シアノチオアセトアミド１０．８ｇ（純度９７％０．１０５ｍｏｌ）を加え、攪拌下５０℃で８時間反応させた。反応後２０℃まで冷却し、析出晶をクロロホルムで抽出し、水洗して、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）で分析したところ、２−シアノメチル−４−（２，６−ジフルオロフェニル）チアゾール２２．４ｇを含有していた。（収率９５％）
実施例３
水５０ｍｌ中に２，６−ジフルオロフェナシルブロマイド２６．７ｇ（純度８８％０．１ｍｏｌ）と２−シアノチオアセトアミド１０．６ｇ（純度９４％０．１ｍｏｌ）を加え、攪拌下５０℃に加温した。５０℃を保ったままこの中へ２８％カセイソーダ水溶液１５．７ｇ（０．１１ｍｏｌ）を４０分で滴下した。滴下終了後、更に５０℃で２０分間攪拌した。この中へクロロホルム５０ｍｌを加え析出晶を溶解せしめた。クロロホルム層を分離し、溶媒を留去した。析出晶をヘキサン１０ｍｌで洗浄後乾燥して、２−シアノメチル−４−（２，６−ジフルオロフェニル）チアゾール２２．２ｇを得た。（収率９４％）
実施例４
水５０ｍｌと２−シアノチオアセトアミド５．３ｇの混合液中に２，６−ジフルオロフェナシルブロマイド１１．７ｇを含むクロロホルム溶液１７ｇを加え、攪拌下５０℃で８時間反応させた。反応後室温まで冷却し、クロロホルム５０ｍｌを加えて抽出した。水層を更にクロロホルムで抽出し、クロロホルム層をＨＰＬＣにて分析したところ、２−シアノメチル−４−（２，６−ジフルオロフェニル）チアゾール１０．９ｇを含んでいた。（収率９２％）
実施例５
水５０ｍｌと２−シアノチオアセトアミド５．３ｇの混合液中に２，６−ジフルオロフェナシルブロマイド１１．７ｇを含むクロロホルム溶液２３．５ｇを加え、攪拌下５０℃にて２８．２％水酸化ナトリウム水溶液７．７ｇを滴下した。滴下終了後、同温度で１．５時間反応させたのち、反応後室温まで冷却し、クロロホルム５０ｍｌを加えて抽出した。クロロホルム層をＨＰＬＣにて分析したところ、２−シアノメチル−４−（２，６−ジフルオロフェニル）チアゾール１０ｇを含んでいた。（収率８５％）
実施例６
水酸化ナトリウム水溶液（水酸化ナトリウム１．１ｇを含む）１１ｇと２−シアノチオアセトアミド２．７ｇおよびベンジルトリエチルアンモニウムクロリド０．３５ｇの混合液中に２，６−ジフルオロフェナシルブロマイド５．９ｇを含むクロロホルム溶液３０ｍｌを、攪拌下０℃にて滴下した。滴下終了後同温度で１時間攪拌後、更に５０℃にて５時間反応させた。反応終了後、室温まで冷却し、クロロホルム層を分液した。水層をクロロホルム１０ｍｌにて再度抽出した。クロロホルム層を合せてＨＰＬＣにて分析したところ、２−シアノメチル−４−（２，６−ジフルオロフェニル）チアゾール５．１ｇを含んでいた。（収率８６％）
実施例７
クロロホルム２５ｍｌ中に２，６−ジフルオロフェナシルブロマイド１３．３５ｇ（純度８８％０．０５ｍｏｌ）と２−シアノチオアセトアミド５．１５ｇ（純度９４％０．０５ｍｏｌ）を加え、攪拌下５０℃に加温した。５０℃を保ったままこの中へトリエチルアミン５．５ｇ（０．０５５ｍｏｌ）を２０分で滴下した。滴下終了後、更に５０℃で２０分間攪拌した。この中へ水２５ｍｌを加えクロロホルム層を分離した。溶媒を留去して得られる結晶をヘキサン１０ｍｌで洗浄後乾燥して、２−シアノメチル−４−（２，６−ジフルオロフェニル）チアゾール１０．４ｇを得た。（収率８８％）
実施例８
酢酸エチル２５ｍｌ中に２，６−ジフルオロフェナシルブロマイド１３．３５ｇ（純度８８％０．０５ｍｏｌ）と２−シアノチオアセトアミド５．１５ｇ（純度９４％０．０５ｍｏｌ）を加え、攪拌下５０℃に加温した。５０℃を保ったままこの中へトリエチルアミン５．５ｇ（０．０５５ｍｏｌ）を２０分で滴下した。滴下終了後、更に５０℃で２０分間攪拌した。この中へ水２５ｍｌを加え酢酸エチル層を分離した。溶媒を留去して得られる結晶をヘキサン１０ｍｌで洗浄し、２−シアノメチル−４−（２，６−ジフルオロフェニル）チアゾール６．８ｇを得た。（収率５７％）
実施例９
酢酸ブチル５０ｍｌ中に２，６−ジフルオロフェナシルブロマイド１３．３５ｇ（純度８８％０．０５ｍｏｌ）と２−シアノチオアセトアミド５．１５ｇ（純度９４％０．０５ｍｏｌ）を加え、攪拌下５０℃に加温した。５０℃を保ったままこの中へトリエチルアミン５．５ｇ（０．０５５ｍｏｌ）を２０分で滴下した。滴下終了後、更に５０℃で２０分間攪拌した。この中へ水２５ｍｌを加え酢酸エチル層を分離した。溶媒を留去して得られる結晶をヘキサン１０ｍｌで洗浄し、２−シアノメチル−４−（２，６−ジフルオロフェニル）チアゾール８．２ｇを得た。（収率６９．６％）
実施例１０
２−シアノ−３−オキソ−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）チオプロピオンアミド１．２ｇを水１５ｍｌに懸濁させ、この溶液に２，６−ジフルオロフェナシルブロミド１．３４ｇを室温にて加えた。混合物を室温にて４．５時間攪拌した。反応終了後酢酸エチルで抽出し、有機層を乾燥、濃縮して２−［４−（２、６−ジフルオロフェニル）−チアゾール−２−イル］−３−ヒドロキシ−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−アクリロニトリル１．３４ｇ（収率７４％）を得た。
実施例１１
２−シアノチオアセトアミド５．３ｇと２，６−ジフルオロフェナシルブロマイド１１．７ｇを含むクロロホルム溶液６０ｍｌにトリエチルアミン５．６ｇを攪拌下３０℃にて滴下した。更に同温度で６時間反応させた後、室温まで冷却し、水２５ｍｌを加えて洗浄した。水層をクロロホルム２０ｍｌにて抽出し、クロロホルム層を合せてＨＰＬＣにて分析したところ、２−シアノメチル−４−（２，６−ジフルオロフェニル）チアゾール９．６ｇを含んでいた。（収率８２％）
実施例１２
２−シアノ−３−オキソ−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）チオプロピオンアミド１．３６ｇをＮａＯＨ０．２ｇが溶解している水１５ｍｌに加え、溶解した。この溶液に２，６−ジフルオロフェナシルブロミド１．２９ｇを室温にて加えた。混合物を室温にて４．５時間攪拌したのち、７０℃に昇温して３時間攪拌した。反応終了後酢酸エチルで抽出し、有機層を乾燥、濃縮して２−［４−（２，６−ジフルオロフェニル）−チアゾール−２−イル］−３−ヒドロキシ−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−アクリロニトリル１．９３ｇ（収率９５％）を得た。
実施例１３
２−シアノ−３−オキソ−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）チオプロピオンアミド１．３６ｇとトリエチルアミン０．５６ｇをトルエン３０ｍｌに加えた。この溶液に２，６−ジフルオロフェナシルブロミド１．１８ｇを室温にて加えた。混合物を室温にて４時間攪拌したのち、１Ｎ塩酸１０ｍｌを加えた。酢酸エチルで抽出し、有機層を乾燥、濃縮して２−［４−（２，６−ジフルオロフェニル）−チアゾール−２−イル］−３−ヒドロキシ−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−アクリロニトリル１．４２ｇ（収率７０％）を得た。
実施例１４
２−シアノ−３−オキソ−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）チオプロピオンアミド１．３６ｇとトリエチルアミン０．５６ｇをトルエン１５ｍｌに加えた。この溶液に２，６−ジフルオロフェナシルブロミド１．１８ｇを室温にて加えた。混合物を５０℃にて２時間攪拌したのち、１Ｎ塩酸５．５ｍｌを加え、５０℃にて３時間攪拌した。酢酸エチルで抽出し、有機層を乾燥、濃縮して２−［４−（２，６−ジフルオロフェニル）−チアゾール−２−イル］−３−ヒドロキシ−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−アクリロニトリル１．９４ｇ（収率９５％）を得た。
実施例１５
２−シアノ−３−オキソ−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）チオプロピオンアミド１．３９ｇとトリエチルアミン０．５６ｇを酢酸エチル１５ｍｌに加えた。この溶液に２，６−ジフルオロフェナシルブロミド１．１８ｇを室温にて加えた。混合物を１８℃にて４時間攪拌したのち、１Ｎ塩酸１０ｍｌで洗浄した。有機層を水洗した後、有機層を５０℃の温水バス上で減圧濃縮して、２−［４−（２，６−ジフルオロフェニル）−チアゾール−２−イル］−３−ヒドロキシ−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−アクリロニトリル２．０ｇ（収率９６％）を得た。
産業上の利用可能性：
以上、述べたように、本発明の方法を用いれば、（１）従来の方法と比較して工業的に満足のいく収率、純度で目的物を得ることができ、（２）有機溶媒を用いることなく反応を行えるので、操業上環境面で好ましく有機溶媒の回収、廃棄の問題を考慮しなくてよく、（３）有機溶媒を用いた系においても、従来用いられていたアルコール系溶媒、極性溶媒と比較して、分液性が向上することから目的物の単離操作が容易になり、水洗、蒸留等の操作により不純物である酸分、塩を容易に除去できることから、溶媒の回収操作が軽減される等、工業的に大きなスケールの反応においてその産業上の有用性は高いものといえる。
本発明は、農医薬中間体として有用なチアゾール化合物の製造方法に関する。背景技術：
本発明に係わるチアゾール化合物のうち、２位にシアノメチル基を有するチアゾール化合物は、殺虫剤の中間体として有用な化合物であり、その製造方法は過去に幾つか報告されている。
例えば、特公平６−７６３９４号公報（＝ＥＰ１８９９６０）には、２−シアノチオアセトアミドと、１−ブロモ−３，３−ジメチル−２−ペンタノンまたはブロモピナコロンを、エタノール中水酸化カリウムを用いて室温、および還流温度で反応させて目的とする２−シアノメチル−４−置換チアゾールをそれぞれ収率６６％、および５２％で得たことが記載されている。
特開平４−８９８６９号公報には、２−シアノチオアセトアミドと、フェナシルプロマイドをエタノール中還流温度で反応させて２−シアノメチル−５−フェニル−チアゾールを収率６０％で得たことが記載されている。
また、Ｏｒｇ． Ｓｙｎｔｈ．，Ｃｏｌｌ．Ｖｏｌ．３、３３２には、２，４−ジメチルチアゾールの製造方法として、チオアセトアミドとクロロアセトンをベンゼン中還流温度で反応させ、収率４１−４５％で目的物が得られることが記載されている。
しかし、これら公知の方法はいずれも収率的には満足のいくものではなかった。また、アルコール等の極性溶媒を用いて反応を行った場合、分離、回収操作が他の有機溶媒を用いた場合と比較して手間がかかるという問題があった。
発明の開示：
本発明は、収率がよく、しかも操作性、安全性に優れた、工業的なチアゾール化合物の製造方法を提供することを目的とする。
本発明者らは、上記課題を解決すべく鋭意検討した結果、反応溶媒として水を用いるか、アルコール等の極性溶媒以外の有機溶媒と塩基を組み合わせることにより、収率、操作性が向上することを見出し、本発明を完成するに至った。
すなわち、本発明は、第１に、
［１］式（Ｉ）
（式中、Ｒ１は、水素原子、置換基を有してもよいＣ１〜Ｃ２０の炭化水素基、置換基を有してもよいヘテロ環基、置換基を有してもよいＣ１〜Ｃ２０のアルコキシカルボニル基、または、無置換もしくは置換アミノ基を表し、Ｒ２は水素原子、ハロゲン原子、置換基を有してもよいＣ１〜Ｃ２０の炭化水素基、置換基を有してもよいヘテロ環基、置換基を有してもよいＣ１〜Ｃ２０アルコキシカルボニル基、置換基を有してもよいＣ１〜Ｃ２０のアシル基、ニトロ基、またはシアノ基を表し、Ｒ３は、置換基を有してもよいＣ１〜Ｃ２０の炭化水素基、置換基を有してもよいヘテロ環基、置換基を有してもよいＣ１〜Ｃ２０のアルコキシカルボニル基、または、無置換もしくは置換アミノ基を表す。）で表されるチアゾール化合物の製造方法において、式（ＩＩ）
（式中、Ｒ１、Ｒ２は前記と同じ意味を表し、Ｘは、求核攻撃に対して脱離する官能基を表す。）で表される化合物と式（ＩＩＩ）
（式中、Ｒ３は前記と同じ意味を表す。）で表される化合物を、水溶媒中で反応させることを特徴とする式（Ｉ）で表されるチアゾール化合物の製造方法であり、［１−１］塩基存在下に反応を行うことを特徴とする［１］に記載の製造方法であり、さらに、［１−２］水と混合しない溶媒を添加し、触媒の存在下または非存在下に反応させることを特徴とする［１］に記載の製造方法である。
また、本発明は第２に、
［２］前記式（ＩＩ）で表される化合物と式（ＩＩＩ）で表される化合物を、塩基存在下、ハロゲン系溶媒、エステル系溶媒、炭化水素系溶媒、ケトン系溶媒、エーテル系溶媒からなる群から選ばれる少なくとも１種以上の有機溶媒中で反応させることを特徴とする前記式（Ｉ）で表されるチアゾール化合物の製造方法である。
さらに、本発明は第３に、
［３］前記式（ＩＩ）で表される化合物と式（ＩＩＩ）で表される化合物を有機溶媒中、塩基存在下反応させ、さらに、［３−１］酸を加えて反応させる、または［３−２］反応液を濃縮することを特徴とする式（Ｉ）で表されるチアゾール化合物の製造方法である。
発明の実施の形態：
本発明の製造方法の目的化合物である式（Ｉ）で表される化合物中、式中、Ｒ１は、水素原子、または、置換基を有してもよい、Ｃ１〜Ｃ２０の炭化水素基、ヘテロ環基、Ｃ１〜Ｃ２０のアルコキシカルボニル基、もしくは置換アミノ基を表す。Ｒ１として具体的には、水素原子；メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、ｔ−ブチル基、ｓ−ブチル基、イソブチル基、ｎ−ペンチル基、ｓ−ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、ｎ−ヘキシル基、ｓ−ヘキシル基、１，１−ジメチル−ｎ−ヘキシル基、ｎ−ヘプチル基、ｎ−デシル基、ｎ−ドデシル基等Ｃ１〜Ｃ２０のアルキル基；ビニル基、アリル基、２−ブテニル基、１−メチル−２−プロペニル基、４−オクテニル基等のＣ２〜Ｃ２０のアルケニル基；エチニル基、プロパルギル基、１−メチル−プロピニル基等のＣ２〜Ｃ２０のアルキニル基；シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、１−メチルシクロペンチル基、１−メチルシクロヘキシル基、１−アダマンチル基、１−メチルアダマンチル基、２−アダマンチル基、２−メチル−２−アダマンチル基、ノルボルニル基等のＣ３〜Ｃ２０の脂環式炭化水素基；フェニル基、１−ナフチル基、９−アントラセニル基等のＣ６〜Ｃ２０の芳香族炭化水素基；２−ピリジル基、３−ピリジル基、４−ピリジル基、２−フラニル基、２−チエニル基、３−チエニル基、１−ピロロ基、２−オキサゾリル基、３−イオオキサゾリル基、２−チアゾリル基、３−イオチアゾリル基、１−ピラゾリル基、４−ピラゾリル基、２−イミダゾリル基、１，３，４−オキサジアゾール−２−イル、１，２，４−オキサジアゾール−５−イル、１，３，４−チアジアゾール−２−イル、１，２，４−チアジアゾール−５−イル、１，３，４−トリアゾール−２−イル、１，２，３−チアジアゾール−５−イル、１，２，３−トリアゾール−４−イル、１，２，３，４−テトラゾール−５−イル、ピリミジン−２−イル、ピリミジン−４−イル、ピラジン−２−イル、ピリダジン−３−イル、１，２，４−トリアジン−６−イル、１，３，５−トリアジン−２−イル、１−ピロリジニル基、１−ピペリジル基、４−モルホリニル基、２−テトラヒドロフラニル基、４−テトラヒドロピラニル基等のヘテロ環基；メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、ｎ−プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、ｎ−ブトキシカルボニル基、ｔ−ブトキシカルボニル基等のＣ１〜Ｃ２０のアルコキシカルボニル基；アミノ基、メチルアミノ基、ジメチルアミノ基、ｔ−ブトキシカルボニルアミノ基、ｐ−トルエンスルホニルアミノ基等を例示することができる。
また、Ｒ２は、水素原子、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、または、置換基を有してもよい、Ｃ１〜Ｃ２０の炭化水素基、ヘテロ環基、Ｃ１〜Ｃ２０アルコキシカルボニル基、もしくはＣ１〜Ｃ２０のアシル基を表す。Ｒ２として、具体的には、水素原子；フッ素原子、クロル原子、ブロム原子、ヨウ素原子のハロゲン原子；シアノ基；ニトロ基；メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、ｔ−ブチル基、ｓ−ブチル基、イソブチル基、ｎ−ペンチル基、ｓ−ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、ｎ−ヘキシル基、ｓ−ヘキシル基、１，１−ジメチル−ｎ−ヘキシル基、ｎ−ヘプチル基、ｎ−デシル基、ｎ−ドデシル基等Ｃ１〜Ｃ２０のアルキル基；ビニル基、アリル基、２−ブテニル基、１−メチル−２−プロペニル基、４−オクテニル基等のＣ２〜Ｃ２０のアルケニル基；エチニル基、プロパルギル基、１−メチル−プロピニル基等のＣ２〜Ｃ２０のアルキニル基；シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、１−メチルシクロペンチル基、１−メチルシクロヘキシル基、１−アダマンチル基、１−メチルアダマンチル基、２−アダマンチル基、２−メチル−２−アダマンチル基、ノルボルニル基等のＣ３〜Ｃ２０の脂環式炭化水素基；フェニル基、１−ナフチル基、９−アントラセニル基等のＣ６〜Ｃ２０の芳香族炭化水素基；２−ピリジル基、３−ピリジル基、４−ピリジル基、２−フラニル基、２−チエニル基、３−チエニル基、１−ピロロ基、２−オキサゾリル基、３−イオオキサゾリル基、２−チアゾリル基、３−イオチアゾリル基、１−ピラゾリル基、４−ピラゾリル基、２−イミダゾリル基、１，３，４−オキサジアゾール−２−イル、１，２，４−オキサジアゾール−５−イル、１，３，４−チアジアゾール−２−イル、１，２，４−チアジアゾール−５−イル、１，３，４−トリアゾール−２−イル、１，２，３−チアジアゾール−５−イル、１，２，３−トリアゾール−４−イル、１，２，３，４−テトラゾール−５−イル、ピリミジン−２−イル、ピリミジン−４−イル、ピラジン−２−イル、ピリダジン−３−イル、１，２，４−トリアジン−６−イル、１，３，５−トリアジン−２−イル、１−ピロリジニル基、１−ピペリジル基、４−モルホリニル基、２−テトラヒドロフラニル基、４−テトラヒドロピラニル基等のヘテロ環基；メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、ｎ−プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、ｎ−ブトキシカルボニル基、ｔ−ブトキシカルボニル基等のＣ１〜Ｃ２０のアルコキシカルボニル基；アセチル基、プロパノイル基、ベンゾイル基、２−ピリジルカルボニル基等のＣ２〜Ｃ２０のアシル基；等を例示することができる。
また、Ｒ３は、置換基を有してもよい、Ｃ１〜Ｃ２０の炭化水素基、ヘテロ環基、Ｃ１〜Ｃ２０のアルコキシカルボニル基、またはアミノ基を表し、Ｒ１で例示した水素原子以外の具体例と同様の具体例を例示することができる。
上記のＲ１乃至Ｒ３の例示した置換基各々は、適当な炭素上の位置にさらに置換基を有していてもよい。その置換基としては、フッ素原子、クロル原子、ブロム原子、ヨウ素原子であるハロゲン原子；メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、ｔ−ブチル基、ｎ−ヘキシル基等のアルキル基；シクロプロプル基、シクロヘキシル基等のシクロアルキル基；ビニル基、アリル基等のアルケニル基；プロパルギル基等のアルキニル基；フェニル基、４−クロロフェニル基、４−メトキシフェニル基、３，４−ジメチルフェニル基等の置換されてもよいフェニル基；メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、ｓ−ブトキシ基、イソブトキシ基、ｔ−ブトキシ基、フェノキシ基、４−クロロフェノキシ基、ベンジルオキシ基、フェネチルオキシ基等のアルコキシ基；アミノ基、メチルアミノ基、ジメチルアミノ基、ｔ−ブトキシカルボニルアミノ基等のアミノ基；メチルチオ基、フェニルチオ基、２−ピリジルチオ基、メチルスルフィニル基、メチルスルホニル基等のアルキル、アリール、もしくはヘテロ環チオ基またはその酸化体；メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、ｎ−プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、ｎ−ブトキシカルボニル基、ｔ−ブトキシカルボニル基等のＣ１〜Ｃ２０のアルコキシカルボニル基；アセチル基、プロパノイル基、ベンゾイル基、２−ピリジルカルボニル基等のＣ２〜Ｃ２０のアシル基；シアノ基、ニトロ基等を例示することができる。
これら置換基を有するＲ１、Ｒ２およびＲ３の具体例としては、クロロメチル基、フルオロメチル基、ブロモメチル基、ジクロロメチル基、ジフロロメチル基、ジブロモメチル基、トリクロロメチル基、トリフルオロメチル基、トリブロモメチル基、トリクロロメチル基、トリフルオロエチル等のハロアルキル基；ペンタフルオロエチル基；テトラフルオロエテニル基、２，２−ジフロロエテニル基等のハロアルケニル基；メトキシメチル基、メトキシエチル基、フェノキシメチル基等のアルコキシアルキル基またはアリールオキシアルキル基；メチルチオメチル基、フェニルチオメチル基等のアルキルチオアルキル基またはアリールチオアルキル基；ベンジル基、ジフェニルメチル基、トリチル基、フェネチル基等のアラルキル基；ベンゾイルメチル基、アセチルメチル基等のアシルアルキル基；シアノメチル基等を挙げることができる。
式（Ｉ）で表される化合物として具体的には、下記表に示す化合物を例示することができる。
但し、表中、Ａ１〜Ａ４４は下記式の官能基を表し、その他の略語については次に示す意味を表す。
Ｍｅ：メチル、Ｅｔ：エチル、Ｐｒ：プロピル、Ｂｕ：ブチル、Ｐｅｎ：ペンチル、Ｈｅｘ：ヘキシル、Ｐｈ：フェニル、ｎ：ノルマル、ｉ：イソ、ｔ：ターシャリ、ｎｅｏ：ネオ、ｃ：シクロ
本発明に用いられる式（ＩＩ）で表される化合物において、Ｒ１およびＲ２は前記と同じ意味を表し、式（Ｉ）で例示されたのと同様の具体例を例示することができる。また、Ｘは、求核攻撃に対して脱離する官能基を表し、具体的には、クロル原子、ブロム原子、ヨウ素原子であるハロゲン原子、メタンスルホニルオキシ基、ｐ−トルエンスルホニルオキシ基、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基、ジフェニルホスホニルオキシ基等を例示することができる。式（ＩＩ）で表される化合物の具体例としては、表１〜表９に示された化合物に対応する置換基の組み合わせが考えられ、それらの組み合わせに対して任意にＸを選択することができる。特に、ハロゲン原子を用いた場合、Ｒ１、Ｒ２置換基を有するケトン化合物を調整した後、ハロゲン化することにより容易に式（ＩＩ）で表される化合物を得ることができる。
本発明に用いられる式（ＩＩＩ）で表される化合物において、Ｒ３は、前記と同様の意味を表し、式（Ｉ）で例示されたのと同様の具体例を例示することができる。
本発明の第１の製造方法［１］は、式（ＩＩ）で表される化合物と式（ＩＩＩ）で表される化合物を水溶媒中で反応させることを特徴とする。用いる水は、反応を阻害する不純物が含まれていない限り純水、蒸留水、工業用水、水道水等いずれの水も使用することができる。用いる水の量は、式（ＩＩ）及び（ＩＩ）で表される化合物が水溶媒中で十分に分散できる量であれば特に制限されない。
反応温度は、式（ＩＩ）で表される化合物の分解と反応速度を考慮すると室温〜１００℃の範囲で行うのが好ましく、さらに６０℃以下で行うのが好ましい。
反応方法は特に制限されず、（１）式（ＩＩ）及び（ＩＩＩ）で表される化合物を室温で水と混合し加熱する方法、（２）式（ＩＩ）または（ＩＩ）で表される化合物を水と混合し、加熱しながら他方の原料を添加する方法、（３）水溶媒のみを加熱しておき、式（ＩＩ）、（ＩＩ）で表される化合物を交互にまたは同時に添加する方法等いずれの方法をも採用することができる。
反応に用いられる式（ＩＩ）で表される化合物の量としては、式（ＩＩＩ）で表される化合物に対して、０．５〜２．０好ましくは０．８〜１．２当量の範囲で用いるのが好ましい。
また、水溶媒中塩基存在下に反応を行うこともできる［１−１］。
用いる塩基は特に制限されないが、具体的には水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化マグネシウム、水酸化カルシウム等の無機水酸化物；炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸マグネシウム、炭酸カルシウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等の無機炭酸塩または重炭酸塩；１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノン−５−エン、６−ジブチルアミノ−１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン、トリエチレンジアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、トリ−ｎ−ブチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルシクロヘキシルアミン、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリン、ピリジン、キノリン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン等の有機塩基等を例示することができる。
これらの塩基は、固体、液体をそのまま、また、水もしくは有機溶媒に希釈して用いることができる。用いる塩基の量は、式（ＩＩ）で表される化合物に対して特に制限はされないが、０．５〜１．５当量の範囲で用いるのが好ましい。
塩基を用いた場合、その反応方法として例えば、（１）式（ＩＩ）及び（ＩＩＩ）で表される化合物及び塩基を室温で水と混合し加熱する方法、（２）式（ＩＩ）及び（ＩＩＩ）で表される化合物を室温で水と混合し加熱し、塩基を添加する方法、（３）式（ＩＩ）または（ＩＩ）で表される化合物を水と混合し、加熱しながら他方の原料を添加し、さらに塩基を添加する方法、（４）水溶媒のみを加熱しておき、式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）で表される化合物を交互にまたは同時に添加したのち、塩基添加する方法、（５）水溶媒のみを加熱しておき、式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）で表される化合物、及び塩基を交互にまたは同時に添加する方法、（６）式（ＩＩＩ）で表される化合物と塩基を室温、または加熱下に水溶媒に混合し、式（ＩＩ）で表される化合物を添加する方法等いずれの方法をも採用することができるが、式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）で表される化合物が塩基に不安定な場合は（２）の方法が好ましい。
また、反応溶媒は、水単独で用いて行うのが好ましいが、分液性、溶媒回収の妨げならない範囲で必要に応じて、メタノール、エタノール等のアルコール系溶媒、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、Ｎ−メチルピロリドン等の非プロトン性極性溶媒、アセトン、テトラヒドロフラン、ジオキサン等の水溶性溶媒を添加して行うことも、また、水と混合しない溶媒を添加して二相系で反応を行う［１−２］こともできる。
二相系での反応方法［１−２］において使用される水と混合しない溶媒としては、ベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサン、シクロヘキサン等の炭化水素系溶媒、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸ブチル等のエステル系溶媒、アセトン、メチルエチルケトン、ジエチルケトン、メチルイソブチルケトン等のケトン系溶媒、ジエチルエーテル、テロラヒドロフラン等のエーテル系溶媒、アセトニトリル、ベンゾニトリル等のニトリル系溶媒、塩化メチレン、クロロホルム、ジクロロエタン、クロロベンゼン等のハロゲン系溶媒等を例示することができる。
塩基としては、先に例示した水溶媒での反応で用いることのできる塩基を全て用いることができ、使用量としては、式（ＩＩ）で表される化合物１モルに対して０．５−３．０モル、好ましくは１．０−２．０モルである。
この反応は、相間移動触媒を添加して行ってもよい。本反応で用いられる相間移動触媒としては、４級アンモニウム塩類、４級ホスホニウム塩類等のオニウム塩類、クラウン化合物、有機塩基等が用いられる。具体的には４級アンモニウム塩としては、水酸化テトラメチルアンモニウム、水酸化テトラエチルアンモニウム、水酸化テトラブチルアンモニウム、水酸化トリメチルベンジルアンモニウム、臭化テトラメチルアンモニウム、臭化テトラエチルアンモニウム、臭化テトラブチルアンモニウム、臭化トリエチルベンジルアンモニウム、臭化トリメチルフェニルアンモニウム、塩化テトラメチルアンモニウム、塩化テトラエチルアンモニウム、塩化テトラブチルアンモニウム、塩化トリエチルベンジルアンモニウム、塩化トリメチルフェニルアンモニウム、塩化トリオクチルメチルアンモニウム、塩化トリブチルベンジルアンモニウム、塩化トリメチルベンジルアンモニウム、塩化Ｎ−ラウリルピリジニウム、塩化Ｎ−ベンジルピコリニウム、塩化トリカプリルメチルアンモニウム、沃化テトラメチルアンモニウム、沃化テトラブチルアンモニウム、テトラブチルアンモニウムサルフェート、等が挙げられ、４級ホスホニウム塩としては、塩化テトラエチルホスホニウム、臭化テトラエチルホスホニウム、沃化テトラエチルホスホニウム、臭化テトラブチルホスホニウム、臭化テトラフェニルホスホリウム、臭化取りフェニルベンジルホスホニウム等が挙げられ、クラウン化合物としてはエーテルとしては、１５−クラウン−５，１８−クラウン−６等のクラウンエーテル類、クリプタンド類等が挙げられ、有機塩基としては、１，８−ジアザビシクロ〔５．４．０〕ウンデク−７−エン、１，５−ジアザビシクロ〔４．３．０〕ノン−５−エン、６−ジブチルアミノ−１，８−ジアザビシクロ〔５．４．０〕ウンデク−７−エン、トリエチレンジアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン等が挙げられる。
用いる触媒の量は、式（ＩＩ）で表される化合物１モルに対して０．０００１〜２．０モル、好ましくは０．００５−０．５モルの範囲である。
反応温度は、−３０℃〜溶媒の沸点の範囲で行うのが好ましく、特に好ましくは−１０〜６０℃の範囲である。
本発明の第２の製造方法［２］は、式（ＩＩ）及び式（ＩＩＩ）で表される化合物を塩基存在下、ハロゲン系溶媒、エステル系溶媒、炭化水素系溶媒、ケトン系溶媒、エーテル系溶媒からなる群から選ばれる少なくとも１種以上の有機溶媒中で反応させることを特徴とする。
用いられる塩基として、反応によって脱離するＨＸを有効に捕捉できるものであれば特に制限されないが、具体的には、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化マグネシウム、水酸化カルシウム等の無機水酸化物；炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸マグネシウム、炭酸カルシウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等の無機炭酸塩または重炭酸塩；１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノン−５−エン、６−ジブチルアミノ−１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン、トリエチレンジアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、トリ−ｎ−ブチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルシクロヘキシルアミン、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリン、ピリジン、キノリン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン等の有機塩基を例示することができ、有機塩基を用いるのが好ましい。
用いる塩基は、式（ＩＩ）で表される化合物に対して１当量以上であれば、特に制限されないが、１．０〜１．２当量の範囲で用いるのが好ましい。
本発明に用いられる有機溶媒として具体的には、塩化メチレン、クロロホルム、ジクロロエタン、クロロベンゼン等のハロゲン系溶媒；ベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサン、シクロヘキサン等の炭化水素系溶媒；酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸ブチル等のエステル系溶媒；アセトン、メチルエチルケトン、ジエチルケトン、メチルイソブチルケトン等のケトン系溶媒；ジエチルエーテル、テロラヒドロフラン等のエーテル系溶媒；アセトニトリル、ベンゾニトリル等のニトリル系溶媒；ニトロベンゼン、ニトロメタン等のニトロ系溶媒を例示することができ、これらは、１種単独、または２種以上を混合して用いることができる。
用いる溶媒の量は、式（ＩＩ）及び（ＩＩＩ）で表される化合物が溶解または分散するのに十分な量であれば特に制限されない。
反応は、式（ＩＩ）で表される化合物の分解と反応速度を考慮すると室温〜１００℃の範囲で行うのが好ましく、さらに６０℃以下で行うのが好ましい。
反応方法として例えば、（１）式（ＩＩ）及び（ＩＩＩ）で表される化合物及び塩基を室温で有機溶媒と混合し加熱する方法、（２）式（ＩＩ）及び（ＩＩＩ）で表される化合物を室温で有機溶媒と混合し加熱し、塩基を添加する方法、（３）式（ＩＩ）または（ＩＩ）で表される化合物を有機溶媒と混合し、加熱しながら他方の原料を添加し、さらに塩基を添加する方法、（４）有機溶媒のみを加熱しておき、式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）で表される化合物を交互にまたは同時に添加したのち、塩基を添加する方法、（５）有機溶媒のみを加熱しておき、式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）で表される化合物、及び塩基を交互にまたは同時に添加する方法、（６）式（ＩＩＩ）で表される化合物と塩基を室温、または加熱下に有機溶媒に混合し、式（ＩＩ）で表される化合物を添加する方法等いずれの方法をも採用することができるが、式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）で表される化合物が塩基に不安定な場合は（２）の方法が好ましい。
本発明の第３の方法［３］は、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）で表される化合物を、有機溶媒中、塩基存在下反応させ、さらに（１）酸を加えて反応させる、または（２）反応液を濃縮することを特徴とする。
用いられる塩基としては、反応によって脱離するＨＸを有効に捕捉できるものであれば特に制限されないが、具体的には、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化マグネシウム、水酸化カルシウム等の無機水酸化物、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸マグネシウム、炭酸カルシウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等の無機炭酸塩または重炭酸塩、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノン−５−エン、６−ジブチルアミノ−１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン、トリエチレンジアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、トリ−ｎ−ブチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルシクロヘキシルアミン、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリン、ピリジン、キノリン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン等の有機塩基を例示することができ、有機塩基を用いるのが好ましい。用いる塩基は、式（ＩＩ）で表される化合物に対して１当量以上であれば、特に制限されないが、１．０〜１．２当量の範囲で用いるのが好ましい。
反応に用いられる酸として具体的には、塩酸、硫酸、燐酸、硝酸等の鉱酸類、塩化水素、臭化水素、臭化臭素酸等のハロゲン化水素またはハロゲン化水素酸類、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸等の有機酸を例示することができる。用いる量は、反応系内が酸性条件になれば特に制限させず、触媒量以上であればよい。但し、先に用いた塩基が過剰の場合、過剰の塩基に対応する酸に加えて、触媒量以上の酸を添加する必要がある。
用いられる有機溶媒として具体的には、メタノール、エタノール、ｎ−ブタノール等のアルコール系溶媒；塩化メチレン、クロロホルム、ジクロロエタン、クロロベンゼン等のハロゲン系溶媒；ベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサン、シクロヘキサン等の炭化水素系溶媒；酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸ブチル等のエステル系溶媒；アセトン、メチルエチルケトン、ジエチルケトン、メチルイソブチルケトン等のケトン系溶媒；ジエチルエーテル、テロラヒドロフラン等のエーテル系溶媒；アセトニトリル、ベンゾニトリル等のニトリル系溶媒；ニトロベンゼン、ニトロメタン等のニトロ系溶媒を例示することができ、これらは、１種単独、または２種以上を混合して用いることができる。
用いる溶媒の量は、式（ＩＩ）及び（ＩＩＩ）で表される化合物が溶解または分散するのに十分な量であれば特に制限されない。
反応は、式（ＩＩ）で表される化合物の分解と反応速度を考慮すると室温〜１００℃の範囲で行うのが好ましく、さらに６０℃以下で行うのが好ましい。
反応方法として例えば、（１）式（ＩＩ）及び（ＩＩＩ）で表される化合物及び塩基を室温で有機溶媒と混合、加熱し、さらに酸を加えて加熱する方法、（２）式（ＩＩ）及び（ＩＩＩ）で表される化合物を室温で有機溶媒と混合し加熱し、塩基を添加し、さらに酸を加えて加熱する方法、（３）式（ＩＩ）または（ＩＩ）で表される化合物を有機溶媒と混合し、加熱しながら他方の原料を添加し、さらに塩基を添加し、さらに酸を加えて加熱する方法、（４）有機溶媒のみを加熱しておき、式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）で表される化合物を交互にまたは同時に添加したのち、塩基添加し、さらに酸を加えて加熱する方法、（５）有機溶媒のみを加熱しておき、式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）で表される化合物、及び塩基を交互にまたは同時に添加し、さらに酸を加えて加熱する方法、（６）式（ＩＩＩ）で表される化合物と塩基を室温、または加熱下に有機溶媒に混合し、式（ＩＩ）で表される化合物を添加し、さらに酸を加えて加熱する方法等いずれの方法をも採用することができるが、式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）で表される化合物が塩基に不安定な場合は（２）の方法が好ましい。
酸を用いて反応させる工程または反応液を濃縮する工程は、室温〜１００℃の範囲で行うのが好ましく、さらに６０℃以下で行うのが好ましい。反応液を濃縮する工程は、用いる反応溶媒によるが、常圧下、または減圧下に溶媒を留去することにより行うことができる。また、反応液を処理することなく濃縮することも、また、酸または水等で処理した後、濃縮することもできる。
水を反応溶媒に用いた場合、反応終了後、室温以下に冷却し、析出した結晶を濾過することにより、また、溶媒抽出等通常の単離操作を行うことで目的物である式（Ｉ）で表される化合物を十分な純度、収率で得ることができる。
有機溶媒を反応溶媒に用いた場合、目的物が溶解していればそのまま、溶解していない場合は、溶解する溶媒を添加もしくはそのような溶媒に置換した後、水洗し不純物を除去した後、通常の単離操作を行うことで目的物である式（Ｉ）で表される化合物を十分な純度、収率で得ることができる。また、目的物が析出している場合、或いは反応液に水を、または反応液を水に添加することで結晶が析出する場合、その結晶を濾過し、必要に応じて水洗することにより、同様の目的物を得ることができる場合もある。
以下、実施例を用いて、本発明をさらに詳細に説明するが、本発明は実施例に限定されるものではない。
発明の実施のための最良の形態：
実施例１
水５０ｍｌ中に２，６−ジフルオロフェナシルブロマイド８３ｇ（純度８７％，０．３１ｍｏｌ）と２−シアノチオアセトアミド２５ｇ（純度９７％０．２４ｍｏｌ）を加え、攪拌下４０℃で９時間反応させた。反応後２０℃まで冷却し、析出晶を濾別し、結晶を水洗・乾燥して、２−シアノメチル−４−（２，６−ジフルオロフェニル）チアゾール５３．３ｇを得た。（収率９３．１％）
実施例２
水１００ｍｌ中に２，６−ジフルオロフェナシルブロマイド２６．６ｇ（純度８８％０．１ｍｏｌ）と２−シアノチオアセトアミド１０．８ｇ（純度９７％０．１０５ｍｏｌ）を加え、攪拌下５０℃で８時間反応させた。反応後２０℃まで冷却し、析出晶をクロロホルムで抽出し、水洗して、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）で分析したところ、２−シアノメチル−４−（２，６−ジフルオロフェニル）チアゾール２２．４ｇを含有していた。（収率９５％）
実施例３
水５０ｍｌ中に２，６−ジフルオロフェナシルブロマイド２６．７ｇ（純度８８％０．１ｍｏｌ）と２−シアノチオアセトアミド１０．６ｇ（純度９４％０．１ｍｏｌ）を加え、攪拌下５０℃に加温した。５０℃を保ったままこの中へ２８％カセイソーダ水溶液１５．７ｇ（０．１１ｍｏｌ）を４０分で滴下した。滴下終了後、更に５０℃で２０分間攪拌した。この中へクロロホルム５０ｍｌを加え析出晶を溶解せしめた。クロロホルム層を分離し、溶媒を留去した。析出晶をヘキサン１０ｍｌで洗浄後乾燥して、２−シアノメチル−４−（２，６−ジフルオロフェニル）チアゾール２２．２ｇを得た。（収率９４％）
実施例４
水５０ｍｌと２−シアノチオアセトアミド５．３ｇの混合液中に２，６−ジフルオロフェナシルブロマイド１１．７ｇを含むクロロホルム溶液１７ｇを加え、攪拌下５０℃で８時間反応させた。反応後室温まで冷却し、クロロホルム５０ｍｌを加えて抽出した。水層を更にクロロホルムで抽出し、クロロホルム層をＨＰＬＣにて分析したところ、２−シアノメチル−４−（２，６−ジフルオロフェニル）チアゾール１０．９ｇを含んでいた。（収率９２％）
実施例５
水５０ｍｌと２−シアノチオアセトアミド５．３ｇの混合液中に２，６−ジフルオロフェナシルブロマイド１１．７ｇを含むクロロホルム溶液２３．５ｇを加え、攪拌下５０℃にて２８．２％水酸化ナトリウム水溶液７．７ｇを滴下した。滴下終了後、同温度で１．５時間反応させたのち、反応後室温まで冷却し、クロロホルム５０ｍｌを加えて抽出した。クロロホルム層をＨＰＬＣにて分析したところ、２−シアノメチル−４−（２，６−ジフルオロフェニル）チアゾール１０ｇを含んでいた。（収率８５％）
実施例６
水酸化ナトリウム水溶液（水酸化ナトリウム１．１ｇを含む）１１ｇと２−シアノチオアセトアミド２．７ｇおよびベンジルトリエチルアンモニウムクロリド０．３５ｇの混合液中に２，６−ジフルオロフェナシルブロマイド５．９ｇを含むクロロホルム溶液３０ｍｌを、攪拌下０℃にて滴下した。滴下終了後同温度で１時間攪拌後、更に５０℃にて５時間反応させた。反応終了後、室温まで冷却し、クロロホルム層を分液した。水層をクロロホルム１０ｍｌにて再度抽出した。クロロホルム層を合せてＨＰＬＣにて分析したところ、２−シアノメチル−４−（２，６−ジフルオロフェニル）チアゾール５．１ｇを含んでいた。（収率８６％）
実施例７
クロロホルム２５ｍｌ中に２，６−ジフルオロフェナシルブロマイド１３．３５ｇ（純度８８％０．０５ｍｏｌ）と２−シアノチオアセトアミド５．１５ｇ（純度９４％０．０５ｍｏｌ）を加え、攪拌下５０℃に加温した。５０℃を保ったままこの中へトリエチルアミン５．５ｇ（０．０５５ｍｏｌ）を２０分で滴下した。滴下終了後、更に５０℃で２０分間攪拌した。この中へ水２５ｍｌを加えクロロホルム層を分離した。溶媒を留去して得られる結晶をヘキサン１０ｍｌで洗浄後乾燥して、２−シアノメチル−４−（２，６−ジフルオロフェニル）チアゾール１０．４ｇを得た。（収率８８％）
実施例８
酢酸エチル２５ｍｌ中に２，６−ジフルオロフェナシルブロマイド１３．３５ｇ（純度８８％０．０５ｍｏｌ）と２−シアノチオアセトアミド５．１５ｇ（純度９４％０．０５ｍｏｌ）を加え、攪拌下５０℃に加温した。５０℃を保ったままこの中へトリエチルアミン５．５ｇ（０．０５５ｍｏｌ）を２０分で滴下した。滴下終了後、更に５０℃で２０分間攪拌した。この中へ水２５ｍｌを加え酢酸エチル層を分離した。溶媒を留去して得られる結晶をヘキサン１０ｍｌで洗浄し、２−シアノメチル−４−（２，６−ジフルオロフェニル）チアゾール６．８ｇを得た。（収率５７％）
実施例９
酢酸ブチル５０ｍｌ中に２，６−ジフルオロフェナシルブロマイド１３．３５ｇ（純度８８％０．０５ｍｏｌ）と２−シアノチオアセトアミド５．１５ｇ（純度９４％０．０５ｍｏｌ）を加え、攪拌下５０℃に加温した。５０℃を保ったままこの中へトリエチルアミン５．５ｇ（０．０５５ｍｏｌ）を２０分で滴下した。滴下終了後、更に５０℃で２０分間攪拌した。この中へ水２５ｍｌを加え酢酸エチル層を分離した。溶媒を留去して得られる結晶をヘキサン１０ｍｌで洗浄し、２−シアノメチル−４−（２，６−ジフルオロフェニル）チアゾール８．２ｇを得た。（収率６９．６％）
実施例１０
２−シアノ−３−オキソ−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）チオプロピオンアミド１．２ｇを水１５ｍｌに懸濁させ、この溶液に２，６−ジフルオロフェナシルブロミド１．３４ｇを室温にて加えた。混合物を室温にて４．５時間攪拌した。反応終了後酢酸エチルで抽出し、有機層を乾燥、濃縮して２−［４−（２、６−ジフルオロフェニル）−チアゾール−２−イル］−３−ヒドロキシ−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−アクリロニトリル１．３４ｇ（収率７４％）を得た。
実施例１１
２−シアノチオアセトアミド５．３ｇと２，６−ジフルオロフェナシルブロマイド１１．７ｇを含むクロロホルム溶液６０ｍｌにトリエチルアミン５．６ｇを攪拌下３０℃にて滴下した。更に同温度で６時間反応させた後、室温まで冷却し、水２５ｍｌを加えて洗浄した。水層をクロロホルム２０ｍｌにて抽出し、クロロホルム層を合せてＨＰＬＣにて分析したところ、２−シアノメチル−４−（２，６−ジフルオロフェニル）チアゾール９．６ｇを含んでいた。（収率８２％）
実施例１２
２−シアノ−３−オキソ−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）チオプロピオンアミド１．３６ｇをＮａＯＨ０．２ｇが溶解している水１５ｍｌに加え、溶解した。この溶液に２，６−ジフルオロフェナシルブロミド１．２９ｇを室温にて加えた。混合物を室温にて４．５時間攪拌したのち、７０℃に昇温して３時間攪拌した。反応終了後酢酸エチルで抽出し、有機層を乾燥、濃縮して２−［４−（２，６−ジフルオロフェニル）−チアゾール−２−イル］−３−ヒドロキシ−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−アクリロニトリル１．９３ｇ（収率９５％）を得た。
実施例１３
２−シアノ−３−オキソ−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）チオプロピオンアミド１．３６ｇとトリエチルアミン０．５６ｇをトルエン３０ｍｌに加えた。この溶液に２，６−ジフルオロフェナシルブロミド１．１８ｇを室温にて加えた。混合物を室温にて４時間攪拌したのち、１Ｎ塩酸１０ｍｌを加えた。酢酸エチルで抽出し、有機層を乾燥、濃縮して２−［４−（２，６−ジフルオロフェニル）−チアゾール−２−イル］−３−ヒドロキシ−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−アクリロニトリル１．４２ｇ（収率７０％）を得た。
実施例１４
２−シアノ−３−オキソ−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）チオプロピオンアミド１．３６ｇとトリエチルアミン０．５６ｇをトルエン１５ｍｌに加えた。この溶液に２，６−ジフルオロフェナシルブロミド１．１８ｇを室温にて加えた。混合物を５０℃にて２時間攪拌したのち、１Ｎ塩酸５．５ｍｌを加え、５０℃にて３時間攪拌した。酢酸エチルで抽出し、有機層を乾燥、濃縮して２−［４−（２，６−ジフルオロフェニル）−チアゾール−２−イル］−３−ヒドロキシ−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−アクリロニトリル１．９４ｇ（収率９５％）を得た。
実施例１５
２−シアノ−３−オキソ−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）チオプロピオンアミド１．３９ｇとトリエチルアミン０．５６ｇを酢酸エチル１５ｍｌに加えた。この溶液に２，６−ジフルオロフェナシルブロミド１．１８ｇを室温にて加えた。混合物を１８℃にて４時間攪拌したのち、１Ｎ塩酸１０ｍｌで洗浄した。有機層を水洗した後、有機層を５０℃の温水バス上で減圧濃縮して、２−［４−（２，６−ジフルオロフェニル）−チアゾール−２−イル］−３−ヒドロキシ−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−アクリロニトリル２．０ｇ（収率９６％）を得た。
産業上の利用可能性：
以上、述べたように、本発明の方法を用いれば、（１）従来の方法と比較して工業的に満足のいく収率、純度で目的物を得ることができ、（２）有機溶媒を用いることなく反応を行えるので、操業上環境面で好ましく有機溶媒の回収、廃棄の問題を考慮しなくてよく、（３）有機溶媒を用いた系においても、従来用いられていたアルコール系溶媒、極性溶媒と比較して、分液性が向上することから目的物の単離操作が容易になり、水洗、蒸留等の操作により不純物である酸分、塩を容易に除去できることから、溶媒の回収操作が軽減される等、工業的に大きなスケールの反応においてその産業上の有用性は高いものといえる。
Claims (2)
- 式（Ｉ）
- 水と混合しない溶媒を添加し、相間移動触媒の存在下または非存在下に反応させることを特徴とする請求項１に記載の製造方法。
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