JP2860434B2 - 置換ピロロイミダゾール誘導体 - Google Patents
置換ピロロイミダゾール誘導体Info
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- JP2860434B2 JP2860434B2 JP3027074A JP2707491A JP2860434B2 JP 2860434 B2 JP2860434 B2 JP 2860434B2 JP 3027074 A JP3027074 A JP 3027074A JP 2707491 A JP2707491 A JP 2707491A JP 2860434 B2 JP2860434 B2 JP 2860434B2
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- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
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- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、新規な置換ピロロイミ
ダゾール誘導体及びその塩に関する。本発明化合物は、
アルドース・リダクターゼ阻害作用を有し、糖尿病に伴
う種々の慢性症状や合併症を予防し、治療するための医
薬として有用である。
ダゾール誘導体及びその塩に関する。本発明化合物は、
アルドース・リダクターゼ阻害作用を有し、糖尿病に伴
う種々の慢性症状や合併症を予防し、治療するための医
薬として有用である。
【０００２】
【従来の技術】グルコースやガラクトースなどのアルド
ース類をソルビトールのようなポリオールに還元するア
ルドース・リダクターゼを阻害することにより、ポリオ
ールの細胞内異常蓄積が原因となる糖尿病性白内障、糖
尿病性神経症、糖尿病性腎症もしくは糖尿病性網膜症等
の糖尿病合併症の発症、進展を抑える薬剤としてエパル
レスタット〔糖尿病、２６（３）、４１１（１９８
３）〕、ＳＮＫ−８６０（特開昭６３−５７５８８
号）、ＦＫ−３６６（特開昭６２−９６４７６号）、ト
ルレスタット（特開昭５７−１５８７５６号）、イミレ
スタット〔オフサルミックリサーチ（Ｏphthalmic Ｒes
earch ）、１７（２）、１１５（１９８５）〕、ＡＤ−
５４６７（特開昭６３−１０７９７０号）等が報告され
ており、これらは現在開発が進められているが、市販に
まで至った薬剤はまだない。
ース類をソルビトールのようなポリオールに還元するア
ルドース・リダクターゼを阻害することにより、ポリオ
ールの細胞内異常蓄積が原因となる糖尿病性白内障、糖
尿病性神経症、糖尿病性腎症もしくは糖尿病性網膜症等
の糖尿病合併症の発症、進展を抑える薬剤としてエパル
レスタット〔糖尿病、２６（３）、４１１（１９８
３）〕、ＳＮＫ−８６０（特開昭６３−５７５８８
号）、ＦＫ−３６６（特開昭６２−９６４７６号）、ト
ルレスタット（特開昭５７−１５８７５６号）、イミレ
スタット〔オフサルミックリサーチ（Ｏphthalmic Ｒes
earch ）、１７（２）、１１５（１９８５）〕、ＡＤ−
５４６７（特開昭６３−１０７９７０号）等が報告され
ており、これらは現在開発が進められているが、市販に
まで至った薬剤はまだない。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】本発明の課題は前記の
アルドース・リダクターゼ阻害剤とは構造的に全く異な
り、優れたアルドース・リダクターゼ阻害作用を有し、
医薬として有用な新規な置換ピロロイミダゾール誘導体
を提供することである。
アルドース・リダクターゼ阻害剤とは構造的に全く異な
り、優れたアルドース・リダクターゼ阻害作用を有し、
医薬として有用な新規な置換ピロロイミダゾール誘導体
を提供することである。
【０００４】
【課題を解決するための手段】本発明者は糖尿病に伴う
種々の慢性症状や合併症の予防及び治療薬の研究、開発
を鋭意試みた結果、下記一般式（Ｉ）で表される置換ピ
ロロイミダゾール誘導体及びその塩が文献未収載の新規
化合物であり、優れたアルドース・リダクターゼ阻害作
用を有し、医薬として有用であることを見出し、本発明
を完成した。
種々の慢性症状や合併症の予防及び治療薬の研究、開発
を鋭意試みた結果、下記一般式（Ｉ）で表される置換ピ
ロロイミダゾール誘導体及びその塩が文献未収載の新規
化合物であり、優れたアルドース・リダクターゼ阻害作
用を有し、医薬として有用であることを見出し、本発明
を完成した。
【０００５】即ち、本発明は、一般式
【０００６】
【化３】
【０００７】〔式中、Ｒ1 は水素原子、ハロゲン原子又
は低級アルキル基を、Ｒ2 は水素原子、ハロゲン原子、
低級アルキル基、シクロヘキシルメチル基、低級アシル
基又は
は低級アルキル基を、Ｒ2 は水素原子、ハロゲン原子、
低級アルキル基、シクロヘキシルメチル基、低級アシル
基又は
【０００８】
【化４】
【０００９】（Ｒ4 はトリフルオロメチル基、低級アル
キル基又はハロゲン原子を、Ｒ5 はハロゲン原子を、ｍ
は０、１又は２を示す）を、Ｒ3 は水素原子、低級アル
キル基又は４−ブロモ−２−フルオロフェニル基を、Ｘ
及びＹは同一又は異なって酸素原子又は硫黄原子を示
す。〕で表される置換ピロロイミダゾール誘導体及びそ
の塩に係わる。
キル基又はハロゲン原子を、Ｒ5 はハロゲン原子を、ｍ
は０、１又は２を示す）を、Ｒ3 は水素原子、低級アル
キル基又は４−ブロモ−２−フルオロフェニル基を、Ｘ
及びＹは同一又は異なって酸素原子又は硫黄原子を示
す。〕で表される置換ピロロイミダゾール誘導体及びそ
の塩に係わる。
【００１０】本発明において、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ4 及びＲ
5 で示されるハロゲン原子としては弗素、塩素、臭素及
び沃素原子を、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 及びＲ4 で示される低
級アルキル基としては炭素数１〜６のアルキル基、例え
ばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−
ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert−ブチル、ペン
チル、ヘキシル基等を、Ｒ2 で示される低級アシル基と
しては炭素数２〜５のアシル基、例えばアセチル、プロ
ピオニル、ブチリル、イソブチリル、バレリル、イソバ
レリル、ピバロイル基等を例示できる。
5 で示されるハロゲン原子としては弗素、塩素、臭素及
び沃素原子を、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 及びＲ4 で示される低
級アルキル基としては炭素数１〜６のアルキル基、例え
ばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−
ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert−ブチル、ペン
チル、ヘキシル基等を、Ｒ2 で示される低級アシル基と
しては炭素数２〜５のアシル基、例えばアセチル、プロ
ピオニル、ブチリル、イソブチリル、バレリル、イソバ
レリル、ピバロイル基等を例示できる。
【００１１】また本発明化合物の塩としては好ましくは
医薬として許容される塩であり、例えばナトリウム、リ
チウム、カリウム等のアルカリ金属塩、カルシウム、マ
グネシウム等のアルカリ土類金属塩、トリエチルアミ
ン、トリエタノールアミン、トリス（ヒドロキシメチ
ル）アミノメタン等のアミン塩、リジン、アルギニン等
の塩基性アミノ酸塩、アンモニウム塩等が例示できる。
医薬として許容される塩であり、例えばナトリウム、リ
チウム、カリウム等のアルカリ金属塩、カルシウム、マ
グネシウム等のアルカリ土類金属塩、トリエチルアミ
ン、トリエタノールアミン、トリス（ヒドロキシメチ
ル）アミノメタン等のアミン塩、リジン、アルギニン等
の塩基性アミノ酸塩、アンモニウム塩等が例示できる。
【００１２】本発明の一般式（Ｉ）の化合物は、Ｘ＝
Ｏ、Ｙ＝Ｏの場合には、例えば次の反応工程式（１）に
従って合成される。
Ｏ、Ｙ＝Ｏの場合には、例えば次の反応工程式（１）に
従って合成される。
【００１３】＜反応工程式（１）＞
【００１４】
【化５】
【００１５】〔式中Ｒ1 、Ｒ2 及びＲ3 は前記に同じ。
Ｒ6 及びＲ7 はそれぞれカルボキシ保護基を示す。〕上
記において、Ｒ6 及びＲ7 で示されるカルボキシ保護基
としては、通常公知のものでよく、例えばメチル、エチ
ル、プロピル、ｎ−ブチル、tert−ブチル、トリクロロ
エチル等の置換又は非置換アルキル基、ベンジル、ジフ
ェニルメチル、ｐ−ニトロベンジル、ｐ−メトキシベン
ジル等の置換又は非置換アラルキル基、アセトキシメチ
ル、アセトキシエチル、プロピオニルオキシエチル、ピ
バロイルオキシメチル、ピバロイルオキシプロピル、ベ
ンゾイルオキシメチル、ベンゾイルオキシエチル、ベン
ジルカルボニルオキシメチル、シクロヘキシルカルボニ
ルオキシメチル等のアシルオキシアルキル基、メトキシ
メチル、エトキシメチル、ベンジルオキシメチル等のア
ルコキシアルキル基、テトラヒドロピラニル基、ジメチ
ルアミノエチル基、ジメチルクロルシリル基、トリクロ
ロシリル基等が例示される。
Ｒ6 及びＲ7 はそれぞれカルボキシ保護基を示す。〕上
記において、Ｒ6 及びＲ7 で示されるカルボキシ保護基
としては、通常公知のものでよく、例えばメチル、エチ
ル、プロピル、ｎ−ブチル、tert−ブチル、トリクロロ
エチル等の置換又は非置換アルキル基、ベンジル、ジフ
ェニルメチル、ｐ−ニトロベンジル、ｐ−メトキシベン
ジル等の置換又は非置換アラルキル基、アセトキシメチ
ル、アセトキシエチル、プロピオニルオキシエチル、ピ
バロイルオキシメチル、ピバロイルオキシプロピル、ベ
ンゾイルオキシメチル、ベンゾイルオキシエチル、ベン
ジルカルボニルオキシメチル、シクロヘキシルカルボニ
ルオキシメチル等のアシルオキシアルキル基、メトキシ
メチル、エトキシメチル、ベンジルオキシメチル等のア
ルコキシアルキル基、テトラヒドロピラニル基、ジメチ
ルアミノエチル基、ジメチルクロルシリル基、トリクロ
ロシリル基等が例示される。
【００１６】上記反応工程式における各工程は、より詳
細には以下の如くして実施される。 ＜Ａ工程＞出発原料となる一般式（II）で表わされるピ
ロールカルボン酸エステル誘導体は通常公知の化合物で
あるか又は公知の方法によって容易に製造される〔ヘテ
ロサイクルズ（Ｈeterocycles ）、２７（８）、１８５
５（１９８８）；ジャーナル オブ オーガニック ケ
ミストリー（Ｊournal of Ｏrganic Ｃhemistry）、３
８（１５）、２６７５（１９７３）；ブリチン オブ
ザ ケミカル ソサイアティ オブ ジャパン（Ｂulle
tin of the Ｃhemical Ｓociety of Ｊapan）、６ １、
４４７０、（１９８８）；ジャーナル オブ オーガニ
ック ケミストリー（Ｊournal of Ｏrganic Ｃhemist
ry）、５２、５３６４（１９８７）〕。
細には以下の如くして実施される。 ＜Ａ工程＞出発原料となる一般式（II）で表わされるピ
ロールカルボン酸エステル誘導体は通常公知の化合物で
あるか又は公知の方法によって容易に製造される〔ヘテ
ロサイクルズ（Ｈeterocycles ）、２７（８）、１８５
５（１９８８）；ジャーナル オブ オーガニック ケ
ミストリー（Ｊournal of Ｏrganic Ｃhemistry）、３
８（１５）、２６７５（１９７３）；ブリチン オブ
ザ ケミカル ソサイアティ オブ ジャパン（Ｂulle
tin of the Ｃhemical Ｓociety of Ｊapan）、６ １、
４４７０、（１９８８）；ジャーナル オブ オーガニ
ック ケミストリー（Ｊournal of Ｏrganic Ｃhemist
ry）、５２、５３６４（１９８７）〕。
【００１７】一般式（II）のピロールカルボン酸エステ
ル誘導体を脱エステル反応に供し、一般式（III ）で表
されるピロールカルボン酸誘導体を得る。脱エステル反
応は酸又は塩基による方法等一般的な公知の方法が適用
できる。この反応に用いられる酸としては、蟻酸、酢
酸、プロピオン酸等の低級脂肪酸、トリクロロ酢酸、ト
リフルオロ酢酸等のトリハロ酢酸、塩酸、臭化水素酸、
弗化水素酸等のハロゲン化水素酸、ｐ−トルエンスルホ
ン酸、トリフルオロメタンスルホン酸等の有機スルホン
酸、又はこれらの混合物等が例示される。液体の酸を使
用するときには特に他の溶媒を必要としないが、ジクロ
ロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン等の
ハロゲン化炭化水素類、テトラヒドロフラン、ジオキサ
ン等の環状エーテル類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド、アセトン、水又はこれらの混合溶媒等のこの反応に
関与しない溶媒を使用して実施することも可能である。
反応温度は、室温〜溶媒の還流温度、反応時間は、３０
分〜６時間程度とし、一般式（II）の化合物を過剰の酸
と反応させて一般式（III ）の化合物を得ることができ
る。
ル誘導体を脱エステル反応に供し、一般式（III ）で表
されるピロールカルボン酸誘導体を得る。脱エステル反
応は酸又は塩基による方法等一般的な公知の方法が適用
できる。この反応に用いられる酸としては、蟻酸、酢
酸、プロピオン酸等の低級脂肪酸、トリクロロ酢酸、ト
リフルオロ酢酸等のトリハロ酢酸、塩酸、臭化水素酸、
弗化水素酸等のハロゲン化水素酸、ｐ−トルエンスルホ
ン酸、トリフルオロメタンスルホン酸等の有機スルホン
酸、又はこれらの混合物等が例示される。液体の酸を使
用するときには特に他の溶媒を必要としないが、ジクロ
ロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン等の
ハロゲン化炭化水素類、テトラヒドロフラン、ジオキサ
ン等の環状エーテル類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド、アセトン、水又はこれらの混合溶媒等のこの反応に
関与しない溶媒を使用して実施することも可能である。
反応温度は、室温〜溶媒の還流温度、反応時間は、３０
分〜６時間程度とし、一般式（II）の化合物を過剰の酸
と反応させて一般式（III ）の化合物を得ることができ
る。
【００１８】また脱エステル反応に用いられる塩基とし
ては、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリ
ウム、水酸化バリウム、水酸化カルシウム等のアルカリ
金属又はアルカリ土類金属の水酸化物、炭酸カリウム、
炭酸ナトリウム等の炭酸塩、１，８−ジアザビシクロ
〔５．４．０〕−７−ウンデセン等が例示される。溶媒
としてはメタノール、エタノール、プロパノール、イソ
プロパノール等のアルコール類、テトラヒドロフラン、
ジメトキシエタン、ジオキサン等のエーテル類、Ｎ，Ｎ
−ジメチルホルムアミド、水又はこれらの混合溶媒等の
この反応に関与しないものが用いられる。一般式（II）
の化合物を１〜４倍モルの塩基と室温〜溶媒の還流温度
で３０分〜６時間程度反応させて一般式（III ）の化合
物を得ることができる。
ては、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリ
ウム、水酸化バリウム、水酸化カルシウム等のアルカリ
金属又はアルカリ土類金属の水酸化物、炭酸カリウム、
炭酸ナトリウム等の炭酸塩、１，８−ジアザビシクロ
〔５．４．０〕−７−ウンデセン等が例示される。溶媒
としてはメタノール、エタノール、プロパノール、イソ
プロパノール等のアルコール類、テトラヒドロフラン、
ジメトキシエタン、ジオキサン等のエーテル類、Ｎ，Ｎ
−ジメチルホルムアミド、水又はこれらの混合溶媒等の
この反応に関与しないものが用いられる。一般式（II）
の化合物を１〜４倍モルの塩基と室温〜溶媒の還流温度
で３０分〜６時間程度反応させて一般式（III ）の化合
物を得ることができる。
【００１９】＜Ｂ工程＞得られた一般式（III ）で表さ
れるピロールカルボン酸誘導体をＡ工程の反応系より単
離するかあるいは単離しないで一般式
れるピロールカルボン酸誘導体をＡ工程の反応系より単
離するかあるいは単離しないで一般式
【００２０】
【化６】
【００２１】〔式中Ｒ7 は前記に同じ。〕で表されるグ
リシン誘導体と、適当な溶媒中、通常の公知のペプタイ
ド合成試薬を用いて縮合させることにより、一般式（I
V）で表されるピロールカルボン酸アミド誘導体を得
る。溶媒としては本反応に関与しないものであれば特に
限定されないが、例えばジエチルエーテル、テトラヒド
ロフラン、ジメトキシエタン、ジオキサン等のエーテル
類、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素
類、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロ
エタン等のハロゲン化炭化水素類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホ
ルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジメチル
スルホキサイド等が好適に用いられる。
リシン誘導体と、適当な溶媒中、通常の公知のペプタイ
ド合成試薬を用いて縮合させることにより、一般式（I
V）で表されるピロールカルボン酸アミド誘導体を得
る。溶媒としては本反応に関与しないものであれば特に
限定されないが、例えばジエチルエーテル、テトラヒド
ロフラン、ジメトキシエタン、ジオキサン等のエーテル
類、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素
類、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロ
エタン等のハロゲン化炭化水素類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホ
ルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジメチル
スルホキサイド等が好適に用いられる。
【００２２】ペプタイド合成試薬としてはＮ，Ｎ−ジシ
クロヘキシルカルボジイミド、カルボニルジイミダゾー
ル、シアノリン酸ジエチル−トリエチルアミン等を例示
することができる。
クロヘキシルカルボジイミド、カルボニルジイミダゾー
ル、シアノリン酸ジエチル−トリエチルアミン等を例示
することができる。
【００２３】本反応に用いるグリシン誘導体（VI）、ペ
プタイド合成試薬はピロールカルボン酸誘導体（III ）
に対し、１．０〜３．０倍モル程度使用するのが好まし
い。反応温度は特に限定されないが通常は室温ないし冷
却下に行われる。反応時間は３０分〜８時間程度である
のが好ましい。
プタイド合成試薬はピロールカルボン酸誘導体（III ）
に対し、１．０〜３．０倍モル程度使用するのが好まし
い。反応温度は特に限定されないが通常は室温ないし冷
却下に行われる。反応時間は３０分〜８時間程度である
のが好ましい。
【００２４】＜Ｃ工程＞得られた一般式（IV）で表され
るピロールカルボン酸アミド誘導体にカルボニルジイミ
ダゾールを無溶媒又は適当な溶媒中で反応させることに
より、一般式（Ｖ）で表される酢酸エステル誘導体を得
る。溶媒としては、本反応に関与しないものであれば特
に限定されないが、例えばジメトキシエタン、ジオキサ
ン等のエーテル類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、
Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキサイ
ド等が好適に用いられる。カルボニルジイミダゾールは
ピロールカルボン酸アミド誘導体（IV）に対して１．０
〜４．０倍モル程度用いるのが好ましい。反応温度は特
に限定されないが、無溶媒のときは１３０〜１８０℃程
度、溶媒使用時は溶媒の還流温度で有利に反応が進行す
る。反応時間は１５分間〜３時間程度であるのが好まし
い。
るピロールカルボン酸アミド誘導体にカルボニルジイミ
ダゾールを無溶媒又は適当な溶媒中で反応させることに
より、一般式（Ｖ）で表される酢酸エステル誘導体を得
る。溶媒としては、本反応に関与しないものであれば特
に限定されないが、例えばジメトキシエタン、ジオキサ
ン等のエーテル類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、
Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキサイ
ド等が好適に用いられる。カルボニルジイミダゾールは
ピロールカルボン酸アミド誘導体（IV）に対して１．０
〜４．０倍モル程度用いるのが好ましい。反応温度は特
に限定されないが、無溶媒のときは１３０〜１８０℃程
度、溶媒使用時は溶媒の還流温度で有利に反応が進行す
る。反応時間は１５分間〜３時間程度であるのが好まし
い。
【００２５】＜Ｄ工程＞得られた一般式（Ｖ）で表され
る酢酸エステル誘導体を脱エステル反応に供し、一般式
（Ｉ）で表される置換ピロロイミダゾール誘導体を得
る。脱エステル反応はＡ工程と同様に酸又は塩基による
方法等一般的な公知の方法が適用できる。本発明の一般
式（Ｉ）の化合物はＸ＝Ｏ、Ｙ＝Ｏ、Ｒ1 ＝Ｃｌの場合
には、例えば次の反応工程式（２）に従って合成され
る。
る酢酸エステル誘導体を脱エステル反応に供し、一般式
（Ｉ）で表される置換ピロロイミダゾール誘導体を得
る。脱エステル反応はＡ工程と同様に酸又は塩基による
方法等一般的な公知の方法が適用できる。本発明の一般
式（Ｉ）の化合物はＸ＝Ｏ、Ｙ＝Ｏ、Ｒ1 ＝Ｃｌの場合
には、例えば次の反応工程式（２）に従って合成され
る。
【００２６】＜反応工程式（２）＞
【００２７】
【化７】
【００２８】〔式中Ｒ2 、Ｒ3 及びＲ7 は前記に同
じ。〕上記反応工程式における各工程は、より詳細には
以下の如くして実施される。 ＜Ｅ工程＞前記反応工程式（１）で得られる一般式
（Ｖ）の化合物はＲ1 ＝Ｈの場合には一般式（V'）で表
される。この一般式（V'）の化合物に適当な溶媒中でク
ロル化試薬を反応させることにより、一般式（Ｖ''）で
表される化合物を得る。溶媒としては本反応に関与しな
いものであれば特に限定されないが、例えばクロロホル
ム、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、四塩化
炭素等のハロゲン化炭化水素類や酢酸等が用いられる。
クロル化試薬としては通常の塩化スルフリルや次亜塩素
酸ｔ−ブチル等が用いられる。クロル化試薬の量は一般
式（V'）の化合物に対して通常１．０〜２．０倍モル程
度使用される。反応温度は特に限定されないが通常は室
温ないし冷却下に行われる。反応時間は３０分〜８時間
程度であるのが好ましい。
じ。〕上記反応工程式における各工程は、より詳細には
以下の如くして実施される。 ＜Ｅ工程＞前記反応工程式（１）で得られる一般式
（Ｖ）の化合物はＲ1 ＝Ｈの場合には一般式（V'）で表
される。この一般式（V'）の化合物に適当な溶媒中でク
ロル化試薬を反応させることにより、一般式（Ｖ''）で
表される化合物を得る。溶媒としては本反応に関与しな
いものであれば特に限定されないが、例えばクロロホル
ム、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、四塩化
炭素等のハロゲン化炭化水素類や酢酸等が用いられる。
クロル化試薬としては通常の塩化スルフリルや次亜塩素
酸ｔ−ブチル等が用いられる。クロル化試薬の量は一般
式（V'）の化合物に対して通常１．０〜２．０倍モル程
度使用される。反応温度は特に限定されないが通常は室
温ないし冷却下に行われる。反応時間は３０分〜８時間
程度であるのが好ましい。
【００２９】ここで得られる一般式（Ｖ''）の化合物は
前記反応工程式（１）中のＤ工程の方法により一般式
（Ｉ）の化合物へ導くことができる。
前記反応工程式（１）中のＤ工程の方法により一般式
（Ｉ）の化合物へ導くことができる。
【００３０】また本発明の一般式（Ｉ）の化合物はＹ＝
Ｓの場合には例えば次の反応工程式（３）に従って合成
される。
Ｓの場合には例えば次の反応工程式（３）に従って合成
される。
【００３１】＜反応工程式（３）＞
【００３２】
【化８】
【００３３】〔式中Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ7 及びＸは前
記に同じ。〕上記反応工程式における各工程は、より詳
細には以下の如くして実施される。 ＜Ｆ工程＞前記反応工程式（１）で得られる一般式
（Ｖ）で表される酢酸エステル誘導体にチオキソ化試薬
を適当な溶媒中で反応させることにより一般式（VII ）
で表されるチオキソ酢酸エステル誘導体を得る。チオキ
ソ化試薬としては２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジ
オン誘導体をチオキソ化する場合に使用されるローソン
試薬や五硫化リンが用いられる。溶媒としては本反応に
関与しないものであれば特に限定されないが、例えばジ
メトキシエタン、ジオキサン等のエーテル類、ベンゼ
ン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類が好適に
用いられる。チオキソ化試薬の量は一般式（Ｖ）の化合
物に対して通常１．０〜４．０倍モル量程度使用され
る。反応温度は特に限定されないが通常は溶媒の還流温
度で行われる。反応時間は４〜１２時間程度であるのが
好ましい。このチオキソ酢酸エステル誘導体（VII ）は
前記反応工程式（１）中のＤ工程の方法により一般式
（Ｉ）の化合物へと導くことができる。
記に同じ。〕上記反応工程式における各工程は、より詳
細には以下の如くして実施される。 ＜Ｆ工程＞前記反応工程式（１）で得られる一般式
（Ｖ）で表される酢酸エステル誘導体にチオキソ化試薬
を適当な溶媒中で反応させることにより一般式（VII ）
で表されるチオキソ酢酸エステル誘導体を得る。チオキ
ソ化試薬としては２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジ
オン誘導体をチオキソ化する場合に使用されるローソン
試薬や五硫化リンが用いられる。溶媒としては本反応に
関与しないものであれば特に限定されないが、例えばジ
メトキシエタン、ジオキサン等のエーテル類、ベンゼ
ン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類が好適に
用いられる。チオキソ化試薬の量は一般式（Ｖ）の化合
物に対して通常１．０〜４．０倍モル量程度使用され
る。反応温度は特に限定されないが通常は溶媒の還流温
度で行われる。反応時間は４〜１２時間程度であるのが
好ましい。このチオキソ酢酸エステル誘導体（VII ）は
前記反応工程式（１）中のＤ工程の方法により一般式
（Ｉ）の化合物へと導くことができる。
【００３４】更に本発明の一般式（Ｉ）の化合物はＸ＝
Ｓ、Ｘ＝Ｏの場合には例えば次の反応工程式（４）に従
って合成される。
Ｓ、Ｘ＝Ｏの場合には例えば次の反応工程式（４）に従
って合成される。
【００３５】＜反応工程式（４）＞
【００３６】
【化９】
【００３７】〔式中Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、及びＲ7 は前記
に同じ。〕上記反応工程式における各工程は、より詳細
には以下の如くして実施される。 ＜Ｇ工程＞前記反応工程式（１）で得られる一般式（I
V）で表されるピロールカルボン酸アミド誘導体にチオ
カルボニルジイミダゾールを無溶媒又は適当な溶媒中で
反応させることにより、一般式（VIII）で表されるモノ
チオキソ誘導体を得る。溶媒は前記反応工程式（１）の
工程Ｃに用いられる溶媒と同様のものが使用される。チ
オカルボニルジイミダゾールはピロールカルボン酸アミ
ド誘導体（IV）に対して１〜４倍モル程度用いるのが好
ましい。反応温度は特に限定されないが、無溶媒の時は
１３０〜１８０℃程度、溶媒使用時は溶媒の還流温度で
有利に反応が進行する。反応時間は１５分間〜３時間程
度であるのが好ましい。このモノチオキソ誘導体（VII
I）は前記反応工程式（１）のＤ工程の方法により一般
式（Ｉ）の化合物へ導くことができる。
に同じ。〕上記反応工程式における各工程は、より詳細
には以下の如くして実施される。 ＜Ｇ工程＞前記反応工程式（１）で得られる一般式（I
V）で表されるピロールカルボン酸アミド誘導体にチオ
カルボニルジイミダゾールを無溶媒又は適当な溶媒中で
反応させることにより、一般式（VIII）で表されるモノ
チオキソ誘導体を得る。溶媒は前記反応工程式（１）の
工程Ｃに用いられる溶媒と同様のものが使用される。チ
オカルボニルジイミダゾールはピロールカルボン酸アミ
ド誘導体（IV）に対して１〜４倍モル程度用いるのが好
ましい。反応温度は特に限定されないが、無溶媒の時は
１３０〜１８０℃程度、溶媒使用時は溶媒の還流温度で
有利に反応が進行する。反応時間は１５分間〜３時間程
度であるのが好ましい。このモノチオキソ誘導体（VII
I）は前記反応工程式（１）のＤ工程の方法により一般
式（Ｉ）の化合物へ導くことができる。
【００３８】かくして得られた本発明の化合物は通常公
知の分離精製手段、例えば再結晶、カラムクロマトグラ
フィー等により単離精製することができる。
知の分離精製手段、例えば再結晶、カラムクロマトグラ
フィー等により単離精製することができる。
【００３９】
【実施例】以下に、参考例及び実施例を挙げて本発明を
具体的に説明するが、本発明はこれら参考例及び実施例
に限定されるものではない。
具体的に説明するが、本発明はこれら参考例及び実施例
に限定されるものではない。
【００４０】
【参考例１】４−（４−クロロベンジル）−２−ピロー
ルカルボン酸（III-1 ）の合成 エチル ４−（４−クロロベンジル）−２−ピロールカ
ルボキシレート５．５ｇ（２０．９ｍｍｏｌ）とエタノ
ール２５mlの混合液に２Ｎ ＮａＯＨ２６．１mlを加え
た後、２時間還流した。反応液を放冷後、水５０mlを加
えて希釈し、氷冷下濃ＨＣｌで酸性とした。析出した結
晶を濾取して標記化合物（III-１）４．８６ｇ（収率９
９％）を得た。この化合物の物理化学的測定値を第１表
に示す。
ルカルボン酸（III-1 ）の合成 エチル ４−（４−クロロベンジル）−２−ピロールカ
ルボキシレート５．５ｇ（２０．９ｍｍｏｌ）とエタノ
ール２５mlの混合液に２Ｎ ＮａＯＨ２６．１mlを加え
た後、２時間還流した。反応液を放冷後、水５０mlを加
えて希釈し、氷冷下濃ＨＣｌで酸性とした。析出した結
晶を濾取して標記化合物（III-１）４．８６ｇ（収率９
９％）を得た。この化合物の物理化学的測定値を第１表
に示す。
【００４１】
【参考例２】参考例１と同様に操作して第１表に示す化
合物（III-２）〜（III-１７）を合成した。
合物（III-２）〜（III-１７）を合成した。
【００４２】
【表１】
【００４３】
【表２】
【００４４】
【表３】
【００４５】
【表４】
【００４６】
【参考例３】エチル ４−（４−クロロベンジル）−２
−ピロールカルボニルアミノアセテート（IV-1）の合成 参考例１で合成した４−（４−クロロベンジル）−２−
ピロールカルボン酸（III-１）２．８６ｇ（１２．１ｍ
ｍｏｌ）と無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド４０mlの
混合液に、氷冷下、グリシンエチルエステル３．１２ｇ
（３０．３ｍｍｏｌ）、シアノリン酸ジエチル３．２９
ｇ（２０．２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン２．５４ml
（１８．２ｍｍｏｌ）の順に加えた。室温で５時間撹拌
後、反応液を濃縮した。残渣に水４０mlを加えて１時間
撹拌後、濾過した。濾取した結晶をジクロロメタン−イ
ソプロピルエーテルより再結晶して標記化合物（IV-1）
３．１１ｇ（収率８０％）を得た。この化合物の物理化
学的測定値を第２表に示す。
−ピロールカルボニルアミノアセテート（IV-1）の合成 参考例１で合成した４−（４−クロロベンジル）−２−
ピロールカルボン酸（III-１）２．８６ｇ（１２．１ｍ
ｍｏｌ）と無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド４０mlの
混合液に、氷冷下、グリシンエチルエステル３．１２ｇ
（３０．３ｍｍｏｌ）、シアノリン酸ジエチル３．２９
ｇ（２０．２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン２．５４ml
（１８．２ｍｍｏｌ）の順に加えた。室温で５時間撹拌
後、反応液を濃縮した。残渣に水４０mlを加えて１時間
撹拌後、濾過した。濾取した結晶をジクロロメタン−イ
ソプロピルエーテルより再結晶して標記化合物（IV-1）
３．１１ｇ（収率８０％）を得た。この化合物の物理化
学的測定値を第２表に示す。
【００４７】
【参考例４】参考例３と同様に操作して第２表に示す化
合物、（IV-2）〜（IV-5）、（IV-8）〜（IV-10 ）、
（IV-14 ）〜（IV-16 ）、（IV-18 ）〜（IV-22 ）、及
び（IV-24 ）を合成した。
合物、（IV-2）〜（IV-5）、（IV-8）〜（IV-10 ）、
（IV-14 ）〜（IV-16 ）、（IV-18 ）〜（IV-22 ）、及
び（IV-24 ）を合成した。
【００４８】
【参考例５】エチル ３，５−ジメチル−４−エチル−
２−ピロールカルボニルアミノアセテート（IV-6）の合
成 エチル ３，５−ジメチル−４−エチル−２−ピロール
カルボキシレート５．８５ｇ（３０．０ｍｍｏｌ）とメ
タノール３０mlの混合液に２Ｎ−ＮａＯＨ１６mlを加え
た後、３時間還流した。反応液を濃縮し、残渣に氷冷
下、希ＨＣｌを加えて酸性とし、エーテル抽出した。エ
ーテル層を水洗し、ＭｇＳＯ4 で脱水後濃縮した。残渣
に無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド３０mlを加えて溶
解し、氷冷下グリシンエチルエステル６．１９ｇ（６
０．０ｍｍｏｌ）、シアノリン酸ジエチル７．３４ｇ
（４５．０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン６．２７ml
（４５．０ｍｍｏｌ）の順に加えた。室温で一夜撹拌
後、反応液を濃縮した。残渣に水５０mlを加えて３０分
間撹拌後濾過した。濾取した結晶をエタノールより再結
晶して標記化合物（IV-6）６．３６ｇ（収率８４％）を
得た。この化合物の物理化学的測定値を第２表に示す。
２−ピロールカルボニルアミノアセテート（IV-6）の合
成 エチル ３，５−ジメチル−４−エチル−２−ピロール
カルボキシレート５．８５ｇ（３０．０ｍｍｏｌ）とメ
タノール３０mlの混合液に２Ｎ−ＮａＯＨ１６mlを加え
た後、３時間還流した。反応液を濃縮し、残渣に氷冷
下、希ＨＣｌを加えて酸性とし、エーテル抽出した。エ
ーテル層を水洗し、ＭｇＳＯ4 で脱水後濃縮した。残渣
に無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド３０mlを加えて溶
解し、氷冷下グリシンエチルエステル６．１９ｇ（６
０．０ｍｍｏｌ）、シアノリン酸ジエチル７．３４ｇ
（４５．０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン６．２７ml
（４５．０ｍｍｏｌ）の順に加えた。室温で一夜撹拌
後、反応液を濃縮した。残渣に水５０mlを加えて３０分
間撹拌後濾過した。濾取した結晶をエタノールより再結
晶して標記化合物（IV-6）６．３６ｇ（収率８４％）を
得た。この化合物の物理化学的測定値を第２表に示す。
【００４９】
【参考例６】参考例５と同様に操作して第２表に示す化
合物（IV-7）、（IV-11 ）〜（IV-13 ）、（IV-17 ）、
（IV-23 ）及び（IV-25 ）を合成した。
合物（IV-7）、（IV-11 ）〜（IV-13 ）、（IV-17 ）、
（IV-23 ）及び（IV-25 ）を合成した。
【００５０】
【表５】
【００５１】
【表６】
【００５２】
【表７】
【００５３】
【表８】
【００５４】
【表９】
【００５５】
【表１０】
【００５６】
【参考例７】２−エトキシカルボニルメチル−６−（４
−クロロベンジル）−１，３（２Ｈ）−ジオキソ−１Ｈ
−ピロロ〔１，２−ｃ〕イミダゾール（Ｖ−１）の合成 参考例３で合成したエチル ４−（４−クロロベンジ
ル）−２−ピロールカルボニルアミノアセテート（IV-
1）３．６９ｇ（１１．５ｍｍｏｌ）とカルボニルジイ
ミダゾール４．１ｇ（２５．３ｍｍｏｌ）の混合物を１
５０℃で４５分間撹拌した。反応液を放冷後、エタノー
ルより再結晶して標記化合物（Ｖ-1）３．１３ｇ（収率
７９％）を得た。この化合物の物理化学的測定値を第３
表に示す。
−クロロベンジル）−１，３（２Ｈ）−ジオキソ−１Ｈ
−ピロロ〔１，２−ｃ〕イミダゾール（Ｖ−１）の合成 参考例３で合成したエチル ４−（４−クロロベンジ
ル）−２−ピロールカルボニルアミノアセテート（IV-
1）３．６９ｇ（１１．５ｍｍｏｌ）とカルボニルジイ
ミダゾール４．１ｇ（２５．３ｍｍｏｌ）の混合物を１
５０℃で４５分間撹拌した。反応液を放冷後、エタノー
ルより再結晶して標記化合物（Ｖ-1）３．１３ｇ（収率
７９％）を得た。この化合物の物理化学的測定値を第３
表に示す。
【００５７】
【参考例８】参考例７と同様に操作して第３表に示す化
合物（Ｖ-2）〜（Ｖ-7）、（Ｖ-9）〜（Ｖ-26 ）を合成
した。
合物（Ｖ-2）〜（Ｖ-7）、（Ｖ-9）〜（Ｖ-26 ）を合成
した。
【００５８】
【参考例９】２−エトキシカルボニルメチル−５−クロ
ロ−６−イソブチル−１，３（２Ｈ）−ジオキソ−１Ｈ
−ピロロ〔１，２−ｃ〕イミダゾール（Ｖ-8）の合成 参考例８で合成した２−エトキシカルボニルメチル−６
−イソブチル−１，３（２Ｈ）−ジオキソ−１Ｈ−ピロ
ロ〔１，２−ｃ〕イミダゾール（Ｖ−３）０．１３５ｇ
（０．４８５ｍｍｏｌ）とジクロロメタン１０mlの混合
液に室温で塩化スルフリル０．０５１ml（０．６３０ｍ
ｍｏｌ）を加えた。室温で２時間撹拌後、濃縮し、残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー〔溶出液：ヘキ
サン／エーテル（３：１）〕にて分離精製して、標記化
合物（Ｖ−８）０．０５ｇ（収率３２％）を得た。この
化合物の物理化学的測定値を第３表に示す。
ロ−６−イソブチル−１，３（２Ｈ）−ジオキソ−１Ｈ
−ピロロ〔１，２−ｃ〕イミダゾール（Ｖ-8）の合成 参考例８で合成した２−エトキシカルボニルメチル−６
−イソブチル−１，３（２Ｈ）−ジオキソ−１Ｈ−ピロ
ロ〔１，２−ｃ〕イミダゾール（Ｖ−３）０．１３５ｇ
（０．４８５ｍｍｏｌ）とジクロロメタン１０mlの混合
液に室温で塩化スルフリル０．０５１ml（０．６３０ｍ
ｍｏｌ）を加えた。室温で２時間撹拌後、濃縮し、残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー〔溶出液：ヘキ
サン／エーテル（３：１）〕にて分離精製して、標記化
合物（Ｖ−８）０．０５ｇ（収率３２％）を得た。この
化合物の物理化学的測定値を第３表に示す。
【００５９】
【表１１】
【００６０】
【表１２】
【００６１】
【表１３】
【００６２】
【表１４】
【００６３】
【表１５】
【００６４】
【表１６】
【００６５】
【参考例１０】２−エトキシカルボニルメチル−６−
（４−クロロベンジル）−３−オキソ−１（２Ｈ）−チ
オキソ−１Ｈ−ピロロ〔１，２−ｃ〕イミダゾール（VI
I-１）の合成 参考例７で合成した２−エトキシカルボニルメチル−６
−（４−クロロベンジル）−１，３（２Ｈ）−ジオキソ
−１Ｈ−ピロロ〔１，２−ｃ〕イミダゾール（Ｖ-1）
１．２ｇ（３．４６ｍｍｏｌ）、無水ジオキサン３０ml
及びローソン試薬１．４０ｇ（３．４６ｍｍｏｌ）の混
合液を１２時間還流した。反応液を濃縮して、残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：クロロホ
ルム）にて分離し、イソプロピルエーテル−ヘキサンよ
り再結晶して標記化合物（VII-1 ）１．０３ｇ（収率８
２％）を得た。この化合物の物理化学的測定値を第４表
に示す。
（４−クロロベンジル）−３−オキソ−１（２Ｈ）−チ
オキソ−１Ｈ−ピロロ〔１，２−ｃ〕イミダゾール（VI
I-１）の合成 参考例７で合成した２−エトキシカルボニルメチル−６
−（４−クロロベンジル）−１，３（２Ｈ）−ジオキソ
−１Ｈ−ピロロ〔１，２−ｃ〕イミダゾール（Ｖ-1）
１．２ｇ（３．４６ｍｍｏｌ）、無水ジオキサン３０ml
及びローソン試薬１．４０ｇ（３．４６ｍｍｏｌ）の混
合液を１２時間還流した。反応液を濃縮して、残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：クロロホ
ルム）にて分離し、イソプロピルエーテル−ヘキサンよ
り再結晶して標記化合物（VII-1 ）１．０３ｇ（収率８
２％）を得た。この化合物の物理化学的測定値を第４表
に示す。
【００６６】
【参考例１１】参考例１０と同様に操作して、第４表に
示す化合物（VII-３）、（VII-５）、（VII-７）、（VI
I-９）、（VII-11）、（VII-13）、（VII-15）、（VII-
16）、（VII-18）、（VII-20）、（VII-22）〜（VII-2
4）、（VII-26）〜（VII-31）、（VII-33）、（VII-3
5）及び（VII-37）〜（VII-39）を合成した。
示す化合物（VII-３）、（VII-５）、（VII-７）、（VI
I-９）、（VII-11）、（VII-13）、（VII-15）、（VII-
16）、（VII-18）、（VII-20）、（VII-22）〜（VII-2
4）、（VII-26）〜（VII-31）、（VII-33）、（VII-3
5）及び（VII-37）〜（VII-39）を合成した。
【００６７】
【参考例１２】２−エトキシカルボニルメチル−６−
（４−クロロベンジル）−１，３（２Ｈ）−ジチオキソ
−１Ｈ−ピロロ〔１，２−ｃ〕イミダゾール（VII-２）
の合成 参考例７で合成した２−エトキシカルボニルメチル−６
−（４−クロロベンジル）−１，３（２Ｈ）−ジオキソ
−１Ｈ−ピロロ〔１，２−ｃ〕イミダゾール（Ｖ-1）
０．８６ｇ（２．４８ｍｍｏｌ）、キシレン３０ml及び
五硫化リン２．２ｇ（９．９０ｍｍｏｌ）の混合液を１
２時間還流した。放冷後、反応液を濾過し、濾液を濃縮
した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶
出液：クロロホルム／ヘキサン（１：１）〕にて分離精
製し、標記化合物（VII-２）０．４５８ｇ（収率４９
％）を得た。この化合物の物理化学的測定値を第４表に
示す。
（４−クロロベンジル）−１，３（２Ｈ）−ジチオキソ
−１Ｈ−ピロロ〔１，２−ｃ〕イミダゾール（VII-２）
の合成 参考例７で合成した２−エトキシカルボニルメチル−６
−（４−クロロベンジル）−１，３（２Ｈ）−ジオキソ
−１Ｈ−ピロロ〔１，２−ｃ〕イミダゾール（Ｖ-1）
０．８６ｇ（２．４８ｍｍｏｌ）、キシレン３０ml及び
五硫化リン２．２ｇ（９．９０ｍｍｏｌ）の混合液を１
２時間還流した。放冷後、反応液を濾過し、濾液を濃縮
した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶
出液：クロロホルム／ヘキサン（１：１）〕にて分離精
製し、標記化合物（VII-２）０．４５８ｇ（収率４９
％）を得た。この化合物の物理化学的測定値を第４表に
示す。
【００６８】
【参考例１３】参考例１２と同様に操作して、第４表に
示す化合物（VII-４）、（VII-６）、（VII-８）、（VI
I-10）、（VII-12）、（VII-14）、（VII-17）、（VII-
19）、（VII-21）、（VII-25）、（VII-32）、（VII-3
4）及び（VII-36）を合成した。
示す化合物（VII-４）、（VII-６）、（VII-８）、（VI
I-10）、（VII-12）、（VII-14）、（VII-17）、（VII-
19）、（VII-21）、（VII-25）、（VII-32）、（VII-3
4）及び（VII-36）を合成した。
【００６９】
【表１７】
【００７０】
【表１８】
【００７１】
【表１９】
【００７２】
【表２０】
【００７３】
【表２１】
【００７４】
【表２２】
【００７５】
【表２３】
【００７６】
【表２４】
【００７７】
【参考例１４】２−エトキシカルボニルメチル−６−イ
ソブチル−１（２Ｈ）−オキソ−３−チオキソ−１Ｈ−
ピロロ〔１，２−ｃ〕イミダゾール（VIII）の合成 参考例４で合成したエチル ４−イソブチル−２−ピロ
ールカルボニルアミノアセテート（IV−３）２．１ｇ
（８．３２ｍｍｏｌ）とチオカルボニルジイミダゾール
２．９７ｇ（１６．７ｍｍｏｌ）の混合物を１５０℃で
１５分間撹拌した。放冷後、反応物をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー（溶出液：クロロホルム）にて分離
精製して標記化合物（VIII）０．１９ｇ（収率８％）を
得た。
ソブチル−１（２Ｈ）−オキソ−３−チオキソ−１Ｈ−
ピロロ〔１，２−ｃ〕イミダゾール（VIII）の合成 参考例４で合成したエチル ４−イソブチル−２−ピロ
ールカルボニルアミノアセテート（IV−３）２．１ｇ
（８．３２ｍｍｏｌ）とチオカルボニルジイミダゾール
２．９７ｇ（１６．７ｍｍｏｌ）の混合物を１５０℃で
１５分間撹拌した。放冷後、反応物をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー（溶出液：クロロホルム）にて分離
精製して標記化合物（VIII）０．１９ｇ（収率８％）を
得た。
【００７８】 融点 ８５−８６．５℃ 元素分析Ｃ14Ｈ18Ｎ2 Ｏ3 Ｓとして Ｃ Ｈ Ｎ 計算値（％） ５７．１２ ６．１６ ９．５２ 実測値（％） ５７．３１ ６．４５ ９．３６
【００７９】
【実施例１】２−カルボキシメチル−６−（４−クロロ
ベンジル）−１，３（２Ｈ）−ジオキソ−１Ｈ−ピロロ
〔１，２−ｃ〕イミダゾール（Ｉ−１）の合成 参考例７で合成した２−エトキシカルボニルメチル−６
−（４−クロロベンジル）−１，３（２Ｈ）−ジオキソ
−１Ｈ−ピロロ〔１，２−ｃ〕イミダゾール（Ｖ−１）
０．８ｇ（２．３１ｍｍｏｌ）、酢酸５ml及び濃ＨＣｌ
２mlの混合液を３時間還流した。酢酸５mlと濃ＨＣｌ２
mlを追加して、更に３時間還流した。反応液に水５mlを
加えて放冷し、析出する結晶を濾取して標記化合物（Ｉ
−１）０．６５ｇ（収率８８％）を得た。この化合物の
物理化学的測定値を第５表に示す。
ベンジル）−１，３（２Ｈ）−ジオキソ−１Ｈ−ピロロ
〔１，２−ｃ〕イミダゾール（Ｉ−１）の合成 参考例７で合成した２−エトキシカルボニルメチル−６
−（４−クロロベンジル）−１，３（２Ｈ）−ジオキソ
−１Ｈ−ピロロ〔１，２−ｃ〕イミダゾール（Ｖ−１）
０．８ｇ（２．３１ｍｍｏｌ）、酢酸５ml及び濃ＨＣｌ
２mlの混合液を３時間還流した。酢酸５mlと濃ＨＣｌ２
mlを追加して、更に３時間還流した。反応液に水５mlを
加えて放冷し、析出する結晶を濾取して標記化合物（Ｉ
−１）０．６５ｇ（収率８８％）を得た。この化合物の
物理化学的測定値を第５表に示す。
【００８０】
【実施例２】実施例１と同様に操作して、第５表に示す
化合物（Ｉ−２）〜（Ｉ−65）を合成した。
化合物（Ｉ−２）〜（Ｉ−65）を合成した。
【００８１】
【表２５】
【００８２】
【表２６】
【００８３】
【表２７】
【００８４】
【表２８】
【００８５】
【表２９】
【００８６】
【表３０】
【００８７】
【表３１】
【００８８】
【表３２】
【００８９】
【表３３】
【００９０】
【表３４】
【００９１】
【表３５】
【００９２】
【表３６】
【００９３】
【表３７】
【００９４】以下に本発明化合物（Ｉ）の有効性を示す
薬理試験の結果を示す。
薬理試験の結果を示す。
【００９５】＜実験的糖尿病ラットにおける組織内ソル
ビトール蓄積抑制作用＞ウィスター（Ｗistar ）ラット
（雄６週齢、１群７匹）にストレプトゾトシン（Ｓigma
社）を７０mg／２ml（０．１Ｍクエン酸緩衝液、ｐＨ
４．５）／kg尾静脈に注射して糖尿病ラットを作成し
た。ストレプトゾトシン投与後３日目に血糖値２５０mg
／dl以上のものについて群分けを行い、翌日被験化合物
５０mg／５ml（０．５％カルボキシメチルセルロースナ
トリウム懸濁液）／kgを１日２回（午前９時と午後６
時）１日間経口投与した（これらを投与群とする）。初
回投与後２４時間後に解剖を行い、座骨神経を摘出し、
シャーマン（Ｓherman）等の方法〔バイオケミカル ア
ンド バイオフィジカル リサーチ コミュニケーショ
ンズ（Ｂiochemical and Ｂiophysical Ｒesearch Ｃ
ommunications ）、２２、４９２（１９６６）〕でソル
ビトールを抽出した後、バーマ（Ｖarma）等の方法〔バ
イオケミカル ファルマコロジー（Ｂiochemical Ｐha
rmacology ）、２５、２５０５（１９７６）〕に従って
含量を定量した。
ビトール蓄積抑制作用＞ウィスター（Ｗistar ）ラット
（雄６週齢、１群７匹）にストレプトゾトシン（Ｓigma
社）を７０mg／２ml（０．１Ｍクエン酸緩衝液、ｐＨ
４．５）／kg尾静脈に注射して糖尿病ラットを作成し
た。ストレプトゾトシン投与後３日目に血糖値２５０mg
／dl以上のものについて群分けを行い、翌日被験化合物
５０mg／５ml（０．５％カルボキシメチルセルロースナ
トリウム懸濁液）／kgを１日２回（午前９時と午後６
時）１日間経口投与した（これらを投与群とする）。初
回投与後２４時間後に解剖を行い、座骨神経を摘出し、
シャーマン（Ｓherman）等の方法〔バイオケミカル ア
ンド バイオフィジカル リサーチ コミュニケーショ
ンズ（Ｂiochemical and Ｂiophysical Ｒesearch Ｃ
ommunications ）、２２、４９２（１９６６）〕でソル
ビトールを抽出した後、バーマ（Ｖarma）等の方法〔バ
イオケミカル ファルマコロジー（Ｂiochemical Ｐha
rmacology ）、２５、２５０５（１９７６）〕に従って
含量を定量した。
【００９６】対照群であるストレプトゾトシン無処理・
化合物非投与群（これらをノーマル群とする）及びスト
レプトゾトシン処置・化合物非投与群（これらを非投与
群とする）からもそれぞれ座骨神経中のソルビトールの
含量を測定し、被験化合物の座骨神経中のソルビトール
蓄積抑制作用を下記の式より算出した抑制率の値で示し
た（第６表）。
化合物非投与群（これらをノーマル群とする）及びスト
レプトゾトシン処置・化合物非投与群（これらを非投与
群とする）からもそれぞれ座骨神経中のソルビトールの
含量を測定し、被験化合物の座骨神経中のソルビトール
蓄積抑制作用を下記の式より算出した抑制率の値で示し
た（第６表）。
【００９７】
【数１】
【００９８】
【表３８】
【００９９】
【発明の効果】第６表から明らかなように本発明化合物
（Ｉ）は優れたソルビトール蓄積抑制作用すなわちアル
ドース・リダクターゼ阻害作用を有し、糖尿病に伴う種
々の慢性症状又は合併症の予防及び治療に有用な医薬と
して使用することができる。
（Ｉ）は優れたソルビトール蓄積抑制作用すなわちアル
ドース・リダクターゼ阻害作用を有し、糖尿病に伴う種
々の慢性症状又は合併症の予防及び治療に有用な医薬と
して使用することができる。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (58)調査した分野(Int.Cl.6，ＤＢ名) C07D 487/04 A61K 31/415 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)
Claims (1)
- 【請求項１】一般式 【化１】 〔式中、Ｒ1 は水素原子、ハロゲン原子又は低級アルキ
ル基を、Ｒ2 は水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル
基、シクロヘキシルメチル基、低級アシル基又は 【化２】 （Ｒ4 はトリフルオロメチル基、低級アルキル基又はハ
ロゲン原子を、Ｒ5 はハロゲン原子を、ｍは０、１又は
２を示す）を、Ｒ3 は水素原子、低級アルキル基又は４
−ブロモ−２−フルオロフェニル基を、Ｘ及びＹは同一
又は異なって酸素原子又は硫黄原子を示す。〕で表され
る置換ピロロイミダゾール誘導体及びその塩。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP3027074A JP2860434B2 (ja) | 1991-02-21 | 1991-02-21 | 置換ピロロイミダゾール誘導体 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP3027074A JP2860434B2 (ja) | 1991-02-21 | 1991-02-21 | 置換ピロロイミダゾール誘導体 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH04297478A JPH04297478A (ja) | 1992-10-21 |
| JP2860434B2 true JP2860434B2 (ja) | 1999-02-24 |
Family
ID=12210926
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP3027074A Expired - Lifetime JP2860434B2 (ja) | 1991-02-21 | 1991-02-21 | 置換ピロロイミダゾール誘導体 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP2860434B2 (ja) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7553836B2 (en) | 2006-02-06 | 2009-06-30 | Bristol-Myers Squibb Company | Melanin concentrating hormone receptor-1 antagonists |
| EP3842100A1 (en) * | 2019-12-24 | 2021-06-30 | The Board Of Regents Of The University Of Texas System | Anti-malarial agents |
-
1991
- 1991-02-21 JP JP3027074A patent/JP2860434B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH04297478A (ja) | 1992-10-21 |
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