KR840000034B1 - 4-아미노-2-우레이도-피리미딘-5-카복실산아닐리드의 제조방법 - Google Patents

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하인리히 벡커
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베른하르트 벡크
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Description

4-아미노-2-우레이도-피리미딘-5-카복실산아닐리드의 제조방법
본 발명은 지방대사와 지방축적 장해 치료제로 유용한 새로운 4-아미노-2-우레이도-피리미딘-5-카복실산 아닐리드 및 이의 염의 제조방법에 관한 것이다.
실제로 시판되고 있는 모든 식욕억제제는 β-페닐에틸 아민유도체 계열뿐이다. 여기에서 언급한다면 예로는 펜메트라진, 암페프라몬, 노르슈도에페드린, 펜플루라민 및 펜프로포렉스 등이 있다. 이들 제제는 중추신경계 및/또는 혈액순환에 대해 다소의 현저한 부작용을 나타내는 단점을 지니고 있다.
[D. Craddock, Drugs 11, 378(1976)와 P. H. Connel, Side Effects of Drugs, Volume 2, edited by M. N. G. Dukes, Excerpta Medica, Amsterdam 1978참조].
최근 이미다조[2,1-a] 이소인돌 유도체로서 마진돌이라 명명된 아주 새로운 제제가 식욕억제작용을 한다는 것이 기술되었다.
[J. H. Gogerty et al., Arch. int. Pharmacodyn 214, 258(1975)]. 이 화합물이 β-페닐에틸아민 유도체는 아니지만, 이 식욕억제제역시 중추신경계에 대한 부작용이 없는 것이 아니다.
여러 관점에서 볼때, 약리적 작용 스펙트럼이 암페타민 및 관련물질과 유사하다 ; 암페타민과 같이 마진돌도 도파민 대사를 증가시킴으로써 중추신경계에 자극제로써 작용한다. 만성투여하는 경우에 효과의 손실이 때때로 신속히 일어나는 것은 마진돌에 의해 유도되는 과인슐린중에 기인될 수 있다. 마진돌로 치료를 하면, 중추신경계를 자극하는 식욕억제제의 전형적 부작용 즉 불면, 현기, 변비, 신경증, 빈맥 및 전신적 발한이 일어난다. 구갈 및 매우 현저한 중추신경 흥분 작용이 또한 관찰된다. 암페타민에 의존성인 환자의 경우에서 마진돌은 펜플루라민보다 더욱암페타민양 작용을 지니고 있다.
[Arznei-Telegramm 12/76, Page 92 ; M. Babbini, M. Gaiardi and M. Bartoletti, Pharmacology 15, 46(1977) and A. Kornhaber, Psychosomatics 14, 162(1973) 참고].
본 발명의 목적은 식욕을 억제시키면서 이들 부작용을 나타내지 않고 특히 관상 순환 및 중추신경계에 대해 어떠한 원치않는 영향을 미치지 않는 제제를 제공하는 것이다.
본 발명에 의하여 일반식 Ⅰ의 4-아미노-2-우레이도-(오르티오우레이도)-피리미딘-5-카복실산아닐라이드와 이의 생리적으로 혀용되는 산부가염은 중요한 약리적 성질을 지니고 있음이 밝혀지게 되었다.
Figure kpo00001
상기구조식중
R1및 R2는 동일하게 또는 별개로 수소, (C1-C3)-알킬그룹 또는 페닐 잔기를 나타내고, R2는 수소, (C1-C10)-알킬그룹, (C3-C4)-알케닐그룹, (C4-C8)-사이클로알킬그룹, 알킬부분에 탄소수 1내지 2개인 아랄킬그룹 또는 페닐잔기를 나타내며 아랄킬그룹의 아릴 부분 또는 페닐잔기에 1-2(C1-C3)-알킬그룹, 1-2할로겐원자, 1-2(C1-C4)-알콕시그룹, 트리플루오로메틸그룹, 메톡시카보닐 또는 에톡시카보닐그룹 및/또는 메틸렌디옥시그룹의 치환이 가능하다.
R4는 수소 또는(C1-C8)-아실그룹을 나타내며, R5는 수소, R6는 수소, (C1-C3)-알킬그룹, (C3-C4)-알케닐그룹, 페닐잔기를 염소 1내지 2개 또는 메톡시그룹 1내지 2개로 임의 치환시킨 벤질그룹이거나 메틸그룹 1개 및/또는 염소원자 1개로 임의 치환시킨 페닐잔기는 나타내고
R7은 수소, (C1-C3)-알킬그룹, (C3-C4)-알케닐그룹, (C5-C6)-사이클로알킬그룹, 페닐그룹, 할로겐원자 또는 트리플루오로메틸, (C1-C4)-알킬티오, (C1-C2)-알콕시카보닐, 시아노, 아세트아미노, 아미노, 니트로, 카복실이나(C1-C4)-알콕시그룹 또는 다음 잔기를 나타낸다.
Figure kpo00002
이중 Z는 산소나 유황원자 또는
Figure kpo00003
, -CH2,-CH2CH2-그룹을 나타내며
R9및 R10은 동일하게 또는 별개로 수소, 불소, 염소 또는 브롬원자, (C1-C3)-알킬그룹, (C1-C2)-알콕시그룹, 아세트아미노그룹이나(C1-C2)-알콕시카보닐그룹 또는 카복실그룹을 나타내며, R8는 불소, 염소 또는 브롬원자이거나 메틸, (C1-C2)-알콕시 또는 트리플루오로메틸그룹을 나타내며 X는 산소 또는 유황원자이고, n은 0, 1, 2 또는 3을 나타내며, 또한 R1과 R2잔기가 함께 탄소수 3내지 6개의 분지를 지닌 또는 분지가 없는 알킬렌잔기를 나타내거나(-CH2CH2OCH2CH2-)잔기를 나타낸다. 또한 R2및 R3가 함께 탄소수 2내지 8개를 지니고 더욱(C2-C4)-알케닐그룹으로 치환될 수 있는 분지를 지닌 또는 분지가 없는 알킬렌잔기, 또는 염소나 브롬원자 또는 메틸, 에틸, 메톡시 또는 에톡시 그룹으로 임의 치환된 페닐잔기를 나타내거나(-CH=CH)잔기를 나타낸다. 마일 n이 1이면 R7및 R8잔기가 함께 또한 메틸렌디옥시 또는 에틸렌디옥시그룹을 나타낼 수 있다. 특히 이들은 식욕 억제작용을 지니고 있으므로 체중증가, 지방축적 등을 예방할 수 있고 또한 지방대사장해의 치료에도 적합하다. 따라서 본 발명은 구조식 Ⅰ로 표시되는 4-아미노-2-우레이도-(또는 티오우레이도)-피리미딘-5-카복실산 아닐라이드와 그의 생리적으로 허용되는 산부가염과 관련된다.
일반 구조식 Ⅰ중 바람직한 화합물은 치환체가 다음과 같은 것이다.
R1이 수소, 메틸 또는 에틸이고, R2가 수소, (C1-C8)-알킬그룹, (C3-C4)-알케닐그룹, (C5-C6)-사이클로알킬그룹이거나 벤질 또는 페닐잔기에 메틸그룹이 임의 치환될 수 있는 페닐그룹, 1내지 2개의 염소원자, 1내지 2개의 메톡시그룹, 에톡시나 트리플루오로메틸그룹 및/또는 메틸렌디옥시 그룹이며, R3는 수소이거나 R2와 함께 하기에 지적된 바와 같으며, R4는 수소 또는 아세틸, R6는 수소, (C1-C3)-알킬그룹, 알릴그룹 또는 벤질그룹(염소원자로 임의 치환된)이고, R7은(C1-C3)-알킬그룹, 페닐그룹, 할로겐원자, CF3, (C1-C4)-알킬티오, NO2, (C1-C2)-알콕시카보닐 또는(C1-C4)-알콕시그룹 또는 다음 잔기이다 ;
Figure kpo00004
이중 Z는 O 또는 S원자이다.
R9및 R10은 동일하게 또는 별개로 수소, F, Cl 또는 Br원자이거나 메틸 또는 메톡시그룹이고, R8는 메틸, 불소, 염소 브롬 또는 (C1-C2)-알콕시 또는 트리플루오로메틸그룹이며, n은 0, 1 또는 2이고
X는 산소이고, R1및 R2잔기가 함께 테트라-또는 펜타-메틸렌자기 또는(-CH2CH2OCH2CH2-)잔기이거나
R2및 R3잔기가 함께 탄소수 2내지 6개의 분지를 지닌 또는 분지가 없는 알킬렌축쇄로 비닐 또는 페닐그룹으로 치환될 수 있다 ;
실제 우레이도 그룹과 함께 환을 형성하는 알킬렌 측쇄는 2개의 탄소원자를 함유한다.
만일 n이 1이면 R7과 R8는 함께 3,4-위치에서 메틸렌디옥시그룹을 나타낸다.
구조식 Ⅰ중에 특히 바람직한 화합물은 치환체로 다음을 가질 때이다.
R2는 (C1-C8)-알킬그룹, 알릴 또는 사이클로헥실그룹, 염소로 임의 치환된 벤질그룹이거나 염소 1내지 2개, 메틸, 트리플루오로메틸 또는 메톡시그룹에 의해 임의 치환된 페닐 잔기이고, R3는 수소 또는 R2와 함께 하기에 기술된 바와 같으며, R1및 R4는 수소, R6는 수소 또는 메틸, 에틸, 알릴이나 벤질잔기이고, R7은 (C1-C3)-알킬그룹, 페닐그룹, 불소, 염소 또는 브롬, CF3또는 (C1-C2)-알콕시그룹이거나, 다음 잔기이다 ;
Figure kpo00005
이중 Z는 O 또는 S이다.
R9및 R10은 동일하게 또는 별개로 수소 또는 염소이거나 메틸 또는 메톡시그룹이고, R8는 메틸, 불소, 염소 또는 (C1-C2)-알콕시 또는 트리플루오로메틸그룹이고, X는 산소이며, n은 0, 1 또는 2이며, R2및 R3는 함께 탄소수 2내지 6개의 분지를 지닌 또는 분지가 없는 알킬렌측쇄로 비닐 또는 페닐그룹에 의해 치환될 수 있다.
실제 우레이도 그룹과 함께 환을 형성하는 알킬렌측쇄는 2개의 탄소원자를 함유한다. 그외에, 만일 n이 1이면 R7및 R8는 함께 3,4-위치에서 메틸렌디옥시그룹을 나타낸다.
만일 치환체 R8가 1개이상 존재하면 이 치환체는 동일하거나 별개이다.
본 발명에 따르는 구조식(Ⅰ)화합물의 적절한 염으로는 생리적으로 허용되는 무기 및 유기산 즉 염산, 브롬화수소산 또는 요도화수소산, 황산, 인산, 질산, 벤젠설폰산, 톨루엔설폰산, 설파민산, 메틸황산, 아세트산, 프로피온산, 올레인산, 팔미틴산, 스테아린산, 말론산, 말레인산, 호박산, 글루타르산, 말린산, 주석산, 구연산, 푸말산, 낙산, 글리콜산, 피루빈산, 벤조산, 톨루일산, 글루탐산, 푸란카복실산, 살리실산 또는 만델산을 지닌 것이다. 생리적으로 허용되는 무기산 또는 강산 유도체에서 중강도의 산유도체의 염이 바람직하다.
본 발명은 또한 a) 구조식 Ⅱa의 이소시아네이트를 구아니딘과 반응시킨 후 생성된 반응혼합물을 구조식 Ⅲ의 화합물과 더욱 반응시킴으로써 또는 b) 일반식 Ⅳ의 화합물이나 그의 산부가염을, 만일 구조식 Ⅳ화합물의 염이 사용되면 염기성 화합물을 첨가하여, 구조식 Ⅲ화합물과 반응시킴으로써 또는 c) 구조식 Ⅱa의 이소시아네이트 또는 구조식 Ⅱb의 이소티오시아네이트를 일반식 Ⅴ의 화합물과 반응시킴으로써 또는 d) 일반식 Ⅵ의 클로로포름산 아미드 또는 클로로티오 포름산 아미드를 구조식 Ⅴ의 화합물과 반응시킴으로써 또는 e) 구조식중 R4가 수소를 나타내는 구조식 Ⅰ의 4-아미노-2-우레이도-(또는-2-티오우레이도)-피리미딘-5-카복실산 아닐리드를 구조식 Ⅶ의 아실화제와 반응시킴으로써 그리고 a) e)를 통해 얻어진 일반식 Ⅰ의 화합물을 무기 또는 유기산을 사용하여 임의로 그의 생기적으로 허용되는 산부가염으로 전환시킴으로써 일반식 Ⅰ의 4-아미노-2-우레이도(또는 -티오우레이도)-피리미딘-5-카복실산아닐라이드와 그의 생리적으로 허용되는 산부가염을 제조하는 방법과 관련된다.
Figure kpo00006
상기구조식중
R2는 수소외에 전술한 바와 같고
R6, R7및 R8, n은 구조식 Ⅰ에서 지적된 바와 같으며
R1는 메틸 또는 에틸그룹을 나타낸다.
R11는 수소, (C1-C3)-알킬, (C2-C4)-알케닐 또는 염소나 브롬 또는 메틸, 에틸, 메톡시 또는 에톡시 그룹으로 임의 치환된 페닐을 나타낸다.
동일하거나 별개의 R12및 R13은 각기 수소 또는 (C1-C3)-알킬그룹을 나타낸다.
R1은 (C1-C3)-알킬그룹이거나 페닐잔기이며, R2는 (C1-C8)-알킬그룹, (C3-C4)-알케닐그룹, (C5-C6)-사이클로알킬그룹 또는 벤질이나, 페닐잔기에 메틸그룹, 염소 1내지 2개, 메톡시그룹 1내지 2개 또는 메틸렌티옥시그룹으로 부가적으로 임의 치환된 페닐그룹을 나타내며, 또는 R1및 R2가 함께 탄소수 3내지 6개의 분지된 또는 분지가 없는 알킬렌잔기나 (-CH2CH2OCH2CH2)잔기를 나타내며 X는 산소 또는 황을 나타낸다.
R14는 (C1-C7)-알킬그룹, 사이클로헥실잔기벤질 잔기 또는 메틸그룹으로 임의 치환된 페닐잔기를 나타내며
Y는 염소나브롬 또는
Figure kpo00007
그룹을 나타낸다.
b) 반응중 생성된 일반식 Ⅰ화합물중 X는 O를 나타내고 R1, R4및 R5는 수소를 나타내며 R2및 R3가 함께
Figure kpo00008
그룹을 나타내고 이때 R11-R13은 상기에 기술된 바와 같으며 R6, R7및 R8, n은 또한 전술된 바와 같다.
(a∼e)에서 언급된 반응은 용매나 희석제 존재시 또는 부재시 시행될 수 있다.
a)에서 적용된 방법은 구조식 Ⅱa의 이소시아네이트를 적절히 용매를 추가 사용하면서 -50° 내지 +60℃ 특히 -20° 내지 35℃온도에서 1.0 내지 1.3당량을 구아니딘 1당량과 반응시키고 생성된 반응혼합물을 생성된 구조식 Ⅷ의 구아닐우레아를 분지시키지 않고 다른 용매를 더욱 임의로 추가사용하면서 구조식 Ⅲ의 화합물과 -20° 내지 +250℃, 바람직하게는 +15℃ 내지 140℃온도에서 반응시킴으로써 편리하게 시행할 수 있다.
따라서 생성되는 구조식 Ⅰ의 화합물은(R1, R3, R4및 R5는 수소이고 R2, R6, R7, R8및 n은 상기 기술된 바와 같다) 보통 결정형으로 얻어지고 종래의 방법으로 용매를 증발시키면 분리된다. 이 방법에 바람직하게 사용되는 구조식 Ⅲ의 화합물은 R6가 수소를 나타내고 R7, R8및 R'와 n은 상기에 기술된 바와 같은 화합물이다.
a)에서 적용된 방법은 아래의 방정식으로 예시될 수 있다.
Figure kpo00009
이 반응에서 사용될 수 있는 용매로는 예를 들면 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올, 부탄올, 이소부탄올, 3급-부탄올 및/또는 부탄디올과 같은 저급 알칸올, 에테르, 테트라하이드로푸란, 1,2-디메톡시에탄, 디옥산, 아세토니트릴, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, 설포란, 설포렌, 클로로포름, 헥사메틸인산트리아미드, 디메틸설폭시드, 디글리콜디메틸에테르, 메틸렌클로라이드 또는 에틸 아세테이트가 있다.
실시예에서 지명되는 것외에 적절한 이소시아네이트에는 예를 들면, 메틸이소시아네이트, 에틸이소시아네이트, 이소프로필이소시아네이트, 이소부틸이소시아네이트, 펜틸이소시아네이트, 헥실이소시아네이트, 2-에틸-헥실 이소시아네이트, 데실 이소시아네이트, 사이클로펜틸이소시아네이트, 사이클로헵틸이시소아네이트, 사이클로옥틸이소시아네이트, 알릴이소시아네이트, 메탈릴이소시아네이트, 페닐이소시아네이트, 4-메톡시페닐이소시아네이트, 3,4-디메톡시-페닐이소시아네이트, 4-에톡시-페닐 이소시아네이트, 4-부톡시-페닐이소시아네이트, o-m- 또는 p-톨루일이소시아네이트, 4-이소프로필-페닐이소시아네이트, 4-플루오로-페닐이소시아네이트, 3-에톡시카보닐페닐이소시아네이트 또는 3,4-메틸렌디옥시-페닐이소시아네이트, 벤질이소시아네이트, 4-클로로벤질이소시아네이트, 4-메톡시벤질이소시아네이트, 2-페닐-에틸 이소시아네이트 또는 2-(3-메톡시페닐)-에틸이소시아네이트가 있다.
출발물질로 사용되는 이소시아네이트 Ⅱa는 공지 화합물이거나 공지 방법으로 제조될 수 있다. [이러한 관계에 대해 예를 들면 Liebigs Ann. D. Chem. 562, 75-136(1949) Houben-Weyl, Methoden d. Org. Chemie (Methods of Organic Chemistry), 4th edition, Volume Ⅷ, Part 3, page 120, Stuttgart 1952 참고]
일반식 Ⅲ의 3-알콕시-2-시아노-아크릴산아닐라이드는 상응되는 시아노아세토아닐라이드를 무수아세트산 존재시 촉매로써 르위스(Lewis)산을 첨가하여 오르토포름산과 반응시킴으로써 제조될 수 있다(독일연방공화국 공개공보 2,555,789 참조).
b)에서 적용된 방법은 구조Ⅵ의 아미디노-이미다졸리디논을 -30° 내지 +250℃, 바람직하게는 +15° 내지 +140℃ 온도에서 적절한 용매존재시 구조식 Ⅲ의 화합물과 반응시킴으로써 시행된다. 이 반응에서 구조식 Ⅳ화합물은 유리염기형이나 그의 산부가염의 형태로 사용될 수 있다. 만일 염이 사용되면 염기성 화합물 적어도 1당량 이상을 첨가시킨다. 구조식 Ⅳ화합물의 염과 염기성 화합물과의 반응은 타반응물 즉 구조식 Ⅲ화합물을 첨가하기전에 -50℃ 내지 +50℃의 온도에서 시행한다. 수분 내지 여러시간의 반응시간이 경과된 후는 같은 반응 용기중에서 구조식 Ⅳ의 아미디노-이미다졸리디논을 분리시키지 않고 구조식 Ⅲ화합물과의 반응을 시행할 수 있다.
사용될 수 있는 염기성 화합물로는 예를 들면, 저급 알칸올의 알카리 금속 알칸올레이트 또는 알카리토금속 알칸올레이트, 알카리 금속 하이드록사이드, 탄산염 또는 중탄산염, 알카리토금속 하이드록사이드, 탄산염 또는 중탄산염, 나트륨하이드라이드 또는 트리에틸아민이나 N,N-디메틸아닐린과 같은 3급 아민이 있다.
사용되는 용매로는 예를 들면 a)에서 적용된 방법에서 언급된 것과 같다.
구조식 Ⅳ의 1-아미디노-이미다졸리딘-2-온은 독일연방공화국 특허출원 제 P 28 53 221.0호에서 기술된 방법에 의해 바람직하게 제조된다. 본 출원에서 기술된 방법에는 용매나 희석제의 임의 존재시 다음 구조식의 2-할로게노알킬이소시아네이트와 구아니딘과의 반응이 포함된다.
Figure kpo00010
상기 구조식중 할로겐은 염소, 브롬 또는 요도이고 R11, R12및 R13은 구조식 Ⅳ에서 기술된 바와 같다. 구조식 Ⅳ의 바람직한 화합물은 R11, R12및 R13잔기가 수소를 나타내거나 R11이(C1-C3)-알킬 또는 알케닐그룹이거나 페닐이고 R12는 메틸이나 에틸그룹 또는 수소이고 R13은 메틸그룹이거나 수소이나 R13이 메틸그룹을 나타내면 R12는 수소를 나타내는 화합물이다.
이 반응을 시행하기 위해 구조식 Ⅳ의 화합물이나 그의 산부가염을 순수한 결정형으로써 사용할 필요는 없다. 그 대신에 이들 화합물제조시 유(油)성 생성물 상태로 얻어지는 조(粗)생성물이 사용될 수 있다.
반응 용매로부터 사실상 순수하고 결정성인 물질 형태로 흔히 침전되는 일반식 Ⅰ의 화합물을 용매를 증발시킨 후 기존방법에 의해 분리하며 필요하면 재결정 또는 크로마토그라피에 의해 정제한다.
c)에서 표시된 방법은 이소시아네이트 Ⅱa나 이소티오시아네이트 Ⅱb를 용매 및 어떠한 N-H결합도 함유하지 않은 염기성 질소화합물을 첨가 사용하여 0 내지 250℃ 바람직하게는 40 내지 150℃의 온도에서 구조식 Ⅴ화합물과 반응시킴으로써 편리하게 시행한다. 바람직하게는 이 반응을 이소시아네이트 Ⅱa로 실시한다.
적절한 용매로는 예를 들면, 알콜외에 a)에서 적용된 방법에서 지명된 용매가 있다. 아세토리트릴, N,N-디메틸포름아미드, 디메틸설폭사이드, 헥사메틸인산트리아미드, 디옥산, 디메톡시에탄, 설포란, 설포렌, 디글리콜디메틸 에테르(디글라임) 또는 피리딘과 같은 극성 비양자성 용매가 바람직하다.
또한 기술된 용매의 혼합물과 기술된 용매와 타용매와의 혼합물도 사용이 가능하다.
구조식 Ⅴ의 화합물과 본 발명에 따라서 그로부터 제조되는 구조식 Ⅰ화합물은 특별한 용매나 희석제로 현탁액이나 용액상태로 될 수 있다. 물질의 용해정도는 특정용매의 용해능력에 따라 매우 좌우되며 일반적으로 용매의 극성이 증가되면 커진다.
촉매로 첨가 사용되고 어떠한 NH그룹도 함유하지 않는 염기성 질소화합물로는 3급아민, 이 환물질을 포함한 완전히 알킬치환된 아미딘 및/또는 이종-방향족 환 질소화합물과 같은 질소염기가 있다. 적절한 3급 아민으로는 예를 들면 트리에틸아민 또는 트리부틸아민, 디에틸-사이클로헥실아민, N-에틸-피페리딘, N,N-디메틸-또는-디에틸-아닐린이나 디아자[2,2,2] 바이사이클로 옥탄이 있다.
적절한 아미딘으로는 예를 들면 화합물 Ⅸ와 같은 디아자바이사이클로알칸이 있고 적절한 이종-방향족 환 질소염기로는 예를 들면 피리딘, 피콜린, 퀴놀린, 퀴날딘 및/또는 N-메틸-이미다졸이 있다.
Figure kpo00011
촉매로서 첨가 사용되는 염기성 질소화합물은 구조식 Ⅱa 또는 Ⅱb 화합물 1몰에 대해 0.01 내지 2.00 특히 0.10 내지 1.10몰로 적절히 사용된다.
그러나, 구조식 Ⅱa나 b화합물과 구조식 Ⅴ화합물과의 반응은 염기성 질소화합물을 첨가하지 않고 시행할 수 있다.
이소시아네이트 Ⅱa나 이소시아네이트 Ⅱb가 구조식 Ⅴ화합물과 반응할 수 있는 비율은 발명에 따라 매우 차이가 있으며 구조식 Ⅴ화합물의 몰당 구조식 Ⅱa 또는 b화합물 0.30 내지 3.00몰 이상이다. 구조식 Ⅴ화합물 몰당 구조식 Ⅱa나 Ⅱb화합물 0.90 내지 1.60몰 사용하는 것이 바람직하다.
일반식 Ⅴ의 2,4-디아미노-피리미딘-5-카바닐라이드는 새로운 화합물이다. 그러므로 본 발명은 또한 구조식 Ⅴ화합물과 그 제조방법과 관련된다. 이들은 중요한 중간산물이며 특히 구조식 화합물 제조시 사용된다. 더우기 이들은 중요한 약물학적 성질을 나타낸다. 이들은 구아니딘이나 구아니디늄염을 일반식 Ⅲ화합물과 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 이 반응은 상기에 적용된 a) 및 b)에서의 방법과 유사하게 시행한다. 이 방법에 대해 상기에 더욱 자세히 기술한 반응상태가 또한 구조식 Ⅴ화합물의 제조시에도 적용된다. 만일, 예를 들면 구아니디늄염이 사용되면 상기의 a) 및 b)에서 설명된 바와 같이 염기성 화합물을 첨가하여 반응을 적절히 시행한다.
구조식 Ⅴ화합물 제조를 하기에 방정식으로 예시하고 있다.
Figure kpo00012
E/Z 이성의 관점에서 구조식 Ⅲ으로 선택되는 것은 마음대로 이다. 두가지 형이 모두 함유된다. 상기에 기술된 반응과 a) 및 b)에서 적용된 방법에서 구조식 Ⅲ의 화합물이 순수한 E형 또는 Z형 또는 E와 Z형의 혼합물로써 사용될 수 있다. 매 경우에, 본 발명에 따르는 특정한 피리미딘 유도체가 환화반응으로 생성된다.
d)에서 적용되는 방법은 구조식 Ⅵ의 클로로포름산 아미드 또는 클로로티오포름산 아미드 1.0 내지 1.8당량을 구조식 Ⅵ의 화합물에 대해 불활성이 용매 또는 희석제를 적절히 첨가하여 18° 내지 140℃ 바람직하게는 40° 내지 100℃의 온도에서 구조식 Ⅵ화합물에 대해 불활성인 염기성 화합물 0.8 내지 1.3당량 존재시 구조식 Ⅴ화합물에 작용시킴으로써 편리하게 시행한다. 이때 구조식 Ⅵ중 R1, R2및 X는 상기 기술된 바와 같다. X가 산소원자를 나타내는 구조식 Ⅵ의 클로로포름산 아미드가 이 반응에서 바람직하게 사용된다.
반응중 생성되는 염산을 결속시키기 위해 첨가 사용하는 적절한 염기성 화합물로는 예를 들면 c)에서 적용된 방법의 설명중에 언급된 화합물이 있다. 원칙적으로, 구조식Ⅵ의 화합물과 구조식 Ⅴ화합물과의 반응은 이러한 염기성 화합물을 첨가하지 않고도 시행할 수 있다.
적절한 용매 및 희석제로는 예를 들면 테트라하이드로푸란, 에테르, 1,2-디메톡시에탄, 디옥산, 아세토니트릴, 설포란, 클로로포름, 메틸렌클로라이드, 1,2-디클로로에탄, 에틸아세테이트, 아세톤, 디메틸설폭사이드 또는 피리딘과 같은 비양자성 극성 용매가 바람직하다.
기술된 용매의 혼합물 및 기술된 용매와 타용매외의 혼합물 또한 사용이 가능하다.
구조식 Ⅴ의 화합물과 또한 구조식 Ⅵ의 클로로포름산 아미드나 클로로티오포름산 아미드의 작용에 의해 그로부터 생성되는 구조식 Ⅰ의 화합물은 특정한 용매나 희석제중에서 현탁액이나 용액상태로 있을 수 있다. 물질의 용해정도는 특정용매의 용해능력과 구조식 Ⅴ 또는 구조식 Ⅰ화합물의 아닐리드그룹의 페닐잔기에서의 치환체에 따라 매우 좌우된다. 일반적으로 구조식 Ⅴ와 구조식 Ⅰ화합물의 용해능력은 용매의 극성에 따라 증가된다. d)에서 적용된 방법이 시행되는 방식에 대한 더욱 자세한 설명은 실시예에서 알 수 있다.
구조식 Ⅵ(X=0)의 클로로포름산 아미드는 대부분 알려져 있거나 기존방법에 의해 제조될 수 있다 [J. Chem. Soc. 1947, 307 Houben-Weyl, Meth. d. Organ. Chem. (Methods of Organic Chemistry),Volvme Ⅷ,Part3, page117(Stuttgart 1952)를 비교 구조식 Ⅵ(X=s)의 클로로티오포름산아미드 합성법 역시 특정 문헌에 기술되어 있다. [Houben-Weyl, Meth. d. Organ. Chem. (Methods of Organic Chemistry) Volume Ⅸ, page 830(Stuttgart 1955)비교].
구조식중 R4가 수소이고 타잔기는 상기 기술된 바와 같은 구조식 Ⅰ의 화합물을 아실화시키기 위해 e)에서 적용된 방법은 구조식 Ⅶ의 아실화제를 구조식 Ⅶ의 아실화제에 대해 불활성인 용매를 임의 첨가 사용하여 -20° 내지 160℃ 바람직하게는 20° 내지 125℃ 온도에서 R4가 수소인 구조식 Ⅰ 화합물에 작용시킴으로써 편리하게 시행한다. 아실화제로써 산 클로라이드나 산 브로마이드가 사용되면 반응조건하에서 산 클로라이드와 산 브로마이드에 대해 불활성인 염기성 화합물은 적어도 1당량 첨가하고 적절한 용매 존재시 반응을 시행하는 것이 바람직하다. 적절한 염기성 화합물은 보통 근본적으로 예를 들면 3급 아민, 완전히 알킬-치환된 아미딘, 피리딘, 피콜린, 퀴놀린, 퀴날딘 및
Figure kpo00013
또는 N-메틸이미다졸과 같은 이종-방향족 환 질소염기 및
Figure kpo00014
또는 알카리금속 탄산염 및
Figure kpo00015
또는 중탄산염 또는 알카리 토금속 탄산염 및
Figure kpo00016
또는 중탄산염으로 산-결합제로써 사용된다.
원칙적으로 산 클로라이드나 산 브로마이드의 아실화는 이러한 염기성 산-결합제를 첨가하지 않고 시행할 수 있다. 산 클로라이드나 산 브로마이드는 적어도 당량이나 초과량 사용된다.
아실화제로써 무수 카복실산이 사용된다면 적절한 용매를 임의로 첨가하여 이를 적어도 당량 및 초과량 사용한다. 만일 반응이 용매 첨가 없이 시행된다면 무수 카복실산은 아실화되는 구조식 Ⅰ(R4=H)화합물에 대해 3 내지 30배 몰량과 같이 초과량 사용된다.
e)에서 적용된 방법에서 임의로 첨가 사용되는 적절한 용매는 모두 구조식 Ⅶ의 아실화제에 대해 불활성인 용매로 알려져 있다. 예를 들면 아세토니트릴, 부티로니트릴, 테트라하이드로푸란, 1,2-디메톡시에탄, 디옥산, 디메틸아세트아미드, 메틸렌클로라이드, 헥사메틸 인산 트리아미드, 디메틸설폭사이드, 설포란, 클로로포름 또는 아세톤과 같은 극성의 비양자성 용매가 바람직하게 사용된다.
물론 기술된 용매의 혼합물 및 기술된 용매와 타용매와의 혼합물 또한 사용이 가능하다.
R4가 수소를 나타내는 구조식 Ⅰ의 화합물과 그로부터 생성되는 아실화 산물은 특정용매 중에서 현탁액 또는 용액상태로 될 수 있다. 흔히 이들 화합물의 대부분은 현탁액 상태이다. 반응이 끝난후 생성된 구조식 Ⅰ(R4=아실)의 4-아실아미노-피리미딘 유도체는 기존 방법에 의해 결정 산물로 분리하고 필요하면 재결정 또는 크로마토그라피에 의해 정제한다.
물론, 일반식 Ⅰ의 화합물이 제조될때 구조식Ⅰ 화합물의 아닐리드 그룹중 페닐잔기에서의 치환체 또한 기존 방법에 의해 변환 즉 타 치환체로 전환될 수 있다. 따라서 예를 들면 니트로그룹은 아미노그룹으로 전환될 수 있고 차례로 이들은 아실아미노 그룹으로 전환될 수 있으며 또는 카복실 그룹이 가복실산 에스테르 그룹으로 전환될 수 있고, 역으로 카복실산 에스테르 그룹이 가복실산으로 전환될 수 있다.
예시되는 실시예에서 기술된 화합물외에 본 발명에 따라서 예를 들면 다음의 표 1에서 기술된 일반식Ⅰ의 화합물 및 그의 산부가염이 또한 얻어질 수 있다.
Figure kpo00017
Figure kpo00018
Figure kpo00019
Figure kpo00020
Figure kpo00021
Figure kpo00022
Figure kpo00023
본 발명에 따르는 일반식 Ⅰ의 새로운 화합물은 중요한 약리학적 성질을 지니고 있으므로 약으로써 사용될 수 있다. 이들은 예를들면 지방대사에 대한 효과에 의해 구분되며 특히 식욕억제제로써 적합하다.
β-페닐에틸아민 동족체 및 유도체와 처음에 언급된 마진돌 타입의 화합물과는 대조적으로 관상 순환계에 대해 원치않는 부작용이 없고 중추신경계에 대한 자극 효과가 없는 것으로 구분되며 따라서 이들 화합물보다 월등하다. 체중증가는 퓨린 대사장해(혈청 뇨산증가)나 과지방혈증과 매우 관계가 잦으므로 이들 대사 기능장해에 대해 부수적으로 길항효과를 지니는 것이 바람직하며 특별한 잇점을 갖게된다. 구조식 Ⅰ의 각 표본들은 또한 혈중 뇨산 강하작용을 나타낸다.
화합물 Ⅰ의 합성시 중간 산물인 일반식 Ⅴ의 새로운 화합물 및 그들의 산부가염 또한 강도에 차이가 있는 식욕억제 작용을 지닌다. 그외에 이들 화합물은 또한 지방대사 빛 퓨린대사에 이로운 작용을 나타낸다. 구조식 Ⅴ의 2,4-디아미노피리미딘-5-카바닐라이드는 혈중뇨산 강하작용을 지닌다. 그외에 또하 소염작용이 관찰되었다.
구조식 Ⅰ의 새로운 화합물의 식욕 억제작용은 굶은 쥐에 경구 및/또는 복강내 투여후 먹이 섭취를 억제시키는 약리적시험으로 명백해졌고 준 만성투여시 체중 증가를 억제시켰다.
쥐에서 본 화합물의 식욕억제작용(먹이 섭취 억제)을 극성시험하기 위해 1시간 간격으로 6시간에 걸쳐 48시간 동안 굶긴 쥐의 먹이 섭취량을 측정함으로써 시험이 시행됐다. 사용된 쥐는 수일간 시험실에서 새로운 환경에 순응시킨 110g이상 체중의 위스타계 숫쥐였다. 이들 쥐는 먹이에 마음대로 접근할 수 있었고 시험초기까지 물은 섭취할 수 있었다. 쥐에서 먹이는 본 물질투여 48시간전에 금지시켰다. 그리고 나서 시험물질을 쥐에게 체중 100g당 0.5ml 용량을 1% 타이로즈로써 경구(추하기를 사용하여) 또는 복강내로 투여하였다. 복강내 투여 11/2시간후 또는 경구투여 1시간후에 동물에게 작은 알로된 먹이를 정확히 측정된 량 투여하고 섭취한 먹이양을 제공한 먹이 양에서 역으로 중량을 달아 시간마다 6시간에 걸쳐 측정한다. 일반적으로, 화합물 및 투여 용량당 쥐 6마리를 사용했고 시험기간중 쥐는 각기 타입 3마크롤론 우리에 가두어두었다.
먹이 섭취량을 측정하는 동안 각 동물의 먹이 섭취량으로부터 어떠한 시간에서의 그룹의 평균치를 계산하였다. 이 평균 먹이 섭취량을 용매나 현탁제만을 투여받았던 대조군을 같은 시간에 시험하고 비교하였다. 대조군과 비교된 변화를 하기의 표 1 및 Ⅱ에 %로 나타내고 있다.
[표 1]
Figure kpo00024
48시간동안 굶었던 쥐의 1내지 6시간에 걸친 먹이 섭취억제(대조군과 비교하여 %로 표시)먹이 투여전
Figure kpo00025
시간에 복강내 투여하였다.
[표 Ⅱ]
Figure kpo00026
48시간 동안 굶었던 쥐의 1내지 6시간에 걸친 먹이 섭취 억제(대조군과 비교하여 %로 표시).
먹이 투여전 1시간에 경구투여 하였다.
혈중지질 강하 및/또는 혈중 뇨산 강하작용면에서의 지방대사에 대한 효과는 언급된 화합물로 수일간 경구 치료받은 쥐에서 치료전 및 후에 혈액을 취한 것으로부터 명확해진다. 그로부터 얻어진 혈청으로 CHOP-PAP방법(Boehringer)에 의해 콜레스테롤을 Eggstein과 Kreutz 방법에 의해 트리글리세라이드를,
Figure kpo00027
및 O. Kling법(Arztl. Lab. 18,33(1972)에 의해 뇨산을 효소적으로 측정하고 그 변화를 초기의 측정치나 또는 동시에 용매나 현탁제만으로 치료했던 대조군에서의 측정치와 비교한다.
지방대사에 대한 본 발명에 따르는 화합물의 영향과 관련하여 더욱 조사된 바에 의하면 이들 화합물은 혈청중 테트라성 지방 단백 분류물 LDL과 VLDL의 농도를 현저히 감소시키는 반면 방어인자 HDL에 대해서는 아무 영향을 미치지 못하거나 이를 단지 매우 약간 감소시킬 뿐이다. 따라서, 에테르성 분류물에 대한 HDL의 비율은 수배로 증가된다(치료받지 않은 대조군에 비해). 대조적으로 지방농도를 떨어뜨리는 것으로 알려진 약품인 클로피브레이드는 LDL-및 VLDL-콜레스테롤에 비해 HDL콜레스테롤을 현저히 많은 양 감소시킨다.
또한 클로피브레이트 동족체인 베자피브레이트는 LDL-콜레스테롤과 실제 같은 정도로 HDL-콜레스테롤을 저하시킨다. 그외에 클로피브레이트와 그 동족체는 간 중량을 현저히 증가시키는 반면에 새로운 화합물은 이러한 관점에서는 중립을 지키고 있다.
이 시험은 하기 기술된 바와 같이 시행되었다 :
매 경우마다 처음 체중이 220g이상인 HOE : Wiskf(SPF 71)계 숫쥐 10마리 그룹에 시험되는 화합물 적용 용량을 PEG 400중에서 1일(아침에) 추하기로 투여하였다 ; 대조군은 단지 PEG 400만 투여받았다. 총 7번 또는 28번 투여되었고 혈청 표본을 얻고 죽이기전 24시간에 마지막 투여(7 또는 28번째 투여)가 행해졌다. 동물들을 시험중 먹이 및 물에 마음대로 접근시켰다. 먹이는 혈청표본을 얻기 24시간전에 중지시켰다 ; 표본은 약간의 에테르 괴사한 후 안화에서 취했다. 혈청표본을 얻은후 즉시 동물을 척추를 뒤틀어 죽인다. 간을 제거하고 간의 상대중량을 측정한다. 그외에 체중의 추세 및 먹이 소비를 측정한다.
혈청 지방단백을 분석하기 위해 1그룹에서의 모든 쥐로부터 혈청을 모은다. 혈청 에방단백을 준비한 초원심 분리기(Beckman L 250B, Rotor FW 50Ti)를 사용하여 VLDL, LDL 및 HDL로 분리시킨다.
베링거 만하임으로 부터의 연합시험법이 CHOD PAP방법에 의한 콜레스부롤(Roschlau, P., Berndt, E. and W. Gruber ; 9th int. Congr. on clin. Chemistry, Toronto, 1975, Abstract No. 1)의 효소적측정에 분리된 지방단백 분류물중의 트리글리세라이드(Eggstein, M. and Kreutz, F. H. ; Klin. Wschr. 44, 262 and 267(1966) ; Wahlefeld, A. W., in H. O.Bergmeier ; Methoden der enzymatischen Analyse(Methods of Enzymatic Analysis), 3rd edition, Volume Ⅱ, Verlag Chemie 1974, Page 1878)의 효소적 측정에 그리고 단백질을 Lowry등의 방법에 의해 측정 (Lowry, O. H. Roseborough, N. J., Farr, A. L. and R. J. Randell ; J. Biol. Chem. 193, 265(1951))하는데 사용된다.
[표 Ⅲ]
Figure kpo00028
숫쥐에 7일간 경구투여후 혈청지방단백, 상대적 간중량, 체중의 경향 및 먹이 섭취량에 미치는 영향.
[표 Ⅳ]
Figure kpo00029
위스타계 숫쥐에 4주간 경구투여후 혈청 지방단백 및 상대적 간중량에 미치는 영향.
그러므로 본 화합물은 지방축적이나 타지방대사 장해가 겸해진 상태의 치료에 식욕억제제로써 사용될 수 있다. 1일 2내지 2000㎎바람직하게는 2내지 200㎎ 용량이 투여되며 이 양은 1일 0.2내지 50㎎씩 2내지 4회의 소용량식 또는 지속작용을 지니는 제형으로 적절히 투여된다.
약리적 성질을 기초로하여 일반식 Ⅰ의 새로운 화합물은 의약품으로써 유리염기상태 및/또는 그의 약제학으로 허용되는 산 부가염상태로 사용될 수 있으며 이들은 단독 또는 적절한 부형제 및/또는 허용되는 희석제와 또한 타 첨가제와의 임의 혼합물로써 투여된다.
따라서 본 발명은 또한 구조식 중의 적어도 한가지 화합물로 되어있고 그의 생리적으로 허용되는 염의 형태 또는 이 활성성분을 함유하는 의약품과 특히 지방축적 치료에 관계된다. 본 화합물에는 보통 종래의 약제학적으로 허용되는 부형제 및/또는 희석제를 함께 함유시킨다. 이 제제는 경우, 직장 또는 비경구로 투여할 수 있다. 적절한 고체 또는 액체 제형으로는 예를들면 정제, 당의정, 산제, 캅셀제, 좌제, 시럽, 유탁액, 현탁액, 점적제 또는 주사용 용액 및 또한 활성성분이 지속적으로 유리되는 제제가 있다. 흔히 사용되는 부형제와 희석제중 언급될 수 있는 예로는 여러가지 당류 또는 전분, 셀루로즈, 유도체, 탄산마그네슘, 젤라틴, 동물 및 식물유, 폴리에틸렌글리콜, 물 또는 타 적절한 용매가 있다.
바람직하게도 제제는 용량 단위로 제조될 수 있다. 특히 정제, 캅셀제, 좌제 및 앰플이 적절한 용량단위의 예이다. 매 용량단위에는 1,000㎎까지 함유될 수 있으나 활성성분 1내지 200㎎까지가 바람직하다.
다음의 실시예에서 나타난 부정확한 융점(m. p.)은 대부분 분해온도이다. 적외선 스펙트럼은 모델 157 Perkin Elmer분광광도계(염화나트륨 프리즘)를 사용하여 KBr로 나타나며 나타난 적외선 분광검사 데이타는 매경우 6.24μ에서의 폴리스티렌에 근거를 둔 것이다.
[실시예 1]
에톡시메틸렌-시아노아세트산 3-트리플루오로메틸-아닐리드 14.2g(50밀리몰), 1,2-디메톡시에탄 50ml, 1-아미디노-4,4-디메틸-이미다졸리딘-2-온 및 이소프로판올 50ml의 혼합물을 30분간은 실온에서 1.5시간동안은 환류비등시키면서 교반한다. 냉각후 고체를 여과시키고 아세톤으로 세척한다. 결정성 물질을 에탄올 800ml로 재결정시키고 뜨거운 용액은 여과한다.
융점 293내지 294℃의 순수한 4-아미노-2-4,4-디메틸-이미다졸리딘-2-온-1-일)-피리미딘-5-카복실산 3-트리플루오로메틸-아닐리드 10.5g(53.3%)이 얻어진다 ; IR : (우레이도)-C=O 5.82μ
나아가서 에탄올로부터 결정화시킴으로써 융점 293내지 294℃의 순수 산물 7.3g(37%)이 결합됐던 모액으로 부터 얻어진다.
분석 : C17H17F3N6O2
계산치(%) : C51.8, H4.3, F14.4, N21.3
분자량 : 394.4
실측치(%) : C51.7, H4.3, N21.0
[실시예 2]
에톡시메틸렌-시아노아세트산 3-트리플루오로메틸-아닐리드 14.2g(50미리몰), 1-아미디노-4,4-디메틸-이마미다졸리딘-2-온 8.6g(55밀리몰)과 아세토니트릴 80ml의 혼합물을 40℃에서 20분간 환류 비등시키면서 2시간 교반하고 15℃로 냉각여 과시켰다.
박층크로마토그라피에 의해 분리된 결정성 물질은 실제적으로 순수한 4-아미노-2-(4,4-디메틸-이미다졸리딘-2-온-1-일)-피리미딘-5-카복실산 3-트리플루오로메틸-아닐리드(융점 : 292내지 293℃)였다. 여과물을 농축하고 아세토니트릴로 부터 생성된 고체를 재결정시킨후 상기에 언급된 피리미딘 유도체 7.2g(융점 293내지 294℃)이 더욱 얻어지며 수득율은 91.5%였다.
유사한 방법으로 시행되나 용매로써 아세토니트릴 대신 무수 에탄올이 사용되는 배치에서, 처음에 얻어지는 고체를 분리시키고 에탄올성 모액을 취해 농축 및 재결정 시킴으로써 결정성 물질 즉 융점 293내지 294℃의 4-아미노-2-(4,4-디메틸-이미다졸리딘-2-온-1-일)-피리미딘-5-카복실산 3-트리플루오로 메틸아닐리드가 이론치의 88.5%수득된다.
[실시예 3]
에폭시메틸렌-시아노아세트산 3-클로로-2-에틸-아닐리드-13.25g(50미리몰) ; 1-아미디노-4,4-디메틸-이미다졸리딘-2-온 8.7g(56미리몰) 1,2-디메톡시에탄 100ml와 이소프로판올 50ml의 혼합물을 실온에서는 30분간, 60℃에서 30분간, 활류비등시키면서 1.5시간 교반시킨후 15℃로 냉각하여 여과한다 여과잔류물을 아세톤으로 세척하고 진공중 90℃에서 건조시킨다.
융점 : 287내지 288℃의 4-아미노-2-(4,4-디메틸-이미다 졸리딘-2-온-1-일)-피리미딘-5-카복실산 3-클로로-2-메틸-아닐리드가 18.25g(97.3%)얻어진다 : IR : (우레이도)-C=O ; 5.80μ
분석 : C17H19ClN6O2
계산치 (%) : C54.5, H5.1, Cl9.5, N22.4
분자량 374.9
실측치 (%) : C54.2, H5.1, Cl9.8, N22.2
용매 및 희석제로써 디메톡시에탄과 이소프로판올 대신 이소프로판올을 단지 100ml사용하는 외에는 동일하게 시행된 배치에서는 모액을 처리후 융점 286내지 288℃의 순수한 4-아미노-2-(4,4-디메틸-이미다졸리딘-2-온-1-일)-피리미딘-5-카복실산 3-클로로-2-메틸-아닐리드가 총 17.8g(94.5%)수득된다.
[실시예 4]
에톡시 메틸렌-시아노아세트산 3-클로로-4-메틸-아닐리드 13.25g(50미리몰), 1-아미니노-4,4-디메틸-이미다졸리딘-2-온 8.6g(55미리몰), 1,2-디메톡시에탄 100ml와 이소프로판올 50ml의 혼합물을 실온에서 30분간 그리고 환류하 비등시키면서 2시간 교반시킨후 15℃로 냉각시키고 여과한다. 여과잔류물을 아세톤으로 세척하고 진공중 90℃에서 건조시킨다.
융점 292내지 293℃의 4-아미노-2-(4,4-디메틸-이미다졸리딘-2-온-1-일)-피리미딘-5-카복실산 3-클로로-4-메틸-아닐리드가 17.4g(93%)얻어진다. 여과물을 농축시키면 융점 292내지 293℃(분해)의 이 산물이 1.27g(6.8%)더욱 얻어진다.
IR : (우레이도)-C=O 5.76μ
분석 : C17H19ClN6O2
계산치 (%) : C54.5, H5.1, Cl9.5, N22.4
분자량 374.9
실측치 (%) : C54.0, H5.1, Cl9.4, N22.2
하기의 표 2에서 (실시예 5-23) 기술된 4-아미노-2-(이미다졸리딘-2-온-1-일)-피리미딘-5-카바닐라이드는 동일한 방법으로 제조된다.
[표 2]
Figure kpo00030
+) 이마다졸리딘 환중(4-R)-배치
××) 대부분의 경우, 융점은 분해온도이다.
≠) 실시예 5-24b에 따라 얻어지는 화합물은 실험식에 상응되는 정확한 분석치를 나타낸다.
IR 스펙트럼에서, 이들 화합물은 5.76-5.82μ에서 이미다졸리딘 카보닐의 특징적이고 강한 대를 지닌다.
[실시예 25]
파라핀유중의 나트륨하이드라이드 80%강도 현탁액 0.65g(22미리몰)을 실온에서 15분 걸쳐 1-아미디노-4,5-디메틸-이미다졸리딘-2-온 하이드로브로마이드(스레오/에리스로 혼합물) 4.74g(20미리몰), 에톡시메틸렌-시아노 아세트산 3-클로로-4-메틸-아닐리드 5.30g(20미리몰) 및 절대 1,2-디메톡시에탄 80ml의 혼합물에 교반하면서 일부분씩 가한다. 혼합물을 실온에서 20분간 환류하 비등시키면서 2시간 교반한다. 그리고나서 고체물을 여과시키고 물로 세척한다. 여과물을 진공중에서 증발시키고 잔류물을 아세톤과 혼합하고 고체물을 여과시킨다. 두 부분의 고체물(6.60g)을 합하고 메탄올 300ml로 비등시키고 혼합문을 여과한다. 메탄올 추출물을 진공중에서 증발시키고 남아있는 잔류물을 아세톤으로부터 결정시킨다. 물 90ml중의 NaHCO32.6g용액을 결정성 산물(4.0g)에 가하고 혼합물을 24시간동안 진탕시킨다. 그런후 여과하여 고체물을 물로 세척하고 건조시킨다. 이때 융점 252내지 253°의 순수한 4-아미노-2-(4,5-디메틸-이미다졸리딘-2-온-1-일)-피리미딘-5-카복실산 3-클로로-4-메틸아닐리드 3.30g(44%)이 얻어진다.
IR : (우레이도)-CO : 5.80μ
분석 : C17H19ClN6O2
계산치 : C 54.5%, H 5.1%, Cl 9.5%, N 22.4%
분자량 : 374.9
실측치 (%) : C 54.2%, H 5.1%, Cl 9.8%, N 22.7%
분자량 : 374 ; 376(질량 분광검사법에 의해)
[실시예 26]
1-아미디노-4,5-디메틸-이미다졸리딘-2-온 하이드로 브로마이드(스레오/에리스로 혼합물) 7.1g(30미리몰)을 -2°내지 0℃에서 무수 에탄올 50ml중의 나트륨 0.69g용액에 일부분씩 가하고 그 혼합물을 20내지 23℃에서 15분간 교반시킨후 1,2-디메톡시에타 50ml중의 에톡시메틸렌시아노 아세트산 3-클로로-2-메틸-아닐리드 8.0g(30미리몰)현탁액을 가한다. 실온에서 15분간, 환류하 비등시키면서 2시간 교반시킨후 반응 용액을 진공중에서 증발시킨다. 물 200ml중의 NaHCO36g용액을 잔류물에 가하고 혼합물을 실온에서 8시간 동안 진탕시킨후 고체물을 여과시키고 수세하여 생성물을 건조시킨다. 따라서 융점 226내지 227℃의(IR : (우레이도)-CO : 5.85μ) 4-아미노-2-(4,5-디메틸-이미다졸리딘-2-온-1-일)-피리미딘-5-카복실산 3-클로로-2-메틸-아닐리드8.2g(73%)이 얻어진다.
분석 : C17H19ClN6O2
실측치 : C 54.2%, H 5.1%, Cl 9.8%, N 22.0%
분자량 374 : 376(질량 분광검사법에 의해)
[실시예 27]
무수 에탄올 18ml중의 나트륨 0.28g(12㎎원자)용액을 -3° 내지 0℃에서 무수 에탄올 10ml중의 조(粗) ; 유성 1-아미디노-4-메틸-4-프로필-이미다졸리딘-2-온 하이드로브로마이드 4.0g(약 15미리몰)용액에 적가하고 이 혼합물을 실온에서 15분간 교반한후 1,2-디메톡시에탄 17ml중의 에톡시메틸틸-시아노-아세트산 3-클로로-4-이소프로필-아닐리드 3.52g(12미리몰)현탁액을 가하고 생성된 혼합물을 실온에서 20분간, 그리고 환류하 비등시키면서 3시간 교반시킨다. 냉각후 혼합물을 여과하고 여과 잔류물을 아세톤으로 세척한다. 여과물을 진공중에서 증발시키고 남은 잔류물을 물로 연탁시키고 현탁액을 여과 고체물을 수세한다. 두 부분의 고체물을 합하고 물 100ml중의 NaHOC32.5g용액으로 3시간 진탕한다. 그런후 혼합물을 여과하고 고체물을 수세 및 건조시킨후 메탄올로 재결정시킨다. 이러한 방법으로 모액을 농축한후 얻어지는 2차 결정산물과 함께 융점 252내지 254℃의 순수한 4-아미노-2-(4-메틸-4-프로필-이미다졸리딘-2-온-1-일)-피리미딘-5-카복실산 3-클로로-4-이소프로필 아닐리드 4.80g(12미리몰에 대한 93%)이 얻어진다.
분석 : C21H27ClN6O2
계산치 : C 58.5%, H6.3%, Cl8.2%, N19.5%
분자량 : 430.9
실측치 : C 58.4%, H 6.3%, Cl 8.4%, N 19.6%
[실시예 28]
출발물질로써 조(粗), 유성 1-아미디노-4-메틸-4-프로필-이미다졸리딘-2-온 하이드로브로마이드 10.9g(41미리몰)과 에톡시메틸렌-시아노아세트산 3-클로로-2-메틸-아닐리드 8.75g(33미리몰)을 사용하여 실시예 27에 기술된 것과 같은 방법으로 융점 252내지 253℃의 순수한 4-아미노-2-(4-메틸-4-프로필-이미다졸리딘-2-온-1-일)-피리미딘-5-카복실산 3-클로로-2-메틸-아닐리드 10.4g(33미리몰에 대한 78%)이 얻어진다.
분석 : C19H23ClN6O2
계산치 : C 56.6%, H 5.8%, Cl 8.8%, N 20.9%
분자량 : 402.9
실측치 : C 56.3%, H 5.8%, C l8.6%, N 20.4%
분자량 : 402 ; 404(질량 분광검사법에 의해)
[실시예 29]
1-아미디노-4,4-디메틸-이미다졸리딘-2-온 9.6g(62미리몰), 조(粗) 유성 에톡시메틸렌-시아노 아세트산 N-벤질아닐리드 18.4g(60미리몰), 디메톡시에탄 180ml 및 이소프로판올 120ml를 실온에서 20분간 환류하 비등시키면서 3시간 교반한후 진공중에서 증발시킨다. 유성 잔류물(27g)이 43㎝높이(ψ=5.0㎝) 실리카겔 S(0.063-0.2미리, Riedel
Figure kpo00031
AG)/CF2Cl2컬럼에서 CH2Cl280ml로부터 흡착되면 크로마토그라피시킨다. CH2Cl21200ml, 100 : 1 CH2Cl2/C2H5OH 600ml, 100 : 2 CH2Cl2/C2H5OH 600ml, 100 : 3 CH2Cl2/C2H5OH 600ml 및 100 : 4 CH2Cl2/C2H5OH 600ml로 용출시킨후 5-시아노-2-(4,4-디메틸-이미다졸리딘-2-온-1-일)-3,4-디하이드로-4-옥소-피리미딘(융점 273내지274℃) 4.40g을 100 : 5 CH2Cl2/C2H5-OH 600ml 및 100 : 6 CH2Cl2/C2H5OH 600ml로 용출시키고 더욱 나아가서 100 : 7 CH2Cl2/C2H5OH 100 : 8 CH2Cl2/C2H5OH, 600ml 및 100 : 9 CH2Cl2/C2H5OH 600ml로 용출시키면 원하는 화합물이 매우 풍부해진 산물 3.50g이 용출된다. 이 3.50g을 메탄올로 재결정시키면 융점 267내지 277℃의(IR : (우레이도)-CO 5.79μ순수한 4-아미노-2-(4,4-디메틸-이미다졸리딘-2-은-1-일)-피리미딘-5-카복실산 N-벤질-아닐리드 2.60g(10.5%)이 얻어진다.
분석 : C23H24N6O2
계산치 : C 66.3%, H 5.8%, N 20.2%
분자량 : 416.5
실측치 : C 65.9%, H 5.7%, N 19.8%
분자량 : 416.0(질량 분광검사법에 의해)
[실시예 30]
1-이미디노-4,4-디메틸-이미다졸리딘-2-온 하이드로클로라이드 5.78g(30미리몰), K2CO32.30g(16.5미리몰), 아세토니트릴 70ml 및 에톡시메틸렌-시아노 아세트산 4-클로로아닐리드 7.5g(30미리몰)의 혼합물을 60℃에서 1시간, 환류하 비등시키면서 5시간 동안 교반시킨후 진공중에서 증발시킨다. 잔류물에 물 70ml를 가하고 혼합물을 완전히 진탕시키고 고체물을 여과하여 물과 아세톤으로 충분히 세척한다. 건조시킨후 융점 290내지 291℃의 4-아미노-2-(4,4-디메틸-이미다졸리딘-2-온-1-일)-피리미딘-5-카복실산 4-클로로아닐리드 8.33g(77%)이 얻어진다.
[실시예 31]
1-아미디노-4,4-디메틸-이미다졸리딘-2-온 하이드로브로마이드 2.37g(10미리몰), 트리에틸아민 1.10g, 메틸렌클로라이드 60ml 및 에톡시메틸렌-시아노아세트산 4-이소프로필-아닐리드2.60g(10미리몰)의 혼합물 2.37g(10미리몰)을 환류시키면서 4시간동안 끓인다. 그런후 용매를 증발시킨다. 잔류물에 물 50ml를 가하고 혼합물을 10분간 진탕하여 고체물을 여과하고 물로 세척한 후 물 50ml중의 NaHCO31.7g용액을 가하고 혼합물을 실온에서 3시간동안 진탕시킨다. 그후 혼합물을 여과하여 여과 잔류물을 물과 아세톤으로 계속 세척하고 건조시킨다. 융점 299내지 300℃의 순수한 4-아미노-2-(4,4-디메틸-이미다졸리딘-2-온-1-일)-피리미딘-5-카복실산 4-이소프로필-아닐리드 2.91g(79%)이 얻어진다.
[실시예 32]
무수 에탄올 18ml중의 나트륨 0.28g(12㎎원자)용액을 -5°내지 0℃에서 무수 에탄올 10ml중의 조(粗), 유성 1-아미디노-4,4-디에틸-이미다졸리딘-2-온하이드로브로마이드 4.0g(약 15미리몰)용액에 적가하고 혼합물을 23°에서 15분간 교반한후 1,2-디메톡시에탄 15ml중의 에톡시메틸렌-시아노아세트산 4-페닐-티오-아닐리드 3.24g(10미리몰)현탁액을 가하고 생성되는 혼합물을 24℃에서 30분간, 환류하 비등시키면서 3시간 동안 교반한다.냉각후 혼합물을 여과하고 여과 잔류물을 물과 아세톤으로 세척한다. 여과물을 증발시킨 후 남아 있는 잔류물을 물로 현탁시키고 현탁액을 여과하여 고체물을 물로 세척한다. 물 100ml중의 NaHCO32.5g 용액을 두 부분의 고체물에 가하고 혼합물을 4시간동안 진탕시킨다. 여과후 고체물을 수세하고 10 : 1 메탄올/디메틸포름아미드로 재결정시킨다. 모액을 증발시키고 메탄올로부터 남아있는 잔류물을 다시 재결정시킨후 얻어지는 2차 결정 산물과 함께 융점 265내지 266℃의 순수한 4-아미노-2-(4,4-디에틸-아미다졸리딘-2-온-1-일)-피리미딘-5-카복실산 4-페닐티오-아닐리드 3.65g(10미리몰에 대한 79%)이 이러한 방법으로 얻어진다.
분석 : C24H26N6O2S
계산치 : C 62.3%, H 5.7%, N 18.2%, S 6.9%
분자량 : 462.6
실측치 : C 62.1%, H 5.8%, N 17.8%, S 6.7%
[실시예 33]
출발물질로써 조(組), 유성 1-아미디노-4-메틸-4-프로필-이미다졸리딘-2-온 하이드로브로마이드 6.9g(26미리몰)과 에톡시메틸렌시아노아세트산 3-트리플루오로메틸-아닐리드 6.0g(21미리몰)을 사용하여 실시예 27에서 기술된 것과 같은 방법으로(조산물이 아세톤으로부터 재결정되었다) 융점 248내지 249℃의 순수한 4-아미노-2-(4-메틸-4-프로필-이미다졸리딘-2-온-1-일)-피리미딘-5-카복실산 3-트리플루오로메틸-아닐리드 6.6g(21미리몰에 대한 79%)이 얻어진다.
분석 : C19H21F3N6O2
계산치 C 54.0%, H 5.0%, F 13.5%, N 19.9%
분자량 422.4
실측치 : C 53.8%, H 5.3%, F 13.5%, N 19.6%
분자량 422.0(질량 분광검사법에 의해)
[실시예 34]
a) 4-아미노-2-(4,4-디메틸-이미다졸리딘-2-온-1-일)-피리미딘-5-카복실산 3-클로로-2-메틸-아닐리드 하이드로클로라이드 :
에테르중의 HCl 6.3몰 용액 3.24ml를 냉각시키면서 무수 에탄올 120ml중의 4-아미노-2-(4,4-디메틸-이미다졸리딘-2-온-1-일)-피리미딘-5-카복실산 3-클로로-2-메틸-아닐리드 7.50g(20미리몰의 현탁액에 적가하고 생성되는 슬러리를 실온에서 1시간동안 진탕 시킨다. 그런후 여과하고 염산염을 에탄올 및 에테르로 세척하여 건조시킨다. 융점 300내지 302℃의 상기 언급된 염산염 815g이 얻어진다.
분석 : C17H20Cl2N6O2
계산치 : C 49.6%, H 4.9%, Cl 17.2%, N 20.4%
실측치 : C 49.3%, H 5.1%, Cl 17.1%, N 20.0%, Cl 8.6%
b) 4-아미노-2-(4,4-디메틸-이미다졸리딘-2-온-1-일)-피리미딘-5-카복실산 5-클로로-2-메틸-아닐리드 하이드로 클로라이드가 본 방법과 유사하게 제조된다.
융점 : 293내지 295℃
분석 : C17H20Cl2N6O2
실측치 : C 49.3%, H 5.1%, Cl 17.2%, N 20.0%, Cl 8.8%
c) 4-아미노-2-(4,4-디메틸-이미다졸리딘-2-온-1-일)-피리미딘-5-카복실산 3-트리플루오로메틸-아닐리드하이드로클로라이드는 a)에서 기술된 방법과 유사하게 제조된다. 융점 318내지 319℃
분석 : C17H18ClF3N6O2
계산치 : C 47.4%, H 4.2%, N 19.5%, Cl 8.2%
실측치 : C 47.2%, H 4.2%, N 19.2%, Cl 8.0%
[실시예 35]
4-아미노-2-(4,4-디메틸-이미다졸리딘-2-온-1-일)-피리미딘-5-카복실산 3-트리플루오로메틸-아닐리드 p-톨루엔설포네이트
무수 에탄올 5ml중의 p-톨루엔설폰산 하이드레이트 0.95g(5미리몰) 뜨거운 용액을 무수 에탄올 40ml중의 4-아미노-2-(4,4-디메틸이미다졸리딘-2-온-1-일)-피리미딘-5-카복실산 3-트리플루오로메틸-아닐리드 1.97g(5미리몰) 뜨거운 현탁액에 가한 후 단시간에 생성된 용액을 환류하에서 5분간 끓인다. 냉각후, 침전된 결정산물을 여과하고 에탄올 및 에테르로 세척한다. 건조 후 융점 223 내지 224℃의 상기 언급된 p-톨루엔 설폰산염 2.52g(
Figure kpo00032
86.3% 수득)이 얻어진다.
분석 : C24H25F3N6O5S
계산치(%) : C 50.9, H 4.4, F 10.1, N 14.8, S 5.7
실측치(%) : C 50.5, H 4.5, F 9.8, N 14.5, S 5.9
[실시예 36]
구아니디니움 클로라이드 5.0g(52미리몰)을 이소프로판올 60ml중의 나트륨 1.15g용액에 가하고 혼합물을 환류하에서 20분간 끓이고 냉각 후 침전된 NaCl을 여과한다. 1,2-디메톡시에탄 20ml중의 부틸이소시아네이트 5.0g(50미리몰)용액을 여과물에 -10℃에서 15분에 걸쳐 적가하고 생성된 혼합물을 0℃에서 30분, 25℃에서 30분, 40℃에서 1시간동안 교반시켜 실온으로 냉각하고 에톡시메틸렌-시아노아세트산 4-클로로-2-메틸-아닐리드 13.2g(50미리몰)을 가하며 이 현탁액을 실온에서 20분간 환류하 비등시키면서 2시간동안 교반시킨다. 냉각 후 고체물을 여과하고 아세톤으로 세척한다. 따라서 결정성 조산물 8.2g이 얻어진다. 여과물을 농축시킴으로써 이 물질 3.6g이 더욱 얻어진다. 고체물을 4 : 1 아세토니트릴/디메틸포름아미드로부터 재결정시키고 융점 236 내지 264℃의 순수한 4-아미노-2-(3-부틸-1-우레이도)-피리미딘-5-카복실산 4-클로로-2-메틸-아닐리드 10.89g(58%)이 얻어진다.
분석 : C17H21ClN6O2
계산치(%) : C 54.2, H 5.6, Cl 9.4, N 22.3
분자량 : 376.9
실측치(%) : C 53.8, H 5.5, Cl 9.4, N 22.4
분자량 : 376 ; 378(질량 분광검사법에 의해)
[실시예 37]
구아니디니움 클로리이드 3.0g(31미리몰)을 이소프로판올 40ml중의 나트륨 0.69g용액에 가하고 혼합물을 환류하에서 20분간 끓이고 냉각 후 침전된 NaCl을 약 10℃에서 여과한다. 절대 디메톡시에탄 20ml중의 사이클로헥실 이소시아네이트 4.2g(33.5미리몰)용액을 -10℃에서 25분간에 걸쳐 여과물에 적가하고 혼합물을 -10℃∼실온에서 30분, 실온에서 30분 및 40℃에서 1시간동안 교반한 후 실온으로 냉각하고 에톡시메틸렌-시아노아세트산 3-트리플루오로메틸-아닐리드 8.55g(30미리몰)을 가하고 혼합물을 실온에서 20분간 환류하 비등시키면서 2.5시간동안 교반시킨다. 냉각시키면 결정산물이 침전되고 이를 여과하여 아세톤으로 세척한다. 이러한 방법으로 융점 268 내지 269℃의 순수한 4-아미노-2-(3-사이클로헥실-1-우레이도)-피리미딘-5-카복실산 3-트리플루오로메틸아닐리드 5.2g이 얻어진다.
분석 : C19H21F3N6O2
계산치(%) : C 54.0, H 5.0, F 13.5, N 19.9
분자량 : 422.4
실측치(%) : C 53.8, H 5.1, F 13.2, N 19.8
분자량 : 422.0(질량 분광검사법에 의해)
표 3에서 기술된(실시예 38-54) 4-아미노 2-우레이도-피리미딘-5-카바닐라이드가 실시예 36과 37에서 기술된 것과 유사한 방법에 의해 제조된다. 특정한 종말산물의 분리는 몇몇의 경우에서 실시예 36에서 기술된 방법에 의해 영향을 받는다. 즉 여과물을 농축 또는 증발시킴으로써 조산물이 더욱 얻어지고 총 조산물은 디메틸포름아미드/아세트니트릴로부터 재결정시킨다. 몇몇의 실시예에서는 실시예 37에서와 같이 종말산물이 순수한 상태로 직접 얻어지고 농축시킨 여과물로부터 이산물이 더욱 얻어지지는 않는다. 실시예 38-54(표 3)중에서 얻어진 화합물의 수득율은 39 내지 63%였다.
[표 3]
Figure kpo00033
실시예 38-54
Figure kpo00034
Figure kpo00035
) 실시예 38-54에 따라 얻어지는 화합물은 실험식에 상응되는 정확한 분석치 및 분자량(질량 분광검사법에 의해 측정된)을 나타낸다.
×) 융점은 분해온도이다.
[실시예 55]
a) 2,4-디아미노-피리미딘-5-카복실산 3-클로로-2-메틸-아닐리드
구아니디니움 클로라이드 10g(105미리몰)을 이소프로판올 160ml중의 나트륨 2.3g용액에 가하고 혼합물을 환류하에서 20분간 끓이고 냉각시킨 후 침전된 NaCl을 여과시킨다. 디옥산 100ml중의 에톡시메틸렌-시아시아세트산 3-클로로-2-메틸아닐리드 26.5g(0.1몰) 현탁액을 여과물에 가하고 혼합물을 실온에서 20분간, 60℃에서 20분간, 환류하 비등시키면서 1.5시간 교반한다.
혼합물을 냉각하고 고체물을 여과하여 메탄올로 세척한다. 여과물을 농축시킨 후에 고체물이 더욱 침전되면 이를 같은 방법으로 분리시킨다. 조산물이 총 23.6g 얻어지며 이는 3 : 1 아세토니트릴/디메틸포름아미드로부터 재결정되어 농축시킨 모액을 처리하여 얻은 산물을 포함한 융점 291 내지 292℃인 순수한 2,4-디아미노-피리미딘-5-카복실산-3-클로로-2-메틸아닐리드 20.3g이 얻어진다.
분석 : C12H12ClN5O
계산치(%) : C 51.9, H 4.4, Cl 12.8, N 25.2
분자량 : 277.7
실측치(%) : C 51.8, H 4.4, Cl 13.1, N 25.1
분자량 : 277 ; 279(질량 분광검사법에 의해)
b) 4-아미노-2-(3-부틸-1-우레이도)-피리미딘-5-카복실산 3-클로로-2-메틸-아닐리드
2,4-디아미노-피리미딘-5-카복실산 3-클로로-2-메틸-아닐리드 2.78g(10미리몰), 건조 디메틸포름아미드 35ml, 부틸이소시아네이트 1.40g(14미리몰) 및 트리에틸아민 0.40(4미리몰)의 혼합물을 85℃에서 16시간동안 교반시키면서 가온한 후 진공중에서 증발시킨다. 잔류물을 매 경우마다 메탄올 50ml로 1시간에 2번 비등시키고 매 조작 후 용해되지 않는 고체물을 냉각상태에서 여과시킨다. 이 고체물을 5 : 1 아세토니트릴/디메틸포름아미드로부터 재결정시키고 융점 249 내지 251℃인 순수한 4-아미노-2-(3-부틸-1-우레이도)-피리미딘-5-카복실산 3-클로로-2-메틸-아닐리드가 얻어진다. 적외선 스펙트럼, 융점 및 혼합된 융점에 따라 이 화합물이 다른 경로에 의해 실시예 54에 (표 2)에 따라서 얻어지는 이 화합물과 동일함이 증명됐다.
다음의 2,4-디아미노-피리미딘-5-카바닐리드는 a)에서 기술된 방법에 의해 제조된다.
2,4-디아미노-피리미딘-5-카복실산 4-클로로-3-메틸-아닐리드, 융점 246 내지 247℃
분석 : 실측치(%) : C 51.6, H 4.3, Cl 12.7, N 24.8
분자량 277 ; 279(질량 분광검사법에 의해)
2,4-디아미노-피리미딘-5-카복실산 3-클로로-4-에톡시-아닐리드, 융점 : 245 내지 246℃
분석 : lC13H14ClN5O2
실측치(%) : C 50.8, H 4.5, Cl 12.1, N 22.8
분자량 307 ; 309(질량 분광검사법에 의해)
계산치(%) : C 50.7, H 4.6, Cl 11.15, N 22.8
분자량 307.7
2,4-디아미노-피리미딘-5-카복실산 3-트리플루오로메틸-아닐리드, 융점 : 223 내지 224℃
분석치 : lC12H10F3N5O
계산치(%) : C 48.5, H 3.4, F 19.2, N 23.6
분자량 297.3
실측치(%) : C 48.6, H 3.4, F 119.3, N 23.4
분자량 297(질량 분광검사법에 의해)
다음의 4-아미노-2-우레이도-피리미딘-5-카바닐리드는 b)에서 기술된 방법에 의해 제조된다.
4-아미노-2-(3-페닐-1-우레이도)-피리미딘-5-카복실산 3-클로로-2-메틸-아닐리드, 융점 : 298 내지 300℃(분해) : 수득율 : 16%
분석 : lC19H17ClN6O2
계산치(%) : C 57.5, H 4.3, Cl 8.9, N 21.2
실측치(%) : C 57.0, H 4.1, Cl 8.5, N 21.5
4-아미노-2-(3-(3,4-메틸렌옥시-페닐)-1-우레이도)-피리미딘-5-카복실산 4-클로로-3-메틸-아닐리드, 융점 : 276 내지 277℃(DMF/아세토니트릴로부터)(수율 18%).
분석 : lC20H17ClN6O4
계산치(%) : C 54.5, H 3.9, Cl 8.0, N 19.1
분자량 440.9
실측치(%) : C 53.9, H 3.9, Cl 7.9, N 18.8
분자량 440 ; 442(질량 분광검사법에 의해)
[실시예 56]
구아니디니움 클로라이드 3.0g(31미리몰)을 이소프로판올 40ml중의 나트륨 0.69g용액에 가하고 혼합물을 환류하에서 15시간 비등시키며 냉각 후 침전된 NaCl을 여과시킨다. 여과물을 진공중에서 약 용적이 반이 되도록 농축시킨다. 절대 디메톡시에탄 30ml중의 3,4-메틸렌디옥시페닐 이소시아네이트 4.9g(30미리몰)용액을 이 농축용액에 -10℃에서 25분간에 걸쳐 적가하고 혼합물을 -10° 내지 24℃에서 20분간, 24℃에서 1시간 40내지 42℃에서 1시간 교반시킨다. 냉각 후 침전된 고체물을 여과시키고 여과물을 진공중에 40℃의 욕온에서 증발시킨다. 잔류물을 에틸아세테이트 30ml중에 취한다. 용액으로부터 (3,4-메틸렌디옥시-페닐)-구아닐우레아가 천천히 더욱 결정화되어 나온다. 총, 이 화합물 4.1g(이론치의 62%)이 얻어진다(융점 250°이상). 이 산물을 디메톡시에탄 50ml와 이소프로판을 25ml에 현탁시키고 에톡시에틸렌시아노아세트산 4-클로로-3-메틸-아닐리드 5.1g(19분리몰)을 가한다. 이 혼합물을 23℃에서 20분간, 환류하 비등시키면서 2.5시간동안 교반한다. 냉각 후 고체물을 여과시키고 아세톤으로 세척하고 2 : 1 디메틸포름아미드/아세토니트릴로부터 재결정시킨다. 건조 후 융점 276 내지 278℃인 순수한 4-아미노-2-(3-(3,4-메틸렌디옥시-페닐)-1-우레이도)-피리미딘-5-카복실산 4-클로로-3-메틸-아닐리드 2.10g(18.5미리몰에 대한 26%)이 얻어진다.
분석 : lC20H17ClN6O4
실측치(%) : C 54.0, H 3.8, Cl 8.0, N 18.7
계산치(%) : C 54.5, H 3.9, Cl 8.0, N 19.1
[실시예 57]
융점 240 내지 242℃인 4-아미노-2-(3-(3,4-메틸렌디옥시-페닐)-1-우레이도)-피리미딘-5-카복실산 3-트리몰루오로메틸-아닐리드가 실시예 56에서 기술된 방법에 의해 얻어진다(수득율 19%).
분석 : lC20H15F3N6O4
계산치(%) : C 52.2, H 3.3, F 12.4 N 18.3
실측치(%) : C 51.8, H 3.2, F 11.8 N 18.3
분자량 460.0(질량 분광검사법에 의해)
[실시예 58]
4-아미노-2-(3-옥틸-1-우레이도)-피리미딘-5-카복실산-3-클로로-2-메틸-아닐리드 하이드로클로라이드
에테르중의 HCl 6.3몰 용액 0.81ml를 무수 에탄올 15ml중의 4-아미노-2-(3-옥틸-1우레이도)-피리미딘-5-카복실산 3-클로로-2-메틸-아닐리드 2.165g(5미리몰) 현탁액에 가하고 혼합물을 실온에서 1시간동안 교반한다. 고체물을 여과시키고 에탄올과 에테르로세 척한다. 건조 후 얻어진 염산염은 2.28g의 중량을 갖고 220 내지 222℃에서 녹으며 다시 고형화시키면 323 내지 325℃에서 융해된다.
분석 : lC21H30Cl2N6O2
계산치(%) : C 53.7, H 6.4, Cl 15.1, N 17.9
실측치(%) : C 53.3, H 6.3, Cl 15.0, N 18.0 Cl 7.4
[실시예 59]
구아니디니움 클로라이드 4.0g(41미리몰)을 이소프로판올 55ml중의 나트륨 0.92g용에 가하고 혼합물을 환류하에서 15분간 비등시킨 후 침전된 NaCl을 10℃에서 여과시킨다. 디메톡시에탄 40ml중의 부틸이소시아네이트4g(40미리몰)용액을 -10℃에서 20분간에 걸쳐 여과물에 적가시키고 더욱 0℃에서 30분, 30 실온에서 40℃분에서 1시간동안 교반시킨 후 이 용액에 디메톡시에탄 80ml중의 조(粗), 유성 에톡시메틸렌-시아노아세트 N-산에-4-틸클로로아닐리드 11.3g(약 40미리몰)용액을 가하고 실온으로 냉각하여 생성된 혼합물을 더욱 실온에서 40분간 환류하 비등시키면서 3시간 교반시킨다. 반응혼합물을 진공중에서 증발 킨다. 유성잔류물(18.4g)은 35㎝ 높이(ψ=5.0㎝) 실리카겔 S(0.063-0.2㎜, Riedel-
Figure kpo00036
AG)/CH2Cl2컬럼에서 CH2Cl2800ml, 로부터 크로마토그라피시킨다. 100 : 2 CH2Cl2/C2H5OH 300ml, 100 : 3 CH2Cl2/C2H5OH 600ml, 100 : 4 CH2Cl2/C2H5OH 700ml 및 100 : 5 CH2Cl2/C2H5OH 700ml로 용출시킨후 적외선 스펙트럼에서 시아노그룹을 함유하는 부산물 2.8g을 100 : 5 CH2Cl2/C2H5OH와 100 : 6 CH2Cl2/C2H5OH 600ml로 용출시키고 계속 100 : 7 CH2Cl2/C2H5OH 300ml, 100 : 8 CH2Cl2/C2H5OH 500ml 및 100 : 9 CH2Cl2/C2H5OH 500ml로 용출시키면 원하는 화합물로 지적되는 산물 1.80g이 용출된다. 메탄올로 2번 재결정시키면, 이산물에서 융점 267내지 269℃인 순수한 4-아미노-2-(3-부틸-1-우레이도)-피리미딘-5-카복실산 N-에틸-4-클로로-아닐리드 0.92g (6%)이 얻어진다.
분석 : lC18H23ClN6O2
계산치(%) : C 55.3, H 5.9, Cl 9.1, N 21.5
분자량 : 390.9
실측치(%) : C 55.0, H 6.0, Cl 9.3, N 21.1
분자량 390 ; 392(질량 분광검사법에 의해)
[실시예 60]
3.30g(2.83ml, 31미리몰)의 N,N-디메틸카바밀 클로라이드를 75℃에서 100ml아세토니트릴중 5.95g(20미리몰)의 2,4-디아미노-피리미딘-5-카복실산-3-트리플루오로-메틸-아닐리드와 2.05g의 트리에틸아민을 현탁시킨 액에 20분동안 적가시키고 혼합물을 75℃에서 4시간 더 교반시킨다. 현탁시킨 고체를 75℃인 반응 혼합물을 여과해서 분리시킨다. 5℃로 냉각하자마자 (20시간), 여액으로부터 결정성 생성물이 침전된다.
이 생성물을 여과해서 아세토니트릴로 세척하고 건조시킨다. 이 방법으로, 2.2g(30%)의 순수 4-아미노-2-(3,3-디메틸-1-우레이도)피리미딘-5-카복실산-3-트리플루오로메틸-아닐리드 (융점 : 238내지 240℃)가 수득된다 (융점은 가열속도에 따라 상당히 높다 ; 정상 가열시키면 생성물은 236내지 238℃에서 개스화하며 다시 결정화한다 ; 위 융점은 융점측정장치(Buchi SMP-20)에 210℃로 샘플을 놓아둔뒤 1분간 2℃의 속도로 가열할때 얻어진다.
분석치 : lC15H15F3N6O2
계산치(%) : C 48.9 H 4.1 F 15.5 N 22.8
분자량 : 368.3
실측치(%) : C 48.6 H 4.1 F 15.5 N 22.8
분자량 368 (질량 분광검사법에 의해)
[실시예 61]
5.95g (20미리몰)의 2,4-디아미노-피리미딘-5-카복실산-3-트리플루오로메틸-아닐리드와 4.90g(33미리몰)의 N,N-펜타메틸렌-카바밀 클로라이드(비교 Boon, J. Chem. Soc. 1947, 313)을 출발물질로 사용하여 실시예 60에서 설명된 바의 조작에 따라서 융점 228내지 231℃(분해)인 1.55g(19%)의 순수한 4-아미노-2-(3,3-펜타메틸렌-1-우레이도)-피리미딘-5-카복실산 3-트리플루오로메틸-아닐리드를 수득한다.
분석치 : lC18H19F3N6O2
계산치(%) : C 52.9 H 4.7 F 14.0 N 20.6
분자량 : 408.4
실측치(%) : C 52.9 H 4.7 F 14.0 N 20.6
분자량 : 408 (질량분광 검사법에 의해)
[실시예 62]
5.0g (20미리몰)의 메톡시메틸렌-시아노아세트산 3-클로로-4-메틸-아닐리드와 3.44g (22미리몰)의 1-아미디노-4,4-디메틸-이미다졸리딘 -2-온을 출발물질로 사용해서, 실시예 4-의 조작에 따라 융점이 290내지 292℃인 6.83g (91%)의 순수한 4-아미노-2-(4,4-디메틸-이미다졸리딘-2-은-1-일)-피리미딘-5-카복실산-3-클로로-4-메틸-아닐리드를 수득한다. 생성물은 실시예 4의 화합물과 동일하다 (IR스펙트럼 및 융점에 의거).
[실시예 63]
무수 에탄올 20ml중에 0.285g (12㎎원자)의 나트륨이 함유된 용액을 0℃에서 무수에탄올 25ml중 3.42g (12미리몰)의 1-아미디노-4-페닐-이미다졸리딘-2-은 하이드로브로마이드를 현탁시킨 액에 적가하고 혼합물을 23℃에서 15분간 교반시킨뒤 1,2-디메톡시에탄 25ml중에 3.80g (13.3미리몰)의 에톡시메틸렌-시아노 아세트산 3-트리플루로메틸오-아닐리드를 현탁시킨 액을 가하고, 결과의 혼합물을 실온에서 20분간 환류하 비등시키면서 2시간 교반시킨다. 냉각시킨후 혼합물을 여과하고 여과 잔류물을 물 및 에탄올로 세척한다. 여액을 진공증발시키고 남아있는 잔류물을 에틸아세테이트와 혼합한뒤 즉시 결정성물질이 수득되며 이는 여과에 의해서 분리된다. 분리된 두개의 결정성물질(합해서 6.0g)을 합쳐서 2g의 NaHCO3가 함유된 100ml수용액을 가하고 혼합물을 4시간 진탕시킨다. 여과후 고체를 물로 세척하고 메탄올로부터 결정시킨다. 모액을 증발시키고 다시 결과의 잔류물을 메탄올로부터 재결정화한후 수득된 또 다른 결정성 생성물과 함께 이런방법으로 (건조후) 융점이 172내지 174℃인 순수한 4-아미노-2-(4-페닐-이미다졸리딘-2-은-1-일)-피리미딘-5-카복실산 3-트리플루오로메틸-아닐리드 4.50g (85%)이수득된다.
분석 : lC21H17F3N6O2
계산치(%) : C 57.0 H 3.9 F 12.9 N 19.0
분자량 442.4
실측치(%) : C 56.8 H 4.1 F 12.5 N 18.7
분자량 442 (질량 분석검사법에 의해)
[실시예 64-74]
아래 표 4에 나열된 4-아미노-2-(이미다졸리딘-2-온-1-일)-피리미딘-5-카바닐리드는 실시예 4의 방법에 따라 제조된다. 이 화합물 제조시 출발물질로 요구되는 에톡 시메틸렌-시아노 아세트아닐리드가 표 5에 나열되어 있다.
[표 4]
Figure kpo00037
Figure kpo00038
Figure kpo00039
실시예 64-74에 따라 수득된 화합물들은 실험식에 상응하는 정확한 분석치를 나타낸다. IR스펙트럼에서 이 화합물들은 5.76-5.82μ에서 이미다졸리돈 카보닐의 특징적이고 강한 밴드를 가진다.
＊＊) 대부분의 경우 융점은 분해온도이다.
[표 5]
에톡시메틸렌-시아노아세트아닐리드
Figure kpo00040
[실시예 75-81]
아래 표 6에 수록된 4-아미노-2-(이미다졸리딘-2-온-1-일)-피리미딘-5-카바닐리드는 실시예 27의 방법에 따라 제조된다. 이들 화합물 제조시 출발물질로 요구되는 에톡시메틸렌 시아노아세트아닐리드는 표 5에 수록되어 있다.
[표 6]
Figure kpo00041
Figure kpo00042
Figure kpo00043
실시예 75에서 81에 따라 수득된 화합물들은 실험식에 상응하는 정확한 분석치를 준다. IR스펙트럼에서 이들 화합물들은 5.76-5.82μ에서 이미다졸리디논 카보닐의 특징적인 강한 밴드를 가진다.
＊＊) 대부분의 경우 융점은 분해온도이다.

Claims (1)

  1. 다음 구조식(Ⅳ)의 화합물 또는 그의 산부가염을(구조식(Ⅳ) 화합물의 염을 사용할 경우는 염기성 화합물을 첨가함) 다음 구조식(Ⅲ)의 화합물과 반응시킴을 특징으로 하여 다음 구조식(Ⅰ)의 4-아미노-2-우레이도-피리미딘-5-카복실산 아닐리드 및 그의 생리적으로 허용되는 산부가염을 제조하는 방법.
    Figure kpo00044
    상기 구조식에서R5는 수소를 나타내고R6는 수소, (C1-C3)-알킬그룹, (C3-C4)-알케닐 그룹, 염소원자 1 또는 2개 또는 메톡시 그룹 1 또는 2개로 페닐잔기에서 임의로 치환된 벤질그룹, 또는 메틸그룹 1개 및
    Figure kpo00045
    또는 염소원자 1개로 임의로 치환된 페닐그룹을 나타내고, R7는 수소(C1-C3)-알킬그룹, (C3-C4)-알케닐그룹, (C5-C6)-사이클로알킬그룹, 페닐그룹, 할로겐원자, 또는 트리플루오로메틸, (C1-C4)-알킬티오, (C1-C2)-알콕시 카보닐, 시아노, 아세트아미노, 아미노, 니트로, 카복실 또는 (C1-C4)-알콕시그룹 또는 다음 구조식의 기를 나타내고
    Figure kpo00046
    여기에서, Z는 산소 또는 황원자 또는
    Figure kpo00047
    -CH2-또는-CH2CH2그룹을 나타내고, R9및 R10은 같거나 다르며, 수소, 불소, 염소, 또는 브롬원자, (C1-C3)-알킬그룹, (C1-C2)-알콕시그룹, 아세트아미노그룹 또는 (C1-C2)-알콕시카보닐그룹 또는 카복실 그룹을 나타내고, R8는 불소, 염소 또는 브롬원자 또는 메틸, (C1-C2)-알콕시 또는 트리플루오로메틸 그룹을나타내고n은 0, 1, 2 또는 3을 나타내고, n이 1일 경우, R7및 R8은 함께 메틸렌디옥시 또는 에틸렌디옥시 그룹을 나타낼 수도 있으며, R11은 수소, (C1-C3)-알킬, (C2-C4)-알케닐, 또는 염소 또는 브롬원자 또는 메틸, 에틸, 메톡시 또는 에톡시 그룹으로 임의로 치환된 페닐을 나타내고R12및 R13은 같거나다를 수 있으며, 각기 수소 또는 (C1-C3)-알킬그룹을 나타내고R'는 메틸 또는 에틸그룹을 나타낸다.
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