JP3258744B2 - ４−アミノ−２−（４，４−ジメチルイミダゾリジン−２−オン−１−イル）ピリミジン−５−カルボン酸ｎ−メチル−ｎ−（３−トリフルオロメチルフェニル）アミドの可溶性塩 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】本発明は水に可溶の、または容易に可溶の
４−アミノ−２−（４,４−ジメチルイミダゾリジン−
２−オン−１−イル）ピリミジン−５−カルボン酸Ｎ−
メチル−Ｎ−（３−トリフルオロメチルフェニル）アミ
ドの塩に関する。本発明は特に、上記のピリミジン誘導
体のモノ塩酸塩に関する。

【０００２】肥満症および脂質代謝疾患の治療のための
４−アミノ−２−ウレイドピリミジン−５−カルボン酸
Ｎ−フェニルアミドの使用はすでに開示されている〔ヨ
ーロッパ特許Ｂ−０ ０１２ ３６１（米国特許第４ ２
８５ ９４６号）参照〕。さらに、血栓症の予防および
治療のための、その構造に関して特異的なこれらの化合
物の群、すなわち相当するＮ−（３−トリフルオロメチ
ルフェニル）アミドの使用が開示されている〔ヨーロッ
パ特許Ｂ−０ ２０６ ２９７（米国特許第４ ７０５ ７
９２号）参照〕。

【０００３】これらの化合物が製剤として用いられる場
合、水および生理学的に許容しうる溶媒または溶媒混合
物例えばこのような溶媒と水との混合物中におけるこれ
らのわずかな溶解性は幾分不利な効果を有する。この欠
点は特に、ＥＰ−Ｂ−０ ０１２ ３６１に記載の脂質代
謝において非常に有利な効果を有する好ましい化合物お
よび高い抗血栓活性を有する化合物（ＥＰ−Ｂ−０ ２
０６ ２９７参照）に関して観察される。

【０００４】今般、驚くべきことに、中程度の強酸およ
び強酸を用いて生成した所定の塩の形態である式Ｉ

【化６】 の４−アミノ−２−（４,４−ジメチルイミダゾリジン
−２−オン−１−イル）ピリミジン−５−カルボン酸Ｎ
−メチル−Ｎ−（３−トリフルオロメチルフェニル）ア
ミドが水に可溶または容易に可溶であることが見い出さ
れた。したがって、本発明は水に可溶の、または容易に
可溶の式Ｉの化合物の生理学的に許容しうる塩に関す
る。

【０００５】水に容易に可溶の塩とは「Deutsches Arzn
eibuch」、第９版、第１９頁（１９８６年）に記載の定
義によれば、化合物Ｉの関連した塩が１重量部あたり、
１〜１０重量部（＝容量部）の水に溶解するものと理解
される。可溶の塩とは上記のＤＡＢ定義によれば、化合
物Ｉの関連した塩が１重量部（part by mass）あたり、
１０〜３０重量部の水に溶解するものと理解される。

【０００６】特に断りがなければ、以下の記載におい
て、「容易に可溶の塩」なる用語はまた、この定義によ
る「可溶の塩」を包含する。

【０００７】同じ構造を有するが、アミド窒素原子上に
メチル基を持たない化合物の塩および遊離塩基は共にほ
んのわずかしか水に可溶でないため、上記の化合物Ｉの
塩のこの非常に有利な特性、すなわち水に対する良好な
溶解度は非常に驚くべきことである。したがって、例え
ばわずか０.９３×１０^-3モル／リットルの４−アミノ
−２−（４,４−ジメチルイミダゾリジン−２−オン−
１−イル）ピリミジン−５−カルボン酸Ｎ−メチル−
（３−トリフルオロメチルフェニル）アミド塩酸塩溶液
を２３℃の水中で調製することができ、このことは１重
量部のこの化合物が２,５００重量部の水に溶解するこ
とを意味する。遊離塩基の形態の化合物Ｉは遊離塩基の
形態の４−アミノ−２−（４,４−ジメチルイミダゾリ
ジン−２−オン−１−イル）ピリミジン−５−カルボン
酸Ｎ−（３−トリフルオロメチルフェニル）アミドと同
様に水にはほんのわずかしか可溶でない。

【０００８】遊離化合物およびその塩の、水に対するこ
れらの特性およびヨーロッパ特許００１２ ３６１に記
載の化合物について一般的に見い出される低い溶解度の
ため、Ｎ−メチル化合物Ｉの塩が水に可溶または容易に
可溶であることは全く予想することができなかった。

【０００９】化合物Ｉの特定の構造的特徴、すなわちア
ミド窒素原子上の水素原子のメチル基による置換は水素
よりも親油性である基の導入からなるため、化合物Ｉの
塩の水に対する溶解度の著しい向上もまた驚くべきこと
である。このメチルによる水素の交換は構造中の潜在的
な水素結合が消失することを意味する。したがって、化
合物Ｉの構造は極性が小さくなる。これが引き続いてそ
の塩の水に対する溶解度の向上をもたらすことは決して
ない。（構造単位ＨＮ−ＣＯを有する）第２アミド基が
水素結合を生成する強い傾向を示し、原則としてこれは
極性の物質をもたらし、その結果、より親水性になりが
ちであることは知られている。第２アミド基を有する類
似の化合物と比較して化合物Ｉの場合、驚くべきことに
逆の効果が生じ、この場合、著しい親水性を有する物質
が第３アミド基を含有する化合物Ｉとの塩形成により生
成する。

【００１０】化合物Ｉの塩の水に対する良好な溶解度は
製剤として用いた場合、化合物Ｉについて幾分有意な利
点を有する。水に容易に可溶の化合物Ｉの塩はこの特性
のため、治療対象の個人の体のこの活性物質の吸収にお
いて有益な効果を有する。したがって、関連の体におけ
る活性物質の生物学的利用可能性についてもまた有益な
効果がある。

【００１１】水に対する良好な溶解度はまたこの活性物
質の製剤について特定の利点を有する。容易に水に溶解
しうる塩を形成する活性物質は薬学的に処理し、そして
わずかに水溶性の、または実質的に水に不溶の化合物よ
りも簡単かつ確実に加工することができることが知られ
ている。総合的に考慮して、化合物Ｉの製剤化および医
薬物質としての使用に関する多くの問題が平易化され
る。その上、水溶性の医薬物質例えば水に容易に可溶な
化合物Ｉの塩は例えば投与量に関して、より容易にかつ
安全に使用される。

【００１２】比較のために、次の表１にアミドの窒素原
子上がメチル化されていない類似化合物の塩の水に対す
る溶解度を記載する。表１から明らかなように、異なる
置換パターンを有する表記載のＮ−ジメチル化合物の塩
（番号１〜１１）はわずかに水に可溶な化合物６を除い
てすべて、わずかまたはほんのわずかしか水に可溶でな
い。

【００１３】対比して、表２に水に可溶のまたは容易に
可溶の本発明の化合物Ｉの塩の溶解度を示す。

【００１４】式Ｉの化合物の好ましい塩は塩酸塩、臭化
水素酸塩、硝酸塩、水素（Ｒ,Ｒ）−酒石酸塩およびｐ
−トルエンスルホン酸塩、特に塩酸塩である。

【００１５】

【表１】

【００１６】

【表２】

【００１７】本発明はさらに、式IV

【化７】 の化合物またはこの化合物の塩もしくは塩混合物を０°
〜２４０℃の温度において、溶媒を加えてまたは加えな
いで環化して式Ｉの化合物または式Ｉの化合物の塩もし
くは塩混合物を得、場合によっては得られた式Ｉの化合
物を水に可溶の、または容易に可溶の塩に変換するか、
あるいは場合によっては得られた塩または塩混合物を水
に可溶の、または容易に可溶の塩に変換することからな
る、式Ｉの４−アミノ−２−（４,４−ジメチルイミダ
ゾリジン−２−オン−１−イル）ピリミジン−５−カル
ボン酸Ｎ−メチル−Ｎ−（３−トリフルオロメチルフェ
ニル）アミドおよび容易に水に可溶なその塩の新規な製
造法に関する。

【００１８】式IVのグアニジン誘導体は新規な化合物で
ある。したがって、本発明はまた可能な立体異性体、す
なわちＥ−およびＺ−型の両方の形態の式IVの化合物並
びにその酸付加塩に関する。

【００１９】本発明はさらに式II

【化８】 の化合物またはこの化合物の塩を式III

【００２０】

【化９】 （式中、Ｒ⁶はＣ₁〜Ｃ₄−アルキルである）の化合物と
有機溶媒または希釈剤の存在下で反応させて式IVの化合
物またはこの化合物の塩を生成し、そして場合によって
は得られた式IVの化合物を塩に変換するか、あるいは場
合によっては得られた塩を式IVの化合物に変換すること
からなる、式IVの化合物またはその塩の製造法に関す
る。

【００２１】通常、化合物IVは立体異性体（Ｅ−および
Ｚ−型）の混合物として得られる。しかしながら、純粋
な立体異性体（Ｅ−またはＺ−型）としても生成するこ
とができる。化合物IVおよびその塩は化合物Ｉおよび水
に可溶のまたは容易に可溶のその塩の製造のための出発
物質として使用される。一酸性塩基として、化合物IVは
酸付加塩を形成する。原則的に、すべてのプロトン酸が
これらの形成に好適であり、強酸〜中程度の強酸が有利
に塩形成に使用される。例としては、塩酸、臭化水素
酸、沃化水素酸、硫酸、リン酸、硝酸、過塩素酸、（Ｃ
₁〜Ｃ₄）−アルカンホスホン酸、スルホン酸例えばメタ
ン−、ベンゼン−、トルエン−もしくはトリフルオロ−
メタンスルホン酸、スルファミン酸、モノメチルスルフ
ェート、酢酸、クロロ酢酸、ジクロロ酢酸、トリクロロ
酢酸、トリフルオロ酢酸、ギ酸、プロピオン酸、シュウ
酸、マロン酸、マレイン酸、コハク酸、グルタル酸、リ
ンゴ酸、酒石酸、クエン酸、フマル酸、乳酸、グリコー
ル酸、ピルビン酸、安息香酸、フェニル基が置換された
安息香酸例えばトルイル酸、ｐ−ニトロ安息香酸もしく
はサリチル酸、フランカルボン酸および／またはマンデ
リン酸が挙げられる。

【００２２】化合物IVの製造のために必要な出発物質と
して化合物IIは知られている。式IIIの化合物は公知の
３−メチルアミノベンゾトルフルオライドから出発し
て、このエノールエーテル型について知られている方法
により製造することができる〔Angew. Chemie Suppl. 1
213（1982年）〕。

【００２３】化合物IIが塩の形態で使用される場合、式
IIIの化合物との反応において有利に等モル量の塩基性
化合物が追加的に使用される。

【００２４】化合物IIの塩は無機酸または有機酸を用い
て得られる酸付加塩を意味する。化合物IIの好ましい塩
は臭化水素酸塩、塩酸塩または硫酸塩である。本発明の
方法には臭化水素酸塩および／または塩酸塩が特に好適
である。

【００２５】式IIのアミジノイミダゾリジノンと式III
の化合物との反応は幅広く種々の条件下で行うことがで
きる。このことは反応温度および場合によっては使用さ
れる溶媒または希釈剤の両方に当てはまる。したがっ
て、本発明においては、化合物IIと化合物IIIとの反応
は−１００℃〜２００℃の温度で溶媒または希釈剤を加
えてまたは加えないで行うことができる。この反応は便
宜上、溶媒または希釈剤の存在下、−３０℃〜１００℃
好ましくは１０℃〜３５℃で行われる。

【００２６】使用することのできる溶媒または希釈剤は
原則的として、化合物IIおよびIIIに（実質上）不活性
であるすべての溶媒例えば水である。溶媒または希釈剤
として有利に使用されるのはＣ₁〜Ｃ₅−アルコール、テ
トラヒドロフラン、ジオキサン、低級脂肪族エーテル例
えばジエチルエーテル、メチルｔ−ブチルエーテルおよ
びジイソプロピルエーテル；アセトニトリル、Ｎ,Ｎ−
ジメチルホルムアミド、Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミ
ド；グリコールおよびジグリコールの低級ジ−およびモ
ノ−エーテル例えば１,２−ジメトキシエタン、メチル
グリコール、エチルグリコール、ジグリコールジメチル
およびモノメチルエーテル；酢酸エチル、酢酸メチル、
トルエン、ピリジン、アセトン、クロロホルムおよび／
またはジクロロメタンである。好ましい溶媒および希釈
剤はＣ₂〜Ｃ₄−アルコール、テトラヒドロフラン、ジオ
キサン、１,２−ジメトキシエタン、メチルｔ−ブチル
エーテルおよび／またはアセトニトリルである。さら
に、上記溶媒の混合物および上記溶媒と他の溶媒との混
合物を使用することも可能である。

【００２７】化合物IIと化合物IIIとの本発明の反応に
おいては、使用するこれらの化合物の（化学量論的な）
量比を広範囲で変化させることができる。化合物IIおよ
びIIIは当量または非当量で反応させることができる。
後者は２つの化合物のうちの一方を化学量論的に過剰に
使用することができることを意味する。化合物IIは好ま
しくは塩基として化合物IIIと等量で、または化合物III
が化学量論的に過剰に存在するような比で反応させる。
化合物IIを酸付加塩として使用する場合、化合物IIIと
比較して化学量論的に過剰に使用することができる。

【００２８】必要な反応時間は反応が行われる温度に依
存する。これらは広範囲で変化させることができる。原
則として、温度が１０℃〜６０℃の場合、反応時間は
０.３〜１０時間であり、そして知られているように反
応時間は温度に反比例する。

【００２９】本発明の反応においては、化合物IIを塩の
形態で使用する場合、塩基性化合物が便宜上等モル量で
加えられ、または塩基性化合物IIが化合物IIIの添加前
に塩基性化合物を用いてその塩から部分的にまたは完全
に遊離される。この目的のために使用される塩基性化合
物は好ましくは、式IIIの化合物の添加前に使用するア
ミジノイミダゾリジノンIIの塩に作用せしめる。したが
って、本発明の反応はこの態様において「ワン−ポット
（one-pot）反応」として行うことができる。使用する
ことのできる塩基性添加剤は塩基性の無機および／また
は有機化合物である。例としては、低級アルコールのア
ルカリ金属またはアルカリ土類金属アルコラート；アル
カリ金属またはアルカリ土類金属の水酸化物または水素
化物；純粋な有機塩基としての第３アミン例えば低級ト
リアルキルアミンおよび／またはＮ,Ｎ−ジメチルアニ
リン、ジアザビシクロウンデセン（ＤＢＵ）および類似
の環状（三置換）アミジン、水酸化テトラアルキルアン
モニウム、２−または４−ジアルキルアミノピリンジン
および／またはジアザビシクロ〔２.２.２〕オクタン
（Dabco）が挙げられる。

【００３０】（Ｃ₁〜Ｃ₃）−アルカノールのアルカリ金
属アルコラート、水素化ナトリウム、ＤＢＵおよびＤＢ
Ｕに類似のアミジンまたは水酸化テトラメチルアンモニ
ウムが塩基性添加剤として好ましく使用され、そしてナ
トリウムまたはカリウムメチラートおよび／またはエチ
ラートが特に好適である。

【００３１】したがって、本発明の方法の有利な態様は
１０℃〜３５℃の温度で溶解した形態の式IIの化合物を
式III（式中、Ｒ⁶は上記の意味を有し、好ましくはメチ
ルまたはエチルである）の化合物と反応させることから
なる。０.３〜４時間の反応時間の後、生成した通常は
わずかに可溶の結晶として分離する式IVの化合物を濾過
により単離し、１０℃〜３５℃の温度において便宜上真
空下で乾燥した。

【００３２】化合物IIと化合物IIIとの反応により化合
物IVを結晶性固体として高収率かつ高純度で単離するこ
とができるということは、前記で引用したヨーロッパ特
許に開示されていることを考慮すれば驚くべきことであ
った。

【００３３】ヨーロッパ特許０ ０１２ ３６１に記載の
化合物の製造において、化合物IVのタイプの化合物は記
述されていなかった。化合物IVの安定性は特に驚くべき
ことであり、それにより本発明の方法のための出発物質
として必要なこの化合物を良好な収率で好都合に単離す
ることができる。

【００３４】式IVの化合物の単離はこの化合物が一般に
特に本発明の方法に適した有機溶媒にはわずかしか溶解
しないため、容易に可能である。

【００３５】本発明の目的のために式Ｉの最終生成物ま
たはこの化合物Ｉの容易に可溶な塩を得るべく化合物IV
を反応させるため、化合物IVまたはその塩を純粋な形態
で必ずしも単離する必要はない。これに反して、環化は
ワン−ポット反応として反応条件を変更して行うことが
できる。

【００３６】塩基としての化合物IVの環化は溶媒または
希釈剤を加えて、または加えないで行うことができる。
溶媒または希釈剤の存在下での環化は０℃〜１３０℃、
好ましくは４０℃〜９５℃の温度で行われる。溶媒また
は希釈剤を加えないでの環化は６０℃〜２４０℃、好ま
しくは１６０℃〜２００℃の温度で行われる。

【００３７】化合物IVを塩基として環化して化合物Ｉを
生成する場合、その１態様は便宜上乾燥された式IVの化
合物を１６０℃〜２００℃の温度で３〜２７分間、好ま
しくは１０〜２０分間加熱し、次いで直ちに室温まで冷
却することからなる。化合物IVから熱環化により生成し
た化合物Ｉを単離する。これは通常、痕跡量で生成した
２種の副生成物、３−メチルアミノベンゾトリフルオラ
イド（反応スキームＩの式Ｖ）および式VIの化合物（ス
キームＩ参照）の除去を伴う。化合物Ｉから、化合物VI
はその希アルカリ水溶液における溶解性のため容易に除
去することができ、また式Ｖの化合物はその高い揮発性
のため蒸留により殆ど除去することができる。化合物Ｉ
からの化合物Ｖの完全な除去は結晶化により、そして／
または結晶性化合物Ｉを化合物Ｉがわずかに溶解し、か
つ化合物Ｖが容易に溶解する溶媒で洗浄することにより
容易に可能である。

【００３８】好ましくは、酸付加塩の形態の化合物IVの
環化は０℃〜１５０℃好ましくは４５℃〜９５℃の温度
で溶媒または希釈剤を用いて行われる。しかしながら、
化合物IVの塩のこの環化はまた、６０℃〜２４０℃好ま
しくは１６０℃〜２００℃の温度で溶媒または希釈剤を
加えないで行うことができる。

【００３９】溶媒を加えた、または加えないでの化合物
IVのこのタイプの環化には、化合物IVとは別に製造され
た所定の酸付加塩および化合物IVと１種以上の酸とから
なる混合物を使用することができる。最小量の酸等価物
例えば１０^-4以下の等価物から２までのまたはそれ以上
の酸等価物のすべての組成をこのような混合物のために
使用することができ、０.８〜１.６の酸等価物が好まし
く使用される。極端な場合、化合物IVの環化は同時に溶
媒または希釈剤として作用する酸中で行うことができ
る。この態様はギ酸、酢酸および／またはプロピオン酸
が酸として、および希釈剤として使用される場合に好ま
しい。したがって、化合物Ｉを生成するべく、化合物IV
の酸付加塩の環化のために所定の、別に製造された塩を
必ずしも使用する必要はない。

【００４０】溶媒または希釈剤の存在下で１種以上の酸
を加えての化合物IVの環化は本発明の方法の非常に好適
な態様である。

【００４１】化合物IVの塩の環化または１種以上の酸を
加えての化合物IVの環化の有利な態様は、化合物IVを溶
媒または希釈剤の存在下、０.２〜２.５またはそれ以
上、好ましくは１〜１.５の酸等価物を加えて２５℃〜
１２０℃、好ましくは４５℃〜９５℃の温度で加熱する
ことからなる。この場合の反応時間は温度に依存し、
０.５〜９時間である。引き続き、生成した化合物Ｉの
適当な塩がわずかしか溶解しない好適な溶媒を加えてそ
の塩を結晶として沈殿させることができる。生成した化
合物Ｉを副生成物から容易かつ効率的に分離することは
このようにして可能になる（反応スキームＩ参照）。

【００４２】原則として、すべてのプロトン酸を上記の
化合物IVの環化のために使用することができる。例とし
ては、塩酸、臭化水素酸、沸化水素酸、沃化水素酸、硫
酸、リン酸、ポリリン酸、硝酸、過塩素酸、（Ｃ₁〜
Ｃ₄）−アルカンホスホン酸、スルホン酸例えばメタン
−、ベンゼン−、トルエン−またはトリフルオロメタン
スルホン酸、スルファミン酸、硫酸モノメチル、酢酸、
シアノ酢酸、クロロ酢酸、ジクロロ酢酸、トリクロロ酢
酸、トリフルオロ酢酸、ギ酸、プロピオン酸、シュウ
酸、マロン酸、マレイン酸、コハク酸、グルタル酸、リ
ンゴ酸、酒石酸、クエン酸、フマル酸、乳酸、グリコー
ル酸、ピルビン酸、安息香酸またはフェニル基が置換さ
れた安息香酸例えばトルイル酸、ｐ−ニトロ安息香酸ま
たはサリチル酸、フランカルボン酸および／またはマン
デリン酸が挙げられる。

【００４３】酢酸、シュウ酸、酒石酸、ギ酸、クエン
酸、リンゴ酸、フマル酸、ジクロロ酢酸、トリクロロ酢
酸および／またはプロピオン酸が好ましく使用される。

【００４４】酢酸、シュウ酸、酒石酸、ギ酸および／ま
たはクエン酸が特に好適である。

【００４５】塩または塩混合物の形態の化合物IVの環化
のために適した溶媒または希釈剤は原則として、化合物
IVに対して不活性なすべての有機溶媒および／または水
である。好ましくは、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコール、テトラヒ
ドロフラン、ジオキサン、メチルｔ−ブチルエーテル、
アセトニトリル、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミドおよび
／または−アセトアミド、低級グリコールジ−およびモ
ノエーテル例えば１,２−ジメトキシエタン、メチル−
および／またはエチルグリコール、および／または酢酸
メチル、酢酸エチル、アセトン、クロロホルム、ジクロ
ロメタン、ギ酸および／または酢酸が使用される。

【００４６】本発明の方法の好ましい態様は化合物IVを
氷酢酸および／またはギ酸の存在下、１種以上の中程度
の強酸〜強酸を加えて、または加えないで２５℃〜１２
０℃、好ましくは４５℃〜９５℃の温度で０.３〜５時
間加熱することからなる。この場合、氷酢酸および／ま
たはギ酸は同時に溶媒として作用し、化合物IVと比較し
て化学量論的に過剰に使用される。場合によっては使用
される中程度の強酸〜強酸の例としては、シュウ酸、シ
トラコン酸、酒石酸、クエン酸、トリフルオロ酢酸、シ
アノ酢酸、クロロ酢酸、ジクロロ酢酸および／またはト
リクロロ酢酸および／またはポリリン酸が挙げられる。

【００４７】必要ならば、化合物Ｉはこのような塩形成
について一般に知られている方法で単離した塩から遊離
され、そして場合によっては適当な酸を加えることによ
り水に可溶の、または容易に可溶の（異なる）塩に変換
される。

【００４８】化合物Ｉからの塩形成に関連して触れた
「酸等価物」は一酸性塩基としての化合物Ｉと関連して
いる。化合物Ｉの製造のための本発明の方法は次のスキ
ームにより説明される。

【００４９】

【化１０】

【００５０】化合物IVの環化において副生成物として生
成した３−メチルアミノベンゾトリフルオライドＶは単
離し、化合物IIIを製造するための工程に戻すことがで
きる。

【００５１】式Ｉの化合物および水に容易に可溶のこの
化合物の塩は有用な薬理学的特性を有し、そのため製剤
として用いることができる。これらは例えば脂質低下特
性を示す。

【００５２】驚くべきことに、式Ｉの化合物および水に
容易に可溶のこの化合物の塩はＬＤＬ受容体レベルを高
めることが見い出された。したがって、化合物Ｉおよび
水に容易に可溶のその塩は肝性ＬＤＬ受容体の刺激によ
り有利に影響を受けることのできる脂質代謝疾患の治療
のために好適である。したがって、本発明はまた脂質代
謝疾患の治療のための化合物Ｉおよび水に容易に可溶な
その塩の使用に関する。

【００５３】その効果は肝臓におけるＬＤＬ受容体（ア
ポＢ／Ｅ受容体）の急速な直接的刺激に基づいている。
天然コレステロール異化作用経路の刺激により、化合物
Ｉおよび水に容易に可溶なその塩はアテローム性ＬＤＬ
およびＶＬＤＬを減少する。対比して、ＨＭＧ−ＣｏＡ
レダクターゼ阻害剤またはイオン交換樹脂は細胞内コレ
ステロールレベルの減少または胆汁酸の生合成、肝細胞
におけるＬＤＬ受容体の発現に必要なコレステロールの
増加のため間接的に刺激する。したがって、肝臓以外の
器官におけるＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼの徹底的な阻
害に基づく、スタチン（Statin）で観察されるもののよ
うな副作用（例えばユビキノン生成への影響）は予想さ
れえない。また、今日までこのタイプの副作用は観察さ
れていない。必要な１日の投与量が１５〜３０ｇと多量
であることによって生じる、イオン交換樹脂で観察され
るような問題の危険性はない。

【００５４】アテローム発生において特に危険なのは特
定のコレステロール輸送リポタンパク質フラクション例
えば小粒子ＬＤＬフラクションである。殆どのＬＤＬ
（７５％）の異化作用は肝臓のＬＤＬ受容体により行わ
れる。次に、コレステロールが肝細胞で部分的に代謝さ
れて胆汁酸となり、胆汁の形態で排出されるが、コレス
テロールの一部はまた直接、胆汁に排出される。ＬＤＬ
受容体はヒトにおける脂質低下活性を有する抗アテロー
ム性動脈硬化剤のための攻撃の理想的な点であること
が、すでに原理的に認識されており、またすでに間接的
効果を有する物質（例えばスタチン）により治療的に証
明されている。

【００５５】化合物Ｉおよび水に容易に可溶のその塩は
ＬＤＬ受容体レベルを増加する。このようにして細胞表
面上に増加したＬＤＬ受容体レベルにより生じた肝細胞
におけるＬＤＬ（ＩＤＬ、キロミクロンレムナント）吸
収の増加は次いでＬＤＬコレステロールの肝性分解の増
加をもたらす。ＨＤＬレベルは影響を受けない。

【００５６】したがって、式Ｉの化合物および水に容易
に可溶のその塩は抗アテローム性動脈硬化活性の理想原
理の一例である。次の所見は見い出された作用機構を説
明するものであり、これにより上記の化合物は減少した
ＬＤＬ受容体活性に基づく高脂血症の治療に特に好適で
あることが明らかにされる； １．ヒトの肝細胞腫の細胞系ＨｅｐＧ２およびラットの
肝臓におけるＬＤＬ受容体ｍＲＮＡレベルは化合物Ｉの
塩酸塩の投与後、数時間内で２〜２.５倍に増加する
（図１）。全血清およびリポタンパク質欠乏（ＬＤＬ欠
乏）血清中の細胞系のインキュベーションの結果からわ
かるように、ＬＤＬ受容体ｍＲＮＡ刺激はコレステロー
ルの「供給レベル」に依存しない（図２）。これらの観
察は次の試験を行うことにより行った：

【００５７】ｍＲＮＡはChomczynski, P. およびSacch
i, N. のAnal. Biochem., 162, 156（1987年）に記載の
方法により製造した。（例えば肝臓のような）器官の場
合、急速冷凍された組織を予めドライアイス上の乳鉢中
で均一化し、そしてｍＲＮＡを標準法〔Sambrook, J.,
Fritsch, E.F. およびManiatis, T., のMolecular Clon
ing, 第２版（1989年）を参照。この方法のコレクショ
ンにはここで用いられる分子生物学のすべての他の関連
した標準法の記載もまた含まれる。〕によりオリゴｄＴ
を用いてさらに濃縮した。このようにして得られた溶解
ｍＲＮＡの５〜２０μmを標準法により変性し、１％水
性アガロースゲル上で分画した。ｍＲＮＡを毛管でハイ
ボンドＮ膜（Hybond N membrane；Amersham社製）に吸
い取らせることにより移した。特異的ハイブリッド形成
プローブとして部分的ＬＤＬ受容体ｃＤＮＡクローン
を、そして内部標準としてβ−アクチン遺伝子を含有す
るプラスミドを使用した。Amersham社製のランダムプラ
イマーキットを用いて両方のプラスミドを５×１０⁹cpm
／μｇの比活性に標識した。プレハイブリッド形成、ハ
イブリッド形成およびフィルターの洗浄は標準法により
行った。引き続いて、フィルターをCronex４フィルム
（Dupont社製）上、増感紙の存在下、−７０℃で一晩ま
たは１４日間まで露光し、そしてハイブリッド形成シグ
ナルを商業的に入手しうるレーザーデンシトメーターを
用いてフィルムの黒化部分の濃度により定量した。次
に、その商をＬＤＬ受容体バンドおよび内部標準として
のアクチンバンドの濃度から測定して収率の変動を補正
した。

【００５８】図１は投与後の時間の関数として、ラット
の肝臓におけるＬＤＬ受容体ｍＲＮＡ発現のインビボで
の刺激を示す。３０mg／kgの化合物Ｉの塩酸塩を経口的
に単独投与した後、所定の時間に肝臓組織を採取し、液
体窒素中で急速冷凍した。次に、ｍＲＮＡを前記のよう
にして製造し、そしてノザン法を用いて相対的ＬＤＬ受
容体ｍＲＮＡレベルを測定した。ＬＤＬ受容体ｍＲＮＡ
レベルは６時間後に約２.５倍に増加した。

【００５９】図２は全血清およびリポタンパク質欠乏血
清中のＨｅｐＧ２細胞におけるＬＤＬ受容体ｍＲＮＡ発
現の刺激を示す。ＨｅｐＧ２細胞は予め、１０％ウシ胎
児血清を含み、化合物Ｉの塩酸塩（１０^-6Ｍ）を加えた
および加えていないＭＥＭ標準培地で１６時間インキュ
ベートした。脱脂培地による従来の刺激にも関わらず、
ＬＤＬ受容体ｍＲＮＡはさらに全血清中の刺激で観察さ
れるものと同じ要因により上記の化合物によって過剰に
誘発される。この場合、リポタンパク質欠乏血清（ＬＰ
ＤＳ）は標準法〔Goldstein, J.L., Basu, S.K. および
Brown, M.S.のMethods Enzymol., 98，241（1983年）〕
を用いて超遠心分離により製造した。血清中のｍＲＮＡ
は上記の方法と同様にして製造した。

【００６０】２．ｍＲＮＡ合成の増加はまたＨｅｐＧ２
細胞における機能性ＬＤＬ受容体レベルの対応する増加
をもたらす。¹²⁵Ｉで標識された相同ＬＤＬの吸収は２.
５倍まで増加した（図３）。

【００６１】この試験において、標準法により精製した
相同ＬＤＬを一塩化ヨウ素法により ¹²⁵Ｉで標識した。
この場合、文献に開示され、そしてMcFarlaineによって
最初に開発されたヨウ素化技術の変形法であるBilheime
rの方法〔Bilheimer, D.W.,Eisenberg, S., およびLev
y, R.L. のBiochim. Biophys. Acta, 260，212（1972
年）を参照〕を用いた。

【００６２】¹²⁵Ｉ−ＬＤＬの取り込みを測定するため
に、ＨｅｐＧ２細胞を化合物Ｉの塩酸塩を用いて、およ
び用いないで３６時間プレインキュベートし、次いでヨ
ウ素で標識されたＬＤＬを用いてインキュベーター中、
３７℃で３時間インキュベートした。引き続き、細胞を
２％のウシ血清アルブミンの存在下で洗浄し、細胞を１
mlの０.１Ｎ ＮａＯＨで溶解し、そして取り込まれた放
射能を測定した。次に、タンパク質１mgあたりの比放射
能吸収量（全放射能吸収量から非比放射能吸収量を引い
たもの）を慣用的なLowry法によるタンパク質測定を介
して計算し、そしてコントロールの血清による放射能吸
収量を１００％に設定した。

【００６３】３．ラットの肝臓を用いた部分的に精製し
たＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼにおけるインビトロでの
ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ測定〔Avigan J., Bathen
a, S.J., およびSchreiner, M.E.のJ. Lipid Res, 16，
151（1975年）、並びにPhilippi, B.W. およびShapiro,
D.J. のJ. Lipid Res. 20，588（1979年）を参照〕に
おいて、化合物Ｉの塩酸塩はコントロールのインキュベ
ーションと比較して１０ ^-5Ｍを加えた時、酵素活性に影
響を与えない（変動１０％）。一方、この試験におい
て、ロバスタチンＮａ（lovastatin；開環したラクトン
環を有する）はＩＣ ₅₀値が３×１０^-9Ｍである。

【００６４】４．インビボで実験動物におけるＬＤＬ受
容体活性の増加はＬＤＬ受容体（アポＢ／Ｅ受容体）に
よって代謝されうるリポタンパク質フラクションの減少
によりもたらされ、すなわちＬＤＬおよびＶＬＤＬレベ
ルの減少が観察される。次の試験を行った： 4.1 亜慢性試験における正常脂肪血症（nor-molipemi
c）の雄のラットの血清リポタンパク質への作用 それぞれ１０匹の雄のラットからなる群（ＨＯＥ）：最
初の体重が１８０ｇ以上であるＷＩＳＫf（ＳＰＦ７
１）系統に１日１回（朝に）、１％Tylose（登録商標
名）ＭＨ３００水溶液中における供試生成物または比較
用生成物（０.５ml／１００ｇ体重）を胃管により与
え；それぞれの場合のコントロール群にビヒクルだけを
与えた。最後（７回目）の投与を行ってから２４時間
後、血液を採取し、致死させた。試験の間、食料および
水は自由に摂取させた。血液採取の２４時間前に食料を
引っ込めた。血清リポタンパク質の分析のために、１群
中のすべての１０匹のラットからの血清をプールした。
血清リポタンパク質を分離用超遠心機（KONTRON TGA 6
5, Rotor BECKMAN 50.4 Ti）を用いて分離した。

【００６５】Koga, S., Horwitz, D.L.およびScanu, A.
M.のJournal of Lipid Research 10，577（1969年）並
びにHavel, R.J., Eder, H.A.およびBragdon, H.H.のJ.
Clin. Invest. 34，1345（1955年）に記載の次の条件
を用いてＶＬＤＬ、ＬＤＬおよびＨＤＬを分離した： １．ＶＬＤＬ：密度＜１.００６、４０,０００rpm、１
６時間 ２．ＬＤＬ：密度 １.００６〜１.０４、４０,０００rp
m、１６時間 ３．ＨＤＬ：密度 １.０４〜１.２１、４０,０００rp
m、１８時間

【００６６】分離したリポタンパク質フラクション中の
コレステロールおよびトリグリセリドの酵素的測定のた
めに、ＢＯＥＨ−ＲＩＮＧＥＲ／Mannheim社製のテスト
キットを用いた〔Siedel, J., Schlumberger, H., Klos
e, S., Ziegenhorn, J.およびWahlefeld, A.W.のJ. Cli
n. Chem. Clin. Biochem. 19，838（1981年）並びにWah
lefeld, A.W.のH.O. Bergmeier；Methoden der enzymat
ischen Analyse, 第２版、第II巻、Verlag Chemie 197
4，1878頁を参照〕。タンパク質はLowryの方法により測
定した〔Lowry, O.H., Roseborough, N.J., Farr, A.L.
およびR.J. RandellのJ. Biol. Chem. 193，265（1951
年）〕。結果を表３に示す。クロフィブレートを比較用
生成物として用いた。

【００６７】

【表３】

【００６８】4.2 雄のラットの高コレステロール血症
における効果 それぞれ１０匹の雄のラットからなる群（ＨＯＥ） 体重が約２００ｇであるＷＩＳＫｆ（ＳＰＦ７１）系統
に毎朝、混合栄養性／ホルモン性高コレステロール血症
を生じるのに必要な物質およびそれぞれ高コレステロー
ル血症を阻害するための供試生成物を含んだカクテルを
適当な投与量で与えた。カクテルは１リットルの落花生
油中における１００ｇのコレステロール、３０ｇのプロ
ピルチオウラシルおよび１００ｇのコール酸の混合物で
構成した。体重１００ｇあたり１mlのカクテルを強制摂
取させることにより投与した。供試生成物は上記量の投
与において表４に記載の１日の投与量を含むような濃度
でこのカクテル中に懸濁した。処置の他の操作および個
々のパラメーターの分析は４.１に記載のようにして行
った。

【００６９】クロフィブレートを比較用生成物として用
いた。結果を表４に示す。表中、ａ）は絶対値、そして
ｂ）は％変化を示す。

【００７０】

【表４】

【００７１】

【表５】

【００７２】4.3 炭水化物により誘発された高トリグ
リセリド血症における効果 それぞれ１０匹の雄のSprague-Dawleyラット（ブリーダ
ーのMollegard社から入手したもので２５０〜２８０ｇ
の体重を有する）からなる群に４日間連続して、ＰＥＧ
４００中に溶解した化合物を１日１回強制摂取させるこ
とにより投与した。さらに、３回目の投与後８時間およ
び２４時間後に２.５ｇのフルクトース／kgを強制摂取
させることにより与えた。また、生成物の３回目の投与
後、５０％フルクトース溶液を飲料水として容易に与
え、食料を引っ込めた。生成物／フルクトースの最後の
投与から３時間後、血液の眼窩後（retroorbital）採取
を行ない、それからトリグリセリド測定および超遠心機
（ｄ＝１.００６での浮遊）でのＶＬＤＬ製造のための
血清を得た。１回目の投与の１週間前から３回目の投与
まで動物に与えた食料は供給飼料に４０％のカゼインを
含んだ食餌である。

【００７３】この処置の結果として、動物は大体ヒトの
Fredrickson表現型IVに相当する高トリグリセリド血症
を発病する。通常の動物の血清トリグリセリドは０.５
４から１.１ミリモル／リットルに、そしてＶＬＤＬト
リグリセリドは０.６７から１.８１に増加した。表５を
見てわかるように、化合物Ｉの塩酸塩はわずか１mg／kg
／日で殆ど半分までＶＬＤＬトリグリセリドの増加を阻
害することができる。クロフィブレートはそれよりも１
００倍高い投与量でもわずかの阻害効果しか示さない。
結果を表５に示す。

【００７４】

【表６】

【００７５】式Ｉの化合物および容易に水に可溶のその
塩は下記の試験およびその結果からわかるように、細胞
増殖に対する阻害作用が低減されるため、化合物ＩのＮ
Ｈ類似体である４−アミノ−２−（４,４−ジメチルイ
ミダゾリジン−２−オン−１−イル）ピリジン−５−カ
ルボン酸Ｎ−（３−トリフルオロメチルフェニル）アミ
ド（ＨＯＥ ４０２、イマニキシル）およびこの化合物
の塩酸塩よりも極めて優れている：細胞増殖に対する低
減した阻害作用は指数的に生育している動物の腫瘍細胞
（マウス白血病細胞、Ｌ１２１０）およびヒトの腫瘍細
胞（気管支癌細胞、Ａ５４９；結腸癌細胞、ＨＴ２９）
を用いて試験した。腫瘍細胞を種々の濃度の供試物質を
含有するＲＰＭＩ標準培地で７２時間インキュベートし
た。新しい培地だけでの細胞のインキュベーションをコ
ントロールとして行なった。インキュベーションは４回
行なった。６５時間後、無償の細胞により赤色の不溶性
ホルマザン色素に還元されるＭＴＴ（３−（４,５−ジ
メチル−２−チアゾリル）−２,５−ジフェニル−２Ｈ
−テトラゾリウムブロミド）を加えた。さらに７〜２４
時間インキュベートした後、細胞の上澄み液を注意深く
採取し、細胞中のホルマザン色素をＤＭＳＯを加えるこ
とにより溶解し、そして４９２nmにおいて測光法により
定量した。供試物質インキュベーションとコントロール
インキュベーションとの吸光比を定量した。各インキュ
ベーションにおける変動係数は１５％未満であった。次
の表６にこれらの試験で得られたＩＣ₅₀値（ＩＣ₅₀〔μ
ｇ／ml〕は５０％阻止するために必要な１mlあたりの供
試物質の濃度である）を示す。イマニキシル（imanixi
l）塩酸塩と同じ増殖阻害作用（ＩＣ₅₀）を有するため
には塩酸塩としての化合物Ｉを相当高い投与量で与える
必要があるということは表から明らかである。

【００７６】

【表７】

【００７７】化合物Ｉおよび水に容易に可溶のその塩は
ＨＯＥ４０２およびＨＯＥ４０２塩酸塩と比較して極め
て減少された増殖阻害作用を有し、それにより可逆的な
白血球減少の可能性のある大量の医原性過剰投与に関し
ての安全性の限界が改善される。

【００７８】式Ｉの化合物はその薬学的に許容しうる酸
付加塩の形態（この使用形態が好ましい）で、または遊
離塩基として、これらの薬学的特性により製剤として使
用することができる。これは単独で、または適当な賦形
剤および／または相溶性希釈剤、場合によってはさらに
他の添加剤と混合して投与される。

【００７９】本発明はまた本発明の活性物質および非毒
性で不溶性な薬学的に好適な賦形剤を含有するか、また
は本発明の活性物質からなる薬学的組成物、並びにこれ
らの組成物の製造法に関する。

【００８０】非毒性で不溶性な薬学的に好適な賦形剤と
は、薬学的に許容しうる固体状、半固体状または液状の
希釈剤、充填剤および活性物質と混合した後それを投与
に適した形態に変換するすべてのタイプの製剤化助剤を
意味する。

【００８１】化合物Ｉおよび水に容易に可溶のこの化合
物の塩の好適な投与形態の例は錠剤、コーチング錠、粉
剤、カプセル剤、丸剤、水性の液剤、懸濁剤および乳
剤、場合によっては滅菌注射用液剤、非水性の乳剤、懸
濁剤および液剤、スプレー剤、並びに活性物質徐放製剤
である。

【００８２】治療的に有効な化合物は便宜上完全混合物
の重量に基づいて約０.１〜９９.０重量％、好ましくは
０.５〜７０.０重量％の濃度の上記の薬学的組成物で存
在する必要がある。スプレー剤の形態の液剤およびエア
ゾル剤の投与濃度は一般に０.１〜２０、好ましくは０.
５〜５重量％である。上記の薬学的組成物は活性物質の
他に、さらに他の薬学的に活性な物質を含有してもよ
い。

【００８３】上記の薬学的組成物は公知の方法により、
例えば活性物質を賦形剤と混合することにより慣用的に
製造される。好適な錠剤組成物は実施例２７および２８
に記載した。

【００８４】本発明はまた上記した疾患を予防、改善お
よび／または治療するためのヒトの医薬における本発明
の活性物質およびこれを含有する薬学的組成物の使用に
関する。活性物質または薬学的組成物は経口的に、非経
口的に、腹腔内的におよび／または経腸的に投与するこ
とができる。

【００８５】例えば脂質低下剤として使用することので
きる本発明の化合物、好ましくはその塩は有効量の活性
物質を賦形剤とともに含有し、経腸的および非経腸的投
与に適した薬学的組成物を製造するために用いることが
できる。好ましくは活性物質を希釈剤または賦形剤例え
ばラクトース、デキストロース、スクロース、マンニト
ール、ソルビトール、セルロース、各種の澱粉および／
またはグリシン、および潤滑剤例えばケイ藻土、タル
ク、ステアリン酸またはそれらの塩例えばステアリン酸
マグネシウムまたはカルシウム、および／またはポリエ
チレングリコールとともに含有する錠剤またはカプセル
剤（ゼラチンカプセル剤）が使用される。便宜上、錠剤
はまた結合剤例えば炭酸マグネシウム、ケイ酸アルミニ
ウムマグネシウム、澱粉、ゼラチン、トラガカントまた
はメチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセル
ロースおよび／またはポリビニルピロリドン、そして必
要に応じて着色剤、芳香剤および甘味剤を含有する。注
射用液剤は好ましくは滅菌することのできる等張水溶液
または懸濁液であり、補助物質例えば保存剤、安定剤、
湿潤剤および／または乳化剤、可溶化剤、浸透圧を調整
するための塩および／または緩衝物質を含有することが
できる。

【００８６】本発明の薬学的組成物は場合によってはさ
らに薬理学的に活性な物質を含有することができ、例え
ば慣用的な混合、顆粒化およびコーチング方法により製
造され、そして０.１％〜約８０％、好ましくは約０.５
％〜約６５％の活性物質を含有する。

【００８７】経口投与は薬学的に慣用の組成物、例えば
１日の投与量あたり５〜１０００mg、好ましくは２０〜
２００mgの活性物質を慣用の賦形剤および／または成分
と混合して含有する錠剤、コーチング錠またはカプセル
剤の形態で行なわれ、そして５〜２００mgの単独投与量
を好ましくは１日に１〜３回与えることができる。

【００８８】しかしながら、特に治療対象の患者の特徴
および体重、疾患の性質および程度、組成物および製剤
投与の性質、並びに投与を行なう期間または間隔に応じ
て上記の投与量を適宜加減する必要がある。したがっ
て、ある場合には上記の量よりも少ない量の活性物質で
十分間に合うが、他方上記の量を超えて活性物質を使用
しなければならない場合もある。それぞれの場合におけ
る最適投与量および活性物質の投与態様は当業者が専門
的な知識に基づいて容易に決定することができる。

【００８９】次の実施例は本発明をさらに詳細に説明す
るためのものであって、本発明を限定するものではな
い。次の実施例に記載の融点および分解点は未補正のも
のである。

【００９０】薄層クロマトグラフィーはプレコーティン
グしたシリカゲル６０、Riedel-deHaen AG社製Ｆ−２５
４ ＴＬＣプレートを用いて行なった。移動相はそれぞ
れ各実施例で記載した。 〔実施例１〕１１.３９ｇ（４０ミリモル）の２−シア
ノ−３−エトキシアクリル酸Ｎ−メチル−Ｎ−（３−ト
リフルオロメチルフェニル）アミド（化合物III）を２
０℃で１２０mlの無水１,２−ジメトキシエタン中にお
ける６.２５ｇ（４０ミリモル）の１−アミジノ−４,４
−ジメチル−２−オキソイミダゾリジンの撹拌懸濁液に
加えた。約５分間撹拌した後生成した溶液から結晶性物
質を分離し、約１２分後に開始した。混合物を２０〜２
４℃でさらに２時間撹拌し、次いで固体を吸引濾去し、
エーテルで洗浄した。濾液を２６℃以下で真空蒸発させ
た。結晶性残留物（８.１ｇ）を２５mlのエーテル中に
懸濁させ、そして２０分後固体を吸引濾過した。両方の
得られた結晶部分を一緒に約２００mlの水に懸濁させ、
室温で４０分間撹拌し、吸引濾過し、少量の水で洗浄
し、そして２０〜２５℃で４８時間Ｐ₂Ｏ₅で真空乾燥し
た。このようにして１４.０２ｇ（収率８５.８％）の１
−シアノ−１−〔Ｎ−メチル−Ｎ−（３−トリフルオロ
メチルフェニル）カルバモイル〕−２−〔イミノ（４,
４−ジメチル−２−オキソ−１−イミダゾリジニル）メ
チルアミノ〕エテン（化合物IV）を得た〔融点１８６〜
１８９℃（分解）〕。この化合物はＩＲスペクトルにお
いて２２１２cm^-1に特性ＣＮバンドを示す。得られた生
成物はＴＬＣ（ＣＨ₂Ｃｌ₂／Ｃ₂Ｈ₅ＯＨ＝１０：１）
（Ｒ_F＝０.４４±０.０１）によればほとんど純粋であ
る。¹Ｈ−ＮＭＲスペクトルによれば、純粋な立体異性
体（ＥまたはＺ）が存在する。 Ｃ₁₈Ｈ₁₉Ｆ₃Ｎ₆Ｏ₂（４０８.４０） Ｃ％ Ｈ％ Ｆ％ Ｎ％ 計算値： ５２.９４ ４.６９ １３.９６ ２０.５８ 実測値： ５２.７８ ４.６５ １３.２０ ２０.３０

【００９１】〔実施例２〕４.６９ｇ（３０ミリモル）
の１−アミノ−４,４−ジメチル−２−オキソイミダゾ
リジンを７０℃で３８mlの１,２−ジメトキシエタンお
よび４５mlのイソプロパノールの混合物に溶解した。こ
の溶液を２０℃に冷却し、２０℃で９.０ｇ（３０.２ミ
リモル）の２−シアノ−３−エトキシアクリル酸Ｎ−メ
チル−Ｎ−（３−トリフルオロメチルフェニル）アミド
を加えた。混合物を２０〜２４℃で１時間撹拌し、そし
て分離した結晶性沈殿物を吸引濾過し、エーテルで洗浄
した。濾液を実施例１に記載のようにして処理した。そ
の結果、さらに０.７４ｇの結晶性生成物が得られた。
これと前もって直接単離した主要部分を合一し、実施例
１に記載のように水で撹拌し、再び吸引濾過し、そして
乾燥した。ＴＬＣによればほとんど純粋な化合物IVであ
る１０.７６ｇ（収率８７.８％）の生成物が得られた。

【００９２】〔実施例３〕５.９７ｇ（２０ミリモル）
の２−シアノ−３−エトキシアクリル酸Ｎ−メチル−Ｎ
−（３−トリフルオロメチルフェニル）アミドを１８〜
２０℃で２０mlのテトラヒドロフランおよび１０mlのメ
タノールの混合物中における３.１２ｇ（２０ミリモ
ル）の１−アミジノ−４,４−ジメチル−２−オキソイ
ミダゾリジンの溶液に加え、そして混合物を２０℃で
１.５時間撹拌した。次いで分離した固体を吸引濾過し
た。これと得られた濾液をさらに実施例１を同様にして
後処理した。ＴＬＣによれば実質的に純粋な化合物IVで
ある６.６７ｇ（収率８１.７％）の生成物が得られた。

【００９３】〔実施例４〕７.１２ｇ（３０ミリモル）
の１−アミジノ−４,４−ジメチル−２−オキソイミダ
ゾリジン臭化水素酸塩を室温で７０mlの１−プロパノー
ルおよびメタノール中における５.５mlのナトリウムメ
チレートの３０％強度溶液（３０ミリモル）の混合物に
加え、そして混合物を室温で２０分間撹拌した。次い
で、２０℃で８.９５ｇ（３０ミリモル）の２−シアノ
−３−エトキシアクリル酸Ｎ−メチル−Ｎ−（３−トリ
フルオロメチルフェニル）アミドを加え、そして混合物
を２０℃で３０分間、２０〜２５℃で１.５時間撹拌し
た。次いで分離した固体を吸引濾過し、１−プロパノー
ルおよび水で洗浄し、そして実施例１に記載のように乾
燥した。原濾液を実施例１のように処理した。６.８２
ｇ（収率５５.７％）の、ＴＬＣによれば、実質的に純
粋な化合物IVが得られた。

【００９４】〔実施例５〕４.７４ｇ（２０ミリモル）
の１−アミジノ−４,４−ジメチル−２−オキソイミダ
ゾリジン臭化水素酸塩を４７mlの沸騰している１−プロ
パノールに溶解し、そして８８〜９０℃で３.６０ｇ
（３.６７ml、２０ミリモル）のメタノール中における
ナトリウムメチレートの３０％強度溶液を加えた。得ら
れた懸濁液を４５℃に冷却し、４５℃で３０分間撹拌
し、次いで２０℃に冷却し、そして５.９７ｇ（２０ミ
リモル）の２−シアノ−３−エトキシアクリル酸Ｎ−メ
チル−Ｎ−（３−トリフルオロメチルフェニル）アミド
を２０℃で加え、そして混合物を室温で１.８時間撹拌
した。５０mlのエーテルで糊状の塊を希釈した後、分離
した固体を吸引濾過し、そしてエーテルで洗浄した。こ
の生成物（最初の結晶）および原ろ液（母液）からの残
留物を実施例１に記載のようにしてさらに処理し、そし
て乾燥した。６.２３ｇ（収率７６.３％）のＴＬＣによ
れば、実質的に純粋な化合物IVが得られた。

【００９５】〔実施例６〕３.６０ｇ（３.６７ml、２０
ミリモル）の３０％強度ＮａＯＣＨ₃／ＣＨ₃ＯＨ溶液を
室温で４７mlのメタノール中における４.７４ｇ（２０
ミリモル）の１−アミジノ−４,４−ジメチル−２−オ
キソイミダゾリジン臭化水素酸塩の溶液に加え、そして
混合物を４５℃で３０分間撹拌した。次いで溶液を２０
℃に冷却し、２０℃で５.９７ｇ（２０ミリモル）の２
−シアノ−３−エトキシアクリル酸Ｎ−メチル−Ｎ−
（３−トリフルオロメチルフェニル）アミドを加え、そ
して混合物を２０℃で２０分間、室温で１.５時間およ
び氷浴中で冷却しながら３０分間撹拌した。分離した固
体を吸引濾過し、エーテルで洗浄し、そして実施例１に
記載のようにしてさらに処理した。同様に濾過（母液）
からの残留物を実施例１に記載のようにしてさらに処理
し、乾燥した。６.３５ｇ（収率７７.７％）の、ＴＬＣ
（ＣＨ₂Ｃｌ₂／Ｃ₂Ｈ₅ＯＨ＝１０：１）によれば、実質
的に純粋な化合物IVが得られた。

【００９６】同様の方法においてここで用いた臭化水素
酸塩の代りに１−アミジノ−４,４−ジメチル−２−オ
キソイミダゾリジンの塩酸塩（２０ミリモル、３.８５
ｇ）を用いることが可能である。

【００９７】〔実施例７〕３.１mlのエーテル中におけ
るＨＣｌの６.６モル／溶液を室温で４８mlのエタノー
ル中における８.１７ｇ（２０ミリモル）の１−シアノ
−１−〔Ｎ−メチル−Ｎ−（３−トリフルオロメチルフ
ェニル）カルバモイル〕−２−〔イミノ（４,４−ジメ
チル−２−オキソ−１−イミダゾリジニル）メチルアミ
ノ〕−エテン（化合物IV）の懸濁液に滴加し、そして混
合物を１〜３℃で１時間撹拌した。次いで固体を吸引濾
過し、エーテルで洗浄し、そして室温で２０時間真空
（４〜６ミリバール）下乾燥した。８.３４ｇ（収率９
０.７％）の純粋な１−シアノ−１−〔Ｎ−メチル−Ｎ
−（３−トリフルオロメチルフェニル）カルバモイル〕
−２−〔イミノ−（４,４−ジメチル−２−オキソ−１
−イミダゾリジニル）メチルアミノ〕−エテン塩酸塩が
得られた〔融点１８０〜１８１℃（転移点、物質は再固
形化する）〕； Ｃ₁₈Ｈ₂₀ＣｌＦ₃Ｎ₆０₂（４４４.８６） Ｃ％ Ｈ％ Ｃｌ％ Ｆ％ Ｎ％ 計算値： ４８.６０ ４.５３ ７.９７ １２.８１ １８.８９ 実測値： ４８.２０ ４.３５ ８.０ １２.７５ １８.６０

【００９８】〔実施例８〕５mlの酢酸エチル中における
ＨＮＯ₃の０.５モル／リットル溶液を室温で６mlの酢酸
エチル中における１.００ｇ（２.４５ミリモル）の化合
物IVの懸濁液に加え、そして氷浴中において３時間冷却
しながら撹拌した。次いで固体を吸引濾過し、酢酸エチ
ルおよびエーテルで洗浄し、そして室温で２４時間真空
（４〜７ミリバール）下乾燥した。１.１１ｇ（収率９
４％）の純粋な化合物IVの硝酸塩が得られた〔融点１４
２〜１４３℃〕。 Ｃ₁₈Ｈ₂₀Ｆ₃Ｎ₇０₅（４７１.４１） Ｃ％ Ｈ％ Ｆ％ Ｎ％ 計算値： ４５.８６ ４.２８ １２.０９ ２０.８０ 実測値： ４６.３ ４.６ １２.０ ２１.１

【００９９】〔実施例９〕３mlのギ酸（９８〜１００％
強度）中における１.６３４ｇ（４ミリモル）の１−シ
アノ−１−〔Ｎ−メチル−Ｎ−（３−トリフルオロメチ
ルフェニル）カルバモイル〕−２−〔イミノ（４,４−
ジメチル−２−オキソ−１−イミダゾリジニル）メチル
アミノ〕エテン（化合物IV）の溶液を５０℃で２時間加
熱した。次いでギ酸を真空下で除去し、残留物をジクロ
ロメタンに取り、２０mlの水を加え、そしてpHを希水酸
化ナトリウム溶液で９〜１０の間に調整した。有機相を
分離した。水相をさらに２回ジクロロメタンで抽出し
た。合一したジクロロメタン抽出物を２mlの０.５Ｎ Ｎ
ａＯＨついで水で２回連続して洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾
燥し、そして真空蒸発させた。固形状の残留物をエーテ
ル／ヘプタン（１：１）と混合し、そして吸引濾過し
た。乾燥後（実施例１３を参照）、０.９３ｇ（収率５
６.９％）の純粋な４−アミノ−２−（４,４−ジメチル
−２−オキソ−１−イミダゾリジニル）ピリミジン−５
−カルボン酸Ｎ−メチル−Ｎ−（３−トリフルオロメチ
ルフェニル）アミドが得られた〔融点２１０〜２１１
℃〕；ＴＬＣ〔ＣＨ₂Ｃｌ₂／Ｃ₂Ｈ₅ＯＨ＝１０：１〕 Ｃ₁₈Ｈ₁₉Ｆ₃Ｎ₆０₂（４０８.４０）（化合物Ｉ） Ｃ％ Ｈ％ Ｆ％ Ｎ％ 計算値： ５２.９４ ４.６９ １３.９６ ２０.５８ 実測値： ５２.８ ５.０ １３.４ ２０.４

【０１００】〔実施例１０〕６mlのギ酸中における３.
２６８ｇ（８ミリモル）の化合物IVの溶液を４０℃で３
時間加熱し、次いで実施例９に記載のようにして処理し
た。このようにして２.０３ｇ(収率６２.１％)の化合物
Ｉが得られた〔融点２１０〜２１１℃〕。

【０１０１】〔実施例１１〕３mlの氷酢酸中における
１.６３４ｇ（４ミリモル）化合物IVの懸濁液を５０℃
で撹拌した。１.５時間後生成した溶液を５０℃で１時
間さらに撹拌し、次いで室温で２５mlの水で希釈し、そ
して５.５mlの３２％強度水酸化ナトリウム溶液でpH９
に調整した。得られた混合物を数回酢酸エチルで抽出し
た。合一した酢酸エチル抽出物を少量の水で２回洗浄
し、Ｎａ₂ＳＯ₄で撹拌し、濾過し、そして真空蒸発させ
た。残留物を１００mlのＣＨ₂Ｃｌ₂に溶解した。溶液を
毎回１０mlの０.５Ｎ ＮａＯＨで４回そして毎回４mlの
水で２回連続して抽出し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥し、濾過
し、そして真空蒸発した。残留物を２〜５℃で約１０ml
のエーテルと混合しし、そして吸引濾過した。（実施例
１３に記載のようにして）乾燥し、１.２６ｇ（収率７
７.１％）の純粋な化合物Ｉを得た〔融点２１０.５〜２
１１.５℃〕。

【０１０２】〔実施例１２〕２.４５ｇ（６ミリモル）
の化合物IV、２４mlのテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）お
よび２.７０ｇ（４５ミリモル）の氷酢酸の混合物を還
流下沸騰しながら撹拌し、約１０分後得られた溶液を還
流下３.８時間沸騰し、次いで真空蒸発させた。残留物
を８mlの水と混合し、２Ｎ塩酸でpH１に調整した。次い
で分離した固形物を吸引濾過し、エーテルで洗浄し、そ
して乾燥した。この固形物（０.６８ｇ）は副生成物と
して生成した化合物VIである。酸性の水性濾液を希水酸
化ナトリウム溶液でpH９〜１０に調整し、その後油状生
成物を分離し、そして数mlのエーテルを加えて結晶化し
た。２〜４℃で１時間冷却後、結晶を吸引濾過し、少量
のエーテルで洗浄し、そして実施例１３に記載のように
して乾燥した。１.１９ｇ（収率４８.６％）の純粋な化
合物Ｉが得られた〔融点２１０〜２１１℃〕。

【０１０３】〔実施例１３〕３６mlの無水ＴＨＦ中にお
ける２.４５ｇ（６ミリモル）の化合物IVおよび０.６６
ｇ（７.３３ミリモル）の無水シュウ酸の溶液を還流下
８時間沸騰させ、次いで約３０℃で３４.５mlのＣＨ₂Ｃ
ｌ₂を加え、そして混合物を室温で１７時間放置した。
分離した結晶性物質を吸引濾過し、少量のＣＨ₂Ｃｌ₂で
洗浄し、１００℃で真空（３〜７ミリバール）下乾燥し
た。この結果、シュウ酸を含んだ化合物Ｉの水素シュウ
酸塩である１.３６ｇの生成物を得た。この生成物を５m
lの水に溶解し、２.３mlの２Ｎ ＮａＯＨを加え、そし
て氷で１時間冷却しながら撹拌した。この間に分離した
結晶性沈殿物を吸引濾過し、水およびエーテルで洗浄
し、そして１００℃で真空（１８０ミリバール）下１７
時間乾燥した。０.９８ｇ（収率４０％）の化合物Ｉが
得られた〔融点２０９〜２１０℃〕。

【０１０４】〔実施例１４〕１.６３４ｇ（４ミリモ
ル）の化合物IVを室温で２０mlのメタノールおよび０.
３９２ｇ（〜４ミリモル）の濃硫酸の混合物に加え、そ
して得られた溶液を還流下９.５時間沸騰させた。次い
でそれを真空蒸発させた。残留物を約１０mlの水と混合
し、そして希水酸化ナトリウム溶液でpH９に調整した。
混合物をエーテルで数回抽出した。集めたエーテル抽出
物を少量の水で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥し、濾過し、
そして真空蒸発させた。残留物をヘプタン／エーテル
（１：１）で摩砕した。得られた結晶物を吸引濾過し、
そして実施例１３に記載のようにして乾燥した。０.２
２ｇ（収率１３.５％）の純粋な化合物Ｉが得られた
〔融点２１０〜２１１℃〕。

【０１０５】〔実施例１５〕２.４５ｇ（６ミリモル）
の化合物IV、１８０ml（２ミリモル）のシュウ酸および
５mlの氷酢酸の混合物を撹拌しながら５０℃に加熱し、
３０分後溶液を得た。５０℃で２.５時間撹拌を続け、
次いで氷酢酸を真空下除去した。残留物を３０mlのＣＨ
₂Ｃｌ₂および２０mlの水と混合し、水相を希ＮａＯＨで
pH９〜１０に調整し、相を分離し、そして水相をＣＨ₂
Ｃｌ₂でさらに３回抽出した。合一したＣＨ₂Ｃｌ₂抽出
物を水で洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥し、濾過し、そして
真空蒸発させた。残留物をエーテル／ヘプタン（１：
１）と混合した。結晶を吸引濾過し、エーテル／ヘプタ
ン（３：１）で洗浄し、そして真空（４〜６ミリバー
ル）下乾燥した。１.８３ｇ（収率７４.７％）の実質的
に純粋な化合物Ｉが得られた〔融点２０９〜２１０
℃〕。

【０１０６】〔実施例１６〕４.６０mlの氷酢酸および
０.４０mlの水の混合物中における２.４５ｇ（６ミリモ
ル）の化合物IVの懸濁液を５０℃で撹拌した。３０分後
に得られた溶液をさらに５０℃で２.５時間撹拌し続け
て真空蒸発させた。約１０mlの水を残留物に加え、pHを
希ＮａＯＨで９〜１０に調整し、そして混合物をＣＨ₂
Ｃｌ₂で数回抽出した。ＣＨ₂Ｃｌ₂抽出物を少量の水で
２回洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥し、濾過し、そして真空
蒸発させた。結晶性残留物を約１０mlのエーテルと一緒
に撹拌した。氷浴中１時間冷却後、固形物を吸引濾過
し、エーテルで洗浄し、そして実施例１３に記載のよう
にして乾燥した。１.７４ｇ（収率７１％）の純粋な化
合物Ｉが得られた〔融点２１０〜２１１℃〕。

【０１０７】〔実施例１７〕２.４５ｇ（６ミリモル）
の化合物IV、８２０ml（５ミリモル）のトリクロロ酢酸
および４.２５mlの氷酢酸の混合物を７０℃で２時間撹
拌し、続けて真空蒸発させた。残留物を１００mlの酢酸
エチルに取り、毎回２０mlの２Ｎ ＮａＯＨおよび１０m
lの水でそれぞれ２回連続して抽出した。溶液をＭｇＳ
Ｏ₄で乾燥し、次いで濾過し、そして真空蒸発させた。
残留物を２５mlのエーテルに溶解し、その後結晶を分離
した。混合物を室温で３０分間撹拌し、次いで真空蒸発
させた。結晶性残留物をジイソプロピルエーテルに懸濁
させ、吸引濾過し、そして１００℃で１５時間真空下乾
燥した。１.３６ｇ（収率５５.５％）の純粋な４−アミ
ノ−２−（４,４−ジメチル−２−オキソ−１−イミダ
ゾリジニル）−ピリミジン−５−カルボン酸Ｎ−メチル
−Ｎ−（３−トリフルオロメチルフェニル）アミドが得
られた〔融点２０９〜２１０℃〕。

【０１０８】〔実施例１８〕２０mlの水中における１.
７８ｇ（４ミリモル）の１−シアノ−１−〔Ｎ−メチル
−Ｎ−（３−トリフルオロメチルフェニル）カルバモイ
ル〕−２−〔イミノ(４,４−ジメチル−２−オキソ−１
−イミダゾリジニル）メチルアミノ〕エテン塩酸塩の懸
濁液を８０℃で撹拌した。１.５時間後透明な水相が得
られ、それから粘性物質の塊が分離された。８０℃でさ
らに５.９時間撹拌し、次いで希塩酸でpH１に調整し、
濾過した。濾液をＮａＯＨでpH９〜１０に調整し、その
後結晶性沈殿物を分離した。氷で１時間冷却しながら撹
拌した後、固形物を吸引濾過し、水およびエーテルで洗
浄し、そして実施例１３に記載のようにして乾燥した。
０.４７ｇ(収率２８.８％)の化合物Ｉが得られた〔融点
２０９〜２１０℃〕。

【０１０９】〔実施例１９〕１０.７４ｇ（２６.３ミリ
モル）の１−シアノ−１−〔Ｎ−メチル−Ｎ−（３−ト
リフルオロメチルフェニル）カルバモイル〕−２−〔イ
ミノ（４,４−ジメチル−２−オキソ−１−イミダゾリ
ジニル）メチルアミノ〕エテン（化合物IV）を１９０℃
に予め加熱されたフラスコに入れて、蒸留ヘッドで閉じ
た。物質を磁気撹拌しながら１９０℃で５分間、そして
１９０〜１９２℃で６分間放置した。次いで装置を減圧
して排気し、そして副生成物として生成した３−メチル
アミノベンゾトリフルオライドを実質的に１０分間にわ
たって１８９〜１７５℃の浴温で真空蒸発することによ
り除去した。得られた褐色の溶融物質を１００mlのＣＨ
₂Ｃｌ₂に取り、この溶液を毎回３５mlの０.５Ｎ ＮａＯ
Ｈで３回、毎回２０mlの水で２回および毎回２５mlの１
Ｎ塩酸で４回連続して抽出した。集めた水性塩酸抽出物
を活性炭で透明にし、濾過し、そして水酸化ナトリウム
溶液でpH９に調整した。分離した沈殿物をＣＨ₂Ｃｌ₂に
取り、そして水相をＣＨ₂Ｃｌ₂で１回抽出した。合一し
たＣＨ₂Ｃｌ₂抽出物を水で洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥
し、濾過し、そして真空蒸発させた。非結晶性残留物を
エーテルに溶解し、その後結晶性物質を数分後分離し
た。数時間後これを吸引濾過し、そして真空（１８０ミ
リバール）下１００℃で１５時間乾燥した。このように
して３.８３ｇ（収率３５.７％）のＴＬＣより純粋な４
−アミノ−２−（４,４−ジメチル−２−オキソ−１−
イミダゾリジニル）ピリミジン−５−カルボン酸Ｎ−メ
チル−Ｎ−（３−トリフルオロメチルフェニル）アミド
（化合物Ｉ）を得た〔融点２０９〜２１０℃〕。 Ｃ₁₈Ｈ₁₉Ｆ₂Ｎ₆０₂（４０８.４０） Ｃ％ Ｈ％ Ｆ％ Ｎ％ 計算値： ５２.９４ ４.６９ １３.９６ ２０.５８ 実測値： ５２.８ ５.０ １３.３５ ２０.４ ＴＬＣ〔ＣＨ₂Ｃｌ₂／Ｃ₂Ｈ₅ＯＨ＝１０：１〕

【０１１０】処理して得られた水性アルカリ抽出物は副
生成物として生成した化合物VIを含有する。化合物Ｉの
塩酸塩の水に対する高い溶解度は化合物Ｉの単離におい
て好都合で効果的な副生成物の除去からなる後処理の上
記態様を可能にする。

【０１１１】〔実施例２０〕２.６７ｇ（６ミリモル）
の１−シアノ−１−〔Ｎ−メチル−Ｎ−（３−トリフル
オロメチルフェニル）カルバモイル〕−２−〔イミノ
（４,４−ジメチル−２−オキソ−１−イミダゾリジニ
ル）メチルアミノ〕エテン塩酸塩を１９０℃に予め加熱
された浴中で１０分間真空（４〜６ミリバール）下１８
７〜１８９℃で加熱した。冷却後、固形化した溶融物を
５mlの２Ｎ水酸化ナトリウム溶液と混合した。１２mlの
ジエチルエーテル／ジイソプロピルエーテル（５：１）
を加えた。撹拌により最初に２つの透明な相が生成し、
それから結晶を分離した。混合物を氷で冷却しながら１
時間撹拌し、結晶を吸引濾過し、水で洗浄し、そして５
０mlのＣＨ₂Ｃｌ₂に取った。生成した溶液を毎回５mlの
０.５Ｎ ＮａＯＨで３回、毎回５mlの水で２回連続して
抽出し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥し、濾過し、そして蒸発させ
た。残留物をジイソプロピルエーテルで摩砕し、吸引濾
過して実施例１３に記載のようにして乾燥した。０.８
２ｇ（収率３２.６％）の化合物Ｉが得られた〔融点２
０９〜２１０℃〕。

【０１１２】〔実施例２１〕４Ｎ塩酸を８１０mlの１,
２−ジメトキシエタン中における４５.５ｇ（１１１.４
ミリモル）の４−アミノ−２−（４,４−ジメチル−２
−オキソ−１−イミダゾリジニル）ピリミジン−５−カ
ルボン酸Ｎ−メチル−Ｎ−（３−トリフルオロメチルフ
ェニル）アミド（化合物Ｉ）の撹拌懸濁液に室温でpHが
３.０で一定になるまで滴加した。２８.４mlの４Ｎ塩酸
がこのために必要であった。得られた溶液を３０分間
（室温で）撹拌し、次いで真空蒸発させた。粘性の油状
物を１５０mlの沸騰アセトンに溶解し、その直後結晶性
沈殿物が生成し始めた。氷浴中で３０分間冷却後、結晶
を吸引濾過し、アセトンおよびエーテルで洗浄し、そし
て真空（１８０ミリバール）下１００℃で１７時間乾燥
した。４６.７ｇ（収率９４.２％）の純粋な４−アミノ
−２−（４,４−ジメチル−２−オキソ−１−イミダゾ
リジニル）ピリミジン−５−カルボン酸Ｎ−メチル−Ｎ
−（３−トリフルオロメチルフェニル）アミド塩酸塩が
得られた〔融点２１０〜２１１℃〕。 Ｃ₁₈Ｈ₂₀ＣｌＦ₃Ｎ₆０₂（４４４.８６） Ｃ％ Ｈ％ Ｃｌ％ Ｆ％ Ｎ％ 計算値： ４８.６０ ４.５３ ７.９７ １２.８１ １８.８９ 実測値： ４８.４ ４.４ ７.８ １２.０ １８.８ この化合物Ｉの塩酸塩の水に対する溶解度を表２（Ｎ
ｏ.１）に示す。

【０１１３】〔実施例２２〕１.５mlのエーテル中にお
ける６.６モル／リットル ＨＣｌ溶液を室温で２０mlの
アセトン中における３.６８ｇ（９ミリモル）の２−ア
ミノ−２−（４,４−ジメチル−２−オキソ−１−イミ
ダゾリジニル）ピリミジン−５−カルボン酸Ｎ−メチル
−Ｎ−（３−トリフルオロメチルフェニル）アミドの溶
液に滴加し、得られた懸濁液を氷浴中で３０分間冷却し
ながら撹拌し、そして結晶性固形物を吸引濾過した。後
者を実施例１３に記載のようにして乾燥した。３.７５
ｇ（収率９３.７％）の純粋な４−アミノ−２−（４,４
−ジメチル−２−オキソ−１−イミダゾリジニル）ピリ
ミジン−５−カルボン酸Ｎ−メチル−Ｎ−（３−トリフ
ルオロメチルフェニル）アミド塩酸塩が得られた〔融点
２１０〜２１１℃〕。

【０１１４】〔実施例２３〕実施例２２の記載と同様に
方法で１.３５mlのエーテル中における６.６モル／リッ
トルＨＣｌ溶液を２５mlの酢酸エチルおよび５mlのメタ
ノール中における８ミリモルの化合物Ｉの溶液に加え、
次いで混合物を真空蒸発した。粘性の油状残留物を２０
mlの沸騰アセトンに溶解し、数分後結晶性沈殿物を分離
した。氷浴中３０分間冷却しながら撹拌した後、固形物
を吸引濾過し、アセトンおよびエーテルで洗浄し、実施
例１３に記載のようにして乾燥した。３.２８ｇ（収率
９２.３％）の純粋な４−アミノ−２−（４,４−ジメチ
ル−２−オキソ−１−イミダゾリジニル）ピリミジン−
５−カルボン酸Ｎ−メチル−Ｎ−（３−トリフルオロメ
チルフェニル）アミド塩酸塩が得られた〔融点２１０〜
２１１℃〕。

【０１１５】〔実施例２４〕９.３mlの酢酸エチル中に
おける０.５モル／リットル ＨＮＯ₃溶液を室温で３０m
lの酢酸エチル中における１.８４ｇ（４.５ミリモル）
の化合物Ｉの撹拌懸濁液に加えた。このようにして簡単
に溶液を得、それから直ちに結晶性沈殿物を分離し、室
温で２時間撹拌した後、吸引濾過し、そして酢酸エチル
で洗浄した。結晶を真空（５ミリバール）下８０℃で１
７時間乾燥して、２.０２ｇ（収率９５.２％）の純粋な
４−アミノ−２−（４,４−ジメチル−２−オキソ−１
−イミダゾリジニル）ピリミジン−５−カルボン酸Ｎ−
メチル−Ｎ−（３−トリフルオロメチルフェニル）アミ
ド硝酸塩を得た〔融点２２０〜２２１℃〕 Ｃ₁₈Ｈ₂₀Ｆ₃Ｎ₇０₅（４７１.４１） Ｃ％ Ｈ％ Ｆ％ Ｎ％ 計算値： ４５.８６ ４.２８ １２.０９ ２０.８０ 実測値： ４５.８５ ４.２５ １２.４５ ２０.９０ この化合物Ｉの硝酸塩の水に対する溶解度を表２（Ｎ
ｏ.２）に示す。

【０１１６】〔実施例２５〕１０mlのアセトニトリル中
における２８５.５mg（１.５ミリモル）のｐ−トルエン
スルホン酸水和物の溶液を室温で４mlのアセトニトリル
中における６１３mg（１.５ミリモル）の化合物Ｉの懸
濁液に加えた。得られた溶液（pH３〜４）を室温で２０
分間撹拌し、そして真空蒸発させた。エーテルを残留物
に加えた。このようにして物質を結晶化して得て、室温
で２０分間撹拌した後、吸引濾過し、そしてエーテルで
洗浄した。乾燥（５〜６ミリバール、８０℃、８時間）
して８２０mg（収率９４.１％）の純粋な４−アミノ−
２−（４,４−ジメチル−２−オキソ−１−イミダゾリ
ジニル）ピリミジン−５−カルボン酸Ｎ−メチル−Ｎ−
（３−トリフルオロメチルフェニル）アミドｐ−トルエ
ンスルホン酸塩を得た〔融点１６８〜１７０℃〕。 Ｃ₂₅Ｈ₂₇Ｆ₃Ｎ₆０₅Ｓ（５８０.６１） Ｃ％ Ｈ％ Ｆ％ Ｎ％ Ｓ％ 計算値： ５１.７２ ４.６８ ９.８２ １４.４８ ５.５２ 実測値： ５１.３ ４.７ １０.０ １４.２５ ５.７ この化合物Ｉのｐ−トルエンスルホン酸塩の水に対する
溶解度を表２（Ｎｏ.３）に示す。

【０１１７】〔実施例２６〕３mlのメタノール中におけ
る１５０.５mg（１ミリモル）の（Ｒ,Ｒ）−（＋）−酒
石酸の溶液を室温で５mlのアセトニトリル中における４
０８.５mg（１ミリモル）の４−アミノ−２−（４,４−
ジメチル−２−オキソ−１−イミダゾリジニル）ピリミ
ジン−５−カルボン酸Ｎ−メチル−Ｎ−（３−トリフル
オロメチルフェニル）アミドに加え、その後溶液を生成
した。これを４０の浴温で真空蒸発させた。非結晶性残
留物をエーテル／アセトニトリル（１０：１）に溶解し
た。結晶を数分後分離した。混合物を室温で２時間およ
び氷浴中１時間冷却しながら撹拌し、結晶を吸引濾過
し、エーテルで洗浄し、そして真空（４〜５ミリバー
ル）下８５℃で乾燥した。５１０mg（収率９１.３％）
の４−アミノ−２−（４,４−ジメチル−２−オキソ−
１−イミダゾリジニル）ピリミジン−５−カルボン酸Ｎ
−メチル−Ｎ−（３−トリフルオロメチルフェニル）ア
ミド水素（Ｒ,Ｒ）−酒石酸塩が得られた〔融点１５２
〜１５３℃〕。 Ｃ₂₂Ｈ₂₅Ｆ₃Ｎ₆０₈（５５８.４９） Ｃ％ Ｈ％ Ｆ％ Ｎ％ 計算値： ４７.３１ ４.５１ １０.２１ １５.０５ 実測値： ４６.７０ ４.４０ ９.６５ １４.１ この化合物Ｉの水素酒石酸塩の水に対する溶解度を表２
（Ｎｏ.４）に示す。

【０１１８】〔実施例２７〕以下に記載する組成を有す
るフィルムコーチング錠の製造：

【表８】

【０１１９】ａ） 物質１.〜４.を混合し、圧縮しそし
てフレウィットふるい（メッシュ幅１.０mm）を通過さ
せた。 ｂ） ａ）で得られた顆粒物に物質５.〜７.を振りか
け、圧縮した。 ｃ） ｂ）で得られた錠剤に水性フィルムコーチングを
施した。

【０１２０】〔実施例２８〕以下に記載する組成を有す
るフィルムコーチング錠の製造：

【表９】

【０１２１】ａ） 物質１.〜４.を混合し、圧縮しそし
てフレウィットふるい（メッシュ幅１.０mm）を通過さ
せた。 ｂ） ａ）で得られた顆粒物を物質５.を振りかけ、圧
縮した。 ｃ） ｂ）で得られた錠剤に水性フィルムコーチングを
施した。 このタイプの錠剤は活性物質が徐々に放出される組成物
である。

【図面の簡単な説明】

【図１】投与後の時間の関数として、ラットの肝臓にお
けるＬＤＬ受容体ｍＲＮＡ発現レベルを示す。

【図２】全血清およびリポタンパク質欠乏血清中のＨｅ
ｐ Ｇ２細胞におけるＬＤＬ受容体ｍＲＮＡ発現レベル
を示す。

【図３】¹²⁵Ｉで標識された相同ＬＤＬの吸収によるＬ
ＤＬＲ活性を示す。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ミヒアエル・ライネヴエーバー ドイツ連邦共和国デー−6230フランクフ ルト・アム・マイン．ハイムヒエンヴエ ーク74 (72)発明者 マンフレート・ヒユテインガー オーストリア国アー−1232ヴイーン．ア ム・バウムガルトナーシユトラーセ44− １−83 (56)参考文献 特開 昭62−4230（ＪＰ，Ａ) 特開 昭55−81863（ＪＰ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.⁷，ＤＢ名) C07D 403/04 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (2)

(57)【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 式Ｉ 【化１】 の化合物の塩酸塩。
2. 【請求項２】 請求項１記載の塩酸塩を含有する、肝性
   ＬＤＬ受容体の刺激により有利に影響を受ける脂質代謝
   疾患の治療剤。