JPH02256695A - アデノシン化合物の新規ｒおよびｓジアステレオマーの製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 発明の背景 本発明は、Ｎ’　−Ｃ（２−ヒドロキシプロピル）アリ
ール〕アデノシンのＲおよび８ジアステレオマーの新規
製造法を提供し、該化合物は哺乳動物における高血圧、
うつ血性心不全およびアンギナの治療におりて薬理学的
に有用であると信じられて−る。更に詳しくは、本発明
の方法により製造される化合物は、経口的に活性なレニ
ン−放出阻害剤でらり、それは血漿レニン活性ｔａ断す
ることにより、強力な血管収縮剤であるアンギオテンシ
ン■の産生ｌｃ！断する。レニンは哺乳動物における高
血圧、うつ血性心不全およびアンギナの病因論中に含ま
れて＾るので、本発明の方法により製造される化合物は
それら疾病状態の治療にお＾て有用でありうることが知
られる。主題化合物の製造にお＾て有用な新規中間体が
また提供される。

高血圧は、増加した血管抵抗性、増加した動脈血圧、そ
して若干の場合増加した血漿レニン活性により特徴づけ
られる疾病である。レニンは、たとえその水準が血漿中
で上昇して＾なくても、高血圧の病因論中に含１れうる
。

レニンーアンギオテンシン系は、研究したすべてのを椎
動物の種類に存在する。レニンの主要な給源は腎臓であ
り、それから求心性動脈の壁中に存在する顆粒状傍系球
体細胞により分泌され、それらは糸球体に入る。それら
は、それらが分泌生成物、レニンを腎臓動脈血流中に直
接排出するとｂう意味で内分籐細胞でおる。それらの特
異性は、レニンそれ自体はホルモンでなくて、活性ホル
モン、アンゼオテンシン類の形成を触媒する＃累でおる
とＶｈうｊ！に実にある。レニンおよびレニンーアンイ
オテンシン系の他の成分は、脳を含む各種の腎外部位に
見出される。高い基Ｉｉｔ％異性ｔ−有するプロテア−
でで２めるレニンは、活性ペプチドホルモン類の産生に
お＾て開始および速反限足因子の両方である。そｎは、
その基質、アンイオテンシノーｒンの残基＃１０と＃１
１の間のペプチド結合を開裂することによりデカペプチ
ドアンイオテンシンＩｔ放出する。アンイオテンシノー
ダンは、血漿グロブリン画分中に豊富に存在し、そして
肝臓により合成される糖蛋白質である。レニンがその基
質、アンギオテン７ノーデンに作用してアンイオテンシ
ンＩｔ−導゛いた後、アンギオテンシン変換酵素（ＡＣ
Ｅ　：キニナーゼ■；ジペプチジル力ルポ中ジペプチダ
ーゼ）は、七の強力なプレツサー効果を有する古典的血
管収縮剤であるアンギオテンシン■へのアンイオテンシ
ン■の変換を触媒する。

米１特Ｗｆ第３，７０６．７２８号は、Ｎ（６）−フル
キル−アデノシン誘導体が末梢血管拡張作用を導くこと
を開示して＾る。それは、嘔らにＮ　（６）　−〔２−
ヒトａ中シー３−（１−す７チルオキシ）プロピルクー
アデノシンＣＩ）が腎臓の顆粒状傍系球体細胞中の７ジ
ノシンＡ１受容体と結合して血漿中へのレニンの放出を
阻害し、結局循環するアンギオテンシン■の減少を生じ
、かくして高血圧モデル〔フエデレーションープロシー
テインクス（Ｆｅｄｅｒａｔｉｏｎ　Ｐｒｏｃｅｅｄｉ
ｎｇｓ　）　４４　：　５７９および１６４３，１９８
５］における動脈血圧および心搏数を減少させることを
教示している。従って、この化合物は、高血圧およびう
つ血性心不全の治療のための優れたプロファイルを有し
、そしてまたアンーイナの治療において有用でらりうる
。

他の７デノシン同族体の欠点の１つは、それらが鎮静お
よび総体的中枢神経抑制を導くことである。従って、こ
の技術分野にお＾て、そのような副作用の発生が減少し
たレニン阻害化合物が要求される０本発明の目的は、レ
ニンの産生を効果的に阻害し、そして鎮静および中枢神
経系抑制の低下した発現を示す化合物を導くこと［６る
。

発明の要約 化合物Ｉは、次式 体として特徴づけず、または所望の異性体形を教示せず
、またラセミ体の分割のどのような方法も示唆していな
Ａ、化合物ｌは、引続いてプロピル部分の２番目の炭素
において２つの異性体形に分割された。ジアステレオマ
ーは、異ったＩＷｓＩａおよび融点を示した。さらに、
研究は、それらが同様の薬理学的プロファイルを有して
＾るけれども、Ｒジアステレオマー（ＩＩ） によって示される。この化合物は、米国特許第４，３８
８，３０８号中に開示されている。この第４，３８８，
３０８号特許は、この化合＊ｔ−ラセミは、Ｓジアステ
レオマー（ｒｌ） るＯ に比しより低り中枢神経系毒性を有し、セして筐た２つ
のラセミ混合物（１）に比しよｐ低い中枢神経系毒性を
有することｔ明らかにした。Ｒジアステレオマーのこの
性質は、ジアステレオマーおよびそれらのラセミ混合物
が他の点では薬理学的に同じであるようでめったので予
想外のことであった。化合物■のＲジアステレオマーお
よび８ジアステレオマー　ならびにそれらの各々の医薬
的に受容しうる塩の新規キラル合或は、高血圧、うつ血
性心不全およびアンギナの治療にお＾て有用な化合ｉｍ
ｔ−導ｉた。また、本発明で、ジアステレオマーの医薬
的に受容しうる塩の製造法が提供されここで使用される
１高血圧”なる表現は、知られてｂない潜在的原因（原
発性、特発性または本悪性高血圧）を有するか、める＾
は各種の原発性疾病、たとえば腎障害、中枢神経系の障
害、内分沁疾病および血管疾病に起因しｌたは結び付＾
た知られて＾る原因（第二次高血圧）ｔ−有するかのい
ずれかの持続的な高＾動脈血圧と限定される。

１うっ血性心不全”なる用語は、心疾患に起因する哺乳
動物における徴候を意味するものと限定され、そして浮
腫およびうつ血にお＾て生じる息切れ、ならびに異常な
ナトリウムおよび水保持により特徴づけられ、そのうつ
血は、心不全が右側、左ｇａｌたは全体にあるかどうか
に依存し、抑または末梢循環、ｂ２１＾は両者に生じう
る。１７ンイナ”なる語は、痙摩、息苦しさまたは胸部
疼痛、そして特に心筋のａｌ！欠乏に竜もしばしば起因
する発作性の胸部疼痛である狭心症を、を味するものと
限定される。

“医薬的に受容しうる塩”なる語は、遊離塩基を適当な
有機または無機酸と反応させることにより一般的に製造
される本発明の化合物の無毒性塩を示す。代表的塩は、
塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、アセテート
、オキサレート、バレレート、オレエート、パルミテー
ト、ステアレート、ラフレート、ボレート、ベンゾエー
ト、ラクテート、ホスフェート、トシレート、ティトレ
ート、マレエート、７マレート、サクシネート、タート
レート、ナプシレート、クラブラネートおよび同様の塩
を包含する。

本発明の方法はｓ　Ｎ６−Ｃ（２−ヒドロ中ジプロピル
）アリール〕アデノシン類のジアステレオマーの合厭に
おいて有用である０本発明により製造されるよ夕特定的
に好筐しＡ化合物は、次式のものでｂるＮ−［：　２Ｒ
−ヒドロキシ−６−（１−す７タレニルオ中シ）フロビ
ル〕アデノシン、およびその医薬的に受容しうる塩、な
らびｔｔＣ次式％式％ のものである化合物％Ｎ−［２８−ヒドロキシ−５−Ｃ
１−ｆ：ｙタレニルオキク）プロピル〕−７デノシンお
よび医薬的受容しうる塩でるる。

本発明の化合物は、容易に入手しうる出発資質、試薬お
よび通常の合成方法を使用して、次の反応式筐たはそれ
らのに法の１つに従＾容易Ｉ／ｃ製造しりる。それら自
体公知の変種を使用することがまた可能でるるか、ここ
にはより−ｍｌには示さなｉ。

反応式 反応式 上記反応式にお＾て、いくつかの新規中間体化合物は、
同様に本発明の１部分である。それらは、次の構造 でめる１−アミノ−３−（１−ナフタレニルオキシ）−
２８−プロパノール、ｉよび次の構造でめる１−アミノ
−３−（１−す７タレ二ルオキシ）−２Ｒ−グロパノー
ルである。

本発明により製造される化合物は、たとえば錠剤、カプ
セル剤、乳剤、粉末剤、顆粒剤、エリキシル、チンキ、
懸濁液、シロップ、乳剤および懸濁液のような経口投薬
形にお−て投与しうる。同様に、それらはまた靜詠内、
腹腔内、皮下または筋肉内形にお匹て投与しえ、すべて
は医薬技術分野にお匹て普通の熟練度の者に知られて＾
る形を使用する。一般に、投与の好１し内形は、経口で
ある。有効であるが無毒性童の化合物が、高血圧、アン
ギナまたはうっ血性心不全の治療において使用される。

本発明により製造される化合物を使用する投薬基準は、
患者の型、種族、年令、体重、性別および医薬状態；治
療される状態の１篤度、投与経路、患者の腎および肝機
能、投与経路および使用される特定化合物またはその塩
全包含する各種の１！素に従い選択される。普通の熟練
度の獣医師または医師は、状態の予防、治療ｌたは軽減
するために必要な医薬の有効量を容易に決定しそして処
方レクる。

本発明により製造される化合物の経口用量は、指示され
た心臓血管効果のために使用すると１！には、約０．１
〜／嗜／日から約１０００ダ／ゆ７日まで、そして好ま
しくは１．０から１００Ｗ／＃／日までの範囲でありう
る。有利には、本発明により製造される化合物は単回１
日用量で投与しえ、ある論は総１日用量は、１日２．３
または４回の分割された用量で投与しうる０本発明によ
りＢ造された化合物金利用する医薬組成物および方法に
おいて、先に詳細に記述した化合物は、活性成分を形成
し、そして典型的には、意図される投与形、凪ち経口錠
剤、カプセル剤、エリキシル、シロップ等に関し過当に
選択され、通常の医薬慣習に一款する適当な医薬希釈剤
、賦形剤または担体（ここに、集合的［”担体”物質と
して示す〕との混合に訃込て投与しりる。たとえば、錠
剤Ｉたはカプセル剤の形における経口投与のためには、
活性医薬成分は、経口で無毒性の医薬的に受容しうる不
活性担体、たとえば乳糖、デンプン、ショ糖、グルコー
ス、メチルセルロース、ステアリン酸マグネシウム、リ
ン酸シカルシウム、硫酸カルシツム、マンニトール、ン
ルピトール等と組合せ得；液体形における経口投与のた
めには、活性医薬成分は、任意の経口で無毒性の医薬的
に受容しうる不活性担体、たとえばエタノール、グリセ
ロール、水等と組合せうる。更に望Ｉ　Ｌｌ、−Ａかま
たは必要であるとき、適当な結合剤、滑沢剤、崩壊剤お
よび着色料がまた混合物中に合体しうる。適当な結合剤
は、デンプン、ゼラチン、天然ｍ類たとえばグルコース
またはβ−乳糖、コーン甘味剤、天然および合成ゴムた
とえばアラビアゴム、トラガントｔム箇たはアルギン酸
ナトリウム、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレ
ングリコールおよびワックス＊ｔ−包含する。それら投
薬形における使用のための滑沢剤は、ホウ酸、安息香酸
ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム等を包含
する。崩壊剤は、限定なしにデンプン、メチルセルロー
ス、寒天、ベントナイト、キサンタンゴム等を包含する
。

本発明により製造される化合ｇｌＪはまた、ｏ、ｏｉか
ら１０ダ／匈／日までの範口内の用、１ｉｉＶｃおいて
、靜詠内経路により投与しうる。

本発明により製造される化合物は、高血圧、うつ血性心
不全およびアンギナの治療において有用なレニン−放出
阻害活性を発揮する。本発明により製造される化合物の
この活性を測定するために使用した試験方法を以下に記
載する。

化合物Ｉおよび■の効果上、意識のある自然発症高血圧
ラツ）　（ＳＤＲ）にお＾て、静脈内ｌたは胃内で試験
した。ラット全エーテルで麻酔し、そして左頚動詠およ
び右唄靜詠にポリエチレンチューブを挿入した。ラット
ヲ、工、■、試験のためｔ／Ｃ５から５時間、そして経
口試験のために１２から１８時間、麻酔から回復させた
。平均動脈血圧（ＭＡＰ　、　ｘｘ／　Ｈｇ　）および
心搏数（ＨＲ，搏動ａ／分）を動脈から測足し；化合物
の静脈内投与は、静脈内への注射によジ行った。経口投
与は、青挿管により行った。化合ｇｌＪは、工、■、試
験のために、ＤＭＳＯに溶かし、そしてｌ０ＬＩゴ／穆
もしくはそれ以下の容量で注射した（１化合物当ジＮ＝
５）０用量は、６から１．０００ＩＩ９／ゆでめった。

化合物は、経口投与のためには、ポリエチレングリコー
ルに溶かし、そして２０”９７Ｈ７日において３日間ｓ
　　１　’　／　’ｙの容量で注入した（１化合物当り
Ｎ＝３　）・ ＳＨＲにつｈて、静止ＭＡＰおよび皿は、それぞれ１６
０〜２［ＪＯ騙Ｈｇおよび３３０／３５０ｂ／分であっ
た。ＷおよびＨＲについての化合物の効果ｆｔ表Ｉに示
す。

表　　１ ８ＨＲにおけるＭＡＰおよび皿につＡでの化ｆ物■およ
び■、■の効果 ｋＶ用ｔＣａ＆／Ｋｌ　　２ｏＭｅｚ’ｘＧｉｇにおけ
る最高減少減少ＭＡＰ　　減少ＨＲ 化合ｇｌＪ４［Ｊ鵡Ｈｇ　　１（Ｊυｂ／汁　界、Ｐ（
鵡Ｉ（ｇ）　　ＨＲ（１）／分）Ｉ　　　５２±１．３
　５７±１．３　　５０±１３　　　２１４±１４Ｍ　
　　４７±１．２　５６±１．２　　６２±７２０２±
２４ＭＡＰ　＝平均動詠血圧；ＨＲ＝心搏数８ＨＲ＝自
然発症高血圧ラット ３６から５２’Ｌ４１／障ｌでの範囲内である４０ｍＨ
ｇの減少）ＡｋＰＶＣ必要な静脈内容量は、化合物間で
有意差がなかった。３１から３７ダ／ゆの範囲内である
１ｏｏｂＺ分の減少ＨＲに必要な用量もまた、化合物間
で有意差がなかった。表Ｉはまた、３日間の試験の結果
の代表でめる経口投与２日目の化合物の効果を示す。６
種の化合物子ぺては、経口投与後同じ程度および同じ作
用期間で、廚およびＨＲ＊　を下させた。従って辺ぴお
よびＨＲについての３種の化合物の効果は、工、ｖ、お
よび経口投与の両方で区別゛′：さなかった。

レニン放出の阻害は、循環するレニンおよび血漿レニン
活性全減少させる。

血漿レニン活性（ＰＲＡ）の減少は、循環するアンイオ
テ／シン■の減少と結び付いている。アンギオテンシン
■は強力な血管収縮剤でめり、七して高められた血管抵
抗性および高血圧症における高い血圧に責を有する。従
って、レニン放出の阻害は、循環するアンギオテンシン
■の量を減少させることにより高血圧の治療におｈで有
用であることが期待される。同様に、レニン放出の阻害
は、血管拡張を誘導して心筋の後負荷（ａｆｔｅｒｌｏ
ａａ　）を減少させることＫより、アンギナおよびうつ
血性心不全の治療にお＾て有用でらることが期待されう
る。また、レニン放出の阻害は、アンギオテンシン形成
の間接阻害が心房および心室の筋肉の膜に対するアンギ
オテンシンの直接作用上阻止する（アンプオテンシンは
、作用強直の平坦層７に延長し、内部カルシウム流動お
よび収縮の力を増加し、かくして心臓の作動金増加する
）ので、アンギナの治療において有用であることが更に
期待されうる。更に、レニンの阻害は、上昇したレニン
水準により生じる本悪性高血圧がそれ自体、うつ血性心
不全症候群の悪循環を開始させる減少した心臓排出の原
因の１つであるので、うつ血性心不全にお＾て有用でお
ることが期待されうる。

本発明により製造される化合物は、腎臓の顆粒状傍系球
体細胞中の７デノシンＡ１受容器の活性化によるレニン
の放出を阻害する。アデノシンＡ１受容器への化合物１
，１Ｆおよび瓜の結合強度はシュバーベ（５ｃｈｖａｂ
θ、σ、）等、ナウニン、ンユマイド、アーチ、７アル
マコル（ＮａｕｎｙｎＳｃｈｍｅｉｄ　Ａｒｃｈ、　Ｐ
ｈａｒｍａａｏｌ、）　５２１　：　５４．１９８２の
方法に従い測定した。粗血漿膜ｔ−調製し、そして各種
濃度の化合物Ｉ、　　１１’！たは１ｔ１１５ニーＮ−
ｐ−ヒドロ中７フエニルーインプロビルアデノシン（Ｈ
ＰｌＡ）の存在にお＾てａｄ剤に加えた。アデノシンＡ
１受容器に対する化合物の親和性ｔ％ＨＰＩＡの結合に
５［Ｊチ阻害（工Ｃ３０）のに必要な濃度から評価した
。七れら試験の結果を表１に示す。

表　　Ｉ ７デノシンＡ１受容器に対する化合’ｌｌ＋Ｉおよび■
の結合強直（工Ｃ３０） ■　　　　　　　　　　１．２ Ｉｌｌ　　　　　　　　　　１．２ １１１　　　　　　　　　１．２ 化合物の工Ｃ５０は等しくて、それらすべてが７デノシ
ンＡ１受容器に対し同じ相対親和性を有することを指示
した。

アデノシンＡ１受容器刺激は、腎臓からのレニンの放出
を阻害する。レニンの放出の刺激は、腎性虚血である。

ＰＲＡ　Ｋおける増加と引続く胃性虚血７ｒ、阻害する
本発明の化合物の能力を、ラットにお＾て、両刃の腎動
脈結紮で試験した。スズラーグーダウレーラツ）ｔ−エ
ーテルで麻酔し、セして腎動Ｒｆｆｉ結紮した。麻酔の
３から５時間後に、動脈血を検体採取し、そして化合物
１．Ｉ’Ｅたは■ｔポリエチレングリコール中にお＾て
、１ダ／時工、■、で投与した。投与の６０および６０
分後に、動脈血ｔ−ＰＲＡ測定のために、シアレー（Ｓ
ｅａｍｙ　ｅ、Ｔ、］Ｉｉ、　）等の方法、カルデイオ
バスク、メト（Ｃａｒｄｉｏｖａｇｃ、　Ｍａｄ、　）
　２　：　１　［Ｊ　７９ｓ　　１９７７により、検体
採取した。結果を表ｊｌＶｃ示す。

表■ 両側腎動脈ラットにおける、投薬３０および６０分後の
ＰＲＡに対する化合９Ｊ１、Ｍおよび班の効果ラットに
おける変化（ｎｇＡ工／Ｋｌ／時間）化合物　　　３０
分　　　　　　　　６０分担体　　４．５±１．１”　
　　　１２±２．７”１　　　−２．９±５．０　　　
　−９．４±八へ＋Ｍ　　　　−１１，７±３．５”、
”、’　　−１３，８±４．９”、”ｉｌｌ　　　　　
−６・６±４・０”　　　　　　−６，３±６．９＋”
＝０からの偏差、ｐ＜０．０５　；　”＝担体からの偏
差、ｐ　＜　０−０５　＊　’　＝Ｉ　カらの偏差、ｐ
　＜　［１，（７５担体処理で、３０および６０分にお
＾て、処理前水準以上のＰＲＡにおける増加があった。

それらの増加は、化合物１．Ｍおよび■により同じ範囲
まで阻害された。従って、それら化合物は、し二ン放出
の阻害にお＾て等し＾効果でめると思われた。

アデノシン同族体は、それらの治療的有用性盆訪害する
鎮静および中枢神経系抑制を誘導する傾向がある。本発
明の化合物は、ＢＨＲにおＡて、動詠血圧金低下させる
用量でＣＮＳ抑制の証拠を示さな＾。本発明の化合物に
より誘導される運動失調を、水性懸濁液中３２．５６ま
たは７５ダ／に＆の用ｆｉｇお＾て、化合物をＩＰでマ
ウス（１用童当りｎ；７〕に注射することにより測定し
た。マウスは、予め回転棒に留るように訓練した。投＃
１後に、回転棒の上に留ることができなかったマウスの
パーセントを決定した。結果の分析は、使用した３つの
用量の間で有意差がな＾ことを示し、そこで結果金３つ
の用］ｉＣつ＾て蓄えた（平均＝５４俤１２１１？／像
）。マウスは【た、毒性の挙動徴候を各時間間隔で観察
した。

表■は、回転棒試験の結果金示す。化合物Ｉおよび■は
、化合物■と比較して、０．５および３時間にお＾て、
より低い連動失調を導いた。

表■ 表　　Ｖ マウスにおける化合物１１　…および瓜の運動失調効果
（５４±１２９／ゆｉｐ　） 化合物 運動失調パーセント ０．５時間　　　　６時間 ■ ■ ■ ６６±１０ １４±８” １４±Ｕ” ９５±５ ４８±２１” ５７±８” ”＝化合物■からのせ慮差、ｐ＜０・ｕ５従って、化合
物■およびｍは、化合物Ｉに比しより低め運動毒性金導
＾た。表Ｖは、投与後の各時間における、７５ｍ９７に
＆での挙動変化の結果を示す。

マウスにおける７５ダ／稽工Ｆ後の各時間での挙動毒性
ライジング 化合物ｌ Ｌｌ、５ 化合＊ｌ１ Ｏ０５ 化合物四 〇、５ １＆−２０ ÷＝毒性症状が観察された；”＝２／７　；’＝５／７ ６種の化合物すべては、０．５時間におｈて、連動抑制
、下垂（ｐｔｏｓｉｓ　）および呼吸抑制を包含する同
様の毒性を導＾た。６時間におＡて、化合物Ｉはまた弛
緩（ｆｌａｃｃｉｄｉｔｙ　）、およびライジング反射
の損失を導いた。１８〜２０時間において、化合ｖｌＪ
１および川は＾くつかの毒性症状をなお導すたが、化合
物■では毒性は観察されなかった。２４時間におりて、
化合物■はなお毒性症状を導＾た。それらの結果は、化
合物■は、七の毒性効果が化合物！および塁のようには
持続しなかったので、化合物ＩおよびＩに比し著しく低
＾毒性でめることｒ示す。この結果は、化合物Ｉおよび
■がジアステレオマーであり、七して化合物Ｉが■およ
び■の約１＝１２セミ混合物でｂるので、全体的に予期
しえぬことである。

生物学的＃ｔ、Ｍの結果は、化合物ｌ、　　Ｍ＆よびｍ
は同様の薬理学的プロファイルを有するが、化合物■は
、それ自体が運動失調に関し化合物Ｉに比し予想外に低
９毒性である化合物■に比し挙動毒性に関して予想外に
低＾ＣＮ８毒性であること全英証する。従って、化合物
１Ｎまたは■は、化合物■に比しより低＾中枢神経系毒
性を導く用盆において、高血圧および他の心臓血管疾病
、たとえばうつ血性心不全および狭心症の治療のために
、哺乳動物に投与しうる。

以下の非限定的実施ｆｉｔで本発明を更に詳細に説明す
る。この技術分野において熟練している者は、以下の製
造方法の条件および工程の知られている変形がそれら化
合物ｔ−製造するために使用でさることを容易に理解し
うるであろう。すべての温度は、特に指示しない限り摂
氏度である。融点は補正していない。特に指示しない限
り、工、Ｒ０およびＮＭＲスペクトルは、指示した構造
と一致した。

例　　１ 〔（１−ナフタレニルオギシンメチル〕オキシラン クロロメチルオキシラン２８．９　ｋ＆　（３０９モル
）、水中の水酸化ナトリウムの６６％Ｗ／Ｖ浴１３９１
゜トルエン５２１およびテトラブチルアンモニウム７Ｋ
Ｒスルフエート０．９々を、ステンレス鋼反応器中に注
入する。１−す７トール９に９（６１，８モル）を、有
効な攪拌下に、最小４５分間で加える。温度は２５℃に
保つ。攪拌は、反応完了１で（約２０時間ン維持する。

水性層金捨て、セして有機層ｆｔ７に１８１．ついで水
性塩化ナトリウム溶液（５，５俤ｗ／ｖ　）　１８１で
抽出する。有機層を減圧下に＠縮して、粗生ｇ智ｉ　ｉ
、６に＆が生成する。粗生成物を次の反応工程に使用す
る。

収率： １−す７トールから９２．８　％ λＨＮＭＲ（ＣＤＣＬ、３）　：δ２．７４（ＩＨ，ｄ
ｄ、　１３ａ）　、δ２．８７（ＩＨ。

ａｉ、１３ｂ）、δ５．３９　（ＩＨ−ｍ　−１２）　
’　３．９８（Ｉ　Ｈ−ａａ　＃１１ａ）、δ４．２８
（ＩＨ，ｄａ、１１ｂ）、δ６．７２（ＩＨ。

ａａ、２Ｊ、　δ７．１７−７．４８Ｃ４Ｈ，ｍ、３．
４．７．８）。

δ７．７５（ｉｎ、ａａ、　６）　、δ８．２８（ＩＨ
，ａａ、９）。

１３０　ＮＭＲ（ＣＤＣＩ、、）　：δ４４．６（ｔ、
１３）、δ５０．２（ａ、１２）。

δ６８．９（ｔ、１１）、　　δ１０５．０（ｄ、２）
ｔ　　δ１２０．８（ｄ、４）、　　δ１２２．０（ｄ
、９）、　　δ１２５．６（Ａ、８）。

δ１２５．６Ｃｓ、１０）、　　δ１２５．８（ｄ、７
）、　　δ１２６．５（ｄ、３）、　　δ１２７．５（
ｄ、５）δ１５４．５（ｓ、５）δ１５４．２（１１１
，１）。

例　　２ （±）１−アミノ−３−（１−す７タレニルオキシ〕−
プロパツール メタノール１１６１を約１０’′Ｃに冷却し、そしてガ
ス状アンモニア（１１，２Ｋｇ）で飽和し、ついでガス
状アンモニア１−２Ｖｔ−室温で付加的に濃化する。例
１の生成物１１．３４ｋｇをメタノール６１Ｉ／ｃ溶か
し、そしてアンモニア溶液に加える（ｍ度≦６０℃）。

添加完了後、反応混合物金、同温度において、ガス状ア
ンモニア（２，８ｋｌ？）でもう１度飽和する。反応混
合４１１！Ｆを１夜攪拌する。過剰のアンモニアを減圧
下（圧力＝５５０　ｍｂａｒ　、約３０℃で）に除去す
る。メタノールを減圧下（圧力＝２０　ｍｂａｒ　、約
４０℃で）に蒸留する。残渣をジクロロメタン１２ＪＫ
溶かし、ついで水３９１および酢ｉ！１１１１を加える
。混合物を約３０分間攪拌し、そして傾斜する。水性層
をジクロロメタン６１で２回抽出する。トルエン６６１
および水性水酸化ナトリウム溶液（３０Ｗ／Ｖ）Ｉ　Ｂ
ｉｔ。

水性層に加える。反応混合物を温度く７０℃に加熱し、
そして攪拌を約１時間継続する。この温度で水性層を捨
て、そして有機層を減圧下［濃縮し、そして残渣を酢酸
エチル１６１に還流温度で溶かす。生＃：物を結晶化（
０℃≦温度≦５°Ｇ）し、濾過し、酢酸エチルで洗滌し
、そして減圧下約５０℃で乾燥して、粗生ｇ物４．８６
ゆが生成する。

収率： ３９．６俤 精ＩＭ＝ 粗生成物（４，８６ｋｇ）を、酢酸エチル１４Ｊに、還
流において浴かす。浴液を室温に冷却して、結晶化させ
る。固体を濾過し、酢酸エチルで洗滌し、そして減圧下
、約５０℃で乾燥して、′＃Ｉ製された生成物４．０８
ｋｇが生成する。

ＤＳＣ（ＭＰ）　＝　１０５．９℃ 収率二 ８３．９優 例　　３ シス−５−メチル−５Ｒ−チオモルホリンカルボン酸 Ｈ メチルクロロ７セテー）　０．５４　＃　（６，８３モ
ル）を、脱イオン水２．５ｊ中のＬ−システィン１．０
ユ（５，６９モル）の浴液にゆつくり加える。反応の間
、反応温度を、２０℃（温度く４５℃の間に維持する。

添加完了後、反応混合物を室温で約２時間攪拌する。過
剰のメチルクロロアセテートをジクロロメタンで抽出す
る。水性水酸化ナトリウム溶液（３３％ｖｍｖ）　１．
２４Ｊ（１０，１９％ル）ｅ水性層（ｐＨ＝　１．６、
Ｔく２５°Ｇ）に加える。添加完了後、水０．３７　Ｊ
中のナトリウムボロヒドリド０．１２に９　（３，１７
モルノおよびナトリウムヒドリド（３３チＷ／Ｖ　）　
０．８．９の溶液を滴下する（温度≦６６℃、−ミ５．
６）。混合物を室温で更に最小１時間攪拌し、そして減
圧下に濃縮する。残渣を酢ｒＲＯ，７１およびジクロロ
メタン４．９１の混合物と研和する。固体を濾過し、七
して酢酸０．１１およびジクロロメタン０．９１の混合
物で洗浄した。

ジクロロメタンｔａ液から蒸発する。水０．５１および
塩酸（１２Ｎ）を残渣に加える。懸濁液を約１時間継続
した。すべての浴媒を減圧下に蒸発し、そして残渣全熱
イングロパノール３１に約１時間で懸濁する。懸濁液を
室温に冷却し、そして約１時間攪拌する。固体を濾取し
、そしてイングロバノールで洗滌する。＠２の群を、濾
液の蒸発残渣から、小量のイングロバノール（典型的に
は約１．５Ｊ）で同じ処理をはどこ丁ことにより得る。

＠２０群を貯わえ、減圧下に約７５℃で乾燥して、粗塩
０．７９５時が生成する。

粗塩ｔイオン交換クロマトグラフィによ４１１１精製す
る。水２０！に溶かした塩０．７９３に９に、　　工Ｒ
−１２０（Ｈ”）力２ムに載せる。カラムを先ず脱イオ
ン水で、溶出液の−が５から６に達する葦で浴出する。

この両分は捨てる。カラムｔつ＾で、１．２Ｎ水酸化ア
ンモニウム約１０１および水１０ｊで溶出する。それら
溶出画分を貯わえ、そして減圧下に蒸発する。残渣を、
アセトン４ｊ中に、室温で約１時間懸濁する。固体ｔ−
Ｍ取し、アセトン１１で洗滌し、そして減圧下に約７５
℃で乾燥して、生成＊５５８．Ｖが生成する。

収率： ６０．８優 ＩＨＮＭＲ（Ｄ２０）　：δ１．４５（５Ｈ，ｄ、８）
、δ２−８２（２Ｈ，ｍ、６）　。

δ２．９２　（１ａ　ｅ　ａａ　＃　Ｑ軸上）δ３．１
（Ｉ　Ｈ−ｉａ　＃　２赤道上）、δ３．５２（１ａ、
　ｔｑ、５）δ３．８２（ＩＨ，ｄｄ、３）。

例　　４ １−アミノ−３−（１−ナフタレニルオキシ）−２Ｒ−
グロパノール 例２の生成物２．７０ｋＩＩＣ１２，４３モル）ｔ−、
イソプロパノール１０３ｊに加える。懸濁ａｔ、攪拌下
、４０℃から５５°０１での間で、溶解するｌで加熱す
る。反応混合ｗＪｔ寥温に冷却し、七して例３の生成物
１．６９ゆ（８，６３モル）を加える。

懸濁液を約１時間加熱還流し、りＡ″′Ｃ′Ｃ室温する
。攪拌を、約１時間継続する。固体全濾取し、そしてイ
ングロバノール５１で洗Ｍして、塩２．６８５時が生成
する（収率：５７チ）。

濾液を真空下（約５０℃〕に蒸発し、そして残留イング
ロバノールを、水２０１！の晦加の後に蒸留により除去
する。水酸化ナトリウムの水溶液（３０４ｗ／ｖ　）　
０．９　Ｉｔ−１−；９から１０１でに達するようにＷ
える。生成した懸濁液を、約３０分間攪拌する。酢酸エ
チル３４！を加え、混合物、を溶解するまで攪拌する。

水性層を傾斜し、そして有機層を脱イオン水で更に抽出
する。有機層を、減圧下にｌＩＩ！縮乾固する。残渣を
酢酸エチル中で再結晶する・結晶を丁べて濾取し、酢酸
エチルで洗浄し、七して減圧下、約５０℃で乾燥して、
生成物０．９２５時が生成する。

２ダＣ 〔α３３６！ｌ　＝　＋　７８．５°（ｃ＝Ｑ、６％、
酢酸中）；６＠　＝　９９　％　ｐ　ＤＥｉＣ（ＭＰ）
　＝１２０−４℃収率二 ３４．３チ ｌＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−（１６）　：　２−７０（ＩＨ
，ａａ、１３ａ）、　２−８４（ＩＬａａ、１３ｂＬ　
　３．９０（ＩＨ，ｍ、１２ン、　　δ４．０７（ＩＨ
，ａｄ−１１ａ）ｓδ４．１３（ＩＨ，δ４，１ｌｂ）
＃ａ６．９７（，１Ｈ，ａ、ｄ、２）、　δ７．３７−
７．５５（４Ｈ，ｍ、３゜４．７，８）、δ７．８６（
Ｉ　Ｈ，ａｄ、　６）　、δ８．２５（ＩＨ。

ａａ　ｅ　９）。

例　　５ １−アミノ−３−（１−す７タレニルオキク）−２Ｓ−
プロパツール 例２の生成物３１．５７．９（０，１４５モル）、例６
の生成物２６．４８　ｔｉ（０，１４８モル）ｔ１エタ
ノール１．３１に加える。８濁液を約１時間ｍ熱還流し
、ついで室温に約２時間冷却する。結晶ｆｔｇ取し、エ
タノール１６０ａで洗滌し、そして減圧下に乾燥して、
塩２９．５６．９が生成する。

〔α〕３６１５；”°（０＝　０．６、メタノール中）
。

塩Ｃ２９１）ｔ−、エタノール３２５ａＪ［懸濁する。

懸濁液を約１時間ｍ熱還流ｉ流し、セして室温で１時間
振盪する。固体を濾取し、エタノール３５ばで洗浄し、
そして減圧下に乾燥して、精製塩２６．８．Ｖが生成す
る。

２４℃ 〔α）ｓ６ｓ　＝　−７６−３３°（Ｃ二０．６、メタ
ノール中）。

精製塩（２６！／）？（、水２６０’％　　２　Ｎ水酸
化ナトリウム３８ｍ＋４およびメタノール１３ｄの混合
物に、約３０分間懸濁する。酢酸エチル２６０ゴを加え
る。混合物を、固体の溶解まで攪拌する。

水性層ｔ−１ａｆ＋する。有機溶媒を減圧下に蒸発し、
セして残渣を真空下に乾燥して、生成物１３．３．９が
生成する。

〔α〕ｚπ幕−７１．６３°（ｃ＝０．６、酢酸中）：
１３８＝９０　優ｓ　Ｄ８Ｃ（ＭＰ）　＝１１８−２℃
。

収率： ４４チ 例　　６ ９’−（２，３，５−）リーＯ−アセチルーβ−Ｄリボ
フラノシル）−９Ｈ−プリン−６−オールＯＡｃ　　Ｏ
Ａｃ イノシン０．３６７に９（１，３６モル）、無水酢酸０
．５２に＆（５，５１モル）および酢酸ナトリウム５．
６．９　（０，０６８モル）の懸濁液を、９０℃から１
４０°Ｃ１での間で約４時間加熱する。反応の終了時に
、固体は溶解する０反応混合物をついで約４５℃ＫＡ却
し、そして酢酸エチル０．７５１　ｔ−加える。生成し
た懸濁液を、室温で約１時間攪拌する。固体ｔ−濾取し
、酢酸エチルで洗滌し、そして減圧下、約６０℃で乾燥
して、粗生成物０．４８７〜が生成する。粗生成物ｔ１
次の反応に使用する。

収率： ９１係 ”ＨＮｌａ　（］）ＭＳＯ−ｄ６）　：δ２．０３−２
．１２（９ＨｊＯＡＣ）　、δ４．２５（ＩＨ，ｍｔ４
’）ａａ４．３９（２Ｈ，ｍ、！１５）、　δ５．５５
（ＩＨ。

ａａ　ａ　ｇ　）−δ５．９１（、ｉｎ、ａａ、２’）
、δ６．２０（ＩＨ，ｄ。

１′）、　δ８．１２ＣＩＨ，ｓ、８）、　　δ８．３
３（ｉＨ，ｓ、２ン　。

１３ＣＮＭＲ（ＤＭ８０−δ６）　：δ２［Ｊ、　１０
−２０．２７−２０−４１　（ｑ。

０ＣＨ３）−６６２，７（ｔ、５’）ａａ６９．８（ｄ
、３’）。

δ７２．１（ｄ、２’）、δ７９．４（ａ、４’）、　
δ８５．５（ａ。

１′）、δ１２４．７（ｓ、５）、δ１３９．２（、ｃ
Ｌ、８）。

δ１４６．２（ｄ、２）、　　δ１４７．９（ｇ、４）
、　　δ１５６．４（ａａ６）ｅ　　δ１６９．２−１
６９．４−１６９−９（ｓ、Ｃ−０）。

例　　７ ロークロロー９−（２，３，５−トリー〇−７セチルー
β−Ｄ−リボフラノシル）−９Ｈ−プリンＯＡｃ　　Ｏ
Ａｃ ジクロロメタン６゜１ノ中のジメチルホルムアミド１５
１ゴ（１，９７モル）の溶液を、−５℃から０６Ｃ１で
の間に冷却する。溶液を攪拌し、そして、オキサリルク
ロライド１７２！ｊ（１，９７モル）を加え、その間反
応混合物の温度ｔｏ”ａ以下に維持する。添加が完了し
た後、＠度’ｔ２０°〜２５°Ｃに約６０分間上昇させ
る。例６の生ｒｆｃ物４８５Ｉ（１，２３モル）ｔａ濁
液に加え、そして反応混合物を約９時間加熱還流する。

反応混合物をっ＾で冷却し、そして室温で約１２時間攪
拌する。固体を濾取し、そしてジクロロメタン４００１
１１ａ［する。濾液および洗液を合せ、そして約５℃に
冷却し、そして水性λ炭酸す）　ＩＪウム溶液（１，５
Ｎ）で抽出（中和筐で〕する。水性層全ジクロロメタン
で抽出する。合せた有機層を水で洗滌する。有機層を減
圧下に濃縮して、粗生成物５６６ｇが生成する。粗生成
物を次の工程で使用する。

収率： 定量的（収ｔ：５３６１１） ”ＨＮＭＲ（ＣＤＣＬ３．）　　二　δ２．１（Ｊ−２
，１７（９Ｈ，０ＡＣ）、　　δ４．３５−４−５３（
３Ｈ，ｍ、５’＋４’）、　　δ５．６７（ｉＨ，ｄｄ
、３／）。

δ５．９８（ＩＨ，ｄａ、　２’）　、δ６−２８（Ｉ
Ｈ＊ａ＊１’）−δ８−４０（ＩＨ，ｓ、ａ）、δ８−
７８（ＩＨ，ｓ、２）。

１３ｃ　ＮＭＲ（ｃｐｃｐ３）　：　δ２０−３８−２
０−５３−２（ｊ、　７６（、ｑ、０ＣＨｓ）−６６２
，９（ｔｓ５’）ｓδ７０．４（ｄ、３’）、δ７３．
　ｌ　（ｄ。

２’）、　δ８０．５（ｄ、４’）、δ８６．９（（１
，１’）、δ１．１５２．３（ｓ、５ン、　δ１４３．
９（ａ、８）、　　δ１５１．３（ｓ、４）。

δ１５１．４（ｓ、６）δ１５２．２（ｄ、２）、・δ
１６９．４−１６９−６−１７０．３（ｓ、Ｃ−０）。

例　　８ ６−クロロ−９−β−Ｄ−リボフラノシルー９Ｈプリン （′！１ 例７の生成物５６２ｇを、乾燥メタノール２．４３１に
溶か丁。＃液を約−１１℃に冷却し、そしてナトリウム
メトキサイド１３．２ｊｌｔ−攪拌下に加える。添加が
完了したとさ、攪拌ｔ−最最小１関 に上昇させる。沈＃ｔ−濾取し、そしてメタノールでａ
ｐして、粗生ｇ’ｌ＊　、５　０　４．６　＃　カ生Ｊ
ＩＥｆ，６。

収率二 ８６、４係 精製： 粗生成物２　９　７．６　、９を、メタノール／水１０
／１混合物１．６５１に．Ｊａｔ濁し、そして約４時間
加熱還流する。反応混合物を、室温に約１時間冷却する
。固体を濾取し、メタノールで洗滌し、そして減圧下、
約５５℃で乾燥して、Ｎ裂された生ｇ物２４８ｇが生成
する。

２４℃ 〔α）３６５　”’　　１　３　５．７°（Ｃ＝１、Ｄ
ＭＦ中）；ＭＰ＝１６９℃。

収率： ８６、４チ ”Ｈ　ＮＭＲ　（ＤＭＳＯ−（１６）　：δ３．６２（
ＩＨ，ａｄ，５’ａ）、δ６．７３（ＩＨ，ｃＬｃＬ．
５’ｂ）、　ａｄ．ｃＪｌｃＩＨ．４ｔ．４’）ａｄ−
２２（ＩＨ．ａｄ．３’）、　”Ｃ６２（ＩＨｅｄｄ＊
２’Ｌδ５．１６（ｌＨ，ｔ，ＯＨ−ゴ）、δ５．２９
（Ｉ　Ｈ，ｄ　、０Ｈ−２’）　。

δ５．６１　（ＩＨ，ｄ，　０Ｈ−６’）　、δ６．Ｃ
１７（Ｉｎ，ａ，１つ。

δ８−８３（ｉｎ，ｓ，８）、δ８．９７（ＩＨ，ａ　
、２）。

１３Ｃ　ＨＭＲ　（ＤＭＳＯ−δ６）：　　δ６１．１
（ｔ，５つ，δ７０．２（（Ｌ，３’）。

δ７４．１（ｄ，２’）、δ８５．９（（１，　４’）
　＃δ８８．３（ｄ。

１′）、δ１３１　、６（ｓ，５）　、δ１４５．９（
ｄ　、８）　。

δ１４９−５（ｓ，４）　δ１５１．８（ｓ，６）、δ
１５１．９（（１．２）　６ 例　　９ Ｎ’−Ｃ２Ｒ−ヒドロキシ−３−（１−す７タレ二ルオ
キシ）プロピルアデノシン ＯＨ　　ＯＨ 例４の生成物５　７　７　Ｎ　（　２．６　５モル）ｔ
１メタノール１５．４Ｊに溶かす。トリエチルアミン３
９［Ｊａｔ　（　２．７　９モル）および例８の生成物
７２５Ｉ（２．５３モル）金１室温で加える。反応混合
物を約７時間加熱還流し、っ帆で４０’Ｃ＜温度＜　６
０℃に冷却する。水３１Ｊを加える。反応混合物を、１
５℃く温度く２５°Ｃに、最小２時間冷却する。

結晶往生放物を濾取し、メタノールおよび水の混合物（
１：２）５７で洗滌し、そして減圧下（約７０°Ｃ〜８
０°０）に乾燥して、粗生成物１ゆが生成する。

収率： ８４．６チ 第１の精製： 粗生ｇ＊（０，５に＆）’ｋ、メタノールおよび水の混
合ｖｌＪ（９５１５）４．７３５ＪＫ、還流温度テ溶か
す。溶液ｆｔ１５℃く温度く２５℃に冷却し、そして室
温で最小２時間攪拌する。固体を濾取し、メタノールお
よび水の混合物（９５１５）で洗滌し、そして減圧下、
約７５℃で乾燥して、生！ｉｘ、ｇ！Ｊ４２４ｇが生成
する。

収率： ８４．８チ 第２の精製： エタ／−５ｉｓｐｘび水の混合ｑ１１ＪＣ２０：　１　
）　＆７９１中の生成’！２１８３６．８＆の懸濁液ｔ
１１Ｂ時間加熱還流する。混合物ｔ″１５℃く温度（２
５℃に冷却し、そして攪拌を最小２時間継続する。固体
を濾取し、水で洗滌し、そして減圧下、約７５℃で乾燥
して、精製された生Ｗ、物８２５．８．９が生成する。

（α）”Ｃ＝　−４４，８８（ｃ＝０．５、ＤＭＰ中）
　；　ＤＳＣ６フ９ （ＭＰ）　＝　１６３．２℃ 収率： ９８．７優 ”ＨＮＭＲ（ＣＤ３０Ｄ）　：δ３．８２（ＩＨ，ａａ
、ｆｆｂ）、δ３．９７（１Ｈ。

ａａ　−５ａ　）　ｅδ４．２５（１）！、ｄｄｄ、４
’）δ４．３（２Ｈ。

ａ、１０Ｌδ４．３１　（２ａ、ａ　、１２）、δ４−
４１（ＩＨ，ａａ。

６′）δ４．４７（ＩＨ，４ｔ、１１　）δ４．８１（
ＩＩ（、ｄｄ、、２’）。

δ６−０４（ＩＨ，ａ、１’）、　１５６−９６（ＩＨ
，ｄｄ、１４）。

δ７．３９−７．５８（４ｆ（、ｍ、１５．１６，１９
．２０）、δ７．８４（１■（、ａａ、１Ｂ）、δ８−
２９　（Ｉ　Ｈｚ　ｓ　ｍ　Ｂ）−δ８．３８（ＩＨ，
８，２）、δ８．３９ｔｌＨ，ｌｉａ、　２１　）。

”　３ＣＮＭＲ（ＣＤ３０Ｄ　）　：　’５２．７（ｔ
　−１０）　ｅ　ａ７１Ｊ　−９（ｔ　−５’　）。

δ７７−１（（Ｌ、１１）、δ７９．９（ａ、３’）、
δ８０．１（ｔ。

１２〕、δ８２．８（ｄ、２’）、δ９５−２（ａ＊４
’Ｌδ９７．２（（Ｌ＃ｉ’）、δ１１４．３Ｃａ、１
４）、δ１２９．２（ｄ＋ｓ　。

１６＋５）、　　δ１３１．２（Ａ、２１）、　　δ１
３４−３（ａ＋ｓ。

２０◆２２）＃　　δ１３５．３（（１，１９）ｊ　　
δ１３５．７（ｄ、１５）。

δ１６６．６（ｄ、１８）、δ１４３−３（ｓ、１７）
、δ１４９．２（ｄ＃８）　、　　δ１５７．６（ｓ、
４）、　　δ１６１．２（ｄ、２）。

δ１６３．４（ｓ、１３）、　　δ１６４゜１（ａ、６
）。

例１Ｏ Ｎ６−　Ｃ２Ｓ−ヒドロ中シー６−（１−ナフタレニル
オキシ）プロピルアｆ／シン 例５の生成物１２．３５　、！／　（０，０５７モル）
１−、メタノール３　［Ｊ　ｏａｚ＜ｇか丁。トリエチ
ルアミン７．９２１ｉ１ｊ　（Ｌ］、（Ｊ　５７モル）
およびｆｌ＃ｌｉ８の生成物１５．４３Ｉｉ（０，０５
４モル）′ｆｃ％室温で加える。

反応混合物を約７時間加熱還流し、っｈで室温に冷却す
る。振盪を最小１時間継続する。固体を濾取し、メタノ
ール（５Ｑａｊで洗滌し、そして減圧下に乾燥して、粗
生成物１９．９．９が生成する。

収率ニ ア９チ 精製： 粗生成？ｌ　１９．５．６＆　）ｔ−、メタノールおよ
び水の混合物（９５１５）９５０ＪＬ６’［、Ｒ（ｌｆ
、下（Ｉｃ−ｍか丁。溶液ｔ−１０℃＜＠Ｋ＜２５℃で
約３時間冷却する。固体ｔ−直取し、メタノール６０１
１ｊで洗滌し、そして減圧下、約８０℃で乾燥して、精
製された生成物１５．６．９が生成する。

ＣＱ）讐：”＝−５２，６°（ｃ＝１、ＤＭＰ中）　；
　ＤＳＣ（ＭＰ）　＝　１３９℃ 収率： ６３チ 例１１ Ｎ６−（２Ｒ−ヒドロキシ−６−（１−ナフタレニルオ
キシ）プロピルアデノシン塩酸塩無水テトラヒドロ７ラ
ン中のＨＣｊガスの１Ｎ溶液９．０ＪＩｊ（９ミリモル
〕を、無水テトラヒドロ７ラン中の例９の生成物４．６
Ｂ、９（１０ミリモル）の溶液に、２０℃で加える。反
応混合物を、室温で２時間攪拌する。塩酸塩の結晶ｔ−
濾取し、そしてテトラヒドロ７ラン１５１１４で洗浄す
る。本化合物を、減圧下に室温で乾燥して、白已粉末１
．７６ｇが生成する。ρ；１１９±２℃（分解）。

収率：　９２．７　％ ｌＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−４６）　：　’３−６３−６５
（２Ｈｅδ３−８９（ＩＨ，ｒＬ九ａ３−９９（ＩＬｍ
）、δ４−２０（４Ｈ，ｍ）、δ４．３１（ＩＨ。

ｍ）、δ４．５３（ＩＨ，ｍ）、δ５．２８（３０Ｈ，
ｍａｓｓｉｆ）。

ａ５−９５（ＩＨ，ａ）、　　　δ７．３７−７．６２
（４Ｈ，ｍ）。

δ７．８７（ＩＬａａ、）、δ８−２６−８−３２（Ｉ
Ｈ，ｄ＋ｍ、）。

Ｊ８．４３−８．５７（ＩＨ，２ｓ）、　Ｊ８．６９−
８．７９（ＩＨ。

２Ｂ）、δ９−３４−９．５（ＩＨ，ｓ）。

本発明を、その論くりかの装造実施態様に関して記載し
そして説明してきたけれども、この技術分野において熟
練して＾る者は、本発明の精神および範囲を逸脱するこ
となしに、各種の変化、変形および置換をなしうろこと
が認識されるであろう。たとえば、上記に示した好まし
い範囲以外の有効投薬が、高血圧、アンギナまたはうつ
血性心不全を治療される哺乳動物の感受性における多様
式、もしもあれば副作用に関係する用量、そして同様の
考慮の結果として適用しうる。同様に、観察される特異
薬理学的応答は、選択された特定の活性化合物、らる＾
は医薬担体が存在するか否か、セしてま７′ｃ裂剤の形
および用＾る投与の様式に従ｈ″ｔｆｃは依存して多様
でありえ、そして結果における七のような期待される多
様さおよび差異は、本発明の目的および実施に従す予測
される。従って、本発明は、特許請求の範囲の記載によ
ってのみ限定され、そして該ｗｒｆ請求の範囲は、合理
的である限り巾広く解釈されるものでｂることが意図さ
れる。

Claims (9)

【特許請求の範囲】
1. （１）次式 ▲数式、化学式、表等があります▼ の化合物をアミノ化して、次式 ▲数式、化学式、表等があります▼ の化合物を生成させる工程を包含する、次の構造▲数式
   、化学式、表等があります▼ の化合物の製造法。
2. （２）請求項１の生成物を、次式 ▲数式、化学式、表等があります▼ の化合物と反応させて、次式 ▲数式、化学式、表等があります▼ の化合物を生成する付加工程を包含する、請求項１記載
   の方法。
3. （３）請求項２の生成物を、次式 ▲数式、化学式、表等があります▼ の化合物と反応させる付加工程を包含する、請求項２記
   載の方法。
4. （４）次式 ▲数式、化学式、表等があります▼ の化合物をアミノ化して、次式 ▲数式、化学式、表等があります▼ の化合物を生成する工程を包含する、次の構造▲数式、
   化学式、表等があります▼ の化合物の製造法。
5. （５）請求項４の生成物を、次式 ▲数式、化学式、表等があります▼ の化合物と反応させて、次式 ▲数式、化学式、表等があります▼ の化合物を生成する付加工程を包含する、請求項４記載
   の方法。
6. （６）請求項５の生成物を、次式 ▲数式、化学式、表等があります▼ の化合物と反応させる付加工程を包含する、請求項５記
   載の方法。
7. （７）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、＊はキラル炭素原子の存在を意味する〕のキラ
   ル化合物の立体選択的製造法において、（ａ）次式 ▲数式、化学式、表等があります▼ の化合物をアミノ化して、次式 ▲数式、化学式、表等があります▼ の化合物を生成させ； （ｂ）（ａ）の生成物を、次式 ▲数式、化学式、表等があります▼ の化合物と反応させて、次式 ▲数式、化学式、表等があります▼ の化合物、または次式 ▲数式、化学式、表等があります▼ の化合物をそれぞれ生成し； （ｃ）（ｂ）の所望生成物を、次式 ▲数式、化学式、表等があります▼ の化合物と反応させて、次式 ▲数式、化学式、表等があります▼ の化合物、または次式 ▲数式、化学式、表等があります▼ の化合物を生成する工程を包含する方法。
8. （８）次式 ▲数式、化学式、表等があります▼ の化合物の合成において有用であり、そして次の構造式 ▲数式、化学式、表等があります▼ のものである中間体化合物。
9. （９）次式 ▲数式、化学式、表等があります▼ の化合物の合成において有用であり、そして次の構造式 ▲数式、化学式、表等があります▼ のものである中間体化合物。