JP2718429B2 - 肝庇護特性を有する医薬、その製造方法、１．２‐ジチオール‐３‐チオン‐ｓ‐オキシド化合物およびその製造方法 - Google Patents
肝庇護特性を有する医薬、その製造方法、１．２‐ジチオール‐３‐チオン‐ｓ‐オキシド化合物およびその製造方法Info
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Description
【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は、特に大形ホ乳動物、とりわけヒトにおける
肝障害の治療および予防のための薬理作用物質として５
−フエニル−1,2−ジチオール−３−チオン−Ｓ−オキ
シド化合物を含有する医薬、この製造方法、価値ある薬
理学特性、特に肝庇護特性を有する1,2−ジチオール−
３−チオン−Ｓ−オキシド化合物ならびにこの製造方法
に関する。
肝障害の治療および予防のための薬理作用物質として５
−フエニル−1,2−ジチオール−３−チオン−Ｓ−オキ
シド化合物を含有する医薬、この製造方法、価値ある薬
理学特性、特に肝庇護特性を有する1,2−ジチオール−
３−チオン−Ｓ−オキシド化合物ならびにこの製造方法
に関する。
ペレツ（Perez）および協力者（“Liebigs Ann.Che
m."1981、1510−1512）、タマヤキおよび協力者（“Che
m.Left."1980、619−620）およびベーリンガー（Behrin
ger）および協力者（“Phosphorus and Sulfur"、12（1
981）、115−122）のトリチオン類の酸化反応について
の研究から、５−フエニル−3H−1,2−ジチオール−３
−チオン−Ｓ−オキシドは公知である。しかしこの化合
物は今まで薬理作用について記述されていなかつた。
m."1981、1510−1512）、タマヤキおよび協力者（“Che
m.Left."1980、619−620）およびベーリンガー（Behrin
ger）および協力者（“Phosphorus and Sulfur"、12（1
981）、115−122）のトリチオン類の酸化反応について
の研究から、５−フエニル−3H−1,2−ジチオール−３
−チオン−Ｓ−オキシドは公知である。しかしこの化合
物は今まで薬理作用について記述されていなかつた。
アネトールトリチオン（＝５−（４−メトキシフエニ
ル）−3H−1,2−ジチオール−３−チオン）は、コレレ
チクム（Cholereticum）として市販されている医薬（市
販品Sulfarlem 、Felvitin ）であり、これについて
肝庇護特性も有していることは公知である。
ル）−3H−1,2−ジチオール−３−チオン）は、コレレ
チクム（Cholereticum）として市販されている医薬（市
販品Sulfarlem 、Felvitin ）であり、これについて
肝庇護特性も有していることは公知である。
本発明の課題は、肝障害の予防および治療のための新
規医薬を開発することであつた。さらに本発明の課題
は、有益な薬理学的特性を有する新規1,2−ジチオール
−３−チオン−誘導体を製造することであつた。
規医薬を開発することであつた。さらに本発明の課題
は、有益な薬理学的特性を有する新規1,2−ジチオール
−３−チオン−誘導体を製造することであつた。
この課題は、一般式I: 〔式中 R1は水素原子、１〜２個の炭素原子を有するアルキル
基、低級アルコキシ基、ヒドロキシ基、ハロゲン原子、
トルフルオロメチル基またはニトロ基を表わし、 R2は水素原子、ハロゲン原子またはアルコキシ基を表
わすか または R1とR2とは隣接する炭素原子と結合しておりかつ一緒
になつて１〜２個の炭素原子を有するアルキレンジオキ
シ基を表わす〕で示される1,2−ジチオール−３−チオ
ン−Ｓ−オキシド化合物が、有益な薬理学的特性を有
し、特に肝庇護特性を示すことにより解決される。
基、低級アルコキシ基、ヒドロキシ基、ハロゲン原子、
トルフルオロメチル基またはニトロ基を表わし、 R2は水素原子、ハロゲン原子またはアルコキシ基を表
わすか または R1とR2とは隣接する炭素原子と結合しておりかつ一緒
になつて１〜２個の炭素原子を有するアルキレンジオキ
シ基を表わす〕で示される1,2−ジチオール−３−チオ
ン−Ｓ−オキシド化合物が、有益な薬理学的特性を有
し、特に肝庇護特性を示すことにより解決される。
この化合物は、特に外因性の肝毒性物質の有害作用か
ら肝臓を庇護する作用、ならびに良好な相溶性およびわ
ずかな毒性により優れている。
ら肝臓を庇護する作用、ならびに良好な相溶性およびわ
ずかな毒性により優れている。
薬理学的特性、特に肝庇護作用に基づき、式Ｉの1,2
−ジチオール−３−チオン−Ｓ−オキシド化合物は、た
とえば肝臓に有毒な量の医薬、化学的毒または放射線に
帰因する肝障害の予防および治療のための医薬として特
に適している。
−ジチオール−３−チオン−Ｓ−オキシド化合物は、た
とえば肝臓に有毒な量の医薬、化学的毒または放射線に
帰因する肝障害の予防および治療のための医薬として特
に適している。
式Ｉの化合物の基R1およびR2中に含有されている低級
アルキル基は直鎖または分枝鎖であつてもよく、かつ有
利に１〜４個、特に１〜２個の炭素原子を含有してい
る。低級アルコキシ基R1またはR2は特にメトキシ基であ
る。ハロゲン置換基R1またはR2はフツ素原子、塩素原子
または臭素原子、特に塩素原子またはフツ素原子が挙げ
られる。
アルキル基は直鎖または分枝鎖であつてもよく、かつ有
利に１〜４個、特に１〜２個の炭素原子を含有してい
る。低級アルコキシ基R1またはR2は特にメトキシ基であ
る。ハロゲン置換基R1またはR2はフツ素原子、塩素原子
または臭素原子、特に塩素原子またはフツ素原子が挙げ
られる。
R1がアルキル基を表わす場合、この基は有利にメチル
基であり有利に２位または３位に配位されている。ハロ
ゲン置換基R1は有利に４位に配位されている。R2は水素
を表わすのが好ましい。
基であり有利に２位または３位に配位されている。ハロ
ゲン置換基R1は有利に４位に配位されている。R2は水素
を表わすのが好ましい。
式Ｉの５−フエニル−1,2−ジチオール−３−チオン
−Ｓ−オキシド化合物は有益な薬理学的特性、特に肝庇
護特性を示しかつ良好な相容性およびわずかな毒性によ
り優れている。
−Ｓ−オキシド化合物は有益な薬理学的特性、特に肝庇
護特性を示しかつ良好な相容性およびわずかな毒性によ
り優れている。
このようにこの物質は、有害作用、たとえば外因性の
肝毒性物質を取り込んだ後に生じる肝障害から肝臓を庇
護するかもしくはこれに対抗する作用を行う能力を有し
ている。
肝毒性物質を取り込んだ後に生じる肝障害から肝臓を庇
護するかもしくはこれに対抗する作用を行う能力を有し
ている。
公知のように、一連の化学物質および医薬は相応して
高い投与量の場合、肝細胞の障害の引き起こしかつ肝細
胞溶解および肝臓の壊死が生じることがある。細胞溶解
性の肝障害の場合、損傷した肝細胞からの数種のトラン
スアミナーゼの血管中への放出が高まる。従つて肝障害
の場合、このトランスアミナーゼの血中濃度値が高ま
り、このトランスアミナーゼの血清活性度の測定は肝障
害の確認およびその障害の程度を査定することができ
る。
高い投与量の場合、肝細胞の障害の引き起こしかつ肝細
胞溶解および肝臓の壊死が生じることがある。細胞溶解
性の肝障害の場合、損傷した肝細胞からの数種のトラン
スアミナーゼの血管中への放出が高まる。従つて肝障害
の場合、このトランスアミナーゼの血中濃度値が高ま
り、このトランスアミナーゼの血清活性度の測定は肝障
害の確認およびその障害の程度を査定することができ
る。
公知の肝障害作用物質は、たとえばアセトアミノフエ
ン〔＝パラセタモル＝４−（Ｎ−アセチルアミノ）−フ
エノール〕であり、これは一般に生理学的に認容の投与
量で鎮痛剤として使用されているが、しかし高い投与量
では強い肝毒性物質である。高い投与量のアセトアミノ
フエンは、齧歯類動物においてヒトの肝壊死に比較する
ことができる肝障害を引き起こす。従つてアセトアミノ
フエンは、テスト物質の肝庇護特性を判定するために、
薬理学的標準テストにおいて肝毒性標準物質として使用
される。
ン〔＝パラセタモル＝４−（Ｎ−アセチルアミノ）−フ
エノール〕であり、これは一般に生理学的に認容の投与
量で鎮痛剤として使用されているが、しかし高い投与量
では強い肝毒性物質である。高い投与量のアセトアミノ
フエンは、齧歯類動物においてヒトの肝壊死に比較する
ことができる肝障害を引き起こす。従つてアセトアミノ
フエンは、テスト物質の肝庇護特性を判定するために、
薬理学的標準テストにおいて肝毒性標準物質として使用
される。
式Ｉの化合物は後述する薬理学的標準試験で明らかに
されているように、アセトアミノフエンの肝障害作用に
対して、優れた保護効果を有する。
されているように、アセトアミノフエンの肝障害作用に
対して、優れた保護効果を有する。
アセトアミノフエンの代謝および肝毒性効果は文献に
詳細に記載されている。アセトアミノフエンとグルタチ
オンとの抱合は、アセトアミノフエンの解毒および排除
において重要な役割があり、かつこの肝毒性効果が、過
剰投与に起因する細胞内のグルタチオン欠乏が生じた場
合、特に著しく生じることは公知である。さらに、代謝
形成反応因子と肝組織の高分子との非共有結合により部
分的に肝毒性が生じ、細胞膜の脂質の前酸化ならびにこ
れが原因となる、反応性ラジカル特に酸素ラジカルの過
剰生産は、アセトアミノフエンの毒性において重要な役
割をはたすことは公知である。従つてアセトアミノフエ
ン誘因性障害に対する式Ｉの５−フエニル−1,2−ジチ
オール−３−チオン−３−オキシド化合物の肝庇護効果
は、この化合物が脂質の前酸化を阻止する特性を有して
おり、かつ抗酸化性でラジカル捕捉剤として有効である
ことにより、間接証拠として観察される。
詳細に記載されている。アセトアミノフエンとグルタチ
オンとの抱合は、アセトアミノフエンの解毒および排除
において重要な役割があり、かつこの肝毒性効果が、過
剰投与に起因する細胞内のグルタチオン欠乏が生じた場
合、特に著しく生じることは公知である。さらに、代謝
形成反応因子と肝組織の高分子との非共有結合により部
分的に肝毒性が生じ、細胞膜の脂質の前酸化ならびにこ
れが原因となる、反応性ラジカル特に酸素ラジカルの過
剰生産は、アセトアミノフエンの毒性において重要な役
割をはたすことは公知である。従つてアセトアミノフエ
ン誘因性障害に対する式Ｉの５−フエニル−1,2−ジチ
オール−３−チオン−３−オキシド化合物の肝庇護効果
は、この化合物が脂質の前酸化を阻止する特性を有して
おり、かつ抗酸化性でラジカル捕捉剤として有効である
ことにより、間接証拠として観察される。
薬理学的実験の記載 Ａ）マウスにおける、アセトアミノフエン過剰投与量に
起因する死亡についての庇護効果の測定 実験のためにそれぞれ約20gの体重のメスのマウス20
〜30匹のグループを使用した。この動物には実験の間に
毎日定量のえさを与え、pH3の水を無制限に供給した。
起因する死亡についての庇護効果の測定 実験のためにそれぞれ約20gの体重のメスのマウス20
〜30匹のグループを使用した。この動物には実験の間に
毎日定量のえさを与え、pH3の水を無制限に供給した。
この動物にアラビアゴム水溶液0.5ml中に懸濁してい
るアセトアミノフエン1000mg/kgを腹腔内適用すること
により毒物を投与した。
るアセトアミノフエン1000mg/kgを腹腔内適用すること
により毒物を投与した。
毒物投与の１時間前に一方のテストグループの動物
は、テスト物質50mg/kgを懸濁液として食道ゾンデを用
いて経口で投与した。同数の動物の対照グループには懸
濁剤のみを毒物投与の１時間前に与えた。
は、テスト物質50mg/kgを懸濁液として食道ゾンデを用
いて経口で投与した。同数の動物の対照グループには懸
濁剤のみを毒物投与の１時間前に与えた。
各々のテストグループの、６日間に死亡した動物の数
を確認し、これからこの物質の庇護効果を、庇護率
（％）（＝テストグループ中で死亡した動物数とそれぞ
れの対照グループ中で死亡した動物数との差をグループ
あたりの動物数で割る）で計算した。
を確認し、これからこの物質の庇護効果を、庇護率
（％）（＝テストグループ中で死亡した動物数とそれぞ
れの対照グループ中で死亡した動物数との差をグループ
あたりの動物数で割る）で計算した。
次の表Ａは前記したテスト法により得られた結果を示
している。式Ｉの化合物に対して記載した例番号は後述
する製造例に関係している。
している。式Ｉの化合物に対して記載した例番号は後述
する製造例に関係している。
Ｂ）マウスにおけるアセトアミノフエン誘因性肝障害に
より引き起される血清中のトランスアミナーゼ値の変動
の測定 この実験のために、約25gの体重のメスのマウスを使
用した。この動物にえさを与えかつpH3を有する水を無
制限に供給した。
より引き起される血清中のトランスアミナーゼ値の変動
の測定 この実験のために、約25gの体重のメスのマウスを使
用した。この動物にえさを与えかつpH3を有する水を無
制限に供給した。
この動物に、アラビアゴム水溶液0.5ml中に懸濁して
いるアセトアミノフエン450mg/kgを腹腔内適用により毒
物投与した。
いるアセトアミノフエン450mg/kgを腹腔内適用により毒
物投与した。
毒物投与の１時間前に、この動物はテスト物質75mg/k
gを懸濁液として、食道ゾンデを用いて経口で予防投与
した。対照動物のグループには毒物投与の１時間前に懸
濁剤のみを与えた。
gを懸濁液として、食道ゾンデを用いて経口で予防投与
した。対照動物のグループには毒物投与の１時間前に懸
濁剤のみを与えた。
アセトアミノフエンを投与して18時間後に動物は死
亡、頚動脈の切断により採血した。
亡、頚動脈の切断により採血した。
それぞれ２匹の動物の血液試料を一緒に試験管中に入
れ、室温で２〜３時間放置し、４℃で１時間デカント
し、引き続き2500gで10分間遠心分離した。
れ、室温で２〜３時間放置し、４℃で１時間デカント
し、引き続き2500gで10分間遠心分離した。
放置した血清をプラスチツク製の試験管に移し、この
中でトランスアミナーゼSGOT（＝Serum Glutamat−Oxal
acetat Transaminase）およびSGPT（＝Serum Glutamat
−Pyruvat Transaminase）の活性度を国際単位／／分
で周知の標準方法で、ドイツ臨床化学会（Diedeutsche
Gesellschaft fuer Klinische Chemie）が推奨する最適
標準条件（Z.Klin.Chem.U.Klin.Biochem.８（1970）、6
58−660および同10（1972）、281−283参照）下で測定
した。この活性度を334nmの波長で、自動分光光度計（S
pectrophotometer No.61、Fa.Eppendorff）およびベー
リンガー社のGOTおよびGPT測定用試薬パツキング（＝Au
tomatenpackung GOTおよびGPT opt,鑑別番号258822およ
び258784、Fa.Boehringer−Mannheim GmbH）を使用して
測定した。
中でトランスアミナーゼSGOT（＝Serum Glutamat−Oxal
acetat Transaminase）およびSGPT（＝Serum Glutamat
−Pyruvat Transaminase）の活性度を国際単位／／分
で周知の標準方法で、ドイツ臨床化学会（Diedeutsche
Gesellschaft fuer Klinische Chemie）が推奨する最適
標準条件（Z.Klin.Chem.U.Klin.Biochem.８（1970）、6
58−660および同10（1972）、281−283参照）下で測定
した。この活性度を334nmの波長で、自動分光光度計（S
pectrophotometer No.61、Fa.Eppendorff）およびベー
リンガー社のGOTおよびGPT測定用試薬パツキング（＝Au
tomatenpackung GOTおよびGPT opt,鑑別番号258822およ
び258784、Fa.Boehringer−Mannheim GmbH）を使用して
測定した。
前記したテスト法により得られた結果を表Ｂに示し
た。表中でトランスアミナーゼ活性度は国際単位／分
で表わした。前処理していない対照動物グループおよび
前処理したテスト動物グループにおいて、それぞれグル
ープごとに個個の結果から得られた平均位（＝ｍ）およ
び標準偏差（＝sem）を示した。さらに庇護効果は得ら
れた庇護率（％）（＝対照グループと前処理したテスト
動物グループとの血清活性度平均値の差を対照動物グル
ープの平均値で割つた商）で計算し、記載した。
た。表中でトランスアミナーゼ活性度は国際単位／分
で表わした。前処理していない対照動物グループおよび
前処理したテスト動物グループにおいて、それぞれグル
ープごとに個個の結果から得られた平均位（＝ｍ）およ
び標準偏差（＝sem）を示した。さらに庇護効果は得ら
れた庇護率（％）（＝対照グループと前処理したテスト
動物グループとの血清活性度平均値の差を対照動物グル
ープの平均値で割つた商）で計算し、記載した。
この薬理学的特性、特に肝庇護作用に基づき、式Ｉの
化合物は、肝障害の予防および治療に適している。従つ
てこの物質は、肝障害を引き起こしている病理学的状
態、たとえば肝硬変、肝毒性薬品たとえば除草剤の不本
意かまたは不注意な摂取、医薬の肝毒性過剰服用、肝毒
性服作用を有する医薬での治療、たとえばガンの化学療
法、肝毒性放射線障害、たとえばガンの放射線療法に適
している。
化合物は、肝障害の予防および治療に適している。従つ
てこの物質は、肝障害を引き起こしている病理学的状
態、たとえば肝硬変、肝毒性薬品たとえば除草剤の不本
意かまたは不注意な摂取、医薬の肝毒性過剰服用、肝毒
性服作用を有する医薬での治療、たとえばガンの化学療
法、肝毒性放射線障害、たとえばガンの放射線療法に適
している。
使用すべき投与量は個体差があり、治療すべき状態、
使用した物質および投与形の種類に応じてもちろん変わ
る。しかし一般に大形ほ乳動物、特にヒトへの投与のた
めに、１回の配量あたり５〜50mgの作用物質含量を有す
る医薬形が適している。
使用した物質および投与形の種類に応じてもちろん変わ
る。しかし一般に大形ほ乳動物、特にヒトへの投与のた
めに、１回の配量あたり５〜50mgの作用物質含量を有す
る医薬形が適している。
さらに本発明は一般式I a: 〔式中、 Ｒ１′は１〜２個の炭素原子を有するアルキル基、低
級アルコキシ基、ヒドロキシ基、ハロゲン原子、トリフ
ルオロメチル基またはニトロ基を表わし、 R2は水素原子、ハロゲン原子または低級アルコキシ基
を表わすか、 または R1とR2とは隣接する炭素原子と結合しておりかつ一緒
になつて１〜２個の炭素原子を有するアルキレンジオキ
シ基を表わす〕で示される新規1,2−ジチオール−３−
チオン−Ｓ−オキシド化合物ならびにその製造方法に関
する。
級アルコキシ基、ヒドロキシ基、ハロゲン原子、トリフ
ルオロメチル基またはニトロ基を表わし、 R2は水素原子、ハロゲン原子または低級アルコキシ基
を表わすか、 または R1とR2とは隣接する炭素原子と結合しておりかつ一緒
になつて１〜２個の炭素原子を有するアルキレンジオキ
シ基を表わす〕で示される新規1,2−ジチオール−３−
チオン−Ｓ−オキシド化合物ならびにその製造方法に関
する。
一般式Ｉの1,2−ジチオール−３−チオン−Ｓ−オキ
シド化合物は、一般式II 〔式中R1およびR2は前記のものである〕で示される1,2
−ジチオール−３−チオン−化合物を公知の方法で酸化
することにより得ることができる。
シド化合物は、一般式II 〔式中R1およびR2は前記のものである〕で示される1,2
−ジチオール−３−チオン−化合物を公知の方法で酸化
することにより得ることができる。
式IIの化合物を酸化して式Ｉの相応する化合物にする
ことは1,2−ジチオール−３−チオンを酸化して相応す
るＳ−オキシドにするための公知方法、たとえば前述の
文献に記載された方法により行うことができる。
ことは1,2−ジチオール−３−チオンを酸化して相応す
るＳ−オキシドにするための公知方法、たとえば前述の
文献に記載された方法により行うことができる。
適当な酸化剤として、先に引用した文献では、たとえ
ば過酸化水素をヒドロキシ基の存在で含有する有機溶剤
たとえば酢酸またはメタノール、芳香族炭化水素たとえ
ばベンゾール中の過酢酸、反応条件下で不活性な非プロ
トン性溶剤、たとえばハロゲン化炭化水素たとえばジク
ロロメタンまたはクロロホルムまたはアセトン中の３−
クロロ過安息香酸、またはアセトンと、低級アルコー
ル、特にメタノールとの混合物中の過ヨウ化ナトリウム
が挙げられた。酸化剤を、ほぼ当量で、有利に20％以下
の過剰量で使用するのが好ましく、かつ反応は出発物質
が反応混合物中にもはや検出できなくなつた際に中断す
るのが好ましい。反応温度は、使用した酸化剤の種類に
応じて変えることができ、たとえば−10℃〜50℃であ
る。所望の場合、この反応媒体になおさらに反応条件下
で不活性な有機溶剤、たとえば芳香族炭化水素、たとえ
ばベンゼンまたはトルエンを添加してもよい。ほぼ当量
（15％までの過剰）の３−クロロ過安息香酸を用いて低
温で、たとえば−25℃〜室温の温度での酸化が特に好ま
しいと判明している。
ば過酸化水素をヒドロキシ基の存在で含有する有機溶剤
たとえば酢酸またはメタノール、芳香族炭化水素たとえ
ばベンゾール中の過酢酸、反応条件下で不活性な非プロ
トン性溶剤、たとえばハロゲン化炭化水素たとえばジク
ロロメタンまたはクロロホルムまたはアセトン中の３−
クロロ過安息香酸、またはアセトンと、低級アルコー
ル、特にメタノールとの混合物中の過ヨウ化ナトリウム
が挙げられた。酸化剤を、ほぼ当量で、有利に20％以下
の過剰量で使用するのが好ましく、かつ反応は出発物質
が反応混合物中にもはや検出できなくなつた際に中断す
るのが好ましい。反応温度は、使用した酸化剤の種類に
応じて変えることができ、たとえば−10℃〜50℃であ
る。所望の場合、この反応媒体になおさらに反応条件下
で不活性な有機溶剤、たとえば芳香族炭化水素、たとえ
ばベンゼンまたはトルエンを添加してもよい。ほぼ当量
（15％までの過剰）の３−クロロ過安息香酸を用いて低
温で、たとえば−25℃〜室温の温度での酸化が特に好ま
しいと判明している。
式Ｉの得られた化合物は周知の方法で反応混合物から
単離しかつ精製することができる。
単離しかつ精製することができる。
出発生成物として使用した式IIの５−フエニル−3H−
1,2−ジチオール−３−チオン化合物は公知であるおよ
び／または公知方法でまたは公知方法と類似の方法で製
造することができる。
1,2−ジチオール−３−チオン化合物は公知であるおよ
び／または公知方法でまたは公知方法と類似の方法で製
造することができる。
従つて、たとえば式II b 〔式中Ｒ１″はヒドロキシ基を除くR1に記載したものを
表わし、R2は前記のものである〕で示される化合物の製
造のために、一般式III: 〔式中Ｒ１″およびR2は前記のものを表わし、R4は低級
アルキル基、特にエチル基を表わす〕で示されるケトエ
ステルを公知方法で、たとえばP4S10で処理するかまた
は特に有利にはペデルゼン（Pedersen）およびラベツソ
ン（Lawesson）著の方法（“Tetrahedron"35,2433−243
7）により式IV: の2,4−ビス（４−メトキシフエニル）−1,3−ジチア−
2,4−ジホスフエタン−2,4−ジスルフイド（ラベツソン
試薬として公知）と、有利に単体イオウの存在で反応さ
せることにより、スルホン化により環化することができ
る。ラベツソン試薬および単体イオウを用いた反応は、
反応条件下で不活性な溶剤、たとえば水不含の芳香族炭
化水素、たとえばトルエン中で、高温で、有利に反応混
合物の沸騰温度で行う。式IIIのケトエステル１モルあ
たり、式IVの化合物１〜２モルおよび単体イオウ１〜２
モルを使用するのが好ましい。
表わし、R2は前記のものである〕で示される化合物の製
造のために、一般式III: 〔式中Ｒ１″およびR2は前記のものを表わし、R4は低級
アルキル基、特にエチル基を表わす〕で示されるケトエ
ステルを公知方法で、たとえばP4S10で処理するかまた
は特に有利にはペデルゼン（Pedersen）およびラベツソ
ン（Lawesson）著の方法（“Tetrahedron"35,2433−243
7）により式IV: の2,4−ビス（４−メトキシフエニル）−1,3−ジチア−
2,4−ジホスフエタン−2,4−ジスルフイド（ラベツソン
試薬として公知）と、有利に単体イオウの存在で反応さ
せることにより、スルホン化により環化することができ
る。ラベツソン試薬および単体イオウを用いた反応は、
反応条件下で不活性な溶剤、たとえば水不含の芳香族炭
化水素、たとえばトルエン中で、高温で、有利に反応混
合物の沸騰温度で行う。式IIIのケトエステル１モルあ
たり、式IVの化合物１〜２モルおよび単体イオウ１〜２
モルを使用するのが好ましい。
式IIの化合物は、式V: 〔式中R1およびR2は前記のものを表わす〕で示されるオ
レフイン化合物をイオウと有機溶剤中で高温で反応させ
ることにより得ることもできる。この反応は、好ましく
は高温で、たとえば175〜235℃の温度で、溶剤としてス
ルホランを使用して、米国特許第3847943号明細書に記
載された方法で実施する。
レフイン化合物をイオウと有機溶剤中で高温で反応させ
ることにより得ることもできる。この反応は、好ましく
は高温で、たとえば175〜235℃の温度で、溶剤としてス
ルホランを使用して、米国特許第3847943号明細書に記
載された方法で実施する。
式II bの化合物は、式VI: 〔式中Ｒ１″およびR2は前記のものを表わす〕で示され
るアセトフエノン化合物から出発し、まずこの化合物と
二硫化炭素とを塩基の存在で縮合させて式VII 〔式中Ｒ１″およびR2は前記のものを表わす〕で示され
る化合物にし、この中間体をさらに五硫化リンと反応さ
せて式IIの化合物にすることにより得ることもできる。
るアセトフエノン化合物から出発し、まずこの化合物と
二硫化炭素とを塩基の存在で縮合させて式VII 〔式中Ｒ１″およびR2は前記のものを表わす〕で示され
る化合物にし、この中間体をさらに五硫化リンと反応さ
せて式IIの化合物にすることにより得ることもできる。
式VIの化合物と二硫化炭素との反応は、たとえばスイ
ラー（Thuiller）他著の方法（“Bull.Soc.Chim.Fran
e"、５巻、Memoires presentes a la Soc.Chim.（195
9）1398−1401参照）により実施する。従つてこの反応
は不活性有機溶剤、たとえばベンゼンまたはエーテル中
で第３級アルカリ金属アルコラート、たとえばナトリウ
ムブチレートまたはナトリウムアミレートを使用して行
う。この際得られた中間体と、P2S5との反応は、芳香族
炭化水素、たとえばトルエンまたはキシレン中で反応混
合物の沸騰温度で行う。
ラー（Thuiller）他著の方法（“Bull.Soc.Chim.Fran
e"、５巻、Memoires presentes a la Soc.Chim.（195
9）1398−1401参照）により実施する。従つてこの反応
は不活性有機溶剤、たとえばベンゼンまたはエーテル中
で第３級アルカリ金属アルコラート、たとえばナトリウ
ムブチレートまたはナトリウムアミレートを使用して行
う。この際得られた中間体と、P2S5との反応は、芳香族
炭化水素、たとえばトルエンまたはキシレン中で反応混
合物の沸騰温度で行う。
式II〔式中R1はヒドロキシ基を表わす〕で示される化
合物の製造のために、式II〔式中R1はメトキシ基を表わ
す〕で示される相応する化合物を公知方法で脱メチルす
ることができる。たとえばメトキシ基はピリジニウムク
ロリドで処理することにより酸性で分解することができ
る。
合物の製造のために、式II〔式中R1はメトキシ基を表わ
す〕で示される相応する化合物を公知方法で脱メチルす
ることができる。たとえばメトキシ基はピリジニウムク
ロリドで処理することにより酸性で分解することができ
る。
式Ｉの化合物は、本発明により、常用の調剤学的助剤
および／または担持剤と一緒に固体または液体の調剤学
的調製剤中に含有することができる。固体製剤の例とし
て経口投与可能な製剤、たとえばカプセル剤、錠剤、顆
粒剤または糖衣錠剤、または坐剤が挙げられる。固体製
剤は調剤学的に常用の無機および／または有機担持剤た
とえばタルク、乳糖またはデンプンならびに調剤学的に
常用の助剤、たとえば滑剤たとえばステアリン酸マグネ
シウムまたは錠剤崩壊剤を含有することができる。坐剤
は公知の坐剤基剤を含有することができる。溶液、懸濁
液、エマルジヨンのような液体製剤は、常用の希釈剤た
とえば水またはパラフイン、および／または懸濁剤たと
えばポリエチレングリコール等を含有することができ
る。さらに付加的に助剤、たとえば保存剤、安定剤、矯
味剤等を添加することができる。
および／または担持剤と一緒に固体または液体の調剤学
的調製剤中に含有することができる。固体製剤の例とし
て経口投与可能な製剤、たとえばカプセル剤、錠剤、顆
粒剤または糖衣錠剤、または坐剤が挙げられる。固体製
剤は調剤学的に常用の無機および／または有機担持剤た
とえばタルク、乳糖またはデンプンならびに調剤学的に
常用の助剤、たとえば滑剤たとえばステアリン酸マグネ
シウムまたは錠剤崩壊剤を含有することができる。坐剤
は公知の坐剤基剤を含有することができる。溶液、懸濁
液、エマルジヨンのような液体製剤は、常用の希釈剤た
とえば水またはパラフイン、および／または懸濁剤たと
えばポリエチレングリコール等を含有することができ
る。さらに付加的に助剤、たとえば保存剤、安定剤、矯
味剤等を添加することができる。
作用物質は調剤学的助剤および／または担持剤と公知
方法で混合し、調製することができる。固形の医薬形の
製造のため、作用物質はたとえば助剤および／または担
持剤と通常の方法で混合し、湿式または乾式で造粒する
ことができる。場合により使用する添加剤の種類に応じ
て、簡単な混合により、直接錠剤に成形可能な粉末を得
ることもできる。顆粒または粉末は、直接カプセル中に
充填するかまたは通常の方法でプレス成形し、錠剤コア
にしてもよい。これは所望の場合に、公知の方法で糖衣
を施してもよい。
方法で混合し、調製することができる。固形の医薬形の
製造のため、作用物質はたとえば助剤および／または担
持剤と通常の方法で混合し、湿式または乾式で造粒する
ことができる。場合により使用する添加剤の種類に応じ
て、簡単な混合により、直接錠剤に成形可能な粉末を得
ることもできる。顆粒または粉末は、直接カプセル中に
充填するかまたは通常の方法でプレス成形し、錠剤コア
にしてもよい。これは所望の場合に、公知の方法で糖衣
を施してもよい。
次に、本発明を実施例につき詳説するが、この実施例
は本発明の範囲を制限するものではない。
は本発明の範囲を制限するものではない。
例 １ ５−（４−クロロフエニル）−1,2−ジチオール−３−
チオン−Ｓ−オキシド ａ） ４−クロロベンゾイル酢酸エチルエステル22.7g
（0.1モル）と、ラベツソン試薬（＝2,4−ビス（４−メ
トキシフエニル）−1,3−ジチア−2,4−ジホスフエタン
−2,4−ジスルフイド）100g（0.25モル）と、単体イオ
ウ6.4g（0.2モル）とを水不含のトルエン100ml中で、10
0℃で10時間撹拌した。後処理のために、生成した５−
（４−クロロフエニル）−1,2−ジチオール−３−チオ
ンを含有する反応混合物を室温に冷却し、濾過し、濾液
をシリカゲルカラム300g上に装入した。トルエンを軽質
石油エーテルで溶離し、次いで５−（４−クロロフエニ
ル）−1,2−ジチオール−３−チオンをトルエン／軽質
石油エーテル混合物（50:50）で溶離した。得られた粗
製生成物をシリカゲルカラム上で溶離剤としてトルエン
／軽質石油エーテルを使用して再度精製し、トルエンか
ら再結晶させた。融点135℃を有する５−（４−クロロ
フエニル）−1,2−ジチオール−３−チオン9.6gが得ら
れた。
チオン−Ｓ−オキシド ａ） ４−クロロベンゾイル酢酸エチルエステル22.7g
（0.1モル）と、ラベツソン試薬（＝2,4−ビス（４−メ
トキシフエニル）−1,3−ジチア−2,4−ジホスフエタン
−2,4−ジスルフイド）100g（0.25モル）と、単体イオ
ウ6.4g（0.2モル）とを水不含のトルエン100ml中で、10
0℃で10時間撹拌した。後処理のために、生成した５−
（４−クロロフエニル）−1,2−ジチオール−３−チオ
ンを含有する反応混合物を室温に冷却し、濾過し、濾液
をシリカゲルカラム300g上に装入した。トルエンを軽質
石油エーテルで溶離し、次いで５−（４−クロロフエニ
ル）−1,2−ジチオール−３−チオンをトルエン／軽質
石油エーテル混合物（50:50）で溶離した。得られた粗
製生成物をシリカゲルカラム上で溶離剤としてトルエン
／軽質石油エーテルを使用して再度精製し、トルエンか
ら再結晶させた。融点135℃を有する５−（４−クロロ
フエニル）−1,2−ジチオール−３−チオン9.6gが得ら
れた。
ｂ） ５−（４−クロロフエニル）−1,2−ジチオール
−３−チオン4.9g（0.02モル）をクロロホルム60ml中に
溶かした。溶液を０℃に冷却し、冷却した溶液に、クロ
ロホルム150ml中の80〜90％の純度の３−クロロ過安息
香酸5.3g（約0.026モル）の溶液を滴加した。約30分間
続く添加の完了後、赤く着色した反応混合物を０℃でさ
らに１時間保つた。
−３−チオン4.9g（0.02モル）をクロロホルム60ml中に
溶かした。溶液を０℃に冷却し、冷却した溶液に、クロ
ロホルム150ml中の80〜90％の純度の３−クロロ過安息
香酸5.3g（約0.026モル）の溶液を滴加した。約30分間
続く添加の完了後、赤く着色した反応混合物を０℃でさ
らに１時間保つた。
後処理のため、まず反応混合物を飽和炭酸水素ナトリ
ウム水溶液10mlで洗浄し、引き続き水で洗浄し硫酸ナト
リウムで乾燥し、濾過した。濾過した溶液を減圧下に室
温で約30mlに濃縮し、シリカゲルカラム175g上に装入
し、クロロホルムで溶離した。この場合、反応していな
い出発物質が最初に分離し、従つてこれは回収すること
ができ、引き続き酸化の場合に生成した５−（４−クロ
ロフエニル）−1,2−ジチオール−３−チオン−Ｓ−オ
キシドが得られた。このＳ−オキシドを含有する溶離画
分を減圧下に室温で蒸発濃縮した。残分を軽質石油エー
テルの添加により結晶させた。赤色固体として得られた
５−（４−クロロフエニル）−1,2−ジチオール−３−
チオン−Ｓ−オキシドを濾取し、迅速に空気乾燥した。
融点123〜125℃を有するＳ−オキシドが得られた。
ウム水溶液10mlで洗浄し、引き続き水で洗浄し硫酸ナト
リウムで乾燥し、濾過した。濾過した溶液を減圧下に室
温で約30mlに濃縮し、シリカゲルカラム175g上に装入
し、クロロホルムで溶離した。この場合、反応していな
い出発物質が最初に分離し、従つてこれは回収すること
ができ、引き続き酸化の場合に生成した５−（４−クロ
ロフエニル）−1,2−ジチオール−３−チオン−Ｓ−オ
キシドが得られた。このＳ−オキシドを含有する溶離画
分を減圧下に室温で蒸発濃縮した。残分を軽質石油エー
テルの添加により結晶させた。赤色固体として得られた
５−（４−クロロフエニル）−1,2−ジチオール−３−
チオン−Ｓ−オキシドを濾取し、迅速に空気乾燥した。
融点123〜125℃を有するＳ−オキシドが得られた。
例 ２ ５−（４−ヒドロキシフエニル）−1,2−ジチオール−
３−チオン−Ｓ−オキシド ａ） ５−（４−ヒドロキシフエニル）−1,2−ジチオ
ール−３−チオン100g（0.41モル）と、ピリジニウムク
ロリド335g（2.9モル）との混合物を４時間に210〜215
℃の温度に加熱した。引に続き反応混合物を80℃に冷却
し、温水２で洗浄し、ピリジニウム塩を除去した。残
分に10％の水酸化ナトリウム水溶液400mlを添加した。
生成した５−（４−ヒドロキシフエニル）−1,2−ジチ
オール−３−チオンの沈殿したナトリウム塩を濾取し、
温水500mlに溶かし、５−（４−ヒドロキシフエニル）
−1,2−ジチオール−３−チオンを酢酸の添加により沈
殿させた。沈殿物を吸収濾過し、乾燥した。得られた粗
製生成物を、エタノール300mlとジエチルアミン25mlと
の温熱混合物中に溶かし、この溶液を短い酸化アルミニ
ウムカラム上に装入した。このカラムを温熱エタノール
100mlで溶離した。得られた赤色溶離溶液を減圧下に、
その容量の半分に濃縮した。この場合、５−（４−ヒド
ロキシフエニル）−1,2−ジチオール−３−チオンのジ
エチルアミン塩が晶出した。赤色結晶を濾取し、希塩酸
250ml中に注いだ。この際得られた懸濁液を室温で１時
間撹拌した。次いで固体沈殿物として沈殿した５−（４
−ヒドロキシフエニル）−1,2−ジチオール−３−オン
を濾取し、水で洗浄し、五酸化リンで乾燥した。融点19
2℃の５−（４−ヒドロキシフエニル）−1,2−ジチオー
ル−３−チオン23.5gが得られた。
３−チオン−Ｓ−オキシド ａ） ５−（４−ヒドロキシフエニル）−1,2−ジチオ
ール−３−チオン100g（0.41モル）と、ピリジニウムク
ロリド335g（2.9モル）との混合物を４時間に210〜215
℃の温度に加熱した。引に続き反応混合物を80℃に冷却
し、温水２で洗浄し、ピリジニウム塩を除去した。残
分に10％の水酸化ナトリウム水溶液400mlを添加した。
生成した５−（４−ヒドロキシフエニル）−1,2−ジチ
オール−３−チオンの沈殿したナトリウム塩を濾取し、
温水500mlに溶かし、５−（４−ヒドロキシフエニル）
−1,2−ジチオール−３−チオンを酢酸の添加により沈
殿させた。沈殿物を吸収濾過し、乾燥した。得られた粗
製生成物を、エタノール300mlとジエチルアミン25mlと
の温熱混合物中に溶かし、この溶液を短い酸化アルミニ
ウムカラム上に装入した。このカラムを温熱エタノール
100mlで溶離した。得られた赤色溶離溶液を減圧下に、
その容量の半分に濃縮した。この場合、５−（４−ヒド
ロキシフエニル）−1,2−ジチオール−３−チオンのジ
エチルアミン塩が晶出した。赤色結晶を濾取し、希塩酸
250ml中に注いだ。この際得られた懸濁液を室温で１時
間撹拌した。次いで固体沈殿物として沈殿した５−（４
−ヒドロキシフエニル）−1,2−ジチオール−３−オン
を濾取し、水で洗浄し、五酸化リンで乾燥した。融点19
2℃の５−（４−ヒドロキシフエニル）−1,2−ジチオー
ル−３−チオン23.5gが得られた。
ｂ） アセトン300ml中の５−（４−ヒドロキシフエニ
ル）−1,2−ジチオール−３−チオン10g（0.004モル）
の溶液に、強力に撹拌しながら、アセトン200ml中の80
〜90％の純度の３−クロロ過安息香酸9.4g（約0.046モ
ル）を室温で１時間添加した。引き続き反応混合物を同
じ温度でさらに１時間保つた。赤色の沈殿物として生じ
た５−（４−ヒドロキシフエニル）−1,2−ジチオール
−３−チオン−Ｓ−オキシドを吸引濾過し、五酸化リン
で乾燥した。融点118−124℃を有するＳ−オキシド9.4g
が得られた。
ル）−1,2−ジチオール−３−チオン10g（0.004モル）
の溶液に、強力に撹拌しながら、アセトン200ml中の80
〜90％の純度の３−クロロ過安息香酸9.4g（約0.046モ
ル）を室温で１時間添加した。引き続き反応混合物を同
じ温度でさらに１時間保つた。赤色の沈殿物として生じ
た５−（４−ヒドロキシフエニル）−1,2−ジチオール
−３−チオン−Ｓ−オキシドを吸引濾過し、五酸化リン
で乾燥した。融点118−124℃を有するＳ−オキシド9.4g
が得られた。
前記例に記載した方法により、次の表中に記載した式
Ｉの化合物を酸化することにより式IIの相応する化合物
を製造した。
Ｉの化合物を酸化することにより式IIの相応する化合物
を製造した。
例 Ｉ ５−（４−クロロフエニル）−3H−1,2−ジチオール−
３−チオン−Ｓ−オキシドを含有する錠剤 錠剤を、錠剤１つあたり次の組成で製造した： ５−（４−クロロフエニル）−3H−1,2−ジチオール
−３−チオン−Ｓ−オキシド 15mg コーンスターチ 65mg 乳糖 135mg ゼラチン（10％溶液として） 6mg 作用物質、コーンスターチおよび乳糖を10％のゼラチ
ン溶液と共に濃縮した。このペースト状物を粉砕し、生
じた顆粒を適当な板上に置き、45℃で乾燥した。乾燥し
た顆粒を粉砕機に通し、ミキサー中でさらに次の助剤を
混ぜ合わた： タルク 5mg ステアリン酸マグネシウム 5mg コーンスターチ 9mg 次いで240gの錠剤にプレス成形した。
３−チオン−Ｓ−オキシドを含有する錠剤 錠剤を、錠剤１つあたり次の組成で製造した： ５−（４−クロロフエニル）−3H−1,2−ジチオール
−３−チオン−Ｓ−オキシド 15mg コーンスターチ 65mg 乳糖 135mg ゼラチン（10％溶液として） 6mg 作用物質、コーンスターチおよび乳糖を10％のゼラチ
ン溶液と共に濃縮した。このペースト状物を粉砕し、生
じた顆粒を適当な板上に置き、45℃で乾燥した。乾燥し
た顆粒を粉砕機に通し、ミキサー中でさらに次の助剤を
混ぜ合わた： タルク 5mg ステアリン酸マグネシウム 5mg コーンスターチ 9mg 次いで240gの錠剤にプレス成形した。
例 II ５−フエニル−3H−1,2−ジチオール−３−チオン−Ｓ
−オキシドを含有するカプセル剤 カプセル剤をカプセル剤１つあたり次の組成で製造し
た： ５−フエニル−3H−1,2−ジチオール−３−チオン−
Ｓ−オキシド 10mg ラクトース 65mg コーンスターチ 40mg 可溶性デンプン 4mg ステアリン酸マグネシウム 1mg 作用物質をラクトースおよびコーンスターチと混合し
た。生じた混合物を可溶性デンプンの15％水溶液で湿ら
せ、造粒した。湿つた材料を1.6mmの篩に通し、40℃で
乾燥し、引き続き1.0mmの篩を通した。この顆粒をステ
アリン酸マグネシウムと混合した後に、生じた混合物を
120mgの量でカプセル中に充填した。
−オキシドを含有するカプセル剤 カプセル剤をカプセル剤１つあたり次の組成で製造し
た： ５−フエニル−3H−1,2−ジチオール−３−チオン−
Ｓ−オキシド 10mg ラクトース 65mg コーンスターチ 40mg 可溶性デンプン 4mg ステアリン酸マグネシウム 1mg 作用物質をラクトースおよびコーンスターチと混合し
た。生じた混合物を可溶性デンプンの15％水溶液で湿ら
せ、造粒した。湿つた材料を1.6mmの篩に通し、40℃で
乾燥し、引き続き1.0mmの篩を通した。この顆粒をステ
アリン酸マグネシウムと混合した後に、生じた混合物を
120mgの量でカプセル中に充填した。
例IIに記載した方法により、作用物質として５−（２
−メトキシフエニル）−3H−1,2−ジチオール−３−チ
オン−Ｓ−オキシドまたは５−（２−フルオロフエニ
ル）−3H−1,2−ジチオール−３−チオン−Ｓ−オキシ
ドを含有するカプセル剤を製造した。
−メトキシフエニル）−3H−1,2−ジチオール−３−チ
オン−Ｓ−オキシドまたは５−（２−フルオロフエニ
ル）−3H−1,2−ジチオール−３−チオン−Ｓ−オキシ
ドを含有するカプセル剤を製造した。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 マリー‐オデイール・クリステン フランス国パリ・アヴエニユー・マルセ ーユ 27 (72)発明者 パトリツク・ダンセツト フランス国パリ・リユ・バカリア ７ (72)発明者 ダニエル・ジヤスラン フランス国パリ・アレー・ダンドレジユ ２ (72)発明者 ダニエル・マンスイ フランス国パリ・リユ・ド・ヴオージラ ール 192 (72)発明者 アモール・サツシ テユニジア国ベニ・ハサン・パール・モ ナスチル・フアーラート・ハヒヤル ９
Claims (4)
- 【請求項１】薬理学的有効量の、一般式I: ［式中、 R1は水素原子、１〜２個の炭素原子を有するアルキル
基、低級アルコキシ基、ヒドロキシ基、ハロゲン原子、
トルフルオロメチル基、またはニトロ基を表わし、 R2は水素原子、ハロゲン原子、または低級アルコキシ基
を表わすか または R1とR2とは隣接する炭素原子と結合しておりかつ一緒に
なって１〜２個の炭素原子を有するアルキレンジオキシ
基を表わす］で示される1,2−ジチオール−３−チオン
−Ｓ−オキシド化合物と、常用の調剤学的助剤および／
または担持剤とを含有する肝庇護用医薬。 - 【請求項２】肝庇護作用量の、請求項１記載の1,2−ジ
チオール−３−チオン−Ｓ−オキシド化合物を、常用の
調剤学的助剤および／または担持剤と一緒にして適当な
薬剤の形にすることを特徴とする肝庇護用医薬の製造方
法。 - 【請求項３】一般式I a: ［式中、 Ｒ１′は１〜２個の炭素原子を有するアルキル基、低級
アルコキシ基、ヒドロキシ基、ハロゲン原子、トリフル
オロメチル基、またはニトロ基を表わし、 R2は水素原子、ハロゲン原子または低級アルコキシ基を
表わすか、 または Ｒ１′とR2とは隣接する炭素原子と結合しておりかつ一
緒になって１〜２個の炭素原子を有するアルキレンジオ
キシを表わすが、Ｒ１′がアルキル基の場合、R2は水素
原子ではない］で示される1,2−ジチオール−３−チオ
ン−Ｓ−オキシド化合物。 - 【請求項４】一般式I a: ［式中、 Ｒ１′は１〜２個の炭素原子を有するアルキル基、低級
アルコキシ基、ヒドロキシ基、ハロゲン原子、トリフル
オロメチル基またはニトロ基を表わし、 R2は水素原子、ハロゲン原子または低級アルコキシ基を
表わすか、 または Ｒ１′とR2とは隣接する炭素原子と結合しておりかつ一
緒になって１〜２個の炭素原子を有するアルキレンジオ
キシを表わすが、Ｒ１′がアルキル基の場合、R2は水素
原子ではない］で示される1,2−ジチオール−３−チオ
ン−Ｓ−オキシド化合物の製造方法において、 一般式II a: ［式中Ｒ１′とR2は前記のものを表わす］で示される1,
2−ジチオール−３−チオン化合物を酸化することを特
徴とする1,2−ジチオール−３−チオン−Ｓ−オキシド
化合物の製造方法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
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