NO172579B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av 1,2-dithiol-3-thion-s-oxyd-forbindelser med farmakologiske egenskaper - Google Patents

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører en analogifremgangsmåte for fremstilling av nye 5-fenyl-l,2-dithiol-3-thion-S-oxyd-forbindelser med verdifulle farmakologiske egenskaper, særlig leverbeskyttende egenskaper, som er egnet særlig for behandling og profylakse av leverskader hos større pattedyr, særlig mennesker.

Fra undersøkelser over oxydasjonsreaksjoner med tri-thioner av Perez et al. (Liebigs Ann. Chem. 1981, s. 1510-1512), Tamayaki et al. (Chem. Lett. 1980, s. 619-620) og Behringer et al. (Phosphorus and Sulfur, 12 (1981), s. 115-122) er 5-fenyl-3H-l,2-dithiol-3-thion-S-oxyd kjent. For denne forbindelse er det imidlertid ikke tidligere blitt beskrevet noen farmakologisk virkning.

Anetholtrithion (5-(4-methoxyfenyl)-3H-1,2-dithiol-3-thion er et legemiddel som finnes i handelen som et chole-retikum (handelsproduktene "Sulfarlem", "Felvitin"), og som det er kjent også har leverbeskyttende egenskaper.

Formålet ved oppfinnelsen å fremstille nye 1,2-dithiol-3-thion-derivater med verdifulle farmakologiske egenskaper .

Det er nå funnet at 1,2-dithiol-3-thion-S-oxyd-forbindelser med den generelle formel I

hvor

R<1> betyr alkyl med 1-2 carbonatomer, C^-C^ alkoxy,

hydroxy, halogen, trifluormethyl eller nitro, og

R<2> betyr hydrogen, halogen eller Cr- Ci alkoxy, eller

R<1> og R<2> er bundet til nabocarbonatomer og betyr til sammen

alkylendioxy med 1-2 carbonatomer,

har verdifulle farmakologiske egenskaper og særlig fremviser leverbeskyttende egenskaper.

De utmerker seg særlig ved beskyttende virkninger på leveren før skadelig innflytelse av eksogene hepatotoksiske stoffer, med god forenlighet og liten toksisitet.

På grunn av de farmakologiske egenskapene, særlig den leverbeskyttende virkning, egner 1,2-dithiol-3-thion-S-oxyd-forbindelsene med formel I seg særlig for profylakse og behandling av leverskader, f.eks. leverskader forårsaket av hepatotoksiske doser av legemidler, kjemiske gifter eller be-strålinger.

C1-C4 alkoksygruppene R<1> og R<2> i forbindelsene med formel I kan være rettkjedet eller forgrenet og inneholder fortrinnsvis 1-2 carbonatomer. C1- Ci alkoxygrupper R<1> og R<2> ut-gjør særlig methoxy. Som halogensubstituenter kommer det for R<1 >og R<2> særlig på tale med fluor, klor eller brom, fortrinnsvis klor eller fluor.

Når R<1> er en alkylgruppe med 1-2-carbonatomer, er den fortrinnsvis methyl og er fortrinnsvis plassert i 2- eller 3-stilling. Halogensubstituentene R<1> er fortrinnsvis plassert i 4-stilling. Fortrinnsvis betyr R<2> hydrogen.

5-fenyl-l,2-dithiol-3-thion-S-oxyd-forbindelsene med formel I utviser verdifulle farmakologiske egenskaper, særlig leverbeskyttende egenskaper, og utmerker seg med en god forenlighet og lav toksisitet.

Således har forbindelsene evne til å beskytte leveren mot skadelige innflytelser, f.eks. mot leverskader som opptrer etter inntak av hepatotoksiske eksogene stoffer, hhv. motvirke disse.

Det er kjent at en rekke kjemiske forbindelser, og også legemidler ved tilsvarende høy dosering, forårsaker skader på leverceller og fører til hepatisk cytolyse og levernék-rose. Ved cytolytiske leverskader finner det sted en forhøyet frisetting av noen transaminaser fra de skadede leverceller til blodomløpet. Ved leverskader er derfor blodspeilverdien for disse transaminasene forhøyet, og målingen av serumak-tiviteten til disse transaminasene gir en mulighet for å fast-slå leverskader og regne ut omfanget av dem.

En forbindelse som er kjent for å virke leverskade-lig, er f.eks. acetaminofen [= paracetamol = 4-(N-acetyl-amino)-fenol], som anvendes i fysiologisk forenlige doser som generelt smertestillende middel, men som i høyere doser er et sterkt hepatotoksisk stoff. Høye doser av acetaminofen fører også i gnagere til leverskader som er sammenlignbare med humane levernekroser. Acetaminofen anvendes derfor som hepatotoksisk standardstoff i farmakologiske standardtester i dyr for å bedømme teststoffers leverbeskyttende egenskaper. Forbindelsene med formel I har en utpreget beskyttelsesvirkning overfor de leverskadelige virkninger av acetaminofen, noe som lar seg vise i de nedenunder beskrevne farmakologiske stan-darddyreforsøk.

Metabolismen og den hepatotoksiske virkning av acetaminofen er blitt inngående beskrevet i litteraturen. Det er således kjent at konjugasjon av acetaminofenmetabolitter til glutathion spiller en vesentlig rolle ved avgiftingen og fjer-ningen av acetaminofen, og at denne hepatotoksiske effekt fremtrer særlig sterkt når det foreligger glutathionmangel i cellene, f.~ks. forårsaket gjennom overdosering. Det er v-dere kjent at hfei --totoksisiteten delvis forårsakes av kovalent bin-ding av et metabolsk dannet reaktivt agens på makromolekyler i levervevet, og at peroxydasjon av lipider i cellemembranen og derved betinget overproduksjon av reaktive radikaler, bl.a. oxygenradikaler, spiller en nøkkelrolle ved hepatotoksis :• ~et av acetaminofen. De leverbeskyttende virkninger av 5-fenyl-1,2-dithiol-3-thion-S-oxyd-forbindelsene med formel I overfor acetaminofen-induserte skader kan således anses som indisium for at forbindelsene har de lipidperoxydasjons-hemmende egenskaper og kan være antioxydative og virksomme som radikal-fanger.

Beskrivelse av de farmakologiske forsøk

A) Bestemmelse av beskyttelsesvirkning mot mortalitet hos mus forårsaket av en overdose acetaminofen

Til forsøket ble det anvendt grupper av 20-30 mus av hunkjønn med en kroppsvekt på omtrent 20 g. Dyrene fikk under forsøket en daglig forrasjon, og vann med pH 3 var tilgjengelig i ubegrenset mengde.

Dyrene ble forgiftet ved i.p.-applikasjon av

1000 mg/kg acetaminofen oppslemmet i 0,5 ml av en vandig opp-løsning av gummi arabicum.

En time før intoksikasjonen fikk dyrene i en testgruppe tilført 50 mg/kg av teststoffet som suspensjon per os med en spiserørsonde. En kontrollgruppe med det samme antall dyr fikk bare suspensjonsmiddel 1 time før intoksikasjonen. Antallet dyr i hver testgruppe som døde i løpet av et tidsrom på 6 dager ble bestemt, og ut fra dette ble beskyttelsesvirkningen til stoffet bestemt i prosent oppnådd beskyttelse (differanse mellom antall døde dyr i testgruppen og antall døde dyr i kontrollgruppen dividert med antall dyr pr. gruppe).

Den følgende tabell A gjengir de resultater som ble oppnådd ved hjelp av den ovenfor beskrevne testmetode. Eksem-pelnumrene som er angitt for forbindelsene med formel I, hen-viser til de etterfølgende fremstillingseksempler.

B) Bestemmelse av beskyttelsesvirkning mot den ved acetaminofen-induserte leverskade hos mus som fører til for-høyelse av transaminaseverdien i serum

Til forsøket ble det benyttet mus av hunkjønn med en kroppsvekt på omtrent 25 g. Dyrene fikk en forrasjon, og vann med pH 3 var tilgjengelig i ubegrenset mengde.

Dyrene ble forgiftet ved i.p.-applikasjon av 450 mg/kg acetaminofen oppslemmet i 0,5 ml vandig oppløsning av gummi arabicum.

En time før intoksikasjonen fikk dyrene forebyggende tilført 75 mg/kg av teststoffet som suspensjon per os med en spiserørsonde. En gruppe av kontrolldyr fikk bare suspensjons-midlet 1 time før intoksikasjonen.

Atten timer etter acetaminofen-applikasjonen ble dyrene avlivet og tappet for blod ved gjennomskjæring av hals-pulsåren.

Blodprøver fra to dyr ble ført sammen i et reagens-glass, hensatt i 2-3 timer ved værelsetemperatur, dekantert i 1 time ved 4°C og deretter sentrifugert i 10 min. ved 2500 x g-

Det overstående serum ble overført til plastreagens-rør, og der ble aktiviteten av transaminasene SGOT (serumglu-tamat-oxalacetat-transaminase) og SGPT (serumglutamat-pyruvat-transaminase) bestemt i internasjonale enheter/l/-min. etter i og for seg kjente standardmetoder under de optimaliserte stan-dardiseringsbetingelser som er anbefalt av det tyske "Gesell-schaft fiir Klinische Chemie" (se Z. klin. Chem. u. klin. Biochem. 8 (1970), s. 658-660 og ibid. 10 (1972), s..281-283). Aktiviteten ble målt ved en bølgelengde på 334 nm under anvendelse av et automatisert spektrofotometer (spektrofotometer nr. 61, Eppendorf) og en reagenspakning for GOT- og GPT-be-stemmelser (automatpakning GOT og GPT opt., Diagnostika nr. 258 822 og 258 784).

Resultatene som ble oppnådd med de ovenfor beskrevne testmetoder, er gjengitt i tabell B. I tabellen er transamin-aseaktiviteten angitt i internasjonale enheter/1/min. For de ikke-forbehandlede kontrolldyrgrupper og for de forbehandlede testdyrgrupper ble det for hver av gruppene angitt middelver-dier (m) dannet av enkeltresultater og standardavvik (sem). Dessuten ble beskyttelsesvirkningen i prosent oppnådd beskyttelse (differanse i serumaktivitetsmiddelverdi mellom kontrollgruppe og forbehandlet testdyrgruppe dividert med middel-verdien for kontroildyrgruppen) beregnet og angitt.

På grunn av de farmakologiske egenskapene, særlig de leverbeskyttende virkninger, er forbindelsene med formel I egnet for profylakse og behandling av leverskader. Således egner stoffene seg for profylakse og behandling av patologiske tilstander som er forbundet med leverskader, f.eks. skrump-lever, ufrivillig eller feilaktig intoksikasjon med hepatotoksiske kjemikalier, f.eks. herbicider, hepatotoksiske overdoseringer av legemidler, behandling med legemidler med hepatotoksiske bivirkninger, f.eks. i kjemoterapi av kreft, hepatotoksiske stråleskader, f.eks. ved strålebehandling av kreft.

De doser som skal anvendes kan være individuelt for-skjellige og variere naturlig etter arten av tilstanden som skal behandles, det anvendte stoff og applikasjonsformen. Generelt egner legemiddelformer med innhold av aktiv forbindelse på 5-50 mg pr. endose seg imidlertid for applikasjoner til større pattedyr.

Oppfinnelsen vedrører fremstilling av nye 1,2-dithiol-3-thion-S-oxydforbindelser med den generelle formel I

hvor

R<1> betyr alkyl med 1-2 carbonatomer, C^-C^ alkoxy,

hydroxy, halogen, trifluormethyl eller nitro, og

R<2> betyr hydrogen, halogen eller C^-d alkoxy, eller

R<1> og R2 er bundet til nabocarbonatomer og betyr til sammen alkylendioxy med 1-2 carbonatomer.

1,2-dithiol-3-thion-S-oxydforbindelser med den generelle formel I kan fås ved at man oxyderer de tilsvarende 1,2-dithiol-3-thionforbindelser med den generelle formel II

hvor R<1> og R<2> har de ovenfor angitte betydninger, på i og for seg kjent måte.

Oxydasjonen av forbindelsene med formel II til de tilsvarende forbindelser med formel I kan gjennomføres ved fremgangsmåter som er i og for seg kjente for oxydasjon av 1,2-dithiol-3-thioner til de tilsvarende S-oxyder, eksempelvis de fremgangsmåter som er angitt i de ovenfor angitte arbeider.

Som egnet oxydasjonsmiddel nevner de ovenfor siterte litteratursteder f.eks. hydrogenperoxyd i nærvær av et organisk oppløsningsmiddel som inneholder hydroxygrupper, f.eks. eddiksyre eller methanol, pereddiksyre i et aromatisk hydrocarbon som benzen, 3-klorperbenzosyre i et under reaksjonsbetingelsene inert, aprotisk oppløsningsmiddel, f.eks. et halogenhydrocarbon som diklormethan eller kloroform eller også aceton, eller natriumperjodid i en blanding av aceton og en lavere alkohol, særlig methanol. Det er hensiktsmessig at oxy-das jonsmidlet tilsettes i en omtrent ekvivalent mengde, fortrinnsvis ikke mer enn 20 % overskudd, og reaksjonen avbrytes så snart ikke noe utgangsmateriale lenger er påvisbart i reaksjonsblandingen. Reaksjonstemperaturen kan variere etter arten av det anvendte oxydasjonsmiddel og kan f.eks. være mellom

*10°C og 50°C. Om ønsket kan reaksjonsmediet videre under reaksjonsbetingelsene tilsettes inert, organisk oppløs-ningsmiddel, f.eks. aromatisk hydrocarbon, som benzen eller toluen. Oxydasjonen har vist seg å være særlig gunstig ved omtrent ekvivalente mengder (inntil 15 % overskudd) av 3-klorperbenzosyre ved lavere temperaturer, f.eks. temperaturer mellom -5-25° C og værelsetemperatur.

De erholdte forbindelser med formel I kan på i og for seg kjent måte isoleres fra reaksjonsblandingen og renses.

De som utgangsprodukter anvendte 5-fenyl-3H-l,2-dithiol-3-thionforbindelser med formel II er kjente og/eller kan fremstilles etter i og for seg kjente fremgangsmåter eller analogt med i og for seg kjente fremgangsmåter.

Således kan man f.eks. for fremstilling av forbindelser med formel Ilb

hvor R<1>' ' har den for R<1> angitte betydning med unntak av hydroxy, og R2 har den ovenfor angitte betydning, sulfurere med ringslutning ketoester med den generelle formel III hvor R1' ' og R2 har de ovenfor angitte betydninger, og R<4> er lavere alkyl, særlig ethyl, på i og for seg kjente måte, f .eks. ved behandling med P4S10, eller særlig fordelaktig etter fremgangsmåten beskrevet av Pedersen og Lawesson (se Tetrahed-ron 35, s. 2433-2437) ved omsetning med 2,4-bis(4-methoxy-fenyl)-l,3-dithia-2,4-difosfetan-2,4-disulfid med formel IV

(kjent som Lawessons reagens), fortrinnsvis i nærvær av elementært svovel. Omsetningen med Lawessons reagens og elementært svovel skjer i et under reaksjonsbetingelsene inert oppløsningsmiddel, f.eks. et vannfritt aromatisk hydrocarbon som toluen ved forhøyet temperatur, hensiktsmessig ved koke-

temperaturen til reaksjonsblandingen. Hensiktsmessig tilsettes pr. 1 mol av ketoesteren med formel III 1-2 mol av forbindel-sen med formel IV og 1-2 mol elementært svovel.

Forbindelser med formel II kan også fås ved at man omsetter olefinforbindelser med formel V

hvor R<1> og R2 har de ovenfor angitte betydninger, med svovel ved forhøyet temperatur i et organisk oppløsningsmiddel. Omsetningen gjennomføres fortrinnsvis ved forhøyet temperatur, f.eks. temperaturer fra 175-235°C, under anvendelse av sul-folan som oppløsningsmiddel etter den fremgangsmåte som er beskrevet i U.S. patentskrift nr. 3.847.943. Forbindelser med formel IIb kan også fås ved å gå ut fra acetofenonforbindelser med formel VI hvor R<1>' ' og R<2> har de ovenfor angitte betydninger, idet man deretter kondenserer disse med carbondisulfid i nærvær av en base til forbindelser med formel VII

hvor R<1>' ' og R<2> har de ovenfor angitte betydninger, og omsetter disse mellomproduktene videre med fosforpentasulfid til forbindelser med formel II.

Omsetningen av forbindelser med formel VI med carbondisulfid kan f.eks. gjennomføres etter fremgangsmåten beskrevet av von Thuillier et al. (se Bull. Soc. Chim. France, serie 5, Memoires presentes å la Soc. Chim. (1959), s. 1398-1401). Således skjer omsetningen hensiktsmessig i et inert, organisk oppløsningsmiddel, f.eks. benzen eller ether, under anvendelse av et tertiært alkalimetallalkoholat, f.eks. natri-umbutylat eller -amylat. Omsetningen av det herved erholdte mellomprodukt med P2S5 skjer passende med et aromatisk hydrocarbon, slik som toluen eller xylen, ved kokepunktet til reak-sj onsblandingen.

For fremstilling av forbindelser med formel II, hvor R<1> betyr hydroxy, kan tilsvarende forbindelser med formel II, hvor R<1> betyr methoxy, demethyleres på i og for seg kjent måte. For eksempel kan methoxygruppen syreavspaltes ved behandling med pyridiniumklorid.

Forbindelsene med formel I kan foreligge sammen med vanlige farmasøytiske hjelpe- og/eller bærerstoffer i faste eller flytende farmasøytiske preparater. Som eksempler på faste preparater skal det nevnes preparater for oral appli-kasjon, som kapsler, tabletter, granulater eller drasjéer, eller også suppositorier. Faste preparater kan inneholde far-masøytisk vanlige, uorganiske og/eller organiske bærerstoffer, som f.eks. talkum, melkesukker eller stivelse, ved siden av farmasøytisk vanlige hjelpemidler, f.eks. glidemiddel som mag-nesiumstearat, eller i tablettfuktemiddel. Suppositorier kan inneholde i og for seg kjente suppositoriematrikser. Flytende preparater, som oppløsninger, suspensjoner eller emulsjoner, kan inneholde de vanlige fortynningsmidler; f.eks. vann eller paraffin, og/eller suspensjonsmidler, som polyethylenglycol o.l. De kan i tillegg tilsettes ytterligere hjelpestoffer, som f.eks. konserveringsmiddel, stabiliseringsmiddel, smakskorri-gerende midler o.l.

De aktive forbindelser kan blandes og formuleres med de farmasøytiske hjelpe- og/eller bærerstoffer på i og for seg kjent måte. For fremstilling av faste legemiddelformer kan de aktive forbindelser f.eks. blandes med hjelpe- og/eller bærer-stoffene på vanlig måte og våt- eller tørrgranuleres. Alt etter typen av de anvendte tilsetningsstoffer kan det even-tuelt også ved enkel blanding fås et direkte tabletterbart pulver. Granulatet eller pulveret kan fylles direkte i kapsler eller presses på vanlig måte til tablettkjerner. Disse kan om ønsket drasjéres på i og for seg kjent måte.

Eksemplene nedenunder belyser oppfinnelsen nærmere.

Eksempel 1

5-( 4- klorfenvl)- 1, 2- dithiol- 3- thion- S- oxyd

a) 22,7 g (0,1 mol) 4-klorbenzoyleddiksyreethyl-ester, 100 g (0,25 mol) Lawessons reagens (2,4-bis(4-methoxy-fenyl)-l,3-dithia-2,4-difosfetan-2,4-disulfid) og 6,4 g (0,2 mol) elementært svovel ble omrørt i 100 ml vannfritt toluen i 10 timer ved 100°C. For opparbeidelse ble reaksjonsblandingen som inneholdt det dannede 5-(4-klorfenyl)-l,2-dithiol-3-thion avkjølt til værelsetemperatur, filtrert og filtratet ble tilsatt en 300 g silicagelkolonne. Toluenet ble eluert med lett petrolether, og så ble 5-(4-klorfenyl)-l,2-dithiol-3-thion eluert med en blanding av toluen og lett petrolether (50:50). Det erholdte urene produkt ble renset en andre gang over en silicagelkolonne under anvendelse av toluen/lett petrolether som elueringsmiddel og omkrystallisert fra toluen. Det ble erholdt 9,6 g 5-(4-klorfenyl)-l,2-dithiol-3-thion med et smeltepunkt på 135°C. b) 4,9 g (0,02 mol) 5-(4-klorfenyl)-1,2-dithiol-3-thion ble oppløst i 60 ml kloroform. Oppløsningen ble avkjølt

til 0°C, og til den avkjølte oppløsning ble det dråpevis tilsatt en oppløsning av 5,3 g 80-90 % ren 3-klorperbenzosyre (omtrent 0,026 mol) i 150 ml kloroform. Etter avslutning av tilsetningen som varte ca. 30 min., ble den rødfargede reak-sjonsblanding holdt ytterligere 1 time ved 0°C.

For opparbeidelse ble reaksjonsblandingen deretter vasket med 100 ml vandig, mettet natriumbicarbonatoppløsning og så vasket med vann og tørket over natriumsulfat og filtrert. Den filtrerte oppløsning ble inndampet under redusert trykk ved værelsetemperatur til ca. 30 ml og tilsatt en 175 g silicagelkolonne og eluert med kloroform. Derved ble først ikke-omsettbart utgangsmateriale fraskilt og kan så gjenvin-nes, og deretter ble det ved oxydasjonen dannede 5-(4-klor-fenyl)-l,2-dithiol-3-thion-S-oxyd erholdt. Eluatfraksjonene som inneholdt S-oxydet, ble inndampet ved værelsetemperatur under redusert trykk. Den gjenværende rest ble krystallisert ved tilsetning av lett petrolether. Det som rødt, fast stoff erholdte 5-(4-klorfenyl)-l,2-dithiol-3-thion-S-oxyd ble frafiltrert og hurtig lufttørket. Det ble erholdt 3,4 g av S-oxydet med et smeltepunkt på 123-125°C.

Eksempel 2

5-( 4- hvdroxyfenyl)- 1. 2- dithiol- 3- thion- S- oxvd

a) En blanding av 100 g (0,41 mol) 5-(4-methoxy-fenyl)-l,2-dithiol-3-thion og 335 g (2,9 mol) pyridiniumklorid

ble oppvarmet i 4 timer ved en temperatur på 210-215°C. Deretter fikk reaksjonsblandingen avkjøles til 80°C og ble så vasket med 2 1 varmt vann for å fjerne pyridiniumsaltet. Til resten ble det tilsatt 400 ml 10 %-ig vandig natriumhydroxyd-oppløsning. Det utfelte natriumsalt av det dannede 5-(4-hydroxyfenyl)-l,2-dithiol-3-thion ble frafiltrert, oppløst i 500 ml varmt vann, og 5-(4-hydroxyfenyl)-l,2-dithiol-3-thionet ble utfelt ved tilsetning av eddiksyre. Bunnfallet ble sugefiltrert og tørket. Det erholdte urene produkt ble oppløst i en varm blanding av 300 ml ethanol og 25 ml diethylamin og oppløsningen tilsatt en kort aluminiumoxydkolonne. Kolonnen ble eluert med 100 ml varm ethanol. Den erholdte røde eluat-oppløsning ble inndampet under redusert trykk til halvparten av volumet. Derved utkrystalliserte diethylaminsaltet av 5-(4-hydroxyfenyl)-l,2-dithiol-3-thionet. De røde krystallene ble frafiltrert og tilsatt 250 ml fortynnet saltsyre. Den derved erholdte suspensjon ble omrørt 1 time ved værelsetemperatur. Så ble det som fast bunnfall utskilte 5-(4-hydroxyfenyl)-l,2-dithiol-3-on frafiltrert, vasket med vann og tørket over fosforpentoxyd. Det ble erholdt 23,5 g 5-(4-hydroxyfenyl)-1,2-dithiol-3-thion med et smeltepunkt på 192°C.

b) Til en oppløsning av 10 g (0,004 mol) 5-(4-hydroxyfenyl)-l,2-dithiol-3-thion i 300 ml aceton ble under

sterk omrøring tildryppet en oppløsning av 9,4 g 80-90 % ren 3-klorperbenzosyre (omtrent 0,046 mol) i 200 ml aceton i løpet av 1 time ved værelsetemperatur. Deretter ble reaksjonsblandingen holdt en ytterligere time på samme temperatur. Det som rødt bunnfall utfelte 5-(4-hydroxyfenyl)-l,2-dithiol-3-thion-S-oxyd ble sugefiltrert og tørket over fosforpentoxyd. Det ble

erholdt 9,4 g av S-oxydet med et smeltepunkt på 118-124°C.

Etter de i eksemplene ovenfor beskrevne fremgangsmåter kan også forbindelsene med formel I som er oppført i

tabellen nedenunder, fremstilles ved oxydasjon av de tilsvarende forbindelser med formel II.

Claims (1)

1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive 1,2-dithiol-3-thion-S-oxydforbindelser med den generelle formel I

   hvor

   R<1> betyr alkyl med 1-2 carbonatomer, C^-C^-alkoxy, hydroxy, halogen, trifluormethyl eller nitro, og R<2> betyr hydrogen, halogen eller C^-C^-alkoxy, eller R<1> og R<2> er bundet på nabocarbonatomer og betyr til sammen alkylendioxy med 1-2 carbonatomer, karakterisert ved at 1,2-dithiol-3-thion-forbindelser med den generelle formel II

   hvor R<1> og R<2> har de ovenfor angitte betydninger, oxyderes.