FI88503C - Foerfarande foer framstaellning av nya, farmakologiskt vaerdefulla 1,2-ditiol-3-tion-S-oxidfoereningar - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av nya, farmakologiskt vaerdefulla 1,2-ditiol-3-tion-S-oxidfoereningar Download PDFInfo
- Publication number
- FI88503C FI88503C FI892571A FI892571A FI88503C FI 88503 C FI88503 C FI 88503C FI 892571 A FI892571 A FI 892571A FI 892571 A FI892571 A FI 892571A FI 88503 C FI88503 C FI 88503C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- dithiol
- thione
- compounds
- alempaa
- formula
- Prior art date
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 9
- CKFBSBXLVLYYPP-UHFFFAOYSA-N 3-sulfinyldithiole Chemical class O=S=C1C=CSS1 CKFBSBXLVLYYPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 7
- 239000013543 active substance Substances 0.000 title description 2
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 13
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 6
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 6
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 5
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 5
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 claims description 4
- LZENMJMJWQSSNJ-UHFFFAOYSA-N 3H-1,2-dithiole-3-thione Chemical class S=C1C=CSS1 LZENMJMJWQSSNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 3
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 2
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 2
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 35
- RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N Acetaminophen Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 21
- 229960005489 paracetamol Drugs 0.000 description 16
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 13
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 13
- 206010067125 Liver injury Diseases 0.000 description 11
- 231100000234 hepatic damage Toxicity 0.000 description 11
- 230000008818 liver damage Effects 0.000 description 11
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 10
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 10
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 10
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 10
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 10
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 9
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 9
- 231100000334 hepatotoxic Toxicity 0.000 description 8
- 230000003082 hepatotoxic effect Effects 0.000 description 8
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 8
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 8
- -1 oxygen radicals Chemical class 0.000 description 8
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 7
- RCCPEORTSYDPMB-UHFFFAOYSA-N hydroxy benzenecarboximidothioate Chemical class OSC(=N)C1=CC=CC=C1 RCCPEORTSYDPMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 102000003929 Transaminases Human genes 0.000 description 6
- 108090000340 Transaminases Proteins 0.000 description 6
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 6
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 206010019851 Hepatotoxicity Diseases 0.000 description 5
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 5
- IWBBKLMHAILHAR-UHFFFAOYSA-N chembl402341 Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C1=CC(=S)SS1 IWBBKLMHAILHAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- CFHGBZLNZZVTAY-UHFFFAOYSA-N lawesson's reagent Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1P1(=S)SP(=S)(C=2C=CC(OC)=CC=2)S1 CFHGBZLNZZVTAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 5
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 5
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 5
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 5
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PORXOKAPCYTNPQ-UHFFFAOYSA-N 5-(4-chlorophenyl)dithiole-3-thione Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1C1=CC(=S)SS1 PORXOKAPCYTNPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QGJOPFRUJISHPQ-UHFFFAOYSA-N Carbon disulfide Chemical compound S=C=S QGJOPFRUJISHPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N glutathione Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(=O)N[C@@H](CS)C(=O)NCC(O)=O RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N 0.000 description 4
- 230000002443 hepatoprotective effect Effects 0.000 description 4
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 4
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 4
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 4
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 3
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Natural products C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 3
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 3
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 3
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- ZIBGUYZXESNYHA-UHFFFAOYSA-N 3-phenyl-5-sulfinyldithiole Chemical compound S1SC(=S=O)C=C1C1=CC=CC=C1 ZIBGUYZXESNYHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 2
- KYLIZBIRMBGUOP-UHFFFAOYSA-N Anetholtrithion Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C1=CC(=S)SS1 KYLIZBIRMBGUOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010024636 Glutathione Proteins 0.000 description 2
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N Peracetic acid Chemical compound CC(=O)OO KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 2
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 2
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 2
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N diphosphonate Chemical compound O=P(=O)OP(=O)=O YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 2
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 2
- 238000003304 gavage Methods 0.000 description 2
- 229960003180 glutathione Drugs 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 206010019692 hepatic necrosis Diseases 0.000 description 2
- 231100000304 hepatotoxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000007686 hepatotoxicity Effects 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 210000005229 liver cell Anatomy 0.000 description 2
- 231100000149 liver necrosis Toxicity 0.000 description 2
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 2
- DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentoxide Inorganic materials O1P(O2)(=O)OP3(=O)OP1(=O)OP2(=O)O3 DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100000614 poison Toxicity 0.000 description 2
- 239000002574 poison Substances 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- AOJFQRQNPXYVLM-UHFFFAOYSA-N pyridin-1-ium;chloride Chemical compound [Cl-].C1=CC=[NH+]C=C1 AOJFQRQNPXYVLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 2
- 239000002435 venom Substances 0.000 description 2
- 231100000611 venom Toxicity 0.000 description 2
- 210000001048 venom Anatomy 0.000 description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 2
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 2
- WJFKNYWRSNBZNX-UHFFFAOYSA-N 10H-phenothiazine Chemical compound C1=CC=C2NC3=CC=CC=C3SC2=C1 WJFKNYWRSNBZNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AGIJRRREJXSQJR-UHFFFAOYSA-N 2h-thiazine Chemical group N1SC=CC=C1 AGIJRRREJXSQJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DXPXRKDSHDCJDR-UHFFFAOYSA-N 3-(4-chlorophenyl)-3-oxopropanoic acid Chemical compound OC(=O)CC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 DXPXRKDSHDCJDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QNGZDSLWUDKLCF-UHFFFAOYSA-N 3-(4-chlorophenyl)-5-sulfinyldithiole Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1C1=CC(=S=O)SS1 QNGZDSLWUDKLCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OLFCLLHDTYEBKK-UHFFFAOYSA-N 4-(5-sulfinyldithiol-3-yl)phenol Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C1=CC(=S=O)SS1 OLFCLLHDTYEBKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 1
- XXDYQIINMXOSSO-UHFFFAOYSA-N 5-(4-hydroxyphenyl)dithiol-3-one Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C1=CC(=O)SS1 XXDYQIINMXOSSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NYJHOCZVKHRRLG-UHFFFAOYSA-N 5-phenyldithiole-3-thione Chemical class S1SC(=S)C=C1C1=CC=CC=C1 NYJHOCZVKHRRLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010057248 Cell death Diseases 0.000 description 1
- 206010013710 Drug interaction Diseases 0.000 description 1
- 239000004097 EU approved flavor enhancer Substances 0.000 description 1
- 206010019837 Hepatocellular injury Diseases 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 238000005684 Liebig rearrangement reaction Methods 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 101710098398 Probable alanine aminotransferase, mitochondrial Proteins 0.000 description 1
- 102000004005 Prostaglandin-endoperoxide synthases Human genes 0.000 description 1
- 108090000459 Prostaglandin-endoperoxide synthases Proteins 0.000 description 1
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical class C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 208000007107 Stomach Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 241001061127 Thione Species 0.000 description 1
- KLBQZWRITKRQQV-UHFFFAOYSA-N Thioridazine Chemical compound C12=CC(SC)=CC=C2SC2=CC=CC=C2N1CCC1CCCCN1C KLBQZWRITKRQQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000209140 Triticum Species 0.000 description 1
- 235000021307 Triticum Nutrition 0.000 description 1
- 150000008062 acetophenones Chemical class 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical group 0.000 description 1
- 125000005012 alkyl thioether group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005530 alkylenedioxy group Chemical group 0.000 description 1
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 1
- 229960005238 anethole trithione Drugs 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 210000000941 bile Anatomy 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- 210000001715 carotid artery Anatomy 0.000 description 1
- 230000006037 cell lysis Effects 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- ZPEIMTDSQAKGNT-UHFFFAOYSA-N chlorpromazine Chemical compound C1=C(Cl)C=C2N(CCCN(C)C)C3=CC=CC=C3SC2=C1 ZPEIMTDSQAKGNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001076 chlorpromazine Drugs 0.000 description 1
- 229960001380 cimetidine Drugs 0.000 description 1
- CCGSUNCLSOWKJO-UHFFFAOYSA-N cimetidine Chemical compound N#CNC(=N/C)\NCCSCC1=NC=N[C]1C CCGSUNCLSOWKJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000021615 conjugation Effects 0.000 description 1
- 239000013256 coordination polymer Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 230000009089 cytolysis Effects 0.000 description 1
- 230000001461 cytolytic effect Effects 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 150000004662 dithiols Chemical group 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 230000036267 drug metabolism Effects 0.000 description 1
- 230000008406 drug-drug interaction Effects 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229960001596 famotidine Drugs 0.000 description 1
- XUFQPHANEAPEMJ-UHFFFAOYSA-N famotidine Chemical compound NC(N)=NC1=NC(CSCCC(N)=NS(N)(=O)=O)=CS1 XUFQPHANEAPEMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 235000019264 food flavour enhancer Nutrition 0.000 description 1
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 201000005917 gastric ulcer Diseases 0.000 description 1
- 230000009931 harmful effect Effects 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 230000003859 lipid peroxidation Effects 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 231100000849 liver cell damage Toxicity 0.000 description 1
- 210000005228 liver tissue Anatomy 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 229920002521 macromolecule Polymers 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- SLVMESMUVMCQIY-UHFFFAOYSA-N mesoridazine Chemical compound CN1CCCCC1CCN1C2=CC(S(C)=O)=CC=C2SC2=CC=CC=C21 SLVMESMUVMCQIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000300 mesoridazine Drugs 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 1
- SGXXNSQHWDMGGP-IZZDOVSWSA-N nizatidine Chemical compound [O-][N+](=O)\C=C(/NC)NCCSCC1=CSC(CN(C)C)=N1 SGXXNSQHWDMGGP-IZZDOVSWSA-N 0.000 description 1
- 229960004872 nizatidine Drugs 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- JRZJOMJEPLMPRA-UHFFFAOYSA-N olefin Natural products CCCCCCCC=C JRZJOMJEPLMPRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940100692 oral suspension Drugs 0.000 description 1
- 238000012261 overproduction Methods 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 238000005502 peroxidation Methods 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 229950000688 phenothiazine Drugs 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- CYQAYERJWZKYML-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentasulfide Chemical compound S1P(S2)(=S)SP3(=S)SP1(=S)SP2(=S)S3 CYQAYERJWZKYML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 231100000572 poisoning Toxicity 0.000 description 1
- 230000000607 poisoning effect Effects 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N protoneodioscin Natural products O(C[C@@H](CC[C@]1(O)[C@H](C)[C@@H]2[C@]3(C)[C@H]([C@H]4[C@@H]([C@]5(C)C(=CC4)C[C@@H](O[C@@H]4[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@H](CO)O4)CC5)CC3)C[C@@H]2O1)C)[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 239000002516 radical scavenger Substances 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 1
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 230000000580 secretagogue effect Effects 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- SYXYWTXQFUUWLP-UHFFFAOYSA-N sodium;butan-1-olate Chemical compound [Na+].CCCC[O-] SYXYWTXQFUUWLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N sulfolane Chemical compound O=S1(=O)CCCC1 HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003375 sulfoxide group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 1
- 150000003464 sulfur compounds Chemical class 0.000 description 1
- MLKXDPUZXIRXEP-MFOYZWKCSA-N sulindac Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(F)=CC=C2\C1=C/C1=CC=C(S(C)=O)C=C1 MLKXDPUZXIRXEP-MFOYZWKCSA-N 0.000 description 1
- 229960000894 sulindac Drugs 0.000 description 1
- 239000002511 suppository base Substances 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 239000007885 tablet disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- 229960002784 thioridazine Drugs 0.000 description 1
- 239000003440 toxic substance Substances 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 239000003053 toxin Substances 0.000 description 1
- 231100000765 toxin Toxicity 0.000 description 1
- 108700012359 toxins Proteins 0.000 description 1
- WRTMQOHKMFDUKX-UHFFFAOYSA-N triiodide Chemical compound I[I-]I WRTMQOHKMFDUKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/38—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom
- A61K31/385—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom having two or more sulfur atoms in the same ring
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D339/00—Heterocyclic compounds containing rings having two sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D339/02—Five-membered rings
- C07D339/04—Five-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 2, e.g. lipoic acid
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
Description
1 88503
Menetelmä uusien, farmakologisesti arvokkaiden 1, 2-ditioli-3-tioni-S-oksidiyhdisteiden valmistamiseksi Förfarande för framställning av nya, farmakologiskt värdefulla 1,2-ditiol-3-tion-S-oxidföreningar
Oheinen keksintö kohdistuu uusiin 1, 2-ditioli-3-tioni-S-oksidi-yhdisteisiin, joilla on arvokkaita farmakologisia ominaisuuksia, erityisesti maksaa suojaavia ominaisuuksia. Nämä yhdisteet ovat farmakologisia vaikuttavia aineita, erityisesti suurissa nisäkkäissä, erityisesti ihmisessä esiintyvien maksavaurioiden hoitamiseksi ja ennaltaehkäisemiseksi.
5-fenyyli-3H-l,2-ditioli-3-tioni-S-oksidi tunnetaan tritionien hapettumisreaktioihin kohdistuvista tutkimuksista, joita on kuvattu julkaisuissa Perez et ai. , Liebigs Ann. Chem. 1981, 1510...1512, Tamayaki et ai., Chem. Lett. 1980, 619...620 sekä Behringer et ai., Phosphorus and Sulfur, 1_2 (1981), 115...122. Tälle yhdisteelle ei olla kuitenkaan toistaiseksi esitetty minkäänlaista farmakologista vaikutusta.
Anetoltritioni [= 5-(4-metoksifenyyli)-3H-1,2-ditioli-3-ti- oni)] on kaupallisesti saatava, sapen eritystä edistävä lääke (kauppanimikkeet SulfarlemR, Felvitina), jolla tiedetään olevan myös maksaa suojaavia ominaisuuksia.
Oheinen keksintö perustuu tehtävään kehittää uusia lääkeaineita maksavaurioiden ennaltaehkäisemiseksi ja hoitamiseksi.
Keksintö perustuu edelleen tehtävään valmistaa uusia 1, 2-ditioli -3-tioni-johdannaisia, joilla on arvokkaita farmakologisia ominaisuuksia.
Keksinnön puitteissa todettiin, että yleisen kaavan I
^~nr s^J=s-+0 2 88503 missä R1 tarkoittaa alempaa, eli 1...2 hiiliatomia käsittävää alkyyliä, alempaa alkoksia, hydroksia, halogeenia, trifluori-metyyliä tai nitroa, ja Ra tarkoittaa vetyä, halogeenia tai alempaa alkoksia, tai R1 ja R2 ovat sitoutuneet vierekkäisiin hiiliatomeihin ja tarkoittavat yhdessä alempaa, eli 1...2 hiiliatomia käsittävää alkyleenidioksia, mukaisilla uusilla 1, 2-ditioli-3-tioni-S-oksidiyhdisteillä on arvokkaita farmakologisia ominaisuuksia ja erityisesti maksaa suojaavia ominaisuuksia.
Niiden tunnusomaisena piirteenä on erityisesti se, että ne suojaavat maksaa ulkopuolisten, maksalle myrkyllisten aineiden vahingollisilta vaikutuksilta, ja että niiden siedettävyys on hyvä ja myrkyllisyys vähäinen.
Kaavan I mukaisia 1,2-ditioli-3-tioni-S-oksidiyhdisteitä voidaan käyttää niiden farmakologisten ominaisuuksien, erityisesti niiden maksaa suojaavan vaikutuksen ansiosta lääkeaineina erityisesti maksavaurioiden ennaltaehkäisemiseksi ja hoitamiseksi, jotka maksavauriot voivat johtua esimerkiksi lääkeaineiden, kemiallisten myrkkyjen tai säteilyn maksalle myrkyllisestä annoksesta.
Kaavan I mukaisten yhdisteiden jäännöksissä R1 ja R2 läsnäolevat alemmat alkyyliryhmät voivat olla suora- tai haaraketjui-sia ja niissä on erityisesti 1. . . 2 hiiliatomia. Alemmat alk-oksiryhmät R1 tai R2 tarkoittavat erityisesti metoksia. Halo-geenisubstituentteina R1 tai R2 tulevat kyseeseen fluori, kloori tai bromi, erityisesti kloori tai fluori.
Mikäli R1 tarkoittaa aikyyliryhmää, se on edullisesti metyyli ja se sijaitsee edullisesti 2- tai 3-asemassa. Halogeenisub-stituentit R1 sijaitsevat edullisesti 4-asemassa. R2 on edullisesti vety.
Keksinnön mukaan uusia, kaavan I mukaisia yhdisteitä valmistetaan siten, että yleisen kaavan II
3 88503 r! _ ,Χ)-ί—ch R '1 ,. 11 ν=3 missä Rl ja R2 ovat edellä esitettyjen määritelmien mukaisia, mukaiset 1,2-ditioli-3-tioniyhdisteet hapetetaan.
Kaavan I mukaisilla 5-fenyyli-l, 2-ditioli-r3-tioni-S-oksidi -yhdisteillä on arvokkaita farmakologisia ominaisuuksia, erityisesti maksaa suojaavia ominaisuuksia, ja niiden tunnusomaisena piirteenä on hyvä siedettävyys ja vähäinen toksisuus.
Täten nämä aineet kykenevät suojaamaan maksaa vahingoittavilta vaikutuksilta, esimerkiksi maksalle myrkyllisten ulkopuolisten aineiden nauttimisen jälkeen ilmaantuvilta maksavaurioilta, tai vaikuttamaan niitä vastaan.
On tunnettua, että lukuisat kemialliset aineet sekä lääkeaineet voivat aiheuttaa liian suurina annoksina maksasolujen vaurioitumista ja johtaa maksasolujen hajoamiseen (sytolyy-siin) ja maksanekroosiin. Maksan sytolyyttisissä vaurioissa eräitä transaminaaseja vapautuu tavallista enemmän vahingoittuneista maksasoluista verenkiertoon. Täten maksavaurioiden tapauksessa näiden transaminaasien pitoisuus veressä on suurentunut ja näiden transaminaasien seerumiaktiivisuuden mittaaminen on eräs mahdollisuus todeta maksavauriot ja arvioida niiden suuruus.
Eräs tunnettu maksaa vaurioittava aine on esimerkiksi aseta-minofeeni [= parasetamol = 4-(N-asetyyliamino)-fenoli], jota käytetään yleisesti fysiologisesti siedettyinä annoksina kipulääkkeenä, mutta joka suurina annoksina on voimakas hepatotok-sinen aine. Asetaminofeenin suuret annokset johtavat myös jyrsijöissä ihmisen maksanekroosia vastaaviin maksavaurioihin. Tästä syystä asetaminofeenia käytetään hepatotoksisena stan-dardiaineena tavanomaisissa farmakologisissa eläinkokeissa 4 88503 testattavien aineiden maksaa suojaavien ominaisuuksien arvioimiseksi.
Kaavan I mukaisilla aineilla on erinomaisesti suojaava vaikutus asetaminofeenin maksaa vaurioittavia vaikutuksia vastaan, mikä nähdään jäljempänä kuvatuista farmakologisista standardi eläinkokeista.
Asetaminofeenin käyttäytyminen aineenvaihdunnassa ja hepato-toksinen vaikutus on kuvattu kirjallisuudessa yksityiskohtaisesti. Näin ollen on tunnettua, että asetaminofeenin metabo-liittien konjugoitumisella glutationiin on olennainen osa asetaminofeenin myrkkyvaikutuksen hävittämisessä ja asetaminofeenin poistumisessa, ja että sen hepatotoksiset vaikutukset ovat erityisen voimakkaita, kun soluissa vallitsee glutationin puute, esimerkiksi yliannostuksen seurauksena. Edelleen tunnetaan, että hepatotoksisuus johtuu osittain aineenvaihdunnassa muodostuneen reaktiivisen aineen kovalenttisesta sitoutumisesta maksakudoksen makromolekyyleihin ja että solukalvon lipidien peroksidaatiolla sekä siitä johtuvalla reaktiivisten radikaalien, mm happiradikaalien, ylituotannolla on ratkaiseva merkitys asetaminofeenin hepatotoksisuudelle. Täten kaavan I mukaisten 5-fenyyli-l,2-ditioli-3-tioni-S-oksidiyhdisteiden maksaa suojaavaa vaikutusta asetaminofeenin indusoimaa vaurioitumista vastaan voidaan pitää osoituksena siitä, että näillä yhdisteillä on lipidien peroksidaatiota estäviä ominaisuuksia, ja että ne voivat toimia hapettumisen estoaineina sekä radikaalien sitojina.
DE patenttijulkaisusta 855 865 tunnetaan menetelmä lähtöaineena käytetyn, kaavan II mukaisen yhdisteen valmistamiseksi. Keksinnön kohteena olevat uudet ditiolitioni-S-oksidi-yhdisteet eroavat kemialliselta rakenteeltaan niin huomattavasti aikaisemmin tunnetuista, kaavan II mukaisista lähtöaineena toimivista ditiolitioniyhdisteistä, että lähtöaineiden farmakologisten vaikutusten tunteminen ei antanut alan ammattimiehelle tietoa siitä, minkälaiset farmaseuttiset ominaisuudet 5 38503 kemiallisesti erilaisilla ditiolitioni-S-oksidiyhdisteillä tulisi olemaan.
Edellä sivulla 1 mainitusta Behringer et ai: n julkaisusta ilmenee mm., että ditiolirenkaassa SO-substituentin vaikutus on yleensä päinvastainen verrattuna samassa renkaassa olevan S-substituentin vaikutukseen.
Sulfoksidiryhmän muodostaminen on rakenteellisesti merkittävä muutos rikkipitoisessa molekyylissä ja tällaisella muutoksella oletetaan olevan suurta merkitystä myös molekyylin kemiallis -farmakologisiin ominaisuuksiin. Näin muunnetun molekyylin ominaisuuksien ennustaminen edeltäkäsin ei kuitenkaan ole mahdollista, niinkuin ei yleensäkään pystytä ennustamaan kemiallisen rakenteenmuutoksen vaikutusta farmakologisen kemian yhteydessä.
Aikaisemman tekniikan perusteella tunnetaan suuri joukko farmaseuttisesti käytettyjä rikkipitoisia yhdisteitä, joilla on erilaiset kemialliset rakenteet ja vastaavasti erilaiset ominaisuudet. Näiden yhdisteiden kemiasta tiedetään, että S-oksidin ____ muodostaminen rikkiatomiin yleensä johtaa voimakkaaseen tai täydelliseen tehonmenetykseen. Yleiskatsausjulkaisussa . . M. Mitchard, "Drug Metabolism and Drug Interactions" (Voi 6, 1988, sivut 183-202) on useita esimerkkejä lääkekemiassa käytetyistä rikkiyhdisteistä. Näin tunnetaan esimerkiksi psykoterapeuttisesta vaikuttava fenotiatsiini, joka djn vivo hapettues-saan muodostaa inaktiivisia metaboliitteja. Esimerkiksi kloori-promatsiinista saadaan hapettamalla inaktiivinen yhdiste; tioridatsiinin metyylimerkaptosubstituentin rikkiatomin hapettaminen suifodioksiryhmäksi ilman että vaikutetaan tiatsiini-renkaan rikkiatomiin, johtaa uuteen yhdisteeseen, eli meso-ridatsiiniin, joka tosin on farmakologisesti aktiivinen, mutta jonka vaikutusprofiili on täysin muuttunut. Tämä osoittaa miten vaikeasti ennustettavissa erilaiset rikkiatomin hapetukset ovat, kun on kyseessä farmakologinen vaikutus.
6 88503
Tunnetaan myös ennestään tulehdusta vastustava aryylietikka-happojohdannainen jossa on metyylitio-S-oksidiryhmä, eli nimellä Sulindac kulkeva yhdiste, jota vastaava, rikkiatomistaan hapettamaton yhdiste C toimii 500 kertaa voimakkaammin syklo-oksygenaasi-järjestelmän tukahduttajana. Tunnetaan myös neljä Ha-reseptori-antagonistisesti vaikuttavaa yhdistettä vatsahaa-vauman ennaltaehkäisemiseksi, joiden yhdisteiden joukossa ovat kaupallisesti käytetyt tuotteet simetidiini, famotidiini ja nitsatidiini, joissa yhdisteissä on alkyylitioeetteriryhmä ja joiden vastaavat sulfoksidit ovat täysin inaktiivisia.
Edellä esitetystä ilmenee selvästi, että missään tapauksessa ei voida yleisesti ennustaa millä tavalla farmakologisesti aktiivisen yhdisteen rikkiatomin hapettaminen tulee vaikuttamaan ko. yhdisteen aktiivisuuteen, vaikka yleisesti voidaan odottaa että hapettaminen johtaa olennaiseen vaikutuksen heikentymiseen.
Näin ollen on erittäin yllättävää että nyt esillä olevassa keksinnössä kaavan II mukaisen tunnetun ditiolitioniyhdisteen S-substituentin hapettaminen SO-substituentiksi johtaa uusiin farmakologisesti arvokkaisiin yhdisteisiin.
Farmakologisten kokeiden kuvaus A) Tapa, jolla määritetään suojavaikutus ylisuuren asetamino-feeniannoksen aiheuttamaa kuolleisuutta vastaan hiirissä Näissä kokeissa käytettiin kulloinkin 20...30 naarashiirestä, joiden ruumiinpaino on noin 20 g, muodostettuja ryhmiä. Eläimille annetaan kokeen aikana päivittäinen ravintoannos, ja niiden käytettävissä on rajattomasti vettä, jonka pH on 3.
Eläimet myrkytetään antamalla niille i. p. 1000 mg/kg asetami-nofeenia, joka on suspendoitu 0,5 ml: aan arabikumin vesiliuosta.
7 8 8 5 ϋ 3
Ennen myrkyn antamista yhden koeryhmän eläimille annetaan 50 mg/kg suspensiona olevaa testattavaa ainetta suun kautta ma-haletkun avulla. Yhdelle, yhtä monesta eläimestä muodostuvalle vertailuryhmälle annetaan vain suspendoivaa ainetta tuntia ennen myrkyn antamista.
Kuuden vuorokauden pituisen ajanjakson aikana kuolleiden eläinten lukumäärä merkitään muistiin ja sen perusteella lasketaan aineen suojavaikutus saavutettuna prosentuaalisena suojana (koeryhmässä kuolleiden eläinten lukumäärän ja vastaavassa vertailuryhmässä kuolleiden eläinten lukumäärän erotus jaettuna eläinten lukumäärällä ryhmää kohden).
Seuraava taulukko A esittää edellä kuvatun koemenetelmän mukaisesti saadut tulokset. Kaavan I mukaisten yhdisteiden yhteydessä mainitut esimerkkinumerot viittaavat jäljempänä esitettyihin vaimi s tus es i merkkeihi n.
Taulukko A
Suojavaikutus asetaminofeenin indusoimaa kuolleisuutta vastaan hiirissä Kuolleiden eläinten lkm. / %
Esim. eläinten kokonaislkm. kuolleita saavutettu no. koeryhmässä eläimiä suoja-% 11 1/20 5 94, 6 12 4/20 20 78,4 14 2/20 10 89,2 6 3/30 10 89,2 ; 7 6/30 20 78, 4 8 14/30 47, 6 49,6 9 3/30 10 89,2 1 3/30 10 89,2 5 9/30 30 67,6
Vertailu- ; eläinryhmä 648/700 92, 6 8 88503 B) Tapa, jolla määritetään suojavaikutus seerumin transaminaa-siarvojen kohoamiseen johtavaa, asetaminofeenilla indusoitua maksavauriota vastaan hiirissä Näissä kokeissa käytetään naarashiiriä, joiden ruumiinpaino on noin 25 g. Eläimet saavat ravintoannoksen ja niiden käytettävissä on rajattomasti vettä, jonka pH on 3.
Eläimet myrkytetään antamalla niille i.p. 450 mg/kg asetamino-feenia suspendoituna 0, 5 ml: aan arabikumin vesiliuosta.
Tuntia ennen myrkyn antamista eläimille annetaan ennalta ehkäisevästi 75 mg/kg testattavaa ainetta suspensiona suun kautta mahaletkun avulla. Vertailueläinryhmä saa vain suspendoivaa ainetta tuntia ennen myrkyn antamista.
Eläimet tapetaan 18 tunnin kuluttua asetaminofeenin antamisesta ja niiden veri poistetaan avaamalla kaulavaltimo.
Kulloinkin kahdesta eläimestä saadut verinäytteet laitetaan koeputkeen, niiden annetaan seisoa huoneen lämpötilassa 2... 3 tuntia, niitä dekantoidaan tunti 4 *C: n lämpötilassa, minkä jälkeen niitä sentrifugoidaan nopeudella 2500 x g 10 minuuttia.
Ylempänä kerroksena erottunut seerumi laitetaan muovisiin koeputkiin, joissa määritetään transaminaasien SGOT (= seerumin glutamaatti-oksaaliasetaatti-transaminaasi) ja SGPT (= seerumin glutamaatti-pyruvaatti-transaminaasi) aktiivisuus kansainvälisinä yksikköinä/l/min sinänsä tunnetuilla standardimenetelmillä järjestön Deutsche Gesellschaft fur Klinische Chemie suosittelemissa optimoiduissa standardisointiolosuhteis-sa (katso Z. klin. Chem. u. klin. Biochem. (J ( 1970), 658...650, sekä sama julkaisu, H) (1972), 281...283). Aktiivisuudet mitataan aallonpituudella 334 nm käyttäen automaattista spektrofotometriä (yhtiön Eppendorf spektrofotometri no. 61) sekä yhtiön Boehringer-Mannheim reagenssipakkausta GOT- ja GPT-määrityksiä varten (yhtiön Boehringer-Mannheim GmbH auto- 9 88503 maattipakkaukset GOT ja GPT opt, Diagnostica no. 258 822 ja 258 784).
Edellä kuvatun koemenetelmän mukaisesti saadut tulokset on esitetty taulukossa B. Tässä taulukossa transaminaasiaktiivi-suudet on esitetty kansainvälisinä yksikköinä/l/min. Käsittelemättömien vertailueläinryhmien ja esikäsiteltyjen koe-eläin-ryhmien tapauksessa taulukossa on esitetty kullekin ryhmälle yksittäisistä tuloksista muodostettu keskiarvo (m) sekä stan-dardipoikkeama (sem). Lisäksi taulukossa on laskettu ja esitetty suojavaikutus saavutettuna prosentuaalisena suojana (seerumiaktiivisuuksien keskiarvojen ero vertailuryhmän ja esikäsitellyn koe-eläinryhmän välillä jaettuna vertailueläin-ryhmän keskiarvolla.
10 88503 c -h I E-ι no'TfiiiNrtiflco Ö -H « Hi » α> ω-Ρ O t^r-coi'-cocotot-.r-' 0) <a +j 03 σίΦοσισιοίοισιΦ 4-1 to to 3 O tO G 3--- C £ -ri w oV* -H -H ε Ή c
ι ε 0 <0 > to E-· rrtncnor--cno<NO
(Q lO U} 0} Ή tO O ------«,** •I—t -P 3 β ·η ·Ρ O te oo 43 oo en co η- .-ι tx> O 0) Ό (0 4-1 U) 03 οοοοοοοοοοοοοοσιοο 3 tn C P -¾ (0 03 (0 -p 4-> (0 > io-TrotncDTrronoro E-t +| +| +| +| +| -t-1 +| +| +| tö * CU r- tn
S ui to O
-p 3 3 03 r^ooooocnroTTLnoo 03 38 inr^inmvotncooot·' ui ui tn a) 3 -h -h tn--—- Ό > > C -h -h +i tn •H *H !t0 -H -
P :<fl tn -P ε £h q-tntOtNaOOcMCOcO
C Λ tn ui K --O *-i *-« —ι W -h to tn-h «o U +1 +1+1 +1+1 +|+| +|+| G -p -p ε 03 ootnotntn^oooj O to tn >i JZ ο·-ιοηοοοοιηη) -¾ 03 A] H >- CNtNtNiNfN—ΙΟΊΟΙΓΟ
X Ή d H M
3 O G 03 G “
Ή G -P 4J -P G
3 -H ε -H :t0 03 (0 ε <0 tn fH 4->
E-t Π3 01 :I0 03 G \ :tO
+j e λ ι -h . ε
03 ίΟ -P 03 :f0 ε G C—tOcOcOCOCOvOcOtO
tn P tn O r—t fid >i «—* »—t «—t «“i *—t t—t t «—4 e -p 03 x a) h p
ΓΟττίΝττΓΟττΓΜΓοη C
E-t '»mtNTr-imcsrotn -p <0 * CO +1 +1 +1 +1 +| +| +| +| +| 6 ε UI tn O OC4«-t<NO+f^HvOvO \ •e-t 3 3---03 p-vor-tcnp-^^-ioooo 03 3ε «—troco-—1«—*^i*vomm \ tn 01 :>0 tn 03 CNt-tt-tCNCN*—<*—troen :nj
3 -H oi -h tn--G
Ό > :tO tn > -p
C -h tn -rt m +i oin-rcnofo-rmm -O
h -h tn £ -h nintNnrotntNr-r- χ
4J -P .G -P 8 £+ COCS(N<NjmtN<N<N<N X
G X £ >Χ O +1 +1+1 +1+1 +1+1 +|+| -h -p <0 :0 P <0 U m
G -P 4-» G 03 <-ι<Ν43·-ι*-*—ilOtNfN X
03 tn 4-) ή tocDincneotTincncn >,
Q) fö !(Q :fO H H *H rH H H r*H f\J (\J
4-1 to ε r-t___:nJ
O G 0) 03 e
C -H i—t 3 G -P
•rl E O) H 0) [fl
£ (O +3 -H 4J -H
10 to -P (O C \:tO rH
4-3 G -P 4-3 -P . ε :tO
ΪΛιοΡιβεί tOtfrOTftOttmtsN >
tn P :rt OI H Λ >1 triotctotfiniototo C
< U4! > 0) H 4 -H
_ to
UI
G
ε to -H . * tnO cy'-'-ico+r'-itnrocor-
Cxl G t t ——t r-H -K
1' 88503
Kaavan I mukaiset yhdisteet soveltuvat farmakologisten ominaisuuksiensa, erityisesti maksaa suojaavien vaikutustensa ansiosta maksavaurioiden ennnaltaehkäisemiseen ja hoitoon. Näin ollen näillä aineilla voidaan ennaltaehkäistä ja hoitaa patologisia tiloja, joihin liittyy maksavaurioita, esimerkiksi maksakirroosia, hepatotoksisista kemikaaleista kuten kasvien torjunta-aineista, lääkkeiden hepatotoksisista liika- annoksista, hepatotoksisia sivuvaikutuksia aiheuttavilla lääkeaineilla hoitamisesta, esimerkiksi syövän kemoterapiasta, hepatotoksisista säteilyvaurioista, esimerkiksi syövän sädehoidosta, johtuvia tahallisia tai tahattomia myrkytyksiä.
Käytetyt annokset voivat vaihdella yksilöllisesti ja ne riippuvat luonnollisestikin käsiteltävästä tilasta, käytetystä aineesta sekä käyttömuodosta. Yleisesti suurissa nisäkkäissä, erityisesti ihmisissä, voidaan kuitenkin käyttää lääkemuotoja, joiden yksikköannos sisältää 5...50 mg vaikuttavaa ainetta.
Keksinnön mukaan kaavan II mukaisten yhdisteiden hapettaminen vastaaviksi kaavan I mukaisiksi yhdisteiksi voidaan toteuttaa sinänsä tunnetuilla menetelmillä 1, 2-ditioli-3-ionien hapetta-miseksi vastaaviksi S-oksideiksi, esimerkiksi edellä mainituissa julkaisuissa kuvatuilla menetelmillä.
Edellä mainituissa kirjallisuusviitteissä sopiviksi hapet-timiksi on esitetty esimerkiksi vetyperoksidi hydroksiryhmiä 12 88503 sisältävän orgaanisen liuottimen, esimerkiksi etikkahapon tai metanolin, läsnäollessa, peretikkahappo aromaattisessa hiilivedyssä kuten bentseenissä, 3-klooriperbentsoehappo reaktio-olosuhteissa inertissä aproottisessa liuottimessa, esimerkiksi halogeenihiilivedyssä kuten dikloorimetaanissa tai kloroformissa tai myös asetonissa, tai natriumperjodidi asetonin ja alemman alkoholin, erityisesti metanolin seoksessa. Hapettavia aineita käytetään tarkoituksenmukaisesti ekvivalentteina määrinä, edullisesti korkeintaan 20 %: n ylimäärinä, ja reaktio keskeytetään heti, kun reaktioseoksessa ei voida enää todeta lähtömateriaalia. Reaktiolämpötila voi vaihdella käytetyn hapettimen mukaan ja se voi olla esimerkiksi -10...+50 * C. Toivottaessa reaktioväliaineeseen voidaan vielä lisätä muita, reaktio-olosuhteissa inerttejä orgaanisia liuottimia, esimerkiksi aromaattisia hiilivetyjä kuten bentseeniä tai tolueenia. Erityisen edulliseksi on osoittautunut hapettaminen suunnilleen ekvivalentilla määrällä (korkeintaan 15 %: n ylimäärällä) 3-klooriperbentsoehappoa matalissa lämpötiloissa, jotka ovat esimerkiksi -25 ' C: sta huoneen lämpötilaan.
Kaavan I mukaiset yhdisteet voidaan eristää ja puhdistaa reak-tioseoksesta sinänsä tunnetulla tavalla.
Lähtötuotteina käytettävät, kaavan II mukaiset 5-fenyyli-3H-1, 2-d4.tioli-3-tioniyhdisteet ovat tunnettuja ja/tai niitä voidaan valmistaa sinänsä tunnetuilla menetelmillä tai analogisesti sinänsä tunnettujen menetelmien kanssa.
Täten esimerkiksi kaavan Hb missä R1" on edellä symbolin R1 yhteydessä esitetyn määritelmän mukainen hydroksia lukuunottamatta ja R2 on edellä esitetyn määritelmän mukainen, mukainen yhdiste voidaan valmistaa 13 88503 siten, että kaavan III K1''
J^-co-ch-.-co-or'· III
missä R1" ja R2 ovat edellä esitettyjen määritelmien mukaisia ja R·4 on alempi alkyyli, erityisesti etyyli, mukaiseen ketoes-teriin liitetään syklisoivasti rikkiä sinänsä tunnetulla tavalla, esimerkiksi käsittelemällä yhdisteellä P«Sio, tai erityisen edullisesti Pedersen: in ja Lawesson: in kuvaamalla menetelmällä (katso Tetrahedron 35, 2433...2437), jossa se saate
taan reagoimaan kaavan IV
mukaisen 2, 4-bis(4-metoksifenyyli)-1, 3-ditia-2, 4-difosfetaa-ni-2, 4-disulfidin (joka tunnetaan Lawesson: in reagenssina) kanssa edullisesti alkuaineena olevan rikin läsnäollessa. Reaktio Lawesson: in reagenssin ja alkuaineena olevan rikin kanssa toteutetaan reaktio-olosuhteissa inertissä liuottimes-sa, esimerkiksi vedettömässä aromaattisessa hiilivedyssä kuten . . tolueenissa, korotetussa lämpötilassa, tarkoituksenmukaisesti reaktioseoksen kiehumislämpötilassa. Tarkoituksenmukaisesti kaavan III mukaisen ketoesterin yhtä moolia kohden käytetään 1. . . 2 moolia kaavan IV mukaista yhdistettä ja 1. . . 2 moolia al-kuainerikkiä.
Kaavan II mukaisia yhdisteitä voidaan myös saada siten, että kaavan V
missä R1 ja R2 ovat edellä esitettyjen määritelmien mukaisia, mukaiset olefiiniyhdisteet saatetaan reagoimaan rikin kanssa • - korotetussa lämpötilassa orgaanisessa liuottimessa. Tämä reak tio toteutetaan edullisesti korotetussa lämpötilassa, esimerkiksi alueella 175...235 *C olevassa lämpötilassa käyttäen 1, 88503 liuottimena sulfolaania ja noudattaen US-patenttijulkaisussa 3 847 943 kuvattua menetelmää.
Kaavan Hb mukaisia yhdisteitä voidaan myös saada lähtemällä kaavaan VT
R1" $r~V“C-cH7 vi ΛΠ 3 n 0 missä R1" ja Ra ovat edellä esitettyjen määritelmien mukaisia, mukaisista asetofenoniyhdisteistä siten, että ne kondensoidaan ensin rikkihiilellä emäksen läsnäollessa kaavan VII mukaisiksi yhdisteiksi,
rV' /SH
V\jC-CH-C' VII
rJU\\ Nh R 0 missä R1" ja R2 ovat edellä esitettyjen määritelmien mukaisia, minkä jälkeen nämä välituotteet saatetaan reagoimaan fosfori-pentasulfidin kanssa kaavan II mukaisiksi yhdisteiksi.
Kaavan VI mukaisten yhdisteiden reaktio rikkihiilen kanssa voidaan toteuttaa esimerkiksi menetelmällä, joka on kuvattu julkaisussa Thuillier et ai., Bull. Soc. Chim. France, Serie 5, Memoires presentes ä la Soc. Chim. (1959). Näin ollen reaktio toteutetaan tarkoituksenmukaisesti inertissä orgaanisessa liuottimessa, esimerkiksi bentseenissä tai eetterissä käyttäen tertiääristä alkalimetallialkoholaattia, esimerkiksi natrium-butylaattia tai -amylaattia. Tällä tavalla saatujen välituotteiden reaktio yhdisteen PaSs kanssa toteutetaan tarkoituksenmukaisesti aromaattisessa hiilivedyssä kuten tolueenissa tai ksyleenissä, reaktioseoksen kiehumislämpötilassa.
Kaavan II, jossa R1 tarkoittaa hydroksia, mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi vastaavista kaavan II, jossa R1 tarkoittaa metoksia, mukaisista yhdisteistä voidaan poistaa metyyli si- i5 88503 nänsä tunnetulla tavalla. Metoksiryhmä voidaan esimerkiksi lohkaista happamana irti pyridiniumkloridilla käsittelemällä.
Keksinnön mukaisesti kaavan I mukaisia yhdisteitä on voitu sisällyttää tavanomaisten farmaseuttisten apu- ja/tai kantaja-aineiden kanssa kiinteisiin tai juokseviin farmaseuttisiin valmisteisiin. Esimerkkeinä kiinteistä valmisteista voidaan mainita suun kautta annettavat valmisteet kuten kapselit, tabletit, rakeet tai pinnoitetut tabletit, tai myös peräpuikot. i Kiinteät valmisteet voivat sisältää farmaseuttisesti tavallisia epäorgaanisia ja/tai orgaanisia kantaja-aineita kuten esimerkiksi talkkia, maitosokeria tai tärkkelystä farmaseuttisesti tavallisten apuaineiden kuten luisteaineiden, esimerkiksi magnesiumstearaatin, tai tabletteja hajottavien aineiden ohella. Peräpuikot voivat sisältää sinänsä tunnettuja peräpuikkojen perusaineita. Juoksevat valmisteet kuten liuokset, suspensiot tai emulsiot voivat sisältää tavanomaisia laimenti-mia, esimerkiksi vettä tai paraffiinia, ja/tai suspendoivia aineita kuten polyetyleeniglykolia ja muita vastaavia. Valmisteisiin on voitu lisätä muita apuaineita, kuten esimerkiksi säilöntäaineita, stabiloivia aineita, makua parantavia aineita ja muita vastaavia.
Vaikuttavat aineet voidaan sekoittaa ja valmistaa tuotteiksi sinänsä tunnetulla tavalla farmaseuttisten apu- ja/tai kantaja-aineiden kanssa. Kiinteiden lääkemuotojen valmistamiseksi vaikuttavat aineet voidaan esimerkiksi sekoittaa tavanomaisella tavalla apu- ja/tai kantaja-aineisiin ja tämä seos voidaan rakeistaa märkänä tai kuivana. Käytettyjen lisäaineiden tyypistä riippuen suoraan tableteiksi puristettavaa jauhetta ‘ voidaan mahdollisesti saada myös yksinkertaisella sekoituksel la. Rakeet tai jauhe voidaan täyttää suoraan kapseleihin tai se voidaan puristaa tavalliseen tapaan tablettiytimiksi. Ne voidaan toivottaessa pinnoittaa tunnetulla tavalla.
Seuraavat esimerkit havainnollistavat keksintöä, sen laajuutta kuitenkaan millään tavalla rajoittamatta.
i6 8 8 503
Esimerkki 1 5-(4-kloorifenyyli)-1,2-ditioli-3-tioni-S-oksidi a) 22‘, 7 g (0,1 mol) 4-klooribentsoyylietikkahapon etyylieste-riä, 100 g (0,25 mol) Lawesson: in reagenssia [2,4-bis(4-metok-sifenyyli)-1, 3-ditia-2, 4-difosfetaani-2, 4-disulfidi ) ja 6,4 g (0,2 mol) alkuainerikkiä sekoitetaan 100 ml: ssa vedetöntä tolueenia 10 tuntia 100 *C: n lämpötilassa. Jatkokäsittelyä varten muodostuneen 5-(4-kloorifenyyli)-1, 2-ditioli-3-tionin sisältävä reaktioseos jäähdytetään huoneen lämpötilaan, suodatetaan ja suodos kaadetaan 300 g silikageeliä sisältävään kolonniin. Tolueeni eluoidaan kevyellä petroolieetterillä ja tämän jälkeen 5-(4-kloorifenyyli)-1, 2-ditioli-3-tioni eluoidaan tolueenin ja kevyen petroolieetterin seoksella (50: 50). Saatu raakatuote puhdistetaan toiseen kertaan silikageeliko-lonnilla käyttäen eluenttina tolueenin ja kevyen petroolieetterin seosta ja se kiteytetään uudestaan tolueenista. Tällöin saadaan 9,6 g 5-(4-kloorifenyyli)-1, 2-ditioli-3-tionia, jonka sulamispiste on 135 *C.
b) 4, 9 g (0,02 mol) 5-(4-kloorifenyyli)-1, 2-ditioli-3-tionia liuotetaan 60 ml: aan kloroformia. Liuos jäähdytetään 0 *C: n lämpötilaan ja tähän jäähdytettyyn liuokseen lisätään pisaroittaan liuos, joka sisältää 5, 3 g 80. . . 90 %: sesti puhdasta 3-klooriperbentsoehappoa (noin 0,026 mol) 150 ml: ssa kloroformia. Noin 30 minuuttia kestävän lisäyksen päätyttyä punaiseksi värjäytynyttä reaktioseosta pidetään edelleen tunnin ajan 0 " C: n lämpötilassa.
Reaktioseoksen jatkokäsittelemiseksi se pestään ensin 100 ml: 11a natriumbikarbonaatin kylläistä vesiliuosta ja sitten vedellä, kuivataan natriumsulfaatilla ja suodatetaan. Suodatettu liuos haihdutetaan alennetussa paineessa ja huoneen lämpötilassa noin 30 ml: ksi ja kaadetaan 175 g silikageeliä sisältävään pylvääseen ja eluoidaan kloroformilla. Tällöin reagoimatta jäänyt lähtömateriaali poistuu kolonnista ensin ja se 17 88503 saadaan täten talteen, ja tämän jälkeen saadaan hapettumisreaktiossa muodostunut 5-(4-kloorifenyyli)-l, 2-ditioli-3-tioni-S-oksidi. S-oksidia sisältävät eluoituneet fraktiot haihdutetaan huoneen lämpötilassa ja alennetussa paineessa. Saatu jäännös kiteytetään lisäämällä kevyttä petroolieetteriä. Punaisena kiintoaineena saatu 5-(4-kloorifenyyli)-1,2-ditioli-3-. tioni-S-oksidi erotetaan suodattamalla ja kuivataan nopeasti ilmassa. Tällöin saadaan 3,4 g S-oksidia, jonka sulamispiste on 12,3. . . 125 ’ C.
Esimerkki 2 5-(4-hydroks i fenyyli)-1,2-di tioli-3-ti oni-S-oks i di a) Seosta, joka sisältää 100 g (0,41 mol) 5-(4-metoksifenyy-li)-1, 2-ditioli-3-tionia ja 335 g (2,9 mol) pyridiniumklori-dia, kuumennetaan 4 tuntia alueella 210...215 *C olevassa lämpötilassa. Sitten reaktioseoksen annetaan jäähtyä 80 ' C: n lämpötilaan ja se pestään 2 litralla lämmintä vettä pyridiniumsuo-lan poistamiseksi. Jäännökseen lisätään 400 ml natriumhydroksi-din 10 %: sta vesiliuosta. Muodostuneen 5-(4-hydroksifenyyli)-1, 2-ditioli-3-tionin saostunut natriumsuola erotetaan suodattamalla, se liuotetaan 500 ml: aan lämmintä vettä ja 5-(4-hydroksifenyyli )-1, 2-ditioli-3-tioni seostetaan etikkahappoa lisäämällä. Sakka erotetaan imulla ja kuivataan. Saatu raakatuote liuotetaan lämpimään seokseen, joka sisältää 300 ml etanolia ja 25 ml dietyyliamiinia, ja tämä liuos kaadetaan lyhyeen, alumiinioksidia sisältävään kolonniin. Kolonni eluoidaan 100 ml: 11a lämmintä etanolia. Saatu punainen eluaattiliuos haihdutetaan puoleen tilavuuteen alennetussa paineessa. Tällöin 5-(4-hydroksifenyyli)-l, 2-ditioli-3-tionin dietyyliamii-• . nisuola kiteytyy. Punaiset kiteet erotetaan suodattamalla ja ne sekoitetaan 250 ml: aan laimennettua suolahappoa. Täten saatua suspensiota sekoitetaan tunnin ajan huoneen lämpötilassa. Sitten kiinteänä sakkana erottunut 5-(4-hydroksifenyyli)-1, 2-ditiol-3-oni suodatetaan, pestään vedellä ja kuivataan fos-foripentoksidilla. Tällöin saadaan 23,5 g 5-(4-hydroksifenyyli ) -1, 2-ditioli-3-tionia, jonka sulamispiste on 192 'C.
ie 88503 b) Liuokseen, joka sisältää 10 g (0,004 mol) 5-(4-hydroksife-nyyli)-1, 2-ditioli-3-tionia 300 ml: ssa asetonia, lisätään pisaroittain voimakkaasti sekoittaen tunnin aikana huoneen lämpötilassa liuos, joka sisältää 9, 4 g 80... 90 %: sesti puhdasta 3-klooriperbentsoehappoa (noin 0, 046 mol) 200 ml: ssa asetonia. Sitten reaktioseosta pidetään edelleen tunnin ajan samassa lämpötilassa. Punaisena sakkana erottunut 5-(4-hydrok-sifenyyli)-1,2-ditioli-3-tioni-S-oksidi erotetaan imulla ja kuivakaan fosforipentoksidilla. Tällöin saadaan 9, 4 g S-oksi-dia, jonka sulamispiste on 118...124 * C.
Seuraavassa taulukossa esitetyt, kaavan I mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa edellä olevissa esimerkeissä kuvatuilla menetelmillä hapettamalla vastaavia, kaavan II mukaisia yhdisteitä.
Taulukko 1
Esim. R1 Ra Sp. , *C
3 4-OCaHs H hajoaa 4 2-CH3 H 102-104 5 2-Cl 4-Cl 129-131 6 2-OCHa H 103-104 7 ‘ 2-F H 85 8 2-Cl H 82 9 4-OCH3 H 91-93 10 2-NOa 4-Cl 108-109 11 3-OCH3 H 120-122 (hajoaa) 12 2-OCaHs H hajoaa 13 4-CHs H 97 14 4-F H 97 15 3-CFs H 95-96 16 3-Br 4-OCH3 107-110 17 4-OH 3-OCH3 184-185 18 3-OH H 182 19 3, 4-O-CH2-O 162
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP88401304 | 1988-05-27 | ||
| EP88401304A EP0343303A1 (de) | 1988-05-27 | 1988-05-27 | Neue 1,2-Dithiol-3-thion-S-oxid-Verbindungen enthaltende Arzneimittel |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI892571A0 FI892571A0 (fi) | 1989-05-26 |
| FI892571L FI892571L (fi) | 1989-11-28 |
| FI88503B FI88503B (fi) | 1993-02-15 |
| FI88503C true FI88503C (fi) | 1993-05-25 |
Family
ID=8200390
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI892571A FI88503C (fi) | 1988-05-27 | 1989-05-26 | Foerfarande foer framstaellning av nya, farmakologiskt vaerdefulla 1,2-ditiol-3-tion-S-oxidfoereningar |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5096920A (fi) |
| EP (2) | EP0343303A1 (fi) |
| JP (1) | JP2718429B2 (fi) |
| KR (1) | KR970011289B1 (fi) |
| CN (2) | CN1027893C (fi) |
| AR (1) | AR247207A1 (fi) |
| AU (1) | AU624141B2 (fi) |
| CA (1) | CA1332609C (fi) |
| DD (1) | DD283820A5 (fi) |
| DE (1) | DE58905106D1 (fi) |
| DK (1) | DK175286B1 (fi) |
| DZ (1) | DZ1340A1 (fi) |
| ES (1) | ES2058386T3 (fi) |
| FI (1) | FI88503C (fi) |
| GR (1) | GR3009107T3 (fi) |
| HU (1) | HU203745B (fi) |
| IE (1) | IE63291B1 (fi) |
| IL (1) | IL90407A0 (fi) |
| NO (1) | NO172579C (fi) |
| NZ (1) | NZ229274A (fi) |
| PT (1) | PT90521B (fi) |
| ZA (1) | ZA893037B (fi) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6437092B1 (en) * | 1998-11-06 | 2002-08-20 | Conjuchem, Inc. | Conjugates of opioids and endogenous carriers |
| KR100484526B1 (ko) * | 2002-11-13 | 2005-04-20 | 씨제이 주식회사 | 티온 유도체, 그 제조방법 및 약제학적 조성물 |
| CN101463030B (zh) * | 2009-01-09 | 2012-03-21 | 福建深纳生物工程有限公司 | 茴三硫的制备方法 |
| CN103012394B (zh) * | 2012-11-19 | 2015-03-25 | 苏州大学 | 一种罗丹宁衍生物及其制备方法 |
| CN102993166B (zh) * | 2012-12-13 | 2015-05-13 | 苏州大学 | 一种3h-1,2-二硫环戊烯-3-硫酮类化合物的制备方法与应用 |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE874447C (de) * | 1944-08-22 | 1953-04-23 | Bruno Dr Boettcher | Verfahren zur Herstellung von 5-Thion-1, 2-dithiolen |
| US2556963A (en) * | 1946-07-15 | 1951-06-12 | Gaudin Olivier | Benzenes containing sulfur in their allylic or propenylic side chains and process of preparing them |
| US2662899A (en) * | 1950-07-29 | 1953-12-15 | Stauffer Chemical Co | Chlorinated cyclic organic trithiocarbonate and process for preparing same |
| US2688620A (en) * | 1951-05-04 | 1954-09-07 | Gaudin Olivier | Trisulfureted heterocyclic compounds |
| US2816116A (en) * | 1954-06-01 | 1957-12-10 | Standard Oil Co | 2-para-t-butyl phenyl trithione |
| US3225062A (en) * | 1963-02-11 | 1965-12-21 | American Cyanamid Co | Process for 1,2-dithiole-3-thiones |
| US3214442A (en) * | 1963-06-26 | 1965-10-26 | American Cyanamid Co | 4, 5-dicyano-1, 3-dithiole-2-thione oxide and its preparation |
| US3847943A (en) * | 1972-09-08 | 1974-11-12 | P Warner | Preparing anethole trithione using sulfolane solvent |
-
1988
- 1988-05-27 EP EP88401304A patent/EP0343303A1/de not_active Withdrawn
-
1989
- 1989-04-21 KR KR1019890005296A patent/KR970011289B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1989-04-25 ZA ZA893037A patent/ZA893037B/xx unknown
- 1989-04-28 AR AR89313802A patent/AR247207A1/es active
- 1989-05-10 PT PT90521A patent/PT90521B/pt not_active IP Right Cessation
- 1989-05-21 DZ DZ890078A patent/DZ1340A1/fr active
- 1989-05-22 DD DD89328800A patent/DD283820A5/de unknown
- 1989-05-22 HU HU892514A patent/HU203745B/hu unknown
- 1989-05-23 EP EP89109207A patent/EP0343573B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1989-05-23 ES ES89109207T patent/ES2058386T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1989-05-23 DE DE8989109207T patent/DE58905106D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1989-05-25 NZ NZ229274A patent/NZ229274A/xx unknown
- 1989-05-25 IL IL90407A patent/IL90407A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1989-05-26 US US07/357,271 patent/US5096920A/en not_active Expired - Lifetime
- 1989-05-26 FI FI892571A patent/FI88503C/fi not_active IP Right Cessation
- 1989-05-26 JP JP1131700A patent/JP2718429B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1989-05-26 AU AU35216/89A patent/AU624141B2/en not_active Ceased
- 1989-05-26 NO NO892147A patent/NO172579C/no not_active IP Right Cessation
- 1989-05-26 CN CN89103718A patent/CN1027893C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1989-05-26 DK DK198902566A patent/DK175286B1/da not_active IP Right Cessation
- 1989-05-29 CA CA000601030A patent/CA1332609C/en not_active Expired - Fee Related
- 1989-06-12 IE IE177789A patent/IE63291B1/en not_active IP Right Cessation
-
1993
- 1993-09-21 GR GR930400136T patent/GR3009107T3/el unknown
-
1994
- 1994-02-09 CN CN94101573A patent/CN1047171C/zh not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI77457B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 5-substituerade oxazolidin-2,4-dionderivat samt mellanprodukter anvaendbara vid foerfarandet. | |
| US20050080024A1 (en) | Nitric oxide donating derivatives for the treatment of cardiovascular disorders | |
| HU181868B (en) | Process for preparing new imidazole derivatives | |
| EP0343206A1 (en) | Process for the synthesis of 3-thio-4-quinolone derivatives and intermediate compounds for use therein, and their use as medicaments | |
| PT98529B (pt) | Processo para a preparacao de derivados de acetamida e de composicoes farmaceuticas que os contem | |
| FI88503C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya, farmakologiskt vaerdefulla 1,2-ditiol-3-tion-S-oxidfoereningar | |
| JPS609716B2 (ja) | １，２―ベンズインチアゾリン―３―オン類、それらの製造法および医薬としての使用 | |
| KR880002227B1 (ko) | 인돌리논의 제조방법 | |
| Schnur et al. | Improved glucose tolerance in rats treated with oxazolidinediones | |
| FI57586B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbart 1-(2-(beta-naftyloxi)-etyl)-3-metyl-pyrazolon-(5) | |
| US4263455A (en) | Novel 2-sulphonyl- (or -sulphinyl)-2'-aminoacetophenones | |
| US4246278A (en) | Medicaments having an antiphlogistic action | |
| NZ205469A (en) | Sulfamoylbenzophenone derivatives and pharmaceutical compositions | |
| IE48179B1 (en) | Carbostyril derivatives,a process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| EP0440324A2 (en) | Substituted beta-diketones and their use | |
| US3682963A (en) | Dimethylbenzodithian-2-oxide | |
| US4323517A (en) | Methoxy and methylsulfinylthiolesters | |
| CA2025768A1 (en) | Arylsulphonyl-nitromethanes, process for their preparation and pharmaceutical compositions | |
| FI56671C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av indan-1-karboxylsyraderivat | |
| US4415579A (en) | Pyridine derivatives | |
| EP0198605A1 (en) | Prophylaxis of pharmacotherapy of liver disorders | |
| IL33813A (en) | Bornanocarboxamides and their salts,and their preparation | |
| CS235526B2 (en) | Method of tetrahydronaphtalene and indane new derivatives production | |
| IL31762A (en) | 1,2-benzisothiazole derivatives and their production | |
| CS268198B2 (en) | Method of new substituted 2-phenyl-7h-thiazolo (3,2-b) (1,2,4)triazine-7-ons production |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| FG | Patent granted |
Owner name: SOLVAY PHARMACEUTICALS GMBH |
|
| BB | Publication of examined application | ||
| TC | Name/ company changed in patent |
Owner name: SOLVAY PHARMACEUTICALS GMBH |
|
| FG | Patent granted |
Owner name: SOLVAY PHARMACEUTICALS GMBH |
|
| MA | Patent expired |