CS268198B2 - Method of new substituted 2-phenyl-7h-thiazolo (3,2-b) (1,2,4)triazine-7-ons production - Google Patents
Method of new substituted 2-phenyl-7h-thiazolo (3,2-b) (1,2,4)triazine-7-ons production Download PDFInfo
- Publication number
- CS268198B2 CS268198B2 CS885534A CS553488A CS268198B2 CS 268198 B2 CS268198 B2 CS 268198B2 CS 885534 A CS885534 A CS 885534A CS 553488 A CS553488 A CS 553488A CS 268198 B2 CS268198 B2 CS 268198B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- alkyl
- formula
- compounds
- general formula
- tert
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 20
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 5
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 12
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 10
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 46
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 11
- -1 3 * · (of 3 Chemical class 0.000 claims description 9
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 7
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 6
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 5
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 3
- TZKCIWIPGLXAOD-UHFFFAOYSA-N 3-phenyl-[1,3]thiazolo[3,2-b][1,2,4]triazin-7-one Chemical class C=1SC2=NC(=O)C=NN2C=1C1=CC=CC=C1 TZKCIWIPGLXAOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- BSMHLFYSFPJFNN-UHFFFAOYSA-N 6h-1,3,4-thiadiazin-2-amine Chemical class NC1=NN=CCS1 BSMHLFYSFPJFNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 claims description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims 2
- 150000005215 alkyl ethers Chemical class 0.000 claims 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 abstract description 6
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 abstract description 3
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 abstract description 2
- CBOIHMRHGLHBPB-UHFFFAOYSA-N hydroxymethyl Chemical compound O[CH2] CBOIHMRHGLHBPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 2
- RMSGQZDGSZOJMU-UHFFFAOYSA-N 1-butyl-2-phenylbenzene Chemical group CCCCC1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 RMSGQZDGSZOJMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- UMTJPPLHJVNZIU-UHFFFAOYSA-N 4-phenyl-[1,3]thiazolo[5,4-d]triazine 7-oxide Chemical compound C1(=CC=CC=C1)C1=NN=NC2=C1N=CS2=O UMTJPPLHJVNZIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 abstract 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 19
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 18
- CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N Naproxen Natural products C1=C(C(C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 208000025747 Rheumatic disease Diseases 0.000 description 11
- CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N naproxen Chemical compound C1=C([C@H](C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N 0.000 description 11
- 229960002009 naproxen Drugs 0.000 description 11
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 9
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 9
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 9
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 9
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 8
- YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N arachidonic acid Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCC(O)=O YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N 0.000 description 8
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 8
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 8
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 8
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 8
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 7
- 210000002683 foot Anatomy 0.000 description 7
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 7
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 7
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 7
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 6
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 5
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 5
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 4
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 4
- 229940114079 arachidonic acid Drugs 0.000 description 4
- 235000021342 arachidonic acid Nutrition 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 4
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 4
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 4
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 4
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 4
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- 208000000104 Arthus reaction Diseases 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010058846 Ovalbumin Proteins 0.000 description 3
- 206010053614 Type III immune complex mediated reaction Diseases 0.000 description 3
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 3
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 3
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 3
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 3
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 3
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 3
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 210000001156 gastric mucosa Anatomy 0.000 description 3
- 230000002134 immunopathologic effect Effects 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 3
- 230000003859 lipid peroxidation Effects 0.000 description 3
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 3
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 description 3
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 3
- KGIJOOYOSFUGPC-CABOLEKPSA-N 5-HETE Natural products CCCCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C=C/[C@H](O)CCCC(O)=O KGIJOOYOSFUGPC-CABOLEKPSA-N 0.000 description 2
- KGIJOOYOSFUGPC-MSFIICATSA-N 5-Hydroxyeicosatetraenoic acid Chemical compound CCCCCC=CCC=CCC=C\C=C\[C@@H](O)CCCC(O)=O KGIJOOYOSFUGPC-MSFIICATSA-N 0.000 description 2
- 102000001381 Arachidonate 5-Lipoxygenase Human genes 0.000 description 2
- 108010093579 Arachidonate 5-lipoxygenase Proteins 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000000503 Collagen Type II Human genes 0.000 description 2
- 108010041390 Collagen Type II Proteins 0.000 description 2
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- 208000009386 Experimental Arthritis Diseases 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004005 Prostaglandin-endoperoxide synthases Human genes 0.000 description 2
- 108090000459 Prostaglandin-endoperoxide synthases Proteins 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HQLNTGDIBZGLRB-UHFFFAOYSA-N [1,3]thiazolo[3,2-b][1,2,4]triazin-7-one Chemical class O=C1C=NN2C=CSC2=N1 HQLNTGDIBZGLRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 2
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 2
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N boron trifluoride Chemical compound FB(F)F WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 230000001364 causal effect Effects 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 2
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 2
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 2
- HHLFWLYXYJOTON-UHFFFAOYSA-N glyoxylic acid Chemical compound OC(=O)C=O HHLFWLYXYJOTON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000003714 granulocyte Anatomy 0.000 description 2
- 210000000548 hind-foot Anatomy 0.000 description 2
- BRWIZMBXBAOCCF-UHFFFAOYSA-N hydrazinecarbothioamide Chemical compound NNC(N)=S BRWIZMBXBAOCCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003053 immunization Effects 0.000 description 2
- 238000002649 immunization Methods 0.000 description 2
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UAEPNZWRGJTJPN-UHFFFAOYSA-N methylcyclohexane Chemical compound CC1CCCCC1 UAEPNZWRGJTJPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 2
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 2
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 2
- 230000000552 rheumatic effect Effects 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- COYXJESTLZJQQG-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-1-(3-tert-butyl-4-hydroxy-5-methylphenyl)ethanone Chemical compound CC1=CC(C(=O)CBr)=CC(C(C)(C)C)=C1O COYXJESTLZJQQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HYPNJHUPYWRAEE-UHFFFAOYSA-N 2h-1,3-thiazole-2,3-diamine Chemical class NC1SC=CN1N HYPNJHUPYWRAEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WGJPGMJLARWHRK-UHFFFAOYSA-N 3,5-di-tert-Butyl-4-hydroxyacetophenone Chemical compound CC(=O)C1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 WGJPGMJLARWHRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CRZGAOZTOAGGTQ-UHFFFAOYSA-N 3-(3,5-ditert-butyl-4-hydroxyphenyl)-[1,3]thiazolo[3,2-b][1,2,4]triazin-7-one Chemical compound CC(C)(C)C1=C(O)C(C(C)(C)C)=CC(C=2N3N=CC(=O)N=C3SC=2)=C1 CRZGAOZTOAGGTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYJDJDDUPVIXAY-UHFFFAOYSA-N 4-(2-bromoethyl)-2,6-ditert-butylphenol Chemical compound CC(C)(C)C1=CC(CCBr)=CC(C(C)(C)C)=C1O RYJDJDDUPVIXAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MYRZHMIBRIKWDO-UHFFFAOYSA-N 4h-triazin-5-one Chemical compound O=C1CN=NN=C1 MYRZHMIBRIKWDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N Acetaldehyde Chemical compound CC=O IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 1
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 description 1
- 229910015900 BF3 Inorganic materials 0.000 description 1
- VGCXGMAHQTYDJK-UHFFFAOYSA-N Chloroacetyl chloride Chemical compound ClCC(Cl)=O VGCXGMAHQTYDJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000009736 Collagen Type XI Human genes 0.000 description 1
- 108010034789 Collagen Type XI Proteins 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- GYHNNYVSQQEPJS-UHFFFAOYSA-N Gallium Chemical compound [Ga] GYHNNYVSQQEPJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 108010068370 Glutens Proteins 0.000 description 1
- HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N Ibuprofen Chemical compound CC(C)CC1=CC=C(C(C)C(O)=O)C=C1 HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012404 In vitro experiment Methods 0.000 description 1
- 238000005684 Liebig rearrangement reaction Methods 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 102000014171 Milk Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010011756 Milk Proteins Proteins 0.000 description 1
- 239000005662 Paraffin oil Substances 0.000 description 1
- 241000219061 Rheum Species 0.000 description 1
- 241000220010 Rhode Species 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 241001415849 Strigiformes Species 0.000 description 1
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical compound C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LEHOTFFKMJEONL-UHFFFAOYSA-N Uric Acid Chemical compound N1C(=O)NC(=O)C2=C1NC(=O)N2 LEHOTFFKMJEONL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TVWHNULVHGKJHS-UHFFFAOYSA-N Uric acid Natural products N1C(=O)NC(=O)C2NC(=O)NC21 TVWHNULVHGKJHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 229940009456 adriamycin Drugs 0.000 description 1
- 239000000910 agglutinin Substances 0.000 description 1
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 1
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 1
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 239000010775 animal oil Substances 0.000 description 1
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 1
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 1
- 239000003435 antirheumatic agent Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- 230000002238 attenuated effect Effects 0.000 description 1
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001649 bromium compounds Chemical class 0.000 description 1
- ODWXUNBKCRECNW-UHFFFAOYSA-M bromocopper(1+) Chemical compound Br[Cu+] ODWXUNBKCRECNW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 1
- 244000309466 calf Species 0.000 description 1
- 230000006652 catabolic pathway Effects 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- 230000006020 chronic inflammation Effects 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 239000007857 degradation product Substances 0.000 description 1
- 229960000633 dextran sulfate Drugs 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000003651 drinking water Substances 0.000 description 1
- 235000020188 drinking water Nutrition 0.000 description 1
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 1
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000013401 experimental design Methods 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 235000011389 fruit/vegetable juice Nutrition 0.000 description 1
- 229910052733 gallium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 235000021312 gluten Nutrition 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 description 1
- 230000026030 halogenation Effects 0.000 description 1
- 238000005658 halogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002363 herbicidal effect Effects 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 235000003642 hunger Nutrition 0.000 description 1
- 230000036737 immune function Effects 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 230000002427 irreversible effect Effects 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- VNYSSYRCGWBHLG-AMOLWHMGSA-M leukotriene B4(1-) Chemical compound CCCCC\C=C/C[C@@H](O)\C=C\C=C\C=C/[C@@H](O)CCCC([O-])=O VNYSSYRCGWBHLG-AMOLWHMGSA-M 0.000 description 1
- 150000002617 leukotrienes Chemical class 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 238000011866 long-term treatment Methods 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 230000001926 lymphatic effect Effects 0.000 description 1
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- GYNNXHKOJHMOHS-UHFFFAOYSA-N methyl-cycloheptane Natural products CC1CCCCCC1 GYNNXHKOJHMOHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003094 microcapsule Substances 0.000 description 1
- 235000021239 milk protein Nutrition 0.000 description 1
- 239000003226 mitogen Substances 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 210000000492 nasalseptum Anatomy 0.000 description 1
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000010606 normalization Methods 0.000 description 1
- 238000013421 nuclear magnetic resonance imaging Methods 0.000 description 1
- HVFSJXUIRWUHRG-UHFFFAOYSA-N oic acid Natural products C1CC2C3CC=C4CC(OC5C(C(O)C(O)C(CO)O5)O)CC(O)C4(C)C3CCC2(C)C1C(C)C(O)CC(C)=C(C)C(=O)OC1OC(COC(C)=O)C(O)C(O)C1OC(C(C1O)O)OC(COC(C)=O)C1OC1OC(CO)C(O)C(O)C1O HVFSJXUIRWUHRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- MOOYVEVEDVVKGD-UHFFFAOYSA-N oxaldehydic acid;hydrate Chemical compound O.OC(=O)C=O MOOYVEVEDVVKGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010525 oxidative degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 238000003359 percent control normalization Methods 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 231100000614 poison Toxicity 0.000 description 1
- 230000007096 poisonous effect Effects 0.000 description 1
- 229920000728 polyester Polymers 0.000 description 1
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000011533 pre-incubation Methods 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 230000000770 proinflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000035807 sensation Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 1
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 1
- 238000013222 sprague-dawley male rat Methods 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 230000037351 starvation Effects 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 230000003637 steroidlike Effects 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000005846 sugar alcohols Polymers 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dichloride Chemical group ClS(Cl)(=O)=O YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 230000036269 ulceration Effects 0.000 description 1
- 235000021122 unsaturated fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000004670 unsaturated fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 229940116269 uric acid Drugs 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Abstract
Description
Předložený vynález ее týká způsobu výroby nových několikanásobně substituovaných 3-fenyl-7H«thiazole[3»2-b][l»2»4]triazin-7-onů» které nají cenné famakologické vlastnosti a mohou ee používat jako uČinné látky léčiv» zejména к léčení reumatiokých onemocnění.The present invention also relates to a process for the production of novel multiply substituted 3-phenyl-7H «thiazole [3» 2-b] [1 »2» 4] triazin-7-ones »which find valuable famacological properties and can be used as drug active ingredients» especially for the treatment of rheumatic diseases.
U nesteroidních antiflogistik» která se dosud výhodné používají při terapii reumatichých onemocnění» se jedná téměř výlučně o poměrně silné inhibitory oyklooxygenany. které inhibnjí endogenní odbourávání arachidonové kyseliny na prost ag lan diny» které podporují sánětlivou reakoi a bolestivou reakci» Ostatně v příčinné souvislosti 8 příliě vysokou inhibici aktivity cyklooxygenasy existuje řada výraznýoh vedlejčích účinků» jako gastrointestinální potíže» poruohy funkce ledvin a alergické reakce /například kožní alergie a astmatické případy/» které si zejména při obvykle dlouhodobém léčení vynucují přerušení léčby /srov. K. Brune» Eur. J. Rheumatol. Inflam. 335 až 349» 1932/»Non-steroidal anti-inflammatory drugs »which are still advantageously used in the treatment of rheumatic diseases» are almost exclusively relatively strong inhibitors of oyclooxygenanes. which inhibit the endogenous degradation of arachidonic acid to agglutinins »which promote a inflammatory reaction and a painful reaction» Moreover, in the causal context of 8 too high inhibition of cyclooxygenase activity, there are a number of pronounced side effects »such as gastrointestinal problems» and asthmatic cases / which necessitate discontinuation of treatment, particularly in the case of usually long-term treatment / cf. K. Brune Eur. J. Rheumatol. Inflam. 335 to 349 »»
Další nevýhoda těchto klasických nesteroidních antiflogistik» která je v příčinná souvislosti s popsaným mechanismem účinku» spočívá v tom» že se sice daří odstraň ování nebo zmírňování příznaků bolesti» zánětu a otoku» avšak imnnopatologické procesy» které jsou základem zánětlivýoh reumatických onemoonění» zůstávají neovlivněny a tyto látky nemohou tudíž zastavit progredující průběh nemoci.A further disadvantage of these classical non-steroidal anti-inflammatory drugs, which is causally related to the mechanism of action described, is that although the symptoms or symptoms of inflammation and inflammation are eliminated or alleviated, the immunopathological processes underlying inflammatory rheumatic onemoonings remain unaffected; these substances cannot therefore stop the progressive course of the disease.
Existuje tudíž naléhavá potřeba terapentioky použitelných antireumatik» která by ee na základě příznivějšího profilu účinnosti lišila od známých nesteroidních antiflogistik výhodně lepší snášenlivostí na straně jedné a mnohem pří činnějším zásahem do průběhu reumatického onemocnění na straně druhé. Východisko pro tento účel slibující úspěch představují taková farmaka, která zasahují intenzivněji do alternativní cesty odbourávání arachidonové kyseliny tím» Že například inhibují 5-lipoxygenasu a tak zastavují excesivní tvorbu proinflamatorlokých leukotrienů, a rovněž vysoce reaktivní kyslíkové radikály» které jakožto mediátory zánětu rozklad buněk a tkáně v zánětlivě reumatických kloubeoh perpetuálně zastavují» desaktivují nebo/a restaurují vychýlený Imunologický systém» a umožňují příčinně medikament osně léčit reumatická onemocnění»Thus, there is an urgent need for therapeutically useful antirheumatic drugs which, on the basis of a more favorable efficacy profile, would differ from known non-steroidal anti-inflammatory drugs, on the one hand, by better tolerability on the one hand and by more causal intervention in rheumatic disease. The starting points for this promise of success are those drugs that interfere more intensively in the alternative arachidonic acid degradation pathway by, for example, inhibiting 5-lipoxygenase and thus halting the excessive formation of proinflammatory leukotrienes, as well as highly reactive oxygen radicals. in inflammatory rheumatic joints they perpetually stop »deactivate and / or restrain the deflected Immunological system» and allow the medicament to cause rheumatic diseases to heal »
Překvapivě bylo nyní zjištěno» že zavedením určitých 3-substituovaných 5-tero.butyl-4-hydroxyfenylových skupin do polohy 3 popřípadě v poloze 2 nebo/a v poloze 6 substituovaných 7H-thiazolo|*3t2-b][l»2»4] triazin-7-onů se získají sloučeniny nového typu» které na základě svých farmakologických vlastností splňují shora uvedené požadavky a jsou tudíž vynikajícím způsobem vhodné к léčení reumatických onemocnění.Surprisingly, it has now been found that the introduction of certain 3-substituted 5-tert-butyl-4-hydroxyphenyl groups in the 3-position optionally in the 2-position and / or in the 6-position substituted by 7H-thiazolo [3,2-b] [1,2,4,4] Triazin-7-one compounds of the novel type are obtained which, by virtue of their pharmacological properties, meet the above requirements and are therefore excellent in the treatment of rheumatic diseases.
Tyto sloučeniny» které jsou také žaludeční sliznicí mimořádně dobře snášenlivé, inhibují na rozdíl od dosud známých nesteroidních antiflogistik enzym 5-lipoxygenaeu odbourávající araohldonovou kyselinu» zatímoo ovlivňování cyklooxygenasy nebylo možné prokázat» Schopnost sloučenin desaktivovat kyslíkové radikály se projevuje například při modelu testu» ve kterém se vyvolává zánět Adriamycinem /výrobek firmy Parmitalia/» jakeŽ i inhibici peroxidace lipidů.These compounds, which are also extremely well tolerated by the gastric mucosa, inhibit the araohldonic acid-degrading enzyme 5-lipoxygenaeu unlike the previously known non-steroidal anti-inflammatory drugs »yet it has not been shown to affect cyclooxygenase» causes inflammation by Adriamycin (a product of Parmitalia) »and also inhibits lipid peroxidation.
Kromě toho zasahují tyto látky výhodně do narušeného imunologického systému» jak se dá prokázat potlačením Arthusovy reakoe a normalizaoí suprlmované imunologické aktivity na pathologickýoh modelooh arthrlťldy vyvolané Preundovým adjuvans nebo kolagenem typu II»In addition, these agents advantageously interfere with the impaired immunological system »as evidenced by suppression of the Arthus reacoe and normalized suppressed immunological activity on the pathological model arthritis induced by Preund's adjuvant or type II collagen»
Z literatury jsou již známy některé 7H-thiazolo£3»2-b]£1,2,4] triazin-7-оду. Tak připravili F. Soliman a další na základě poptávky po antlneoplasticky účinných sloučeninách 6-(3-jodstyryl)-3~methyl-7H-thiazolo£3>2-b](l,2,4]triazin-5-on, aniž by však uváděli něco o jeho farmakologických vlastnostech (Pharmazie 34 (1979)» str. 392 - 394). Tentýž kruhový systém s alkylovou» popřípadě fenylovou skupinou v poloze 6» vystavěli W. Klose a další (Liebigs Ann. Chem. 1934. str. 1302 - 1307)| tyto sloučeniny mají herbicidní účinek. V DE-OS 31 46 300 se konečně popisuje vedle celé řady parciálně hydrogenováných 7H-thiazolo £3»2-bj £1,2»4]triazin-7-onů 3»6-dif enyl-7H-thiazoloQ 3»2-bj £ 1,2, triazin-7-on a zmiňuje se odpovídající 3-methyl-6-fenylderivát, které mají být rovněžSome 7H-thiazolo [3,2-b] [1,2,4] triazin-7-iodine are already known from the literature. Thus, F. Soliman et al., Based on the demand for anthelneoplastically active compounds 6- (3-iodostyryl) -3-methyl-7H-thiazolo [3,2-b] (1,2,4] triazin-5-one, without (Pharmazie 34 (1979) »392-394). The same ring system with an alkyl or phenyl group at the 6-position was built by W. Klose et al. (Liebigs Ann. Chem. 1934. p. DE-OS 31 46 300 finally discloses, in addition to a number of partially hydrogenated 7H-thiazolo [3,2-a] -2-b] [1,2] 4] triazin-7-ones (3). 6-diphenyl-7H-thiazolo [3,2-b] b, 1,2, triazin-7-one and mentioning the corresponding 3-methyl-6-phenyl derivative, which should also be
CS 268 198 B2 herbicidní účinné.CS 268 198 B2 herbicidal active.
Předložený vynález ее naproti tonu týká způsobu výroby nových 7H-thiazolo£3,2-b] |\,2,4^ triazin-7-onů, které obsahují v poloze 3 3-erabstituovanou 5-tore.buty 1-4-hydrteydřenyloven skupím a popřípadě obsahují v poloze 2 nebo/a v poloze 6 další substituenty, příčená zavedení fenylové skupiny do polohy 6 bioyklického systému vede к úplné ztrátě účinku. Na základě svých již dříve zmíněnýoh farmako logických vlastností hodí se tyto sloučeniny podle vynálezu pro použití v léčivech, zejména v takových, která se indikuji při zánltlivýoh reumatiokýoh onemocněních.The present invention, in contrast, relates to a process for the preparation of novel 7H-thiazolo [3,2-b] -1,2,4,4-triazin-7-ones containing 3-erabstituted 5-tert-buty-1-4-hydrothienylene in the 3-position. and optionally containing at the 2-position and / or the 6-position further substituents, the introduction of the phenyl group into the 6-position of the bioylic system leads to a complete loss of action. Owing to their previously mentioned pharmacological properties, the compounds of the invention are suitable for use in medicaments, particularly those indicated in inflammatory rheumatic diseases.
Předmětem předloženého vynálezu je tudíž způsob přípravy novýoh substituovaných 3fenyl-7H-thiazolo£3,2-b] £1,2,4] triazin-7-onů obecného vzoroe IAccordingly, the present invention provides a process for the preparation of novel substituted 3-phenyl-7H-thiazolo [3,2-b] [1,2,4] triazin-7-ones of formula (I).
/I/ ve kterém/ I / in which
R1 znamená přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, znamená atom vodíku nebo alkylovou skupina в 1 až 3 atomy uhlíku aR 1 represents a straight or branched alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms, and
R^ znamená atom vodíku, přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo hydroxymethylovou skupinu.R ^ represents a hydrogen atom, a straight or branched (C s-C alky) alkyl group or a hydroxymethyl group.
Podle tohoto vynálezu ее nové 7H-thiazolo[3,2-b][ 1,2,4] triazin-7-ony vyrábějí tím, Že se 2-halogen-l-fenylalkanony obecného vzorce IVAccording to the present invention, the novel 7H-thiazolo [3,2-b] [1,2,4] triazin-7-ones are prepared by the preparation of 2-halo-1-phenylalkanones of formula IV
(IV) ve kterém(IV) wherein
Rx & R mají významy uvedené pod vzorcem I aR x & R have the meanings given in formula Ia
I znamená atom halogenu, výhodně atom chloru nebe bromu, nechají reagovat nejdříve в thiosemikarbazidem za vzniku odpovídajících nových 2-amino6H-l,3,4-thiadiazinů obecného vzorce VII represents a halogen atom, preferably a chlorine atom or a bromine atom, first reacted with thiosemicarbazide to give the corresponding novel 2-amino-6H-1,3,4-thiadiazines of the general formula VI
(VI)(VI)
CS 2GB 198 B2 ve kterémCS 2GB 198 B2 in which
R1 a R2 mají shora uvedený význam, a tyto sloučeniny se pře siny knou za kyselých podmínek na 3-amino-2-imino-2, hydrnthiazoly obecného vzore· VIIR 1 and R 2 have the abovementioned meaning, and these compounds are pre sines knou under acidic conditions to the 3-amino-2-imino-2, the general pattern hydrnthiazoly · VII
(VII) ve kterém *1 2(VII) in which * 1 2
Rx a R mají shora uvedený význam, které ae poté oyklokondenzují e cC-ketokarboxylovými kyselinami, popřípadě в jejich alkyleatery obecného vzorce VIIIR @ 1 and R @ 2 are as defined above which are then cycloconded with C-ketocarboxylic acids or their alkyl esters of the general formula (VIII)
R3-C-C-O-R4 и η (VIII)R 3 -COR 4 and η (VIII)
0 ve kterém má význam uvedený pod vzorcem I a ^4 znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu в 1 až 3 atomy uhlíku, za vzniku příslušných sloučenin obecného vzorce I.O is as defined in formula (I) and (4) is hydrogen or C 1 -C 3 alkyl to form the corresponding compounds of formula (I).
Výhodné se připravují taková sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém bu3 R^ znameO Q ná terč.- butylovou skupinu nebo л a R^ znamenají nezávisle na sobě atom vodíku nebo methylovou skupinu.Preference is given to preparing compounds of the formula I in which either R @ 3 denotes a tert-butyl group or R1 and R @ 3 independently of one another are hydrogen or methyl.
Dále jsou výhodné zejména takové sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém zna2 3 mená terč.-butylovou skupinu a současné R a R znamenají nezávisle na sobé atom vodíku nebo methylovou skupinu, jako například 3-{3»5-ái-tero.butyl-4-hydroxyfenyl)-7H-thiazolo[3,2-b]^l,2,4] triazin-7-on.Further particularly preferred are those compounds of formula I in which the names 3-tert-butyl and the simultaneous R and R are independently hydrogen or methyl, such as 3- {3,5-a-tert-butyl- 4-hydroxyphenyl) -7H-thiazolo [3,2-b] [1,2,4] triazin-7-one.
Jako alkylové skupiny ve významu subetituentů R1 a R^ přicházejí v tívahu methylová skupina, ethylová skupina, n-propylová skupina, isopropylová ekupina, n-butylo^á skupina, isobutylová skupina, sek. butylová skupina a terč, butylová skupina; jako alkylové skupiny ve významu substituentu R2 přicházejí v uvahu methylová skupina, ethylová skupina, n-propylová skupina a isopropylová skupina.As alkyl groups represented by the substituents R @ 1 and R @ 1 , there are in each case methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl and tert-butyl; methyl groups, ethyl group, n-propyl group and isopropyl group are suitable as alkyl groups as R 2 .
2-halogen-l-fenylalkanony obecného vzorce IV, které ве používají jak· výchozí látky, Jsou známé z literatury nebo ее dají vyrábět Bnadno například z l-(3-alkyl-5-tero. butyl-4-hydroxyfenyl)- alkanonů reakcí s vhodnými haloganačními činidly podle metod, které se popisují v publikaci Houben-Weyl, στ. V/4, str. 171 až 189 /1960/.The 2-halo-1-phenylalkanones of the general formula IV, which are used as starting materials, are known in the literature or can be prepared easily from, for example, 1- (3-alkyl-5-tert-butyl-4-hydroxyphenyl) alkanones by reaction with suitable halogenating agents according to the methods described in Houben-Weyl, et al. V (4), pp. 171-189 (1960).
Jak· vhodné sloučeniny obecného vzore· IV lze uvést například 2-brom-l-(3,5-ditего.butyl-4-hydroxyfenyljethanom a 2-brom-l-(3-methyl-5rtero.-butyl-4-hydroxyťenyl)ethanon, které se dají vyrábět halogenaoí příslušné substituovaných l-fenylalkanonů в elementárním bromem nebo s bromidem měJnatým podle postupu L. C. Kinga a G. K. Ostruma, J. Org. Chem. 29 (1964) etr. 3459 aŽ 3461.Suitable compounds of formula (IV) include, for example, 2-bromo-1- (3,5-di-tert-butyl-4-hydroxyphenyl) ethane and 2-bromo-1- (3-methyl-5-tert-butyl-4-hydroxyphenyl) ethanone, which can be prepared by halogenation of the corresponding substituted 1-phenylalkanones in elemental bromine or with copper bromide according to the procedure of LC King and GK Ostruma, J. Org. Chem., 29 (1964) et al 3459-3461.
К získání těch sloučenin obecného vzorce IV, ve kterém X znamená atom chloru, se hodí zejména sulfurylchlorid, který ве uvádí v reakoi výhodně při teplotáoh mezi asi 10 &In order to obtain those compounds of the general formula IV in which X represents a chlorine atom, sulfuryl chloride, which is mentioned in the reaction preferably at a temperature between about 10 DEG C., is particularly suitable.
. -30-°C v přítomnosti inertníoh rozpouštědel, jako například methylenchloridu nebo chloroformu, в odpovídajícími l-fenylalkanony. Další způsob výroby spočívá ve Priedel-CraftCS 268 198 B2 sově асу láci 2-alkyl-6-alkyl-6-terc.butylfeD01ů výhodně s chloracetylchloridem v přítomnosti LewiBových kyselin, jako například chloridu hlinitého nebo fluoridu boritého.. -30 ° C in the presence of inert solvents such as methylene chloride or chloroform in the corresponding 1-phenylalkanones. Another method of production consists of Priedel-Craft CS 268 198 B2 owls and 2-alkyl-6-alkyl-6-tert-butylphenyls, preferably with chloroacetyl chloride in the presence of LewiB acids such as aluminum chloride or boron trifluoride.
Fbettp podle vynálezu vede přes 2-emino-6H-l,3,4-thiadiaziny obecného vzorce VI jakožto meziprodukty, které se dají snadno připravit podle metod známých z literatury z 2-halogen-l-fenylalkanonů obecného vzoroe IV a thioeemikarbazidu, Jejioh přesmyk na odpovídající 3-amino-2-lmino-2,3-dihydrothiazoly obecného vzoroe VII se provádí výhodně v kyBOlém prostředí jako například v chlorovodíkové kyselině, bromovodíkové kyselině, eírové kyselině nebo ootové kyselině, jakož i v jejioh směsích nebo ve směsích s vodou·The Fbettp of the present invention leads through the 2-emino-6H-1,3,4-thiadiazines of formula VI as intermediates which can be readily prepared by methods known from the literature from 2-halo-1-phenylalkanones of formula IV and thioeemicarbazide. The corresponding 3-amino-2-amino-2,3-dihydrothiazoles of formula VII are preferably carried out in any medium such as, for example, hydrochloric acid, hydrobromic acid, uric acid or oic acid, as well as mixtures thereof or mixtures thereof with water.
Háeledujíoí oyklokondenzaoe za vzniku sloučenin obecného vzorce I se provádí obeoně bez izolace intermediárně vzniklých 3e>smino-2-imino-2,3*dihydrothiazolů obecného vzorce VII tím, že se к reakční směsi přidáct-ketokarboxylová kyselina nebo její alkylester obecného vzorce VIII, jako například glyoxylová kyselina nebo pyrehroznová kyselina, popřípadě jejioh methylestery nebo ethyl estery, a to aŽ ve dvojnásobku ekvimolámího množství· Teploty se přitom pohybují výhodně mezi asi 50 eC a teplotou varu právě použitého reakčního prostředí, zatímco reakční doby mohou obecně činit od asi 5 až do asi 30 hodin·Háeledujíoí oyklokondenzaoe to give compounds of formula I are carried out without isolation of an intermediate obeoně resulting 3 e> Smin-2-imino-2,3-dihydrothiazoles * of the formula VII by reaction к přidáct-ketocarboxylic acid or an alkyl ester of formula VIII, such as glyoxylic acid or pyrehroznová acid or jejioh methyl or ethyl esters, in up to twice the equimolar amount · the temperature is ranging preferably between about 50 e C and the boiling point of the reaction medium while the reaction time may generally be from about 5 up to about 30 hours ·
7H-thiazolo£3,2-bJ£l,2,4]triazin-7-ony obecného vzoroe I, které se připravují postupem podle vynálezu, se hodí na základě svých cenných faxmakologiokýoh vlastností při současně velmi dobré snášenlivosti zvláště pro použití jako účinné látky v léčivecfc, ze jména.v takových léČiveah, která se používají к léčení zánštlivýoh reumatických onemocnění · Tyto látky se mohou aplikovat buJ samy o sobě, například ve formě mikrokapslí, vo vzájemnýoh směsíoh nebo v komblnaoi в vhodnými pomocnými látkami nebo/a nosnými látkami*The 7H-thiazolo [3,2-b] [1,2,4] triazin-7-ones of the general formula (I) which are prepared by the process according to the invention are suitable on account of their valuable fax-pharmacological properties and at the same time very good compatibility. The substances may be administered by themselves, for example in the form of microcapsules, in admixture with each other or in combination with suitable excipients and / or carriers. *
Léčiva sestávají z alespoň jedné sloučeniny vzoroe I nebo obsahují alespoň jednu z těchto učinnýoh látek vedlo farmaoeutioky vhodných a fyziologioky snášenlivých nosných látek, ředidel nebo/a dalších pomooných látek*The medicaments consist of at least one compound of formula I or comprise at least one of these active substances, in addition to pharmacologically acceptable and physiologically compatible carriers, diluents and / or other substances.
Léčiva se mohou aplikovat perorálně, místně, rektálně nebo popřípadě také perenterálně, přičemž výhodnou aplikací je perorální aplikace·The medicaments may be administered orally, topically, rectally or alternatively also orally, with oral administration being preferred.
Vhodnými pevnými nebo kapalnými galeniokými přípravky jsou například granuláty, prášky, dražé, tablety,(mikro)kapsle, čípky, sirupy, šíávy, suspenze, emulze, kapky nebo injekČně aplikovatelné roztoky, jakož i přípravky s protrahovaným uvolňováním účinné látkyj při jejioh výrobě se používá obvyklýoh pomoonýoh prostředků, jako jsou nosné látky, látky umožňující rozpad, pojidla, látky к vytváření povlaku, botnadla, lubrikátory nebo kluzné látky, chutové přísady, sladidla nebo pomocná rozpouštědla* Jako často používané pomocné látky lze uvést například uhličitan horečnatý, oxid titaničitý, mléčný oukr, mannitol a další cukry, mastek, mléčné bílkoviny, Želatinu, škrob, celnlosu a Její deriváty, živočišné a rostlinné oleje, „póly ethyl englykoly a rozpouštědla, jako například sterilní vodu a jedu omoč né nebo vícemocné alkoholy, například glycerin.Suitable solid or liquid galenic preparations are, for example, granules, powders, dragees, tablets, (micro) capsules, suppositories, syrups, juices, suspensions, emulsions, drops or injectable solutions, as well as sustained release formulations used in the manufacture thereof. conventional excipients such as carriers, disintegrants, binders, coating agents, shoe polishes, lubricants or glidants, flavorings, sweeteners or solubilizers. Frequently used excipients include, for example, magnesium carbonate, titanium dioxide, lactic acid. gluten, mannitol and other sugars, talc, milk proteins, gelatin, starch, celnose and its derivatives, animal and vegetable oils, "polyesters" and "solvents" such as sterile water and poisonous or polyhydric alcohols such as glycerin.
Výhodně se tyto farmaceutické přípravky vyrábějí a aplikují ve formě jednotkových dávek, přičemž každá Jednotka obsahuje Jako účinnou složku určitou dávku alespoň jedné sloučeniny vzoroe I. U pevných jednotkových dávek, jako jsou tablety, kapsle, dražé nebo čípky, může tato dávka činit až asi 800 mg, výhodně však činí asi 100 až 500 mg*Preferably, the pharmaceutical compositions are prepared and administered in unit dosage form, each unit containing as an active ingredient a dose of at least one compound of formula I. For solid unit doses such as tablets, capsules, dragees or suppositories, the dosage may be up to about 800 mg, but is preferably about 100 to 500 mg *
Pro léčení dospělého pacienta trpícího zánětlivými reumatickými chorobami jsou vždy podlé účinnosti sloučenin vzorce I - lidem aplikovány denní dávky od asi 100 do 2000 mg účinné látky, výhodně asi 300 až 1000 mg, při perorální aplikaoi· Podle okolností se však mohou podávat také vyšší nebo nižší denní dávky. Aplikaoe denní dávky může být jak ve formě Jednorázové dávky, jako Jednotlivá dávkovaoí Jednotka, nebo také ve formě několika menšíoh dávkovačích Jednotek a může se provádět také několikanásobným podáním určitých částí Jednotkové dávky v určitých intervaleoh*For the treatment of an adult patient suffering from inflammatory rheumatic diseases, daily dosages of from about 100 to 2000 mg of active ingredient, preferably about 300 to 1000 mg, are administered to humans, depending on the efficacy of the compounds of formula I. daily allowance. The daily dose may be in the form of a single dose, as a single dosage unit, or in the form of several smaller dosage units, and may also be administered by multiple administration of certain portions of the unit dose at certain intervals.
Konečně se mohou sloučeniny vzoroe I zpraoovávat při výrobě shora uvedenýoh galeCS 268 198 B2 nických přípravků také společně в dalšími vhodnými účinnými látkami* například s antiurikopatiky, в prostředky potlačujícími agregaci trombooytů, analgetiky a dalšími stero idníml nebo nesteroidními antiflogistiky*Finally, the compounds of formula (I) may also be formulated together with other suitable active ingredients *, for example antiuricopathics, thrombooyte aggregation suppressants, analgesics and other steroidal or non-steroidal anti-inflammatory drugs * in the manufacture of the above-mentioned gallium preparations.
Struktura všeoh dále popisovaných sloučenin byla potvrzena elementární analýzou a údaji ΐδ spektra a Лн-fiMR spektra* Sloučeniny vzorce I vyrobené podle dále uvedených příkladů, jakéž i analogickým způsobem vyrobené sloučeniny vzorce I, jsou shrnuty v tabulce 1·The structure of all the compounds described below was confirmed by elemental analysis and data of the δδ spectrum and the λ L-MMR spectrum. The compounds of formula I produced according to the examples below, as well as the analogously produced compounds of formula I, are summarized in Table 1.
PřikladlHe did
3-(3,5-di-tего •butyl-4-hydroxyfenyl )-7H-thiazolo£3,2-bJ£l ,2,4] triazin-7-on3- (3,5-di-tert-butyl-4-hydroxyphenyl) -7H-thiazolo [3,2-b] [1,2,4] triazin-7-one
a) 2-brom-lT(3,5-di-tero*butyl-5-hydroxyfenyl) ethanona) 2-bromo-1H (3,5-di-tert-butyl-5-hydroxyphenyl) ethanone
H2C - BrH 2 C - Br
206 g (0,83 mol) l-(3,5-di-terc*butyl-4~hydroxyfenyl)ethanonu se za míchání rozpustí ve 415 ml měthylenohloridu, získaný roztok ве zahřívá к varu a během 30 minut ее к němu přikape 144 g (0,9 mol) bromu* Potom se reakční směs zahřívá další 2 hodiny к varu pod zpětným chladičem, poté se reakční směs oohladí, přidá se к ní 400 ml vody, organická fáze se oddělí a vysuší se síranem sodným.206 g (0.83 mol) of 1- (3,5-di-tert-butyl-4-hydroxyphenyl) ethanone are dissolved with stirring in 415 ml of methylene chloride, the solution obtained is heated to boiling and added dropwise over 30 minutes 144 g (0.9 mol) of bromine. The reaction mixture is then heated at reflux for a further 2 hours, then cooled, 400 ml of water are added, the organic phase is separated and dried over sodium sulphate.
Po odstranění rozpouštědla odpařením za sníženého tlaku se získaný pevný surový produkt překrystaluje z 540 ml methylcyklohexanu*After removal of the solvent by evaporation under reduced pressure, the obtained crude crude product is recrystallized from 540 ml of methylcyclohexane *.
Výtěžek: 191 g (67 % teorie)*Yield: 191 g (67% of theory) *
Teplota tání: 105 aŽ 108 °C*Melting point: 105 to 108 ° C *
Sumární vxoreot O^H^BrOj (molekulová hmotnost 327,3).Summary vxoreot of O 4 H 4 BrO 3 (molecular weight 327.3).
b ) 2-amino-5-(3,5-di-t его *butyl-4yhydroxyf enyl )^6H-1,3,4~thladíазin-hydrobromidb) 2-Amino-5- (3,5-di-tert-butyl-4-hydroxy-phenyl) -4H-1,3,4-thiadiazine hydrobromide
HBrHBr
Roztok 32,7 g (0,1 mol) 2-brom-l-(3,5yůi-tего*butyl-4^hydroxyfenyl)ethanonu a 9,1 g (0,1 mol) thiosemikárbazidu ve 250 ml ledové kyseliny octové ее míchá 1 hodinu při teplotě místnosti a vyloučená sraženina se odfiltruje a za horka se rozpustí v 500 ml ethanolu*A solution of 32.7 g (0.1 mol) of 2-bromo-1- (3,5-hydroxy-butyl-4-hydroxyphenyl) ethanone and 9.1 g (0.1 mol) of thiosemicarbazide in 250 ml of glacial acetic acid ее The mixture is stirred at room temperature for 1 hour and the precipitate formed is filtered off and dissolved in 500 ml of ethanol when hot.
Po ochlazení se vyloučené krystaly odfiltrují, několikrát se promyjí ethylacetátem a vysuší se ve vakuu*After cooling, the precipitated crystals are filtered off, washed several times with ethyl acetate and dried in vacuo.
Výtěžek: 27,2 g (68 % teorie)*Yield: 27.2 g (68% of theory) *
Teplota tání: 255 až 257 °C*Melting point: 255 to 257 ° C *
CS 268 198 B2CS 268 198 B2
Analýza! pro C^jH^Bri^OS (molekulová hmotnost 400,4) vypočteno 51,00 % C, 6,55 % H, 19,96 % Br, 10,49 % N, 8,01 % S| nalezeno 50,71 % 0, 6,52 % H, 19,92 % Br, 10,46 % N, 8,17 % S. o/ 3é(3,5-d±-tero>butyl-4-hydroxyfenyl)-7Hrthiazolo[3,2-b]p.,2,4]triazin-7-омAnalysis! H, 6.55; H, 19.96; N, 10.49; S, 8.01. found 50.71% 0, 6.52% H, 19.92% Br, 10.46% N, 8.17% S. The on / 3E (3,5-d ± -tert> butyl-4-hydroxyphenyl) 7-Hrthiazolo [3,2-b] p, 2,4] triazin-7-ol
К roztoku 10,00 g (0,025 mol) 2^amino-5-(3,5-di-tero>butyl-4-hydroxyfenyl)-6H-l,3,4thlad±azln4iydro bromidu' ze stupně b) ve 250 ml ledová kyseliny octové a 25 ml 45 roztoku chlorovodíkové kyseliny se při teplotě 80 *0 přikape 4,8 g (0,05 mol) monohydrátu glyoxylové kyseliny v 75 ml vody· Po 20-hodinovém míohání při teplotě 80ooC se rozpouštědle odpaří za sníženého tlaku· Pevný zbytek se čistí výhodně sloupcovou chromatografií na silikagelu sa použití Brnčel methylenchloridu a methanolu v poměru 25 : 1 jako elučního činidla a následujíoím překrystalováním s ethanolu· Podle analytických a spektroskopických dat jo získaná sloučenina shodná s produktem, který byl vyroben jiným postupem· Výtěžek: 3,9 S (42 % teorie)·К solution of 10.00 g (0.025 mol) of 2-amino-5- (3,5-di-t> butyl-4-hydroxyphenyl) -6-l 3,4thlad ± azln4iydro bromides of step b) in 250 ml glacial acetic acid and 25 ml of a 45 solution of hydrochloric acid at 80 * 0 4.8 g (0.05 mol) of glyoxylic acid monohydrate in 75 ml of water · After 20 hours at 80 míohání oo C. the solvent is removed under reduced The solid residue is purified preferably by silica gel column chromatography using 25: 1 Brnel methylene chloride / methanol as the eluent, followed by recrystallization from ethanol. According to analytical and spectroscopic data, the compound obtained is identical to the product obtained by another process. : 3.9 S (42% of theory) ·
Teplota tání: 255 až 256 °C (rozklad)·Melting point: 255 to 256 ° C (decomposition) ·
Sumární vzorec. (molekulová hmotnoat 357,5).Summary formula. (MW 357.5).
Tabulka 1 Sloučeniny vzorce ITable 1 Compounds of Formula I
Zkoušení sloučenin obecného vzoroo I, vyrábenýoh postupem podle vynálezu, na protizánětlivý (antiflogistioký) účinek, na ovlivňování imunopatho logických pro o es d, na schopnost desaktivovat kyslíkové radikály, na tvorbu akutních vředů na Žaludeční sliznici a na akutní toxicitu, se provádí na dále popsaných modelech testů na zvířateoh, přičemž se současně zkouší účinek Naproxenu, tj· 2-)6-«ethoxy-2-naftyl)propionové kyseliny, jakožto srovnává o í látky· Naproxen je pokládán při terapii reumatiokých onemocnění za standardní přípravek prvé volby·Testing of the compounds of formula (I) according to the invention for anti-inflammatory (anti-inflammatory) activity, for influencing immunopathological logic, for the ability to deactivate oxygen radicals, for producing acute ulcers on the gastric mucosa and for acute toxicity is carried out on the following animal models, while simultaneously testing the effect of Naproxen, ie • 2-) 6- (ethoxy-2-naphthyl) propionic acid as a comparative agent · Naproxen is considered a standard first-line treatment for rheumatic diseases
1· Artritida vyvolaná pomocným prostředkem· Arthritis induced by the adjuvant
Pokusy se provádějí podle metody, kterou popsal Paerson (Arthrit. Rheum. 2 (1959), str· 44)· Jako pokusná zvířata při tomto testu slouží samci krys kmene Wistar - Lewie o tělesné hmotnosti mezi 130 a 200 g· Sloučeniny, jejichž účinek se zkouší, se perorální (p.o·) aplikují v dávkách 50 mg na 1 kg tělesné hmotnosti jednou denně od prvního do pátého dne pokusu. Zvířata kontrolní skupiny dostávají při pokusu pouze nosné prostředí·The experiments were carried out according to the method described by Paerson (Arthrit. Rheum. 2 (1959), p. 44). Male Wistar-Lewie rats weighing between 130 and 200 g were used as test animals in this test. To be tested, oral (po) are administered at doses of 50 mg per kg body weight once daily from the first to the fifth day of the experiment. Animals in the control group receive vehicle only when tested.
CS 26β 196 B2CS 26β 196 B2
Pro každou testovanou látku a pro kontrolní skupinu sa používá vždy 8 zvířat· 3ako kritériu· účinku slouží procentuální snížení přírůstku objeau tlapky oproti této hodnotě zjištěné u kontrolní skupiny zvířat·For each test substance and for the control group, 8 animals are used · 3 as a criterion of effect, the percentage reduction in paw objecte increment compared to that observed in the control group of animals is used ·
2· Tvorba akutních vředů /ulcerogenita/ na žaludeční ellznici2 · Acute ulceration (ulcerogenicity) on gastric ellus
Tento pokus se provádí vždy na 10 šašcích krys /Sprague-Dswley/ ee senslbilieovanou žaludeční ellznici, přičeaž této ssnsibilisace bylo dosaženo strese· z hladovění· Tělesná hootnost zvířat ee pohybuje »ezi 200 a 300 g· 48 hodin před aplikací testovaných přípravků až do usarcení zvířat ee zvířatů· při volné· přístupu к pitná vodě odejee potrava· Krysy se 24 hodin po perorálnía podání testované látky ueartl, vyjaou se Jejich žaludky, vyčistí se pod tekoucí vodou a kontrolují ·· pokud jda o počet lézí na žaludeční ellznici· Ze vředy se považují všechny akroskoplcky patrné léze· Určuje se počet zvířat s vředy na jednotlivou dávku a podle Litchfielda a Wllcoxona /3· Pharaacol»exp· Ther· 06 /1949/, str· 99/ se vypočtou hodnoty tj· ty dávky, poaocí kterých ee u 50 % zvířat vyvolají léze·This experiment was performed on 10 clowns of rats (Sprague-Dswley) with a sensitized gastric elliptic, and this sensation was stressed · starvation · animal body weight is between 200 and 300 g · 48 hours before application of test preparations · Free access · Drinking water · Eat food · Rats 24 hours after oral administration of test substance ueartl, their stomachs are removed, cleaned under running water and checked ·· if the number of lesions on the gastric ellznium · From ulcer all acute lesions are considered · The number of animals with ulcers per dose is determined and the dose values are calculated according to Litchfield and Wllcoxon / 3 · Pharaacol exp · Ther · 06 (1949), page 99 /. cause lesions in 50% of animals ·
3· Akutní toxicita ь3 · Acute toxicity ь
Určeni hodnoty L05Q ee provádí standardní aetodou na základě aortality vyskytující se bšhea 7 dnů и ayěi /kaen NMRI, tj· Naval Medlcal Reeearch Institute/ /6 zvířat na jednu dávku/ po jednorázově intraperitoneální /1·ρ·/ aplikaci testované látky·Determining values L0 5Q ee performed under standard aetodou aortality occurring bshe 7 days и ayěi / Kaen NMRI ie · Medlcal Reeearch Naval Institute / / 6 animals per dose / after single intraperitoneal / 1 · ρ · / · application of the test substance
Výsledky těchto testů, které Jednoznačně dokládají převahu sloučenin vzorce I podle vynálezu oproti standardnímu přípravku Neproženu, jsou ohrnuty v následující tabulce 2·The results of these tests, which clearly demonstrate the superiority of the compounds of formula I according to the invention over the standard Neprozen formulation, are summarized in Table 2 below.
Tabulka 2Table 2
při ag/kg ρ·ο·/at ag / kg ρ · ο · /
uvádí ee vždy aplikovaná nejvyšší dávkaindicates that the highest dose is always applied
Z křivky závislosti dávky a účinku na aodelu artritidy vyvolané poaocnýa prostředkea lze zjistit například pro sloučeninu z příkladu 1 hodnotu ΕΟ^θ 10,9 mg/kg, výrazně převyšuje odpovídající hodnotu srovnávacího prostředku 17,5 ag/kg pro standardní přípravek Naproxen·For example, from the dose-response curve for anodel-induced arthritis induced by arthritis, for the compound of Example 1, the value of ΕΟ ^ θ is 10.9 mg / kg, well above the corresponding reference value of 17.5 ag / kg for the standard Naproxen formulation.
Pokud jde o akutní ulcerogenitu, vypočte se poměrem hodnot υθ50 : EDso kvocient terapeutické Šíře^> 36,7 pro sloučeninu z příkladu 1, přičeaž stejná hodnota pro srovnávací přípravek Naproxen Činí pouze 1,3· Tím je zvláště výrazně zdůrazněno, oč lepší je aiaořádně dobrá snášenlivost sloučenin podle vynálezu žaludeční sliznicí·Regarding acute ulcerogenicity, the ratio of υθ 50 : ED50 values with therapeutic coefficient ^> 36.7 for the compound of Example 1 is calculated, with the same value for the comparative Naproxen being only 1.3. the gastric mucosa is extremely well tolerated by the compounds of the invention.
Rovněž Jednoznačnou převahu oproti srovnávacímu přípravku lze zjistit, jestliže ee při výpočtu terapeutické ěíře vychází ze zjištěných hodnot LD^ e vytvoří se poměr LD5O/ED5O, který pro sloučeninu z příkladu 1 činí více než 110 a pro Naproxen 28,6·Likewise clear superiority over the comparison compound to determine if the calculation of the ee therapeutic Eire based on the determined values LD ^ e the quotient LD 5O / 5O ED that the compound of Example 1 is greater than 110 and 28.6 for naproxen ·
Také při dalších speciálních pokusech ee ukazují sloučeniny podle vynálezu Jedno8Also in other special experiments, the compounds of the invention show one
CS 268 198 82 značně příznivější,. než srovnávací přípravek Naproxen*CS 268 198 82 considerably more favorable. than the comparative Naproxen *
4* Potlačení 1munopathologických procesů4 * Suppression of 1 immunopathological processes
Dnes jé obecně známo, žo progradující průběh zánětlivých reumatických onemocnění způsobuje hlavně vykolojmní v imunologickém systému a Že tudíž příčinná terapie ao může dařit pouze a takovýai léčivy, která umožní zastavit tyto lmuпораthologleká procesy* a( Artritida vyvolaná pomocným prostředkem .Today, it is generally known that the progressive course of inflammatory rheumatic diseases is mainly caused by derangement in the immunological system and that, therefore, causative therapy may only be successful with drugs that can stop these lymphatic processes * and (arthritis induced by the adjuvant).
Při pokusu na kryse podlo modelu artritidy vyvolené pomocí Freundove adjuvans, který se popisuje v odstavci 1·, so obvykle drasticky sníží Imunologická aktivita lymfocytd vůči určitým mitogenům, jako jo Concavalin-A, Phytohemagglutinin-A a dextransulfát· Byl tudíž zkoušen stimulující účinek na tuto silně auprimovanou imunologickou odpověď* Přitom například sloučenina z příkladu 1 po perorálním podáni 3,15 a 6,3 mg/kg způsobuje dalekosáhlou normalizaci lmunologloká reaktivity, zatímco zkoušený Naproxen byl až do dávek 25 mg/kg neúčinný* b/ Artritida vyvolaná kolagenem typu IIIn an experiment in a rat based on the Freund's adjuvant-induced arthritis model described in paragraph 1, the immunological activity of lymphocytes against certain mitogens such as Concavalin-A, Phytohemagglutinin-A and dextran sulfate is usually drastically reduced. For example, the compound of Example 1, following oral administration of 3.15 and 6.3 mg / kg, caused a broad normalization of immunologic reactivity, while the tested Naproxen was ineffective up to 25 mg / kg * b / Arthritis induced by type II collagen
Při tomto pokusu se artritida vyvolává na samcích Misterových krys kolagenem typu XI, který se dá získat standardními metodami podlo Millera a Rhodese (Meth* Enzymol* 82 (1982), str* 33) z nosní přepážky telete, a zvířatům ea aplikuje lntradormální injekcí ve eměaí o nekompletním Froundovým adjuvans* Tento ímunizační postup se znovu opakuje o 7 dnů později* 20 dnů po prvá imunizaci ao rozdělí onemocnělá krysy do skupin, které obsahují vždy 7 zvířat, a kterým ao v následující dvacetidenní léčebná fázi denně podává 1 orální dávka příeluěná testovaná látky, popřípadě samotné nosná prostředí (kontrolní skupina)· 41* den pokusu, tj* 1 den po posledním podání látky ea stanoví přírůstek objemu obou zadních tlapek*In this experiment, arthritis is induced in male Mister rats by collagen type XI, obtainable by standard methods according to Miller and Rhodes (Meth * Enzymol * 82 (1982), p * 33) from the nasal septum of the calf, and administered to animals by intradormal injection in the Incomplete Fround adjuvant This immunization procedure is repeated 7 days later * 20 days after the first immunization and divides the diseased rats into groups of 7 animals each and given 1 oral dose of the test compound administered daily during the following 20-day treatment phase. substance or vehicle alone (control group) · 41 * day of the experiment, ie * 1 day after the last administration of the substance ea determines the volume increase of both hind paws *
Přitom vykazuje například sloučenina z příkladu 1 v závislosti na výěi dávky inhibici přírůstku objemu tlapek, která je statisticky významná 25 mg/kg ρ·ο·, zatímco pro Naproxen byly při stojné dávoo zjištěny jen nevýznamné inhibiční hodnoty*For example, the compound of Example 1 exhibits, depending on the dose level, an inhibition of the paw volume increase, which is statistically significant 25 mg / kg ρ · ο ·, whereas for Naproxen only insignificant inhibitory values were found at the standard dose.
Také při tomto modelu artritidy vyvolané kolagenem je imunologický stav lymfocytů citelně narušen* Proto es ze sleziny pokusných zvířat získají lymfocyty a zkoumá oo jejich imunologické aktivita vůči aitogenům* Při tomto testu se dají pro sloučeniny podle vynálezu v závislosti na dávce opět prokázat léčebná účinky na silně zeslabený imunologický systém, zatímco srovnávací přípravek Naproxen nevykazuje žádný účinek* Tak například při dávce 12 mg/kg p*o* sloučeniny z příkladu 1 je plně normalizována imunologická funkce jak T- tak i B-lymfocytŮ*Also in this collagen-induced arthritis model, the lymphocyte immunological state is appreciably impaired * Therefore, es from the spleen of test animals obtain lymphocytes and examine their immunological activity against aitogens * In this test, dose-dependent therapeutic effects on the compounds of the invention weakened immunological system, while the comparative Naproxen shows no effect * For example, at a dose of 12 mg / kg p * o * of the compound of Example 1, the immunological function of both T- and B-lymphocytes is fully normalized *
c) Aktivní Arthusova reakcec) Active Arthus reaction
3ako pokusná zvířata slouží při tomto testu samice a samci krya (Spraguo-Dawley) o tělesná hmotnosti mezi 80 a 100 g, kterým se eubkutánní injekcí do kořene ocasu aplikuje 0,5 ml emulze vakcíny pertuso a vaječného albuminu v parafinovém oleji* Po 2 týdnech so krysy rozdělí do skupin, které obsahují vždy 8 zvířat* 24 hodin a jednu hodinu před vyvoláním Arthusovy reakce injekcí 0,1 al 0,4 % roztoku vaječného albuminu do pravé zadní tlapky se provede perorální aplikace příslušné testované látky nebo čistého nosného prostředí (positivní kontrola)· Do levé tlapky so injekčně aplikuje roztok chloridu sodného* Skupina neoonsibillsovanýoh zvířat (negativní kontrola) ao rovněž oěetří vaječným albuminem, aby bylo možno vyloučit nespecifické reakce vůči proteinu* Deko parametr účinku pro testovaný přípravek slouží inhibice přírůstku objemu tlapky ve srovnání o inhibioí přírůstku objemu tlapky sice senslbilisované, avšak neošetřené kontrolní skupiny (positivní kontrola) 4 hodiny po provokaci vaječným albuminem, když otok dosáhne své maximální hodnoty*3 as test animals, female and male rats (Spraguo-Dawley) weighing between 80 and 100 g are treated by eubcutaneous injection at the base of the tail with 0.5 ml of pertuso-egg albumin emulsion in paraffin oil * After 2 weeks The rats are divided into groups of 8 animals * 24 hours and one hour before inducing the Arthus reaction by injecting 0.1 l of a 0.4% egg albumin solution into the right hind paw, orally administering the test substance or pure vehicle (positive). control) · Sodium chloride solution injected into the left paw * Group of neo-Gibbed animals (negative control) and also treated with egg albumin to avoid non-specific protein responses * The Deko effect parameter for the test product serves to inhibit paw volume increment compared to inhibition paw volume increase sensitized but untreated control groups (positive control) 4 hours after egg albumin challenge when the swelling reaches its maximum value *
Nesteroidní antlflogistika včetně Naproxonu jsou při tomto uspořádání pokusu neúčinné* Naproti tomu es dá Arthusova reakce účinně potlačit po orální aplikací například sloučeniny z příkladu 1 při ED$0 mezi 10 a 15 mg/kg*Non-steroidal anti-inflammatory drugs including Naproxon are ineffective in this experimental design * In contrast, it can effectively suppress the Arthus reaction after oral administration of, for example, the compound of Example 1 at ED $ 0 between 10 and 15 mg / kg *
CS 268 198 82CS 268 198 82
5« AntioxIdační účinek5 «Antioxidant effect
Podle současného stavu vědomostí ss na progresivní· průběhu reuastické artritidy s dalších zánět1tvých onemocněních podmíněných mnoha faktory podílí značnou měrou agresivní kyslíkové radikály, které ae v nadbytku tvoří během chronického zánět1tvého procesu s samy jako vysoce toxické medlátory zánětu perpetuálně přispívají к rozrušování vazivové tkáně, které probíhá v důsledku lrrevaeibilní peroxidace lipidů buněčné membrány· Proto mají antloxldačně účinná farmaks ee schopností desaktivace těchto extrémně cytotoxlckých kyslíkových radikálů umožnit záměrný zásah do zánětlivého procesu· Vhodný model testu na zvířeti pro rozrušováni tkáně v důsledku kyslíkových radikálů tohoto typu představuje zánět vyvolaný na krysa Adrlamycínem (Doxorubiclnem)· a( Zánět vyvolaný AdrlamyclnemAccording to the current state of the art, the aggressive oxygen radicals, which are in excess in the course of chronic inflammatory process with themselves as highly toxic mediators of inflammation perpetually, contribute to the destruction of vascular tissue, due to irreversible cell membrane lipid peroxidation · Therefore, antloxdative efficacy pharmacies have the ability to inactivate these extremely cytotoxic oxygen radicals to allow deliberate intervention in the inflammatory process. Adrlamycline - induced inflammation
Pokusy se provádějí podle metody, kterou popsali D· M· Slsgel a další (Inflemmation 4 (1980) str· 233), na samcích krys (Sprague-Dawley) o tělesné hmotnosti mezi 200 a 230 g ve skupinách, které obsahují vždy 7 zvířat· Zvířatům sa subkuténní injekcí do levé zadní tlapky aplikuje 0,1 mg Adrie my cl nu, který je rozpuštěn v 0,1 ml 0,9 % roztoku chloridu sodného· 0 72 hodin později se zjistí přírůstek objemu tlapky jako měřítko stupně zánětu plsthysaograflckýa měřením·The experiments were carried out according to the method described by D · M · Slsgel et al (Inflemmation 4 (1980) p · 233) on male Sprague-Dawley rats weighing between 200 and 230 g in groups containing 7 animals each. Animals are injected subcutaneously into the left hind paw with 0.1 mg of Adrie mynnu, which is dissolved in 0.1 ml of 0.9% sodium chloride solution · 0 72 hours later, the paw volume increment is measured as a measure of degree of inflammation by felt ·
Orální aplikace testovaných přípravků v 1 % vodné suspenzi karboxyaethylcslulosy se provádí jedenkrát denně ve 4 po sobě následujících dnech, počínaje dnen podání Injekce Adríanyclnu.Oral administration of the test formulations in a 1% aqueous suspension of carboxyaethylcellulose is performed once daily on 4 consecutive days, starting on the day of the administration of Adjanycline Injection.
□ak vyplývá z tabulky 3, vykazuje také při tomto testu například sloučenina z příkladu 1, v závislosti na dávce, silný ochranný účinek proti rozrušování tkáně, které bylo vyvoláno Adrlamyclnsa· Oak steroidní tak 1 nesteroldní antlflogistika, včetně Naproxenu, jaou při tomto uspořádání pokusu neúčinná·As shown in Table 3, in this test, for example, the compound of Example 1, in a dose-dependent manner, exhibits a strong protective effect against tissue disruption induced by Adrlamycline and Oak steroid and 1 non-steroidal anti-inflammatory drugs, including Naproxen. ineffective ·
TabulkaTable
významnost p 0,05 b( Inhibice peroxidace lipidů In vitrop 0.05 b (Inhibition of lipid peroxidation
Oalěí přesvědčivý důkaz výrazného ochranného účinku sloučenin podle vynálezu vůči agresivním kyslíkovým radikálům skýtá test e thloberblturovou kyselinou podle A· Ottolenghi-ho /Arch· Blochem· Biophys· 79 (1959) str· 355-363)·Further convincing evidence of the pronounced protective effect of the compounds of the invention against aggressive oxygen radicals is provided by the thloberblturic acid test according to A. Ottolenghi / Arch · Blochem · Biophys · 79 (1959) pp · 355-363) ·
Pomocí této metody in vitro es dá na základě dlaldahydu malonové kyseliny, který vzniká při oxidačním odbourávání vícenásobně nenasycených mastných kyselin vázaných na membránu, určit ovlivňování peroxidacs jak mlkrosomálních, tak 1 mltochondrlálních lipidů antloxldačně účinnými přípravky·Using this in vitro method, it will determine, based on the palldahyd malonic acid produced by the oxidative degradation of membrane-bound multiply unsaturated fatty acids, the effect of peroxidacs with both mlrosomal and 1 mltochondral lipids by antloxing agents.
Také zde působí sloučeniny vzorce I silným inhlbllním účinkem· Pro sloučeninu z příkladu 1 byly zjištěny při použití mlkrosoaů a mltochondrlí z jater krysy například hodnoty IC50 6 . 10-7, popřípadě 3 . 10_6*ol/l.Here too, compounds of formula I have a potent inhibitory effect. For example, IC 50 values for the compound of Example 1 were determined using ratrosoes and rat liver enzymes. 10- 7, respectively third 10 * 6 * ol / l.
CS 268 168 B2CS 268 168 B2
6· Inhibice 5-llpoxygeneey6 · Inhibition of 5-11poxygenes
Inhibiční účinek sloučenin podle vynálezu no odbouráváni erechldonové kyseliny, která je katalyeovaná 5-lipoxygenaeou, ее prokazuj· obvyklý· způsobe· pokusy in vltro na izolovaných lidských granulocyteoh s polyaorfniai jádry· Za ti· účele· se buňky atisulovené Calciu· -Ionophor A 23 187 /Calbiochsa GabH, Frsnkfurt/Main, NSR, Biocheaical and Iaaunocheaical Catalog 1985, str· 284) inkubují o arachldonovou kyselinou značenou 14C a po 15 Minutách inkubace při teplotě 37 °C se po rozděleni vysoce účinnou kapalinovou chroaatografii kvantitativně urči powocí radioaonitoru radioaktivní hlavní produkty odbourání arachidonová kyseliny, tj· 5-hydroxyslkošatětraenová kyselina (5-HETE) e zvláště silně proinfleaatoricky účinný leukotrien B4 /LTB4), vzniklá biotraneforaeci·The inhibitory effect of the compounds according to the invention on the degradation of erechldonic acid, which is catalyzed by 5-lipoxygenase, has been shown in a conventional manner by in-vitro experiments on isolated human granulocytes with polyaorphnia nuclei. For this purpose cells attenuated by Calcium-Ionophor A 23 187 (Calbiochsa GabH, Frsnkfurt / Main, Germany, Biocheaical and Iaaunocheaical Catalog 1985, p. 284) incubate for 14 C-labeled arachldonic acid and after 15 minutes incubation at 37 ° C, quantitatively determine the radioactive main radioactive power after separation by high-performance liquid chromatography. arachidonic acid degradation products, ie · 5-hydroxy-shatetraenoic acid (5-HETE) is a particularly potent proinfleaatorically active leukotriene B 4 / LTB 4 ), produced by biotraneforaeci ·
Při toato uspořádáni pokusu se dá význaaně inhibovat jak LTB4 tak i 5-HETE a tla odbouráváni arachidonová kyseliny 5-lipoxygenaaou v průběhu patnáotiainutové předběžná inkubace granulocytů, například při použití sloučeniny z přikladu 1 v rozsahu koncentraci aezi ΙΟ*5 až 10^ aol/litr·When toAt experimental arrangement can význaaně inhibit both LTB 4 and 5-HETE and button degradation of arachidonic acid with 5-lipoxygenaaou during patnáotiainutové preincubation granulocytes for using the compound of Example 1 in a concentration range between that ΙΟ * 5-10 @ aol / liter·
Claims (3)
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19873702758 DE3702758A1 (en) | 1987-01-30 | 1987-01-30 | SUBSTITUTED 3-PHENYL-7H-THIAZOLO (3,2-B) (1,2,4) TRIAZINE-7-ONE, METHODS FOR THE PRODUCTION THEREOF, THE MEDICINAL PRODUCTS CONTAINING IT AND THEIR USE, AND SOME OF THE PRODUCTS FORMING THE SAME COMPOUNDS INTERMEDIATE PRODUCTS |
| CS88536A CS268194B2 (en) | 1987-01-30 | 1988-01-28 | Method of new substituted 3-phenyl-7h-thiazolo/3,2-b//1,2,4/triazine -7-ons production |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS553488A2 CS553488A2 (en) | 1989-04-14 |
| CS268198B2 true CS268198B2 (en) | 1990-03-14 |
Family
ID=25745301
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS885534A CS268198B2 (en) | 1987-01-30 | 1988-08-09 | Method of new substituted 2-phenyl-7h-thiazolo (3,2-b) (1,2,4)triazine-7-ons production |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CS (1) | CS268198B2 (en) |
-
1988
- 1988-08-09 CS CS885534A patent/CS268198B2/en unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CS553488A2 (en) | 1989-04-14 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4233299A (en) | 4-Hydroxy-2H-1,2-benzothiazine-3-carboxamide-1,1-dioxides and salts thereof | |
| JPH0629270B2 (en) | N-substituted 2-aminothiazoles and therapeutic compositions | |
| WO1998022442A2 (en) | Pharmaceutical compositions comprising diaryl-cyclomethylenpyrazole compounds and their use as cyclooxygenase i (cox 1) inhibitors | |
| US4940790A (en) | 5-(3-alkyl-5-tert.butyl-4-hydroxyphenyl)-2-amino-6H-1,3,4-thiadiazines | |
| EP0088109A1 (en) | ANTIINFLAMMATORY SUBSTITUTED-1,2,4-TRIAZOLO(4,3-b)-1,2,4-TRIAZINES | |
| US4556671A (en) | Pharmaceutical formulations | |
| KR900006724B1 (en) | Benzothiazine dioxide derivatives | |
| US11534427B2 (en) | Applications of novel thiazole derivative in treating inflammatory bowel diseases | |
| EP0592664B1 (en) | Derivatives of diphenylthiazole with antiinflammatory activity | |
| JPS60248678A (en) | 1,2,4-triazole derivative and manufacture | |
| US4628062A (en) | 1,4-naphthoquinone derivatives having anti-inflammatory action | |
| CS268198B2 (en) | Method of new substituted 2-phenyl-7h-thiazolo (3,2-b) (1,2,4)triazine-7-ons production | |
| SU1579462A3 (en) | Method of obtaining substituted 3-phenyl-7h-thiazolo/3,2-b/ /1,2,4/triazin-7-ons | |
| JPS62175466A (en) | Novel compound, manufacture and medicinal composition | |
| US4312869A (en) | Monosubstituted piperazines | |
| US4891374A (en) | Imidazo- and triazolothiadiazines | |
| US4929616A (en) | Novel basic-substituted 5-halo-thienoisothiazol-3(2H)-one 1,1-dioxides, a process for the preparation thereof, and pharmaceutical preparations containing these compounds | |
| JPH0667838B2 (en) | Lipid peroxide production inhibitor | |
| JPH01149792A (en) | 6-chloro-4-hydroxy-2-methyl-n-(2-piridyl)-2h-thi eno (2,3-e)-1, 2-thiazine-3-carboxamide-1, 1-dioxide enol ether, and its production and use | |
| US3097138A (en) | Antiviral biphenylyl glyoxal process and dosage formulations | |
| JPH072737B2 (en) | Inhibition of the 5-lipoxygenase pathway | |
| PL94402B1 (en) | METHOD OF MAKING NEW PHENYLPROPIONIC ACIDS SUBSTITUTED IN POSITION 2 | |
| SU1739851A3 (en) | Method of thieno-(3,4:4,5)-imidazo-(2,1-b)-thiazole derivatives synthesis | |
| KR840001967B1 (en) | Method for preparing 1,1,3,5-substituted biuret compound | |
| LU84747A1 (en) | NEW BENZIMIDAZOLE DERIVATIVES, THEIR PREPARATION AND THE MEDICINAL PRODUCTS CONTAINING THEM |