CS268198B2 - Method of new substituted 2-phenyl-7h-thiazolo (3,2-b) (1,2,4)triazine-7-ons production - Google Patents
Method of new substituted 2-phenyl-7h-thiazolo (3,2-b) (1,2,4)triazine-7-ons production Download PDFInfo
- Publication number
- CS268198B2 CS268198B2 CS885534A CS553488A CS268198B2 CS 268198 B2 CS268198 B2 CS 268198B2 CS 885534 A CS885534 A CS 885534A CS 553488 A CS553488 A CS 553488A CS 268198 B2 CS268198 B2 CS 268198B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- alkyl
- formula
- compounds
- general formula
- tert
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 20
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 5
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 12
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 10
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 46
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 11
- -1 3 * · (of 3 Chemical class 0.000 claims description 9
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 7
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 6
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 5
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 3
- TZKCIWIPGLXAOD-UHFFFAOYSA-N 3-phenyl-[1,3]thiazolo[3,2-b][1,2,4]triazin-7-one Chemical class C=1SC2=NC(=O)C=NN2C=1C1=CC=CC=C1 TZKCIWIPGLXAOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- BSMHLFYSFPJFNN-UHFFFAOYSA-N 6h-1,3,4-thiadiazin-2-amine Chemical class NC1=NN=CCS1 BSMHLFYSFPJFNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 claims description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims 2
- 150000005215 alkyl ethers Chemical class 0.000 claims 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 abstract description 6
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 abstract description 3
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 abstract description 2
- CBOIHMRHGLHBPB-UHFFFAOYSA-N hydroxymethyl Chemical compound O[CH2] CBOIHMRHGLHBPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 2
- RMSGQZDGSZOJMU-UHFFFAOYSA-N 1-butyl-2-phenylbenzene Chemical group CCCCC1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 RMSGQZDGSZOJMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- UMTJPPLHJVNZIU-UHFFFAOYSA-N 4-phenyl-[1,3]thiazolo[5,4-d]triazine 7-oxide Chemical compound C1(=CC=CC=C1)C1=NN=NC2=C1N=CS2=O UMTJPPLHJVNZIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 abstract 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 19
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 18
- CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N Naproxen Natural products C1=C(C(C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 208000025747 Rheumatic disease Diseases 0.000 description 11
- CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N naproxen Chemical compound C1=C([C@H](C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N 0.000 description 11
- 229960002009 naproxen Drugs 0.000 description 11
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 9
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 9
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 9
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 9
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 8
- YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N arachidonic acid Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCC(O)=O YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N 0.000 description 8
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 8
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 8
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 8
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 8
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 7
- 210000002683 foot Anatomy 0.000 description 7
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 7
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 7
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 7
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 6
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 5
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 5
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 4
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 4
- 229940114079 arachidonic acid Drugs 0.000 description 4
- 235000021342 arachidonic acid Nutrition 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 4
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 4
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 4
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 4
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 4
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- 208000000104 Arthus reaction Diseases 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010058846 Ovalbumin Proteins 0.000 description 3
- 206010053614 Type III immune complex mediated reaction Diseases 0.000 description 3
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 3
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 3
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 3
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 3
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 3
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 3
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 210000001156 gastric mucosa Anatomy 0.000 description 3
- 230000002134 immunopathologic effect Effects 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 3
- 230000003859 lipid peroxidation Effects 0.000 description 3
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 3
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 description 3
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 3
- KGIJOOYOSFUGPC-CABOLEKPSA-N 5-HETE Natural products CCCCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C=C/[C@H](O)CCCC(O)=O KGIJOOYOSFUGPC-CABOLEKPSA-N 0.000 description 2
- KGIJOOYOSFUGPC-MSFIICATSA-N 5-Hydroxyeicosatetraenoic acid Chemical compound CCCCCC=CCC=CCC=C\C=C\[C@@H](O)CCCC(O)=O KGIJOOYOSFUGPC-MSFIICATSA-N 0.000 description 2
- 102000001381 Arachidonate 5-Lipoxygenase Human genes 0.000 description 2
- 108010093579 Arachidonate 5-lipoxygenase Proteins 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000000503 Collagen Type II Human genes 0.000 description 2
- 108010041390 Collagen Type II Proteins 0.000 description 2
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- 208000009386 Experimental Arthritis Diseases 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004005 Prostaglandin-endoperoxide synthases Human genes 0.000 description 2
- 108090000459 Prostaglandin-endoperoxide synthases Proteins 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HQLNTGDIBZGLRB-UHFFFAOYSA-N [1,3]thiazolo[3,2-b][1,2,4]triazin-7-one Chemical class O=C1C=NN2C=CSC2=N1 HQLNTGDIBZGLRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 2
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 2
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N boron trifluoride Chemical compound FB(F)F WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 230000001364 causal effect Effects 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 2
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 2
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 2
- HHLFWLYXYJOTON-UHFFFAOYSA-N glyoxylic acid Chemical compound OC(=O)C=O HHLFWLYXYJOTON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000003714 granulocyte Anatomy 0.000 description 2
- 210000000548 hind-foot Anatomy 0.000 description 2
- BRWIZMBXBAOCCF-UHFFFAOYSA-N hydrazinecarbothioamide Chemical compound NNC(N)=S BRWIZMBXBAOCCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003053 immunization Effects 0.000 description 2
- 238000002649 immunization Methods 0.000 description 2
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UAEPNZWRGJTJPN-UHFFFAOYSA-N methylcyclohexane Chemical compound CC1CCCCC1 UAEPNZWRGJTJPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 2
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 2
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 2
- 230000000552 rheumatic effect Effects 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- COYXJESTLZJQQG-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-1-(3-tert-butyl-4-hydroxy-5-methylphenyl)ethanone Chemical compound CC1=CC(C(=O)CBr)=CC(C(C)(C)C)=C1O COYXJESTLZJQQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HYPNJHUPYWRAEE-UHFFFAOYSA-N 2h-1,3-thiazole-2,3-diamine Chemical class NC1SC=CN1N HYPNJHUPYWRAEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WGJPGMJLARWHRK-UHFFFAOYSA-N 3,5-di-tert-Butyl-4-hydroxyacetophenone Chemical compound CC(=O)C1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 WGJPGMJLARWHRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CRZGAOZTOAGGTQ-UHFFFAOYSA-N 3-(3,5-ditert-butyl-4-hydroxyphenyl)-[1,3]thiazolo[3,2-b][1,2,4]triazin-7-one Chemical compound CC(C)(C)C1=C(O)C(C(C)(C)C)=CC(C=2N3N=CC(=O)N=C3SC=2)=C1 CRZGAOZTOAGGTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYJDJDDUPVIXAY-UHFFFAOYSA-N 4-(2-bromoethyl)-2,6-ditert-butylphenol Chemical compound CC(C)(C)C1=CC(CCBr)=CC(C(C)(C)C)=C1O RYJDJDDUPVIXAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MYRZHMIBRIKWDO-UHFFFAOYSA-N 4h-triazin-5-one Chemical compound O=C1CN=NN=C1 MYRZHMIBRIKWDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N Acetaldehyde Chemical compound CC=O IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 1
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 description 1
- 229910015900 BF3 Inorganic materials 0.000 description 1
- VGCXGMAHQTYDJK-UHFFFAOYSA-N Chloroacetyl chloride Chemical compound ClCC(Cl)=O VGCXGMAHQTYDJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000009736 Collagen Type XI Human genes 0.000 description 1
- 108010034789 Collagen Type XI Proteins 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- GYHNNYVSQQEPJS-UHFFFAOYSA-N Gallium Chemical compound [Ga] GYHNNYVSQQEPJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 108010068370 Glutens Proteins 0.000 description 1
- HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N Ibuprofen Chemical compound CC(C)CC1=CC=C(C(C)C(O)=O)C=C1 HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012404 In vitro experiment Methods 0.000 description 1
- 238000005684 Liebig rearrangement reaction Methods 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 102000014171 Milk Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010011756 Milk Proteins Proteins 0.000 description 1
- 239000005662 Paraffin oil Substances 0.000 description 1
- 241000219061 Rheum Species 0.000 description 1
- 241000220010 Rhode Species 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 241001415849 Strigiformes Species 0.000 description 1
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical compound C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LEHOTFFKMJEONL-UHFFFAOYSA-N Uric Acid Chemical compound N1C(=O)NC(=O)C2=C1NC(=O)N2 LEHOTFFKMJEONL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TVWHNULVHGKJHS-UHFFFAOYSA-N Uric acid Natural products N1C(=O)NC(=O)C2NC(=O)NC21 TVWHNULVHGKJHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 229940009456 adriamycin Drugs 0.000 description 1
- 239000000910 agglutinin Substances 0.000 description 1
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 1
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 1
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 239000010775 animal oil Substances 0.000 description 1
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 1
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 1
- 239000003435 antirheumatic agent Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- 230000002238 attenuated effect Effects 0.000 description 1
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001649 bromium compounds Chemical class 0.000 description 1
- ODWXUNBKCRECNW-UHFFFAOYSA-M bromocopper(1+) Chemical compound Br[Cu+] ODWXUNBKCRECNW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 1
- 244000309466 calf Species 0.000 description 1
- 230000006652 catabolic pathway Effects 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- 230000006020 chronic inflammation Effects 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 239000007857 degradation product Substances 0.000 description 1
- 229960000633 dextran sulfate Drugs 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000003651 drinking water Substances 0.000 description 1
- 235000020188 drinking water Nutrition 0.000 description 1
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 1
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000013401 experimental design Methods 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 235000011389 fruit/vegetable juice Nutrition 0.000 description 1
- 229910052733 gallium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 235000021312 gluten Nutrition 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 description 1
- 230000026030 halogenation Effects 0.000 description 1
- 238000005658 halogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002363 herbicidal effect Effects 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 235000003642 hunger Nutrition 0.000 description 1
- 230000036737 immune function Effects 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 230000002427 irreversible effect Effects 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- VNYSSYRCGWBHLG-AMOLWHMGSA-M leukotriene B4(1-) Chemical compound CCCCC\C=C/C[C@@H](O)\C=C\C=C\C=C/[C@@H](O)CCCC([O-])=O VNYSSYRCGWBHLG-AMOLWHMGSA-M 0.000 description 1
- 150000002617 leukotrienes Chemical class 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 238000011866 long-term treatment Methods 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 230000001926 lymphatic effect Effects 0.000 description 1
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- GYNNXHKOJHMOHS-UHFFFAOYSA-N methyl-cycloheptane Natural products CC1CCCCCC1 GYNNXHKOJHMOHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003094 microcapsule Substances 0.000 description 1
- 235000021239 milk protein Nutrition 0.000 description 1
- 239000003226 mitogen Substances 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 210000000492 nasalseptum Anatomy 0.000 description 1
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000010606 normalization Methods 0.000 description 1
- 238000013421 nuclear magnetic resonance imaging Methods 0.000 description 1
- HVFSJXUIRWUHRG-UHFFFAOYSA-N oic acid Natural products C1CC2C3CC=C4CC(OC5C(C(O)C(O)C(CO)O5)O)CC(O)C4(C)C3CCC2(C)C1C(C)C(O)CC(C)=C(C)C(=O)OC1OC(COC(C)=O)C(O)C(O)C1OC(C(C1O)O)OC(COC(C)=O)C1OC1OC(CO)C(O)C(O)C1O HVFSJXUIRWUHRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- MOOYVEVEDVVKGD-UHFFFAOYSA-N oxaldehydic acid;hydrate Chemical compound O.OC(=O)C=O MOOYVEVEDVVKGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010525 oxidative degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 238000003359 percent control normalization Methods 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 231100000614 poison Toxicity 0.000 description 1
- 230000007096 poisonous effect Effects 0.000 description 1
- 229920000728 polyester Polymers 0.000 description 1
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000011533 pre-incubation Methods 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 230000000770 proinflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000035807 sensation Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 1
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 1
- 238000013222 sprague-dawley male rat Methods 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 230000037351 starvation Effects 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 230000003637 steroidlike Effects 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000005846 sugar alcohols Polymers 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dichloride Chemical group ClS(Cl)(=O)=O YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 230000036269 ulceration Effects 0.000 description 1
- 235000021122 unsaturated fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000004670 unsaturated fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 229940116269 uric acid Drugs 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Description
Předložený vynález ее týká způsobu výroby nových několikanásobně substituovaných 3-fenyl-7H«thiazole[3»2-b][l»2»4]triazin-7-onů» které nají cenné famakologické vlastnosti a mohou ee používat jako uČinné látky léčiv» zejména к léčení reumatiokých onemocnění.
U nesteroidních antiflogistik» která se dosud výhodné používají při terapii reumatichých onemocnění» se jedná téměř výlučně o poměrně silné inhibitory oyklooxygenany. které inhibnjí endogenní odbourávání arachidonové kyseliny na prost ag lan diny» které podporují sánětlivou reakoi a bolestivou reakci» Ostatně v příčinné souvislosti 8 příliě vysokou inhibici aktivity cyklooxygenasy existuje řada výraznýoh vedlejčích účinků» jako gastrointestinální potíže» poruohy funkce ledvin a alergické reakce /například kožní alergie a astmatické případy/» které si zejména při obvykle dlouhodobém léčení vynucují přerušení léčby /srov. K. Brune» Eur. J. Rheumatol. Inflam. 335 až 349» 1932/»
Další nevýhoda těchto klasických nesteroidních antiflogistik» která je v příčinná souvislosti s popsaným mechanismem účinku» spočívá v tom» že se sice daří odstraň ování nebo zmírňování příznaků bolesti» zánětu a otoku» avšak imnnopatologické procesy» které jsou základem zánětlivýoh reumatických onemoonění» zůstávají neovlivněny a tyto látky nemohou tudíž zastavit progredující průběh nemoci.
Existuje tudíž naléhavá potřeba terapentioky použitelných antireumatik» která by ee na základě příznivějšího profilu účinnosti lišila od známých nesteroidních antiflogistik výhodně lepší snášenlivostí na straně jedné a mnohem pří činnějším zásahem do průběhu reumatického onemocnění na straně druhé. Východisko pro tento účel slibující úspěch představují taková farmaka, která zasahují intenzivněji do alternativní cesty odbourávání arachidonové kyseliny tím» Že například inhibují 5-lipoxygenasu a tak zastavují excesivní tvorbu proinflamatorlokých leukotrienů, a rovněž vysoce reaktivní kyslíkové radikály» které jakožto mediátory zánětu rozklad buněk a tkáně v zánětlivě reumatických kloubeoh perpetuálně zastavují» desaktivují nebo/a restaurují vychýlený Imunologický systém» a umožňují příčinně medikament osně léčit reumatická onemocnění»
Překvapivě bylo nyní zjištěno» že zavedením určitých 3-substituovaných 5-tero.butyl-4-hydroxyfenylových skupin do polohy 3 popřípadě v poloze 2 nebo/a v poloze 6 substituovaných 7H-thiazolo|*3t2-b][l»2»4] triazin-7-onů se získají sloučeniny nového typu» které na základě svých farmakologických vlastností splňují shora uvedené požadavky a jsou tudíž vynikajícím způsobem vhodné к léčení reumatických onemocnění.
Tyto sloučeniny» které jsou také žaludeční sliznicí mimořádně dobře snášenlivé, inhibují na rozdíl od dosud známých nesteroidních antiflogistik enzym 5-lipoxygenaeu odbourávající araohldonovou kyselinu» zatímoo ovlivňování cyklooxygenasy nebylo možné prokázat» Schopnost sloučenin desaktivovat kyslíkové radikály se projevuje například při modelu testu» ve kterém se vyvolává zánět Adriamycinem /výrobek firmy Parmitalia/» jakeŽ i inhibici peroxidace lipidů.
Kromě toho zasahují tyto látky výhodně do narušeného imunologického systému» jak se dá prokázat potlačením Arthusovy reakoe a normalizaoí suprlmované imunologické aktivity na pathologickýoh modelooh arthrlťldy vyvolané Preundovým adjuvans nebo kolagenem typu II»
Z literatury jsou již známy některé 7H-thiazolo£3»2-b]£1,2,4] triazin-7-оду. Tak připravili F. Soliman a další na základě poptávky po antlneoplasticky účinných sloučeninách 6-(3-jodstyryl)-3~methyl-7H-thiazolo£3>2-b](l,2,4]triazin-5-on, aniž by však uváděli něco o jeho farmakologických vlastnostech (Pharmazie 34 (1979)» str. 392 - 394). Tentýž kruhový systém s alkylovou» popřípadě fenylovou skupinou v poloze 6» vystavěli W. Klose a další (Liebigs Ann. Chem. 1934. str. 1302 - 1307)| tyto sloučeniny mají herbicidní účinek. V DE-OS 31 46 300 se konečně popisuje vedle celé řady parciálně hydrogenováných 7H-thiazolo £3»2-bj £1,2»4]triazin-7-onů 3»6-dif enyl-7H-thiazoloQ 3»2-bj £ 1,2, triazin-7-on a zmiňuje se odpovídající 3-methyl-6-fenylderivát, které mají být rovněž
CS 268 198 B2 herbicidní účinné.
Předložený vynález ее naproti tonu týká způsobu výroby nových 7H-thiazolo£3,2-b] |\,2,4^ triazin-7-onů, které obsahují v poloze 3 3-erabstituovanou 5-tore.buty 1-4-hydrteydřenyloven skupím a popřípadě obsahují v poloze 2 nebo/a v poloze 6 další substituenty, příčená zavedení fenylové skupiny do polohy 6 bioyklického systému vede к úplné ztrátě účinku. Na základě svých již dříve zmíněnýoh farmako logických vlastností hodí se tyto sloučeniny podle vynálezu pro použití v léčivech, zejména v takových, která se indikuji při zánltlivýoh reumatiokýoh onemocněních.
Předmětem předloženého vynálezu je tudíž způsob přípravy novýoh substituovaných 3fenyl-7H-thiazolo£3,2-b] £1,2,4] triazin-7-onů obecného vzoroe I
/I/ ve kterém
R1 znamená přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, znamená atom vodíku nebo alkylovou skupina в 1 až 3 atomy uhlíku a
R^ znamená atom vodíku, přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo hydroxymethylovou skupinu.
Podle tohoto vynálezu ее nové 7H-thiazolo[3,2-b][ 1,2,4] triazin-7-ony vyrábějí tím, Že se 2-halogen-l-fenylalkanony obecného vzorce IV
(IV) ve kterém
Rx & R mají významy uvedené pod vzorcem I a
I znamená atom halogenu, výhodně atom chloru nebe bromu, nechají reagovat nejdříve в thiosemikarbazidem za vzniku odpovídajících nových 2-amino6H-l,3,4-thiadiazinů obecného vzorce VI
(VI)
CS 2GB 198 B2 ve kterém
R1 a R2 mají shora uvedený význam, a tyto sloučeniny se pře siny knou za kyselých podmínek na 3-amino-2-imino-2, hydrnthiazoly obecného vzore· VII
(VII) ve kterém *1 2
Rx a R mají shora uvedený význam, které ae poté oyklokondenzují e cC-ketokarboxylovými kyselinami, popřípadě в jejich alkyleatery obecného vzorce VIII
R3-C-C-O-R4 и η (VIII)
0 ve kterém má význam uvedený pod vzorcem I a ^4 znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu в 1 až 3 atomy uhlíku, za vzniku příslušných sloučenin obecného vzorce I.
Výhodné se připravují taková sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém bu3 R^ znameO Q ná terč.- butylovou skupinu nebo л a R^ znamenají nezávisle na sobě atom vodíku nebo methylovou skupinu.
Dále jsou výhodné zejména takové sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém zna2 3 mená terč.-butylovou skupinu a současné R a R znamenají nezávisle na sobé atom vodíku nebo methylovou skupinu, jako například 3-{3»5-ái-tero.butyl-4-hydroxyfenyl)-7H-thiazolo[3,2-b]^l,2,4] triazin-7-on.
Jako alkylové skupiny ve významu subetituentů R1 a R^ přicházejí v tívahu methylová skupina, ethylová skupina, n-propylová skupina, isopropylová ekupina, n-butylo^á skupina, isobutylová skupina, sek. butylová skupina a terč, butylová skupina; jako alkylové skupiny ve významu substituentu R2 přicházejí v uvahu methylová skupina, ethylová skupina, n-propylová skupina a isopropylová skupina.
2-halogen-l-fenylalkanony obecného vzorce IV, které ве používají jak· výchozí látky, Jsou známé z literatury nebo ее dají vyrábět Bnadno například z l-(3-alkyl-5-tero. butyl-4-hydroxyfenyl)- alkanonů reakcí s vhodnými haloganačními činidly podle metod, které se popisují v publikaci Houben-Weyl, στ. V/4, str. 171 až 189 /1960/.
Jak· vhodné sloučeniny obecného vzore· IV lze uvést například 2-brom-l-(3,5-ditего.butyl-4-hydroxyfenyljethanom a 2-brom-l-(3-methyl-5rtero.-butyl-4-hydroxyťenyl)ethanon, které se dají vyrábět halogenaoí příslušné substituovaných l-fenylalkanonů в elementárním bromem nebo s bromidem měJnatým podle postupu L. C. Kinga a G. K. Ostruma, J. Org. Chem. 29 (1964) etr. 3459 aŽ 3461.
К získání těch sloučenin obecného vzorce IV, ve kterém X znamená atom chloru, se hodí zejména sulfurylchlorid, který ве uvádí v reakoi výhodně při teplotáoh mezi asi 10 &
. -30-°C v přítomnosti inertníoh rozpouštědel, jako například methylenchloridu nebo chloroformu, в odpovídajícími l-fenylalkanony. Další způsob výroby spočívá ve Priedel-CraftCS 268 198 B2 sově асу láci 2-alkyl-6-alkyl-6-terc.butylfeD01ů výhodně s chloracetylchloridem v přítomnosti LewiBových kyselin, jako například chloridu hlinitého nebo fluoridu boritého.
Fbettp podle vynálezu vede přes 2-emino-6H-l,3,4-thiadiaziny obecného vzorce VI jakožto meziprodukty, které se dají snadno připravit podle metod známých z literatury z 2-halogen-l-fenylalkanonů obecného vzoroe IV a thioeemikarbazidu, Jejioh přesmyk na odpovídající 3-amino-2-lmino-2,3-dihydrothiazoly obecného vzoroe VII se provádí výhodně v kyBOlém prostředí jako například v chlorovodíkové kyselině, bromovodíkové kyselině, eírové kyselině nebo ootové kyselině, jakož i v jejioh směsích nebo ve směsích s vodou·
Háeledujíoí oyklokondenzaoe za vzniku sloučenin obecného vzorce I se provádí obeoně bez izolace intermediárně vzniklých 3e>smino-2-imino-2,3*dihydrothiazolů obecného vzorce VII tím, že se к reakční směsi přidáct-ketokarboxylová kyselina nebo její alkylester obecného vzorce VIII, jako například glyoxylová kyselina nebo pyrehroznová kyselina, popřípadě jejioh methylestery nebo ethyl estery, a to aŽ ve dvojnásobku ekvimolámího množství· Teploty se přitom pohybují výhodně mezi asi 50 eC a teplotou varu právě použitého reakčního prostředí, zatímco reakční doby mohou obecně činit od asi 5 až do asi 30 hodin·
7H-thiazolo£3,2-bJ£l,2,4]triazin-7-ony obecného vzoroe I, které se připravují postupem podle vynálezu, se hodí na základě svých cenných faxmakologiokýoh vlastností při současně velmi dobré snášenlivosti zvláště pro použití jako účinné látky v léčivecfc, ze jména.v takových léČiveah, která se používají к léčení zánštlivýoh reumatických onemocnění · Tyto látky se mohou aplikovat buJ samy o sobě, například ve formě mikrokapslí, vo vzájemnýoh směsíoh nebo v komblnaoi в vhodnými pomocnými látkami nebo/a nosnými látkami*
Léčiva sestávají z alespoň jedné sloučeniny vzoroe I nebo obsahují alespoň jednu z těchto učinnýoh látek vedlo farmaoeutioky vhodných a fyziologioky snášenlivých nosných látek, ředidel nebo/a dalších pomooných látek*
Léčiva se mohou aplikovat perorálně, místně, rektálně nebo popřípadě také perenterálně, přičemž výhodnou aplikací je perorální aplikace·
Vhodnými pevnými nebo kapalnými galeniokými přípravky jsou například granuláty, prášky, dražé, tablety,(mikro)kapsle, čípky, sirupy, šíávy, suspenze, emulze, kapky nebo injekČně aplikovatelné roztoky, jakož i přípravky s protrahovaným uvolňováním účinné látkyj při jejioh výrobě se používá obvyklýoh pomoonýoh prostředků, jako jsou nosné látky, látky umožňující rozpad, pojidla, látky к vytváření povlaku, botnadla, lubrikátory nebo kluzné látky, chutové přísady, sladidla nebo pomocná rozpouštědla* Jako často používané pomocné látky lze uvést například uhličitan horečnatý, oxid titaničitý, mléčný oukr, mannitol a další cukry, mastek, mléčné bílkoviny, Želatinu, škrob, celnlosu a Její deriváty, živočišné a rostlinné oleje, „póly ethyl englykoly a rozpouštědla, jako například sterilní vodu a jedu omoč né nebo vícemocné alkoholy, například glycerin.
Výhodně se tyto farmaceutické přípravky vyrábějí a aplikují ve formě jednotkových dávek, přičemž každá Jednotka obsahuje Jako účinnou složku určitou dávku alespoň jedné sloučeniny vzoroe I. U pevných jednotkových dávek, jako jsou tablety, kapsle, dražé nebo čípky, může tato dávka činit až asi 800 mg, výhodně však činí asi 100 až 500 mg*
Pro léčení dospělého pacienta trpícího zánětlivými reumatickými chorobami jsou vždy podlé účinnosti sloučenin vzorce I - lidem aplikovány denní dávky od asi 100 do 2000 mg účinné látky, výhodně asi 300 až 1000 mg, při perorální aplikaoi· Podle okolností se však mohou podávat také vyšší nebo nižší denní dávky. Aplikaoe denní dávky může být jak ve formě Jednorázové dávky, jako Jednotlivá dávkovaoí Jednotka, nebo také ve formě několika menšíoh dávkovačích Jednotek a může se provádět také několikanásobným podáním určitých částí Jednotkové dávky v určitých intervaleoh*
Konečně se mohou sloučeniny vzoroe I zpraoovávat při výrobě shora uvedenýoh galeCS 268 198 B2 nických přípravků také společně в dalšími vhodnými účinnými látkami* například s antiurikopatiky, в prostředky potlačujícími agregaci trombooytů, analgetiky a dalšími stero idníml nebo nesteroidními antiflogistiky*
Struktura všeoh dále popisovaných sloučenin byla potvrzena elementární analýzou a údaji ΐδ spektra a Лн-fiMR spektra* Sloučeniny vzorce I vyrobené podle dále uvedených příkladů, jakéž i analogickým způsobem vyrobené sloučeniny vzorce I, jsou shrnuty v tabulce 1·
Přikladl
3-(3,5-di-tего •butyl-4-hydroxyfenyl )-7H-thiazolo£3,2-bJ£l ,2,4] triazin-7-on
a) 2-brom-lT(3,5-di-tero*butyl-5-hydroxyfenyl) ethanon
H2C - Br
206 g (0,83 mol) l-(3,5-di-terc*butyl-4~hydroxyfenyl)ethanonu se za míchání rozpustí ve 415 ml měthylenohloridu, získaný roztok ве zahřívá к varu a během 30 minut ее к němu přikape 144 g (0,9 mol) bromu* Potom se reakční směs zahřívá další 2 hodiny к varu pod zpětným chladičem, poté se reakční směs oohladí, přidá se к ní 400 ml vody, organická fáze se oddělí a vysuší se síranem sodným.
Po odstranění rozpouštědla odpařením za sníženého tlaku se získaný pevný surový produkt překrystaluje z 540 ml methylcyklohexanu*
Výtěžek: 191 g (67 % teorie)*
Teplota tání: 105 aŽ 108 °C*
Sumární vxoreot O^H^BrOj (molekulová hmotnost 327,3).
b ) 2-amino-5-(3,5-di-t его *butyl-4yhydroxyf enyl )^6H-1,3,4~thladíазin-hydrobromid
HBr
Roztok 32,7 g (0,1 mol) 2-brom-l-(3,5yůi-tего*butyl-4^hydroxyfenyl)ethanonu a 9,1 g (0,1 mol) thiosemikárbazidu ve 250 ml ledové kyseliny octové ее míchá 1 hodinu při teplotě místnosti a vyloučená sraženina se odfiltruje a za horka se rozpustí v 500 ml ethanolu*
Po ochlazení se vyloučené krystaly odfiltrují, několikrát se promyjí ethylacetátem a vysuší se ve vakuu*
Výtěžek: 27,2 g (68 % teorie)*
Teplota tání: 255 až 257 °C*
CS 268 198 B2
Analýza! pro C^jH^Bri^OS (molekulová hmotnost 400,4) vypočteno 51,00 % C, 6,55 % H, 19,96 % Br, 10,49 % N, 8,01 % S| nalezeno 50,71 % 0, 6,52 % H, 19,92 % Br, 10,46 % N, 8,17 % S. o/ 3é(3,5-d±-tero>butyl-4-hydroxyfenyl)-7Hrthiazolo[3,2-b]p.,2,4]triazin-7-ом
К roztoku 10,00 g (0,025 mol) 2^amino-5-(3,5-di-tero>butyl-4-hydroxyfenyl)-6H-l,3,4thlad±azln4iydro bromidu' ze stupně b) ve 250 ml ledová kyseliny octové a 25 ml 45 roztoku chlorovodíkové kyseliny se při teplotě 80 *0 přikape 4,8 g (0,05 mol) monohydrátu glyoxylové kyseliny v 75 ml vody· Po 20-hodinovém míohání při teplotě 80ooC se rozpouštědle odpaří za sníženého tlaku· Pevný zbytek se čistí výhodně sloupcovou chromatografií na silikagelu sa použití Brnčel methylenchloridu a methanolu v poměru 25 : 1 jako elučního činidla a následujíoím překrystalováním s ethanolu· Podle analytických a spektroskopických dat jo získaná sloučenina shodná s produktem, který byl vyroben jiným postupem· Výtěžek: 3,9 S (42 % teorie)·
Teplota tání: 255 až 256 °C (rozklad)·
Sumární vzorec. (molekulová hmotnoat 357,5).
Tabulka 1 Sloučeniny vzorce I
| příklac 2ÍB1· | 1 R1 | R2 | R3 | teplota tání °C) |
| 1 | (h3c)3c- | H | H | 257 (rozklad) |
| 2 | H3C- | H | H . | 225-226 (rozklad) |
| 3 | (H3Q)3C- | H | -CH2-0H | 215 - 217 |
| 4 | (h3c)3c- | -CH3 | -CHj | 256 - 257 |
| 5 | (h3c)3c- | H | -CH3 | 219 - 220 |
| 6 | (H3c)3c- | -CH3 | H | 249 - 251 |
| 7 | (H3c)3c- | H | -CH2-CH3 | 240 - 242 |
| 8 | (H3c)3c- | H | -CH2-CH2-CH3 | 216 - 217 |
| 9 | (H3o)3c- | H | “CH(CH3)2 | 237 - 238 |
| 10 | H3C- | H | -CH3 | 232 - 233 |
| Zkoušení | farmakologických účinků | a výsledky: |
Zkoušení sloučenin obecného vzoroo I, vyrábenýoh postupem podle vynálezu, na protizánětlivý (antiflogistioký) účinek, na ovlivňování imunopatho logických pro o es d, na schopnost desaktivovat kyslíkové radikály, na tvorbu akutních vředů na Žaludeční sliznici a na akutní toxicitu, se provádí na dále popsaných modelech testů na zvířateoh, přičemž se současně zkouší účinek Naproxenu, tj· 2-)6-«ethoxy-2-naftyl)propionové kyseliny, jakožto srovnává o í látky· Naproxen je pokládán při terapii reumatiokých onemocnění za standardní přípravek prvé volby·
1· Artritida vyvolaná pomocným prostředkem
Pokusy se provádějí podle metody, kterou popsal Paerson (Arthrit. Rheum. 2 (1959), str· 44)· Jako pokusná zvířata při tomto testu slouží samci krys kmene Wistar - Lewie o tělesné hmotnosti mezi 130 a 200 g· Sloučeniny, jejichž účinek se zkouší, se perorální (p.o·) aplikují v dávkách 50 mg na 1 kg tělesné hmotnosti jednou denně od prvního do pátého dne pokusu. Zvířata kontrolní skupiny dostávají při pokusu pouze nosné prostředí·
CS 26β 196 B2
Pro každou testovanou látku a pro kontrolní skupinu sa používá vždy 8 zvířat· 3ako kritériu· účinku slouží procentuální snížení přírůstku objeau tlapky oproti této hodnotě zjištěné u kontrolní skupiny zvířat·
2· Tvorba akutních vředů /ulcerogenita/ na žaludeční ellznici
Tento pokus se provádí vždy na 10 šašcích krys /Sprague-Dswley/ ee senslbilieovanou žaludeční ellznici, přičeaž této ssnsibilisace bylo dosaženo strese· z hladovění· Tělesná hootnost zvířat ee pohybuje »ezi 200 a 300 g· 48 hodin před aplikací testovaných přípravků až do usarcení zvířat ee zvířatů· při volné· přístupu к pitná vodě odejee potrava· Krysy se 24 hodin po perorálnía podání testované látky ueartl, vyjaou se Jejich žaludky, vyčistí se pod tekoucí vodou a kontrolují ·· pokud jda o počet lézí na žaludeční ellznici· Ze vředy se považují všechny akroskoplcky patrné léze· Určuje se počet zvířat s vředy na jednotlivou dávku a podle Litchfielda a Wllcoxona /3· Pharaacol»exp· Ther· 06 /1949/, str· 99/ se vypočtou hodnoty tj· ty dávky, poaocí kterých ee u 50 % zvířat vyvolají léze·
3· Akutní toxicita ь
Určeni hodnoty L05Q ee provádí standardní aetodou na základě aortality vyskytující se bšhea 7 dnů и ayěi /kaen NMRI, tj· Naval Medlcal Reeearch Institute/ /6 zvířat na jednu dávku/ po jednorázově intraperitoneální /1·ρ·/ aplikaci testované látky·
Výsledky těchto testů, které Jednoznačně dokládají převahu sloučenin vzorce I podle vynálezu oproti standardnímu přípravku Neproženu, jsou ohrnuty v následující tabulce 2·
Tabulka 2
| Protizánětlivý | účinek,* ulcerogenita a akutní toxicita | ||
| sloučenina | artritida | •kutní | akutní |
| z příkladu | vyvolaná | elcerogenita | toxicita |
| poaocnýa | |jn | I n | |
| prostředke· | ud50 | Ш50 | |
| /% inhibice | /fl/kfl/ | (•S/kfl/ |
při ag/kg ρ·ο·/
| 1 | 67 | > 400X) | > 1200 |
| 2 | 41 | > 4OOX) | У 1200 |
| 3 | 41 | 200X) | > 1200 |
| 5 | 50 | У 200х) | ) 1200 |
| 8 | 45 | > 200х) | > 1200 |
| Naproxen | 55 | 23 | 500 |
uvádí ee vždy aplikovaná nejvyšší dávka
Z křivky závislosti dávky a účinku na aodelu artritidy vyvolané poaocnýa prostředkea lze zjistit například pro sloučeninu z příkladu 1 hodnotu ΕΟ^θ 10,9 mg/kg, výrazně převyšuje odpovídající hodnotu srovnávacího prostředku 17,5 ag/kg pro standardní přípravek Naproxen·
Pokud jde o akutní ulcerogenitu, vypočte se poměrem hodnot υθ50 : EDso kvocient terapeutické Šíře^> 36,7 pro sloučeninu z příkladu 1, přičeaž stejná hodnota pro srovnávací přípravek Naproxen Činí pouze 1,3· Tím je zvláště výrazně zdůrazněno, oč lepší je aiaořádně dobrá snášenlivost sloučenin podle vynálezu žaludeční sliznicí·
Rovněž Jednoznačnou převahu oproti srovnávacímu přípravku lze zjistit, jestliže ee při výpočtu terapeutické ěíře vychází ze zjištěných hodnot LD^ e vytvoří se poměr LD5O/ED5O, který pro sloučeninu z příkladu 1 činí více než 110 a pro Naproxen 28,6·
Také při dalších speciálních pokusech ee ukazují sloučeniny podle vynálezu Jedno8
CS 268 198 82 značně příznivější,. než srovnávací přípravek Naproxen*
4* Potlačení 1munopathologických procesů
Dnes jé obecně známo, žo progradující průběh zánětlivých reumatických onemocnění způsobuje hlavně vykolojmní v imunologickém systému a Že tudíž příčinná terapie ao může dařit pouze a takovýai léčivy, která umožní zastavit tyto lmuпораthologleká procesy* a( Artritida vyvolaná pomocným prostředkem .
Při pokusu na kryse podlo modelu artritidy vyvolené pomocí Freundove adjuvans, který se popisuje v odstavci 1·, so obvykle drasticky sníží Imunologická aktivita lymfocytd vůči určitým mitogenům, jako jo Concavalin-A, Phytohemagglutinin-A a dextransulfát· Byl tudíž zkoušen stimulující účinek na tuto silně auprimovanou imunologickou odpověď* Přitom například sloučenina z příkladu 1 po perorálním podáni 3,15 a 6,3 mg/kg způsobuje dalekosáhlou normalizaci lmunologloká reaktivity, zatímco zkoušený Naproxen byl až do dávek 25 mg/kg neúčinný* b/ Artritida vyvolaná kolagenem typu II
Při tomto pokusu se artritida vyvolává na samcích Misterových krys kolagenem typu XI, který se dá získat standardními metodami podlo Millera a Rhodese (Meth* Enzymol* 82 (1982), str* 33) z nosní přepážky telete, a zvířatům ea aplikuje lntradormální injekcí ve eměaí o nekompletním Froundovým adjuvans* Tento ímunizační postup se znovu opakuje o 7 dnů později* 20 dnů po prvá imunizaci ao rozdělí onemocnělá krysy do skupin, které obsahují vždy 7 zvířat, a kterým ao v následující dvacetidenní léčebná fázi denně podává 1 orální dávka příeluěná testovaná látky, popřípadě samotné nosná prostředí (kontrolní skupina)· 41* den pokusu, tj* 1 den po posledním podání látky ea stanoví přírůstek objemu obou zadních tlapek*
Přitom vykazuje například sloučenina z příkladu 1 v závislosti na výěi dávky inhibici přírůstku objemu tlapek, která je statisticky významná 25 mg/kg ρ·ο·, zatímco pro Naproxen byly při stojné dávoo zjištěny jen nevýznamné inhibiční hodnoty*
Také při tomto modelu artritidy vyvolané kolagenem je imunologický stav lymfocytů citelně narušen* Proto es ze sleziny pokusných zvířat získají lymfocyty a zkoumá oo jejich imunologické aktivita vůči aitogenům* Při tomto testu se dají pro sloučeniny podle vynálezu v závislosti na dávce opět prokázat léčebná účinky na silně zeslabený imunologický systém, zatímco srovnávací přípravek Naproxen nevykazuje žádný účinek* Tak například při dávce 12 mg/kg p*o* sloučeniny z příkladu 1 je plně normalizována imunologická funkce jak T- tak i B-lymfocytŮ*
c) Aktivní Arthusova reakce
3ako pokusná zvířata slouží při tomto testu samice a samci krya (Spraguo-Dawley) o tělesná hmotnosti mezi 80 a 100 g, kterým se eubkutánní injekcí do kořene ocasu aplikuje 0,5 ml emulze vakcíny pertuso a vaječného albuminu v parafinovém oleji* Po 2 týdnech so krysy rozdělí do skupin, které obsahují vždy 8 zvířat* 24 hodin a jednu hodinu před vyvoláním Arthusovy reakce injekcí 0,1 al 0,4 % roztoku vaječného albuminu do pravé zadní tlapky se provede perorální aplikace příslušné testované látky nebo čistého nosného prostředí (positivní kontrola)· Do levé tlapky so injekčně aplikuje roztok chloridu sodného* Skupina neoonsibillsovanýoh zvířat (negativní kontrola) ao rovněž oěetří vaječným albuminem, aby bylo možno vyloučit nespecifické reakce vůči proteinu* Deko parametr účinku pro testovaný přípravek slouží inhibice přírůstku objemu tlapky ve srovnání o inhibioí přírůstku objemu tlapky sice senslbilisované, avšak neošetřené kontrolní skupiny (positivní kontrola) 4 hodiny po provokaci vaječným albuminem, když otok dosáhne své maximální hodnoty*
Nesteroidní antlflogistika včetně Naproxonu jsou při tomto uspořádání pokusu neúčinné* Naproti tomu es dá Arthusova reakce účinně potlačit po orální aplikací například sloučeniny z příkladu 1 při ED$0 mezi 10 a 15 mg/kg*
CS 268 198 82
5« AntioxIdační účinek
Podle současného stavu vědomostí ss na progresivní· průběhu reuastické artritidy s dalších zánět1tvých onemocněních podmíněných mnoha faktory podílí značnou měrou agresivní kyslíkové radikály, které ae v nadbytku tvoří během chronického zánět1tvého procesu s samy jako vysoce toxické medlátory zánětu perpetuálně přispívají к rozrušování vazivové tkáně, které probíhá v důsledku lrrevaeibilní peroxidace lipidů buněčné membrány· Proto mají antloxldačně účinná farmaks ee schopností desaktivace těchto extrémně cytotoxlckých kyslíkových radikálů umožnit záměrný zásah do zánětlivého procesu· Vhodný model testu na zvířeti pro rozrušováni tkáně v důsledku kyslíkových radikálů tohoto typu představuje zánět vyvolaný na krysa Adrlamycínem (Doxorubiclnem)· a( Zánět vyvolaný Adrlamyclnem
Pokusy se provádějí podle metody, kterou popsali D· M· Slsgel a další (Inflemmation 4 (1980) str· 233), na samcích krys (Sprague-Dawley) o tělesné hmotnosti mezi 200 a 230 g ve skupinách, které obsahují vždy 7 zvířat· Zvířatům sa subkuténní injekcí do levé zadní tlapky aplikuje 0,1 mg Adrie my cl nu, který je rozpuštěn v 0,1 ml 0,9 % roztoku chloridu sodného· 0 72 hodin později se zjistí přírůstek objemu tlapky jako měřítko stupně zánětu plsthysaograflckýa měřením·
Orální aplikace testovaných přípravků v 1 % vodné suspenzi karboxyaethylcslulosy se provádí jedenkrát denně ve 4 po sobě následujících dnech, počínaje dnen podání Injekce Adríanyclnu.
□ak vyplývá z tabulky 3, vykazuje také při tomto testu například sloučenina z příkladu 1, v závislosti na dávce, silný ochranný účinek proti rozrušování tkáně, které bylo vyvoláno Adrlamyclnsa· Oak steroidní tak 1 nesteroldní antlflogistika, včetně Naproxenu, jaou při tomto uspořádání pokusu neúčinná·
Tabulka
| Potlačení zánětu, skupina zvířat | který byl vyvolán Adrlamyclnem | ||
| dávka v я/kg ρ·ο· | přírůstek objemu tlapky V /ul...... | ochranný účinek v % | |
| kontrola | . - z - . 430 | ||
| sloučenina z příkladu 1 | 20 | 220 | 49X) |
| 40 | 200 | 54x) | |
| 80 | 10 | 98x) |
významnost p 0,05 b( Inhibice peroxidace lipidů In vitro
Oalěí přesvědčivý důkaz výrazného ochranného účinku sloučenin podle vynálezu vůči agresivním kyslíkovým radikálům skýtá test e thloberblturovou kyselinou podle A· Ottolenghi-ho /Arch· Blochem· Biophys· 79 (1959) str· 355-363)·
Pomocí této metody in vitro es dá na základě dlaldahydu malonové kyseliny, který vzniká při oxidačním odbourávání vícenásobně nenasycených mastných kyselin vázaných na membránu, určit ovlivňování peroxidacs jak mlkrosomálních, tak 1 mltochondrlálních lipidů antloxldačně účinnými přípravky·
Také zde působí sloučeniny vzorce I silným inhlbllním účinkem· Pro sloučeninu z příkladu 1 byly zjištěny při použití mlkrosoaů a mltochondrlí z jater krysy například hodnoty IC50 6 . 10-7, popřípadě 3 . 10_6*ol/l.
CS 268 168 B2
6· Inhibice 5-llpoxygeneey
Inhibiční účinek sloučenin podle vynálezu no odbouráváni erechldonové kyseliny, která je katalyeovaná 5-lipoxygenaeou, ее prokazuj· obvyklý· způsobe· pokusy in vltro na izolovaných lidských granulocyteoh s polyaorfniai jádry· Za ti· účele· se buňky atisulovené Calciu· -Ionophor A 23 187 /Calbiochsa GabH, Frsnkfurt/Main, NSR, Biocheaical and Iaaunocheaical Catalog 1985, str· 284) inkubují o arachldonovou kyselinou značenou 14C a po 15 Minutách inkubace při teplotě 37 °C se po rozděleni vysoce účinnou kapalinovou chroaatografii kvantitativně urči powocí radioaonitoru radioaktivní hlavní produkty odbourání arachidonová kyseliny, tj· 5-hydroxyslkošatětraenová kyselina (5-HETE) e zvláště silně proinfleaatoricky účinný leukotrien B4 /LTB4), vzniklá biotraneforaeci·
Při toato uspořádáni pokusu se dá význaaně inhibovat jak LTB4 tak i 5-HETE a tla odbouráváni arachidonová kyseliny 5-lipoxygenaaou v průběhu patnáotiainutové předběžná inkubace granulocytů, například při použití sloučeniny z přikladu 1 v rozsahu koncentraci aezi ΙΟ*5 až 10^ aol/litr·
Claims (3)
1 2
R a R mají shora uvedený význam.
a tyto sloučeniny se prosmýknou sa kyselých podmínek na J—amino—2-imino-2,3~dibydrothiazoly obecného vsoroe VII ve kterém které ae poté (VII) mají shora uvedený význam, oyklokondenzují βΛ-ketokarboxylovými kyselinami, popřípadě s Jejich alkyleetery obecného vzorce VIII
R3-C-C-O-R4
I» o
0 0 (Vin)
1* Způsob výroby nových substituovaných 3-fenyl-7H-thiazolo[3,2-b][l,2,4] triazin7-onů obecného vzoroe I c(ch3)3 ve kterém ve kterém
R1 a R2 znamená přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu в 1 až 3 atomy uhlíku a znamená atom vodíku, přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu в 1 až 4 atomy uhlíku nebo hydroxymethýlovou skupinu, vyznačující se tím, že во 2-halogen-l-fenylalkanony obecného vzorce IV (IV) mají významy uvedené pod vzoroem I a znamená atom halogenu, nechají reagovat nejdříve s thiosamikarbazidem za vzniku odpovídajících 2-amino-6H-l, 3,4-thiadiazinů obecného vzore· VI (VI)
CS 268 198 B2 ve kterém
2· Způsob podle bodu 1, vyznačujíoí se tím, Že se Jako výchozí látky používají odpovídající sloučeniny obecného vzorce IV а VIII za vzniku sloučenin obecného vzorce I, ve kterém R^ znamená terč, butylovou skupinu nebo/a R^ a R? znamenají nezávisle na sobě atom vodíku nebe methylovou skupinu·
3· Způsob podle bodu 2, vyznačujíoí se tím, Že se jako výchozí látky používají odpovídající sloučeniny obeoného vzorce IV а VIII za vzniku sloučenin obecného η 2 3 vzorce I, ve kterém R znamená tего»butylovou skupinu a R a R^ znamenají oba atomy vodíku, tj· 3*(3t5-di-tercebutyl-4-hydroxyfenyl)-7H-thlazolof3,2-bJ[l,2,4jtriazin-7-onu<
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19873702758 DE3702758A1 (de) | 1987-01-30 | 1987-01-30 | Substituierte 3-phenyl-7h-thiazolo (3,2-b) (1,2,4) triazin-7-one, verfahren zu ihrer herstellung, die sie enthaltenden arzneimittel und ihre verwendung, sowie einige bei der herstellung der genannten verbindungen gebildete zwischenprodukte |
| CS88536A CS268194B2 (en) | 1987-01-30 | 1988-01-28 | Method of new substituted 3-phenyl-7h-thiazolo/3,2-b//1,2,4/triazine -7-ons production |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS553488A2 CS553488A2 (en) | 1989-04-14 |
| CS268198B2 true CS268198B2 (en) | 1990-03-14 |
Family
ID=25745301
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS885534A CS268198B2 (en) | 1987-01-30 | 1988-08-09 | Method of new substituted 2-phenyl-7h-thiazolo (3,2-b) (1,2,4)triazine-7-ons production |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CS (1) | CS268198B2 (cs) |
-
1988
- 1988-08-09 CS CS885534A patent/CS268198B2/cs unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CS553488A2 (en) | 1989-04-14 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4233299A (en) | 4-Hydroxy-2H-1,2-benzothiazine-3-carboxamide-1,1-dioxides and salts thereof | |
| JPH0629270B2 (ja) | Ｎ―置換２―アミノチアゾール類及び治療用組成物 | |
| WO1998022442A2 (en) | Pharmaceutical compositions comprising diaryl-cyclomethylenpyrazole compounds and their use as cyclooxygenase i (cox 1) inhibitors | |
| US4940790A (en) | 5-(3-alkyl-5-tert.butyl-4-hydroxyphenyl)-2-amino-6H-1,3,4-thiadiazines | |
| EP0088109A1 (en) | ANTIINFLAMMATORY SUBSTITUTED-1,2,4-TRIAZOLO(4,3-b)-1,2,4-TRIAZINES | |
| US4556671A (en) | Pharmaceutical formulations | |
| KR900006724B1 (ko) | 벤조티아진 디옥사이드 유도체 | |
| US11534427B2 (en) | Applications of novel thiazole derivative in treating inflammatory bowel diseases | |
| EP0592664B1 (en) | Derivatives of diphenylthiazole with antiinflammatory activity | |
| JPS60248678A (ja) | １，２，４，‐トリアゾール誘導体およびその製法 | |
| US4628062A (en) | 1,4-naphthoquinone derivatives having anti-inflammatory action | |
| CS268198B2 (en) | Method of new substituted 2-phenyl-7h-thiazolo (3,2-b) (1,2,4)triazine-7-ons production | |
| SU1579462A3 (ru) | Способ получени замещенных 3-фенил-7Н-тиазоло[3,2-в] [1,2,4] триазин-7-онов | |
| JPS62175466A (ja) | 新規化合物、その製法及びそれを含む医薬組成物 | |
| US4312869A (en) | Monosubstituted piperazines | |
| US4891374A (en) | Imidazo- and triazolothiadiazines | |
| US4929616A (en) | Novel basic-substituted 5-halo-thienoisothiazol-3(2H)-one 1,1-dioxides, a process for the preparation thereof, and pharmaceutical preparations containing these compounds | |
| JPH0667838B2 (ja) | 過酸化脂質生成抑制剤 | |
| JPH01149792A (ja) | ６‐クロロ‐４‐ヒドロキシ‐２‐メチル‐Ｎ‐（２‐ピリジル）‐２Ｈ‐チエノ〔２，３‐ｅ〕‐１，２‐チアジン‐３‐カルボキサミド‐１，１‐ジオキシドのエノールエーテル、その製造方法および用途 | |
| US3097138A (en) | Antiviral biphenylyl glyoxal process and dosage formulations | |
| JPH072737B2 (ja) | ５−リポキシゲナ−ゼ経路の抑制 | |
| PL94402B1 (pl) | Sposob wytwarzania nowych kwasow fenylopropionowych podstawionych w pozycji 2 | |
| SU1739851A3 (ru) | Способ получени производных тиено(3 @ ,4 @ :4,5)имидазо(2,1- @ )тиазола | |
| KR840001967B1 (ko) | 1,1,3,5-치환 뷰렛 화합물의 제조방법 | |
| LU84747A1 (fr) | Nouveaux derives du benzimidazole,leur preparation et les medicaments qui les contiennent |