PL94402B1 - Sposob wytwarzania nowych kwasow fenylopropionowych podstawionych w pozycji 2 - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych kwasów fenylopropionowych podstawionych w pozycji 2, jak równiez ich soli i estrów, o cennych wlasciwosciach biologicznych.^Nowe zwiazki maja wzór 1, w którym X oznacza atom tlenu lub grupe =NH, R^ oznacza atom chlorowca, R2 i R3 oznaczaja atom wodoru lub chlorowca, przy czym przynajmniej jeden z podstawników oznacza atom wodoru, Y oznacza grupe COOH. Zwiazki te mozna wytwarzac w postaci farmaceutycznie dopuszczalnych estrów lub soli organicznych albo nieorganicznych.Sposób wytwarzania nowych kwasów o wzorze 1 polega na utlenianiu zwiazku o wzorze 2. Utlenianie prowadzi sie za pomoca srodków utleniajacych, takich jak nadmanganian, kwas chromowy, dwuchromian, nad- kwas, nadtlenek wodoru, kwas azotowy, podchloryn, tlenek srebra lub tlen. Najkorzystniejsze jesi utlenianie w srodowisku wodnego roztworu etanolu, w obecnosci zasad, np. wodorotlenku metalu alkalicznego i tlenku srebra.Zwiazki wyjsciowe otrzymuje sie metodami opisanymi w brytyjskim opisie patentowym nr 1160725.Otrzymany kwas mozna poddac estryfikacji, przeksztalcic w amid, redukowac do odpowiedniego alkoholu lub przeprowadzic w dopuszczalna farmaceutycznie sól. Estryfikacje zwiazków o wzorze 1 prowadzi sie w znany sposób, np. wedlug nastepujacych schematów: Ro-CH(CH3) (COOH) + R4OH -? R0-CH(CH) (COOR4), lub R0 -CH(CH3) (COHal) + R4 OH - R0 - CH(CH3) (COOR4), w których R0 oznacza grupe o wzorze 3, R4 oznacza grupe zdolna do tworzenia estru,' a Hal oznacza atom chlorowca. Amid zwiazku o wzorze 1 otrzymuje sie przez przeksztalcenie kwasu w halogenek kwasowy, np. w reakcji z chlorkiem tionylu, a nastepnie dzialajac amoniakiem na chlorek kwasowy.i 94402 Sole zwiazków o wzorze 1 otrzymuje sie w reakcji kwasu z zasada organiczna lub nieorganiczna. Alkohol wytwarza sie przez redukcje kwasu. Redukcje mozna prowadzic za pomoca wodorku litowo-glinowego w odpo¬ wiednim rozpuszczalniku, np. w eterze i nastepnie zakwasic mieszanine reakcyjna. Mozna równiez prowadzic uwodornienie w obecnosci katalizatora takiego, jak tlenek miedzi z tlenkiem chromu.Wytwarzane sposobem wedlug wynalazku zwiazki o wzorze 1 wykazuja aktywnosc przeciwzapalna i maja zastosowanie w leczeniu stanów zapalnych. Wykazuja one równiez dzialanie znieczulajace i przeciwgoraczkowe i maja zastosowanie w leczeniu bólu i stanów goraczkowych. Szczególnie wazna cecha zwiazków o wzorze 1 jest ich dlugotrwale dzialanie. Ta cecha pozwala na osiagniecie wysokiego poziomu leku we krwi w dlugim czasie po zazyciu pojedynczej dawki* W widu przypadkach czas ten dochodzi do 24 godzin. W przeciwienstwie do tego, czas ten dla znanych krótko dzialajacych zwiazków, np. kwasu 2-(4-izobutylofenylo)propionowego wynosi 3-6 godzin. Tak wiec, zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku w wielu przypadkach moga byc zazywane jednorazowo lub czasami, dwukrotnie wciagu dnia, a zwiazki krótko dzialajace przynajmniej trzy, a czesto cztery razy dziennie.Aktywnosc zwiazków o wzorze 1 zostala stwierdzona na zwierzetach doswiadczalnych przez zastosowanie farmakologicznych testów stosowanych przy charakteryzowaniu zwiazków wykazujacych terapeutyczne wlasno¬ sci aspiryny, a mianowicie dzialanie przeciwzapalna, znieczulajace i przeciwgoraczkowe.Korzysta* wlasciwosci maja zwiazki wytworzone sposobem wedlug wynalazku o wzorze 1, w którym X oznacza atom tteftpCa przynajmniej jeden z podstawników Rx, R2 lub R3 oznacza atom fluoru. lC6riystn« sa zwiazki o wzorze 1, w którym Y oznacza grupe COOH. Przypuszcza sie, ze w przypadku stosowania estrów, soli, amidów lub alkoholi, zwiazki te wciele zwierzecia ulegaja metabolizmowi i zostaja przeksztalcone w odpowiednie kwasy.Nalezy zauwazyc, ze zwiazki o wzorze 1 maja asymetryczny atom wegla i dlatego zazwyczaj wystepuja W postaci mieszaniny racemicznej. Rozdzielenie takich racematów mozna prowadzic znanymi metodami, wydzie¬ lajac optyczni* czynne stereoizomery.Zwiazki o wzorze 1 podaje sie w zwykly sposób, tak jak aspiryne lub inne znane srodki przeciwzapalne, znieczulajace i przeciwgoraczkowe, na przyklad doustnie, lokalnie, doodbytniczo lub pozajelitowo, korzystnie doustnie. Optymalne dawki zaleza od drogi podawania, lecz normalnie leza w zakresie 0,014-14,0 mg/kg/dzien.Korzystnie 0*35—7,0 mg/kg/dzien. Jednostka dozowania wynosi 1-1000 mg, a dla podawania doustnego korzys¬ tnie 25-500 mg na dzien, ewentualnie w podzielonych dawkach.W praktyce zwiazki o wzorze 1 podaje sie jako zazwyczaj stosowane preparaty, zawierajace substancje aktywna W polaczeniu z farmaceutycznymi dodatkami do leków. Preparaty te zawieraja korzystnie 0,1-90% zwiazku aktywnego.Preparaty do podawania doustnego sa najbardziej korzystne imaja postac tabletek, kapsulek, pastylek ksztaltu romboidalnego, pudrów, granulek musujacych, syropów oraz wodnych i olejowych zawiesin. Jako do¬ datki do tych preparatów stosuje sie znane dodatki farmaceutyczne. Do wytwarzania tabletek stosuje sie np. maczke kukurydziana i srodki smarujace takie, jak stearynian magnezu. Do wytwarzania kapsulek stosuje sie standardowa kapsulki zelatynowe, wypelniajac je skladnikiem aktywnym samym lub zmieszanym z rozcienczal¬ nikiem. Ciekle preparaty moga zawierac wode i cukier w celu wytworzenia syropów, srodków do dyspergowania w wodzie, zawiesin, np. karboksymetylooeluloze sodu w celu wytworzenia zawiesiny wodnej, albo nietoksyczny olej, np. olej roslinny taki, jak dej arachidowy w celu wytworzenia zawiesiny w oleju.Jako preparaty do podawania doodbytniczego stosuje sie zwykle stosowane w tym celu preparaty farma¬ ceutyczne takie, jak na przyklad czopki na bazie masla kakaowego lub glikolu polietylenowego.Preparaty do stosowania lokalnego sa równiez preparatami zwykle stosowanymi w tym celu, a mianowicie masci, kremy, plyny do przemywania. Masci i kremy moga miec charakter mieszajacych sie lub nie mieszajacych sie z woda i moga wystepowac jako emulsje wytworzone ze zdolnych do tworzenia zawiesiny wosków i olejków, jak równiez wytworzone z mieszajacych sie z woda glikoli polietylenowych. Plyny do przemywania moga byc roztworami substancji aktywnej w alkoholu alifatycznym o 1—4 atomach wegla i zawierac nieduze ilosci wody.Preparaty do podawania pozajelitowego sa zwyklymi preparatami farmaceutycznymi stosowanymi w tym celu, takimi, jak np. sterylne zawiesiny w srodowisku wodnym lub olejowym lub sterylne zawiesiny w glikolu propylenowym. ^ Do wytwarzania niektórych preparatów korzystnie jest stosowac zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku w postaci czastek o bardzo malych wymiarach, takich jak otrzymywane przez fluidalne energetyczne mielenie, np. rozdrabnianie mikroczasteczkowe.Preparaty zawierajace jako substancje czynna zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku, stosuje sie do leczenia stanów zapalnych, bólu, goraczki, indywidualnie lub w róznych kombinacjach, przez podawanie tych leków korzystnie doustnie.94 402 3 Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku moga byc równiez stosowane w polaczeniu z innymi srodkami przeciwzapalnymi, znieczulajacymi i przeciwgoraczkowymi lub z innymi lekami, tak, jak to jest zwykle praktykowane przy stosowaniu innych leków przeciwzapalnych, znieczulajacych i przeciwgoraczkowych, takich jak aspiryna.Ponizsze przyklady ilustruja sposób wedlug wynalazku, nie ograniczajacjego zakresu.Przyklad I. Do mieszanego roztworu 6,8 g azotanu srebra w 8 ml wody dodaje sie kroplami mieszani¬ ne 3,04 ml 13,2 N roztworu wodorotlenku potasu i 7,3 ml wody. Zawiesine rozciencza sie 9 ml 95% etanolu i dodaje sie powoli 5g aldehydu 2-(4-chlorqfenoksy)fenylopropionowego w 17 ml 95% etanolu. Temperatura wzrasta do 40°C Po 15 minutowym okresie mieszania dodaje sie wciagu ponad 1 godziny 1,8 ml 13,2 N roztworu wodorotlenku potasu i 1,8 ml wody, utrzymujac temperature 43-45°C. Reagenty miesza sie w tempe¬ raturze 40°C W ciagu 30 minut, a nastepnie odsacza sie srebro i przemywa je woda. Z przesaczu usuwa sie etanol przez destylacje pod obnizonym cisnieniem, a pozostalosc zakwasza sie rozcienczonym kwasem solnym.Produkt wyodrebnia sie w eterze, ekstrahuje 5% roztworem weglanu sodu i polaczone ekstrakty przemywa sie eterem, zakwasza rozcienczonym kwasem solnym, a nastepnie ponownie wyodrebnia sie w eterze, przemywa woda, suszy i odparowuje do sucha. Po rekrystalizacji z lekkiej frakcji naftowej o temperaturze wrzenia 80~100*C otrzymuje sie 3,29 g (62%) kwasu 2-[4-(4-chlorofenokSy)fenylo]propionowego o temperaturze topnie¬ nia 98-105°C.Przyklad 1L Do 2,32 g kwasu 2-[4*(4-fluorofenoksy)fenylo]propionowego w 16 ml etanolu dodaje sie 0,5 ml stezonego kwasu siarkowego, ogrzewa do wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 5 godzin, a nastepnie odpedza alkohol. Pozostalosc rozciencza sie woda, produkt ekstrahuje sie eterem i destyluje. Otrzymuje sie 2-[4-(4-fluorofenok#y)fenylo]propionian etylu o temperaturze wrzenia 169~l71°C/2 mg Hg.Przyklad III. 740 mg kwasu 2-[4-(4-chlorofenoksy)fenylo]propionowego i 300 mg benzyloaminy mie¬ sza sie w eterze. Wytracona substancje stala przekrystalizowuje sie z mieszaniny alkoholu i eteru. Otrzymuje sie sól benzyloaminowa kwaau 2^4-(4-chlorofenoksy)fenyIo]propionowego o temperaturze topnienia 138-139°C.Przyklad IV. Twarde zelatynowe kapsulki nr 5 wypelnia sie nastepujacymi mieszaninami: a) kwas 2-[4-{4-fluorofenoksy)fenylo]propionowy 5 mg laktoza 95 mg b) kwas 2-[4-(4-fluorofenoksy)fenylo]propionowy 5 mg fosforanwapniowy 5 mg maczka kukurydziana 90 mg c) kwas 2-[4-(4*fluorofenoksy)fenyio]propionowy 5 mg maczka kukurydziana równe \ laktoza czesci razem 95 mg fosforan wapniowy wagowej Przyklad V. Nastepujaca mieszanine (w czesciach wagowych) formuje sie w znany sposób w tabletki.Kazda tabletka zawiera 5 mg skladnika aktywnego.Kwas 2-[4-{4-fluorofenóksy)fenylo]propionowy 5 Maczkakukurydziana 30 Laktoza ^ 163 Kwasstearynowy 1 Stearynianmagnezu 1 Preparaty podobne do opisanych w przykladach IV i V otrzymuje sie stosujac jako substancje aktywna inne zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku, opisane w powyzszych przykladach. PL

Claims (2)

1. Zastrzezenia patentowe * 1. Sposób wytwarzania nowych kwasów fenylopropionowych podstawionych w pozycji 2 o wzorze 1, w którym X oznacza atom tlenu lub grupe ^NH, Rj oznacza atom chlorowca, Ra i R3 oznaczaja atom wodoru lub chlorowca, przy czym przynajmniej jeden z podstawników oznacza atom wodoru, Y oznacza grupe COOH ewentualnie w postaci farmaceutycznie dopuszczalnych estrów lub soli nieorganicznych albo organicznych, zna¬ mienny tym, ze utlenia sie zwiazek o wzorze 2, w którym Rj, R2, R3 i X maja wyzej podane znaczenie, poddajac go reakcji ze srodkiem utleniajacym, takim jak nadmanganian, kwas chromowy, dwuchromian, nad- kwas, nadtlenek wodoru, kwas azotowy, podchloryn, tlenek srebra lub tlen i w razie potrzeby otrzymany kwas przeksztalca sie w ester lub dopuszczalna farmaceutycznie sól.
2. 2. Sposób wedlug zastrz. 1,znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 2, w którym Rt, R2, R3 i X maja znaczenie podane w zastrz. 1, utlenia sie tlenkiem srebra w srodowisku wodnoaJkoholowym.94 402 R,- Rr c <. Rr Ra Ra Wzór 1 ? R2 R3 Wzór 2 - R2 R3 CH3 -CH- CH, l CH- : -Y CHO Wzór 3 Prac, Poligraf. UP PRL naklad 120 + 18 Cena 10 zl PL