PL94403B1 - Sposob wytwarzania nowych kwasow fenylopropionowych podstawionych w pozycji 2 - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych kwasów fenylopropionowych podstawionych w pozycji 2, jak równiez ich soli i estrów o cennych wlasciwosciach biologicznych.Nowe zwiazki maja wzór 1, w którym Y oznacza grupe COOH. Zwiazki te moga byc przeksztalcone w farmaceutyczni© dopuszczalne estry i sole organiczne lub nieorganiczne.Sposób wytwarzania nowych kwasów o wzorze 1 polega na utlenianiu zwiazku o wzorze 2. Utlenianie prowadzi sie za pomoca srodków utleniajacych, takich jak nadmanganiany, kwas chromowy, dwuchromiany, nadkwasy, nadtlenek wodoru, kwas chromowy, dwuchromiany, nadkwasy, nadtlenek wodoru, kwas azotowy, podchloryny, tlenek srebra lub tlen. Najkorzystniejsze jest utlenianie w srodowisku wodnego roztworu etanolu, w obecnosci zasad np. wodorotlenku metalu alkalicznego i tlenku srebra.Otrzymany kwas mozna przeksztalcic w ester, amid, redukowac do odpowiedniego alkoholu lub przepro¬ wadzac w dopuszczalna farmaceutycznie soi. Estryfikacje zwiazków o wzorze 1 przeprowadza sie znanymi meto¬ dami, np. wedlug nastepujacych schematów: R0-CH/CH3/ /COOH/ + R4OH - R0-CH/CH3/ /COOR4/ lub R0-CH/CH3/ /COHal/ + R4 0H -? R0-CH/CH3/ /COOR4/ w których R0 oznacza grupe o wzorze 3, R4 oznacza grupe zdolna do tworzenia estru, a Hal oznacza atom chlorowca.Amid zwiazku o wzorze 1 otrzymuje sie przez przeksztalcenie kwasu w halogenek kwasowy np. w reakcji z chlorkiem tionylu i nastepnie dzialajac amoniakiem. Sole otrzymuje sie w reakcji kwasu z organicznymi lub nieorganicznymi zasadami. Alkanol otrzymuje sie przez redukcje kwasu. Redukcje mozna prowadzic za pomoca wodorku litowo-glinowego w odpowiednim rozpuszczalniku, np. eterze i nastepnie zakwaszenie mieszaniny re¬ akcyjnej. Mozna równiez prowadzic uwodornienie w obecnosci katalizatora takiego, jak tlenek miedzi z tlenkiem chromu.2 94 403 Amidy o wzorze 1 sposobem wedlug wynalazku wytwarza sie zgodnie z nastepujacymi schematami reakcji: R0-CH/CH3/ /COHal/ + NH3 -? R0-CH/CH3/ /CONH2/ R0 -CH/CH3 / /CN/ -? Ro -CH/CH3 / /CONH2 / w których R0 i Hal maja wyzej podane znaczenie, albo niektórymi sposobami opisanymi wyzej dla kwasów, a mianowicie w reakcji metylowania, uwadarniania lub Schiemanna, z tym, ze jako zwiazki wyjsciowe stosuje sie amidy, a nie wolne kwasy.Sole zwiazków wytwarzanych sposobem wedlug wynalazku otrzymuje sie w reakcji kwasu o wzorze 1 z organicznymi lub nieorganicznymi zasadami albo na drodze zasadowej hydrolizy zwiazku o wzorze 2.Wytwarzane sposobem wedlug wynalazku zwiazki o wzorze 1 wykazuja aktywnosc przeciwzapalna i maja zastosowanie w leczeniu stanów zapalnych. Wykazuja one równiez dzialanie znieczulajace i przeciwgoraczkowe i maja zastosowanie w leczeniu bólu i stanów goraczkowych. Aktywnosc zwiazków o wzorze 1 zostala stwierdzo¬ na na zwierzetach doswiadczalnych przez zastosowanie farmakologicznych testów stosowanych przy charaktery¬ zowaniu zwiazków wykazujacych terapeutycznie wlasnosci aspiryny, a mianowicie dzialanie przeciwzapalne, znieczulajace i przeciwgoraczkowe.Zwiazek wytwarzany sposobem wedlug wynalazku o wzorze 1, w którym Y oznacza grupe COOH ma takie wlasnie wlasciwosci. Przypuszcza sie, ze w przypadku stosowania estrów, soli amidów lub alkoholi, zwiazki te w ciele zwierzecia ulegaja metabolizmowi i zostaja przeksztalcone w odpowiednie kwasy.Zwiazek o wzorze 1 ma asymetryczny atom wegla i dlatego zazwyczaj wystepuje w postaci mieszaniny racemiczncj. Rozdzielenie takich racematów mozna prowadzic znanymi metodami, wydzielajac optycznie czynne stercoizomery.Zwiazki o wzorze 1 podaje sie w zwykly sposób, tak jak aspiryne lub inne znane srodki przeciwzapalne, znieczulajace i przeciwgoraczkowe, na przyklad doustnie, lokalnie, doodbytniczo lub pozajelitowo, korzystnie doustnie. Optymalne dawki zaleza od drogi podawania, lecz normalnie leza w zakresie 0,014-14,0 mg/kg/dzien, korzystnie 0,25-7,0 mg/kg/dzien. Jednostka dozowania wynosi 1-1000 mg, a dla podawania doustnego korzys¬ tnie 25-500 mg na dzieri, ewentualnie w podzielonych dawkach.W praktyce, zwiazki o wzorze 1 poddaje sie jako zazwyczaj stosowane preparaty, zawierajace substancje aktywna w polaczeniu z farmaceutycznymi dodatkami leków. Preparaty te zawieraja korzystnie 0,1—90% akty¬ wnego zwiazku.Preparaty do podawania doustnego sa najbardziej korzystne i maja postac tabletek, kapsulek, pastylek ksztaltu romboidalnego, pudrów, granulek musujacych, syropów oraz wodnych i olejowych zawiesin. Jako do¬ datki do tych preparatów stosuje sie znane dodatki farmaceutyczne. Do wytwarzania tabletek stosuje sie np. maczke kukurydziana i srodki smarujace takie, jak stearynian magnezu. Do wytwarzania kapsulek stosuje sie standardowe kapsulki zelatynowe, które wypelnia sie skladnikiem aktywnym samym lub zmieszanym z rozcien¬ czalnikiem, Ciekle preparaty moga zawierac wode i cukier w celu wytworzenia syropów, srodków do dyspergo¬ wania w wodzie, zawiesin, np. karboksymetylocelluloze sodu w celu wytworzenia zawiesiny wodnej albo nieto¬ ksyczny olej np. olej roslinny taki, jak olej arachidowy w celu wytworzenia zawiesiny w oleju.Jako preparaty do podawania doodbytnlczego stosuje sie zwykle stosowane w tym celu preparaty farma¬ ceutyczne takie jak na przyklad czopki na bazie masla kakaowego lub glikolu polietylenowego.Preparaty do stosowania lokalnego sa równiez preparatami zwykle stosowanymi w tym celu, a mianowicie masci, kremy, plyny do przemywania. Masci i kremy moga miec charakter mieszajacych sie lub nie mieszajacych sie z woda i moga wystepowac jako emulsje wytworzone ze zdolnych do tworzenia zawiesiny wosków i olejów, jak równiez wytworzone z mieszajacych sie z woda glikoli polietylenowych. Plyny do przemywania moga byc roztworem substancji aktywnej w alkoholu alifatycznym o 1-4 atomach wegla i zawierac nieduze ilosci wody.Preparaty do podawania pozajelitowego sa konwencjonalnymi farmaceutycznymi preparatami stosowanymi w tym celu, takimi, jak np. sterylne zawiesiny w srodowisku wodnym lub olejowym lub sterylne zawiesiny w glikolu propylenowym.Do wytwarzania niektórych preparatów korzystnie jest stosowac zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku w postaci czastek o bardzo malych wymiarach, takich jak otrzymywane przez fluidalne energetyczne nieletnie, np. rozdrabnianie mikroczasteczkowe.Preparaty zawierajace jako substancje czynna zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku, stosuje sie do leczenia stanów zapalnych, bólu, goraczki, indywidualnie lub w róznych kombinacjach, przez podawanie tych leków korzystnie doustnie.Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku moga byc równiez stosowane w polaczeniu z innymi srodkami przeciwzapalnymi, znieczulajacymi i przeciwgoraczkowymi lub z innymi lekami, tak jak to jest zwykle94403 3 praktykowane przy stosowaniu innych srodków przeciwzapalnych, znieczulajacych i przeciwgoraczkowych, ta¬ kich jak aspiryna.Ponizsze przyklady ilustruja sposób wedlug wynalazku nie ograniczajac jego zakresu.Przyklad I. 7,3 g azotanu srebra rozpuszcza sie w 8,6 ml wody destylowanej i do roztworu dodaje sie kroplami 3,26 ml 13,2 N KOH w 7,5 ml wody destylowanej, przy czym temperatura wynosi 80°C. Do mieszani¬ ny rozcienczonej 9,8 ml 95% etanolu dodaje sie kroplami roztwór aldehydu 2-[472-fluorofenoksy/fenylo]propia- nowego w 9,8 ml 95% etanolu, a nastepnie 8 ml 95% etanolu, przy czym temperatura wynosi 40°C. Skladniki miesza sie w ciagu 15 min i dodaje sie powoli, w ciagu ponad 1 godziny, utrzymujac temperature 43—45°C 1,95 ml 13,2 N KOH w 2 ml wody. Mieszanie kontynuuje sie w ciagu 30 min. w temperaturze 40°C a nastepnie odsacza sie srebro przez saczek Celith, który przemywa sie woda.Etanol odpedza sie a roztwór soli potasowej chlodzi sie i zakwasza 4 ml HC1. Produkt ekstrahuje sie do chlorku etylenu i przemywa woda. Warstwe organiczna ekstrahuje sie roztworem weglanu potasu, zakwasza i ponownie ekstrahuje chlorkiem metylenu, przemywa woda i suszy bezwodnym siarczanem sodu. Rozpuszczal¬ nik odparowuje sie, a pozostalosc rekrystalizuje sie 25 ml benzenu i 10 ml frakcji eteru naftowego o temperatu¬ rze wrzenia 62-68°C, chlodzi, odsacza, przemywa zimnym eterem naftowym i suszy pod obnizonym Cisnieniem* Otrzymuje sie 3,1 g (58%) kwasu 2-[4-/2*fluorofenoksyyfenylo]propionowego o temperaturze topnienia 104-106°C.Przyklad II. 2,32g kwasu 2-[4-/2-fluorofenoksy/fenylo]propionowego w 16ml etanolu ogrzewa sie pod chlodnica zwrotna z 0,5 ml stezonego kwasu siarkowego w ciagu 5 godzin, a nastepnie odpedza sie rozpusz¬ czalnik. Otrzymany produkt rozciencza sie woda, ekstrahuje eterem i destyluje. Otrzymuje sie 2-[4*/2-fluorofeno- ksy/fenylo]propionian etylu o temperaturze wrzenia 176-177°C (2,5 mm Hg).Przyklad III. 160 mg kwasu 2-[4-/fluorofenoksy/fenylo]propionowego i 72 mg benzyloamlny miesza sie z eterem. Wytracony osad rekrystalizuje sie z mieszaniny alkoholu i eteru. Otrzymuje sie sól benzyloaminowa kwasu 2-[4-/2*fluorofenoksy/fenylo]propionowego o temperaturze topnienia 122—126°C.Przyklad IV. Twarde zelatynowe kapsulki nr 5 napelnia sie nastepujacymi mieszaninami: a) kwas 2-[4-/2-fluorofenoksy/fenylo]propionowy 5 mg laktoza 95 mg b) kwas 2-[4-/2-fluorofenoksy/fenylo]propionowy 5 mg fosforan wapniowy 5 mg maczka kukurydziana 90 mg c) kwas 2-[4-/2-fluorofenoksy/fenylo]propionowy 5 mg maczka kukurydziana równe I laktoza czesci razem 95 mg fosforan wapniowy wagowe ) Przyklad V. Podane ponizej mieszaniny (w czesciach wagowych) formuje sie w znany sposób w tabletki, przy czym kazda tabletka zawiera 5 mg substancji czynnej.;./¦ Kwas 2-[4-/2-fluorofenoksy/fenylo]propionowy 5 Maczkakukurydziana 30 Laktoza 163 Kwasstearynowy 1 Stearynianmagnezu 1 Analogicznie do przykladów IV i V otrzymuje sie preparaty zawierajace jako substancje czynna inne zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku. PL

Claims (2)

1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych kwasów fenylopropionowych podstawionych w pozycji 2, o wzorze 1, w którym Y oznacza grupe COOH ewentualnie w postaci farmaceutycznie dopuszczalnych estrów lub soli nieor¬ ganicznych albo organicznych, znamienny tym, ze utlenia sie zwiazek o wzorze 2 za pomoca nadmanga¬ nianu, kwasu chromowego, dwuchromianu, nadkwasu, nadtlenku wodoru, kwasu azotowego, podchlorynu, tlen-'* ku srebra lub tlenu i w razie potrzeby otrzymany kwas poddaje sie estryfikacji albo przeksztalca sie w farmaceu^ tycznie dopuszczalna sól.
2. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, z n a m i e n n y t y m, ze utlenianie prowadzi sie poddajac zwiazek o wzorze 2 reakcji z tlenkiem srebra i zasada w srodowisku wodnoetanowym.94 403 CH3 O-^^-CH-Y .F Wzór 1 F Wzór 2 q-«{ CH3 CH-CHO Wzór 3 Prac. Poligraf. UP PRL naM- * 120+18 Cena JO zl PL