PL72430B1 - - Google Patents

Description

Uprawniony z patentu: The Boots Company Limited, Nottingham (Wielka Brytania) Sposób wytwarzania nowych kwasów fenylopropionowych podstawionych w pozycji 2 Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych kwasów fenylopropionowych podstawionych w pozycji 2, jak równiez ich soli, estrów, amidów i alkoholi pochodnych tych kwasów o cennych wlasciwosciach biologicznych.Nowe zwiazki maja wzór 1, w którym Y oznacza grupe COOH. Zwiazki te moga byc otrzymane w postaci farmaceutycznie dopuszczalnych soli organicznych lub nieorganicznych albo estrów.Sposób wytwarzania kwasów o wzorze 1, polega na hydrolizie zwiazku o wzorze 2, w którym Z oznacza grupe cyjanowa, karbamoilowa lub COOR4, w której R4 oznacza grupe zdolna do tworzenia estru, korzystnie nizszy rodnik alkilowy. Hydrolize prowadzi sie znanymi metodami, przy uzyciu wodnego roztworu kwasu lub zasady, w srodowisku cieklego rozpuszczalnika organicznego lub w mieszaninie rozpuszczalników w temperatu¬ rze 15— 150°C. Hydrolize korzystnie prowadzi sie przez ogrzewanie zwiazku o wzorze 2 do wrzenia pod chlodnica zwrotna, w obecnosci wodorotlenku metalu alkalicznego lub kwasu mineralnego i w srodowisku nizszego alkoholu.Otrzymany kwas mozna w razie potrzeby przeksztalcic w ester, amid, redukowac do odpowiedniego alkoholu lub przeprowadzac w dopuszczalna farmaceutycznie sól. Estryfikacje zwiazków o wzorze 1 przeprowa¬ dza sie znanymi metodami, np. wedlug nastepujacych schematów: Ro-CH(CH3)(C00H) + R4OH - lub R0^CH(CH3)(COHal) + R4OH Ro-CH(CH3)(C00R4) Ro-CH(CH3)(COOR4) w których RQoznacza grupe o wzorze 3, R4 oznacza grupe zdolna do tworzenia estru, a Hal oznacza atom chlorowca. Amid zwiazku o wzorze 1 otrzymuje sie przez przeksztalcenie kwasu w halogenek kwasowy, np. w reakcji z chlorkiem tionylu, a nastepnie dzialajac amoniakiem na chlorek kwasowy. Sole otrzymuje sie w reakcji z zasadami" organicznymi lub nieorganicznymi. Alkohole wytwarza sie przez redukcje kwasów c Redukcje mozna prowadzic za pomoca wodorku litowo-glinowego w odpowiednim rozpuszczalniku, np. eterze i nastepnie zakwaszanie mieszaniny reakcyjnej. Mozna równiez prowadzic uwodornienie w obecnosci katalizatora takiego, jak tlenek miedzi z tlenkiem chromu.2 72 430 Wytwarzane sposobem wedlug wynalazku zwiazki o wzorze 1 wykazuja aktywnosc przeciwzapalna i maja zastosowanie w leczeniu stanów zapalnych. Wykazuja one równiez dzialanie znieczulajace i przeciwgoraczkowe i maja zastosowanie w leczeniu bólu i stanów goraczkowych. Aktywnosc zwiazków o wzorze 1 zostala stwierdzo¬ na na zwierzetach doswiadczalnych przez zastosowanie farmakologicznych testów stosowanych przy charaktery¬ zowaniu zwiazków wykazujacych terapeutyczne wlasnosci aspiryny, a mianowicie dzialanie przeciwzapalne, znieczulajace i przeciwgoraczkowe.Korzystnym zwiazkiem wytwarzanym sposobem wedlug wynalazku jest zwiazek o wzorze 1, w którym Y oznacza grupe COOH. Przypuszcza sief ze w przypadku stosowania estrów, soli, amidów lub alkoholi, zwiazki te w ciele zwierzecia ulegaja metabolizmowi i zostaja przeksztalcone w odpowiednie kwasy.Nalezy zauwazyc, ze zwiazki o wzorze 1 maja asymetryczny atom wegla i dlatego zazwyczaj wystepuja w postaci racemicznej mieszaniny. Rozdzielenie takich racematów mozna prowadzic znanymi metodami, wydzielajac optycznie czynne stereoizomery.Zwiazki o wzorze 1 podaje sie w konwencjonalny sposób ta jak aspiryne lub inne znane srodki przeciwza¬ palne, znieczulajace i przeciwgoraczkowe, na przyklad doustnie, lokalnie, doodbytniczo lub pozajelitowo, korzystnie doustnie. Optymalne dawki zaleza od drogi podawania, lecz normalnie leza w zakresie 0,014-14,0 mg/kg/dzien, korzystnie 0,35-7,0 mg/kg/dzien. Jednostka dozowania wynosi 1-1000 mg, a dla podawania doustnego korzystnie 25-500 mg na dzien, ewentualnie w podzielonych dawkach.W praktyce, zwiazki o wzorze 1 podaje sie jako zazwyczaj stosowane preparaty, zawierajace substancje aktywna w polaczeniu z farmaceutycznymi dodatkami do leków. Preparaty te zawieraja korzystnie 0,1-90% zwiazku aktywnego.Preparaty do podawania doustnego sa najbardziej korzystne i sa one w postaci tabletek, kapsulek, pastylek ksztaltu romboidalnego, pudrów, granulek musujacych, syropów oraz wodnych oraz olejowych zawiesin. Jako dodatki do tych preparatów stosuje sie znane dodatki farmaceutyczne. Do wytwarzania tabletek stosuje sie np. maczke kukurydziana i srodki smarujace, jak stearynian magnezu. Do wytwarzania kapsulek stosuje sie standartowe zelatynowe kapsulki, wypelniajac je skladnikiem aktywnym samym lub mieszanym z rozcienczalni¬ kiem. Ciekle preparaty moga zawierac wcde i cukier w celu wytworzenia syropów, srodków do dyspergowania w wodzie, zawiesin, np. karboksymetyloceluloze sodu w celu wytworzenia zawiesiny wodnej albo nietoksyczny olej, np. olej roslinny taki, jak olej arachidowy w celu wytworzenia zawiesiny w oleju.Jako preparaty do podawania doodbytniczego stosuje sie zwykle stosowane w tym celu preparaty farmaceutyczne takie, jak na przyklad czopki na bazie masla kakaowego lub glikolu polietylenowego.Preparaty do stosowania lokalnego sa równiez preparatami zwykle stosowanymi w tym celu, a mianowicie masci, kremy, plyny do przemywania. Masci i kremy moga miec charakter mieszajacych sie lub nie mieszajacych sie z woda i moga wystepowac jako emulsje wytworzone ze zdolnych do tworzenia zawiesiny wosków i olejów, jak równiez wytworzone z mieszajacych sie z woda glikoli polietylenowych. Plyny do przemywania moga byc roztworem substancji aktywnej w alkoholu alifatycznym o 1—4 atomach wegla i zawierac nie duze ilosci wody.Preparaty do podawania pozajelitowego sa konwencjonalnymi preparatami farmaceutycznymi stosowanymi w tym celu, takimi jak np. sterylne zawiesiny w srodowisku wodnym lub olejowym lub sterylne zawiesiny w glikolu propylenowym. < Do wytwarzania niektórych preparatów korzystnie jest stosowac zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku w postaci czastek o bardzo malych wymiarach, takich jak otrzymywane przez fluidalne energetyczne mielenie, np. rozdrabnianie mikroczasteczkowe.Preparaty zawierajace jako substancje czynna zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku, stosuje sie do leczenia stanów zapalnych, bólu, goraczki, indywidualnie lub w róznych kombinacjach, przez podawanie tych leków korzystnie doustnie.Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku moga byc równiez stosowane w polaczeniu z innymi srodkami przeciwzapalnymi, znieczulajacymi i przeciwgoraczkowymi lub z innymi lekami, tak jak to jest zwykle praktykowane przy stosowaniu innych leków przeciwzapalnych, znieczulajacych i przeciwgoraczkowych takich, jak aspiryna. Nastepujace przyklady ilustruja sposób wedlug wynalazku nie ograniczajac jego zakresu.Przyklad I. 1,96g 2-[4-(2-fluorofenoksy)fenylo]-propionianu etylu hydrolizuje sie ogrzewajac do wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 1 godziny z 12 ml 2,5 N roztworu NaOH i 6 ml 95% etanolu, a nastepnie chlodzi sie i zakwasza HCI. Otrzymana substancje stala ekstrahuje sie eterem, przemywa woda i suszy bezwodnym siarczanem sodu.Eter odpedza sie, a pozostalosc rekrystalizuje sie z eteru naftowego otrzymujac 1,53 g (87%) kwasu 2-[4-(2-fluorofenoksy)fenylo]propionowego o temperaturze topnienia 103-105°C.Przyklad II. 1,1 g amidu kwasu 2- [4-(2-f|uorofenoksy)fenylo]propjonowego w 7 ml wody ogrzewa sie do wrzenia pod chlodnica zwrotna z 1 ml roztworu sody kaustycznej. Mieszanine ogrzewa sie w ciagu 24 godzin,72 430 3 chlodzi, zakwasza i ekstrahuje eterem. Warstwe eterowa przemywa sie woda, ekstrahuje sie 2,5% roztworem K2C03, a nastepnie zakwasza i ponownie ekstrahuje eterem. Warstwe eterowa przemywa sie woda i suszy bezwodnym siarczanem sodu. Eter odpedza sie i izoluje sie produkt w eterze naftowym o temperaturze 62—68°C, chlodzi sie, przemywa eterem naftowym i suszy pod obnizonym cisnieniem. Otrzymuje sie 1,04 g (88%) kwasu 2-[4-(2-fluorofenoksy)fenylo]propionowego o temperaturze topnienia 103—105°C.Przyklad III. 1,5 g nitrylu kwasu 2-[4-(2-fluorofenoksy)fenylo]propionowego w 10 ml wody ogrzewa sie do wrzenia pod chlodnica zwrotna z 1,5 ml roztworu sody kaustycznej. Ogrzewanie kontynuuje sie mieszajac wciagu 24 godzin, a nastepnie mieszanine chlodzi sie, zakwasza i ekstrahuje w zwykly sposób poprzez 2,5% roztwór K2C03. Otrzymany ekstrakt eterowy suszy sie bezwodnym siarczanem potasu. Po usunieciu eteru pozostalosc rekrystalizuje sie z frakcji eteru naftowego o temperaturze wrzenia 62—68°C. Otrzymuje sie 600 mg (38%) kwasu 2-[4-(2-fluorofenoksy)fenylo]propionowego o temperaturze topnienia 103—105°C.Przyklad IV. 2,32 g kwasu 2-[4-(2-fluorofenoksy)fenylo]propionowego w 16 ml etanolu ogrzewa sie pod chlodnica zwrotna z 0,5 ml stezonego kwasu siarkowego w ciagu 5 godzin, a nastepnie odpedza rozpuszczal¬ nik. Otrzymany produkt rozciencza sie woda, ekstrahuje eterem i destyluje. Otrzymuje sie 2-[4-(2-fluorofenoksy- )fenylo]propionian etylu o temperaturze wrzenia 176—177°C (2,5 mm Hg).Przyklad V. 160 mg kwasu 2-[4-(2-fluorofenoksy)fenylo]propionowego i 72 mg benzyloaminy miesza sie z eterem. Wytracony osad rekrystalizuje sie z mieszaniny alkoholu i eteru. Otrzymuje sie sól benzyloaminowa kwasu 2-[4-(2-fluorofenoksy)fenylo]propionowego o temperaturze topnienia 122—126°C. PL PL

Claims (2)

1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych kwasów fenylopropionowych podstawionych w pozycji 2, o wzorze ogólnym 1, w którym Y oznacza grupe COOH ewentualnie w postaci farmaceutycznie dopuszczalnych estrów lub soli nieorganicznych albo organicznych, znamienny tym, ze hydrolizuje sie zwiazek o wzorze ogólnym 2, w którym Z oznacza grupe cyjanowa, karbamoilowa lub COOR4, w której R4 oznacza grupe zdolna do tworzenia estru przy uzyciu roztworu wodnego kwasu lub zasady w srodowisku cieklego rozpuszczalnika organicznego lub w mieszaninie rozpuszczalników, w temperaturze 15-150°C i w razie potrzeby otrzymany kwas poddaje sie estryfikacji albo przeksztalca sie w farmaceutycznie dopuszczalna sól.

2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 2, w którym Z ma znaczenie podane w zastrz. 1; hydrolizuje sie ogrzewajac w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna, w obecnosci wodorotlenku metalu alkalicznego lub kwasu mineralnego i w srodowisku nizszego alkoholu. ¦72 430 CH \-0-hQx-CH-Y Wzór 1 CH3 Vq-/^Vch-z Wzór 2 Q-o-{y Wzór 3 Prac. Poligraf. UP PRL Naklad 120 + 18 egz. Cena 10 zl PL PL