PL70292B1 - - Google Patents

Description

Uprawniony z patentu: The Boots Company Limited, Nottingham (Wielka Brytania) Sposób wytwarzania nowych kwasów fenylopropionowych podstawionych w pozycji 2 Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych kwasów fenylopropionowych podstawionych w pozycji 2, jak równiez ich soli, estrów, amidów i alkoholi pochodnych tych kwasów o cennych wlasciwosciach biologicznych.Nowe zwiazki maja wzór ogólny 1, w którym X oznacza atom tlenu lub grupe =NH, Rj oznacza atom chlorowca, R2 i R3 oznaczaja atom wodoru lub chlorowca, przy czym przynajmniej jeden z podstawników oznacza atom wodoru, a Y oznacza grupe COOH. Zwiazki te mozna wytwarzac w postaci farmaceutycznie dopuszczalnych estrów lub soli organicznych albo nieorganicznych.Sposób wytwarzania nowych kwasów o wzorze 1 polega na hydrolizie zwiazku o wzorze 2, w którym Z oznacza grupe cyjanowa, karbamoilowa lub COOR4, w której R4 oznacza grupe zdolna do tworzenia estru, korzystnie nizszy rodnik alkilowy. Hydrolize prowadzi sie znanymi metodami, na przyklad za pomoca wodnego roztworu kwasu lub zasady w srodowisku cieklego rozpuszczalnika organicznego lub w mieszaninie rozpuszczal¬ ników, w temperaturze 15-150°C. Hydrolize korzystnie prowadzi sie przez ogrzewanie zwiazku o wzorze 2 do wrzenia pod chlodnica zwrotna, w obecnosci wodorotlenku metalu alkalicznego lub kwasu mineralnego, w srodowisku nizszego alkoholu. Otrzymany kwas mozna przeksztalcic w ester, amid, redukowac do odpowied¬ niego alkoholu lub przeprowadzac w dopuszczalna farmaceutycznie sól. Estryfikacje zwiazków o wzorze 1 prowadzi sie w znany sposób np. wedlug nastepujacych schematów: R0-CH(CH3)(COOH) + R40H R0-CH(CH3)(COOR4), lub R0-CH(CH3)(COHal) + R4OH R0-CH(CH3)(COOR4), w których R0 oznacza grupe o wzorze 3, R4 oznacza grupe zdolna do tworzenia estru, a Hal oznacza atom chlorowca. Amid zwiazku o wzorze 1 otrzymuje sie przez przeksztalcenie kwasu w halogenek kwasowy, np. w reakcji z chlorkiem tionylu, a nastepnie dzialajac amoniakiem na chlorek kwasowy. Alkohol otrzymuje sie przez redukcje kwasu. Redukcje mozna prowadzic za pomoca wodorku litowo-glinowego w odpowiednim rozpuszczalniku, np. eterze i nastepnie zakwasic mieszanine reakcyjna. Mozna równiez prowadzic uwodornienie w obecnosci katalizatora takiego, jak tlenek miedzi z tlenkiem chromu.2 70292 Wytwarzane sposobem wedlug wynalazku zwiazki o wzorze 1 wykazuja aktywnosc przeciwzapalna i maja zastosowanie w leczeniu stanów zapalnych. Wykazuja one równiez dzialanie znieczulajace i przeciwgoraczkowe i maja zastosowanie w leczeniu bólów i stanów goraczkowych. Szczególnie wazna cecha zwiazków o wzorze 1 jest ich dlugotrwale dzialanie. Ta cecha pozwala na osiagniecie wysokiego poziomu leku we krwi w dlugim czasie po zuzyciu pojedynczej dawki. W wielu przypadkach czas ten dochodzi do 24 godzin. W przeciwienstwie do tego, czas ten dla znanych krótko dzialajacych zwiazków, np kwasu 2-(4-izobutylofenylo)propionowego wynosi 3-6 godzin. Tak wiec, zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku w wielu przypadkach moga byc zazywane jednorazowo lub czasami, dwukrotnie wciagu dnia, a zwiazki krótko dzialajace przynajmniej trzy, a czesto cztery razy dziennie.Aktywnosc zwiazków o wzorze 1 zostala stwierdzona na zwierzetach doswiadczalnych przez zastosowanie farmakologicznych testów stosowanych przy charakteryzowaniu zwiazków wykazujacych terapeutyczne wlas¬ nosci aspiryny, a mianowicie dzialanie przeciwzapalne, znieczulajace i przeciwgoraczkowe.Korzystne wlasciwosci maja zwiazki wytworzone sposobem wedlug wynalazku o wzorze 1, w którym X oznacza atom tlenu, a przynajmniej jeden z podstawników Ri, R2 lub R3 oznacza atom fluoru.Korzystne sa zwiazki o wzorze 1, w którym Y oznacza grupe COOH. Przypuszcza sie, ze w przypadku stosowania estrów, soli, amidów lub alkoholi, zwiazki te w ciele zwierzecia ulegaja metabolizmowi i zostaja przeksztalcone w odpowiednie kwasy.Nalezy zauwazyc, ze zwiazki o wzorze 1 maja asymetryczny atom wegla i dlatego zazwyczaj wystepuja w postaci mieszaniny racemicznej. Rozdzielenie takich racematów mozna prowadzic znanymi metodami, wydzielajac optycznie czynne stereoizomery.Zwiazki o wzorze 1 podaje sie w zwykly sposób, tak jak aspiryne lub inne znane srodki przeciwzapalne, znieczulajace i przeciwgoraczkowe, na przyklad doustnie, lokalnie, doodbytniczo lub pozajelitowo, korzystnie doustnie. Optymalne dawki zaleza od drogi podawania, lecz normalnie leza w zakresie 0,014—14,0 mg/kg/dzien.Korzystnie 0,35—7,0 mg/kg/dzien. Jednostka dozowania wynosi 1—1000 mg, a dla podawania doustnego korzyst- / nie 25—500 mg na dzien, ewentualnie w podzielonych dawkach.W praktyce zwiazki o wzorze 1, podaje sie jako zazwyczaj stosowane preparaty, zawierajace substancje aktywna w polaczeniu z farmaceutycznymi dodatkami do leków. Preparaty te zawieraja korzystnie 0,1 —90% zwiazku aktywnego.Preparaty podawane sa najbardziej korzystne i maja postac tabletek, kapsulek, pastylek ksztaltu rombo¬ idalnego, pudrów, granulek musujacych, syropów oraz wodnych i olejowych zawiesin. Jako dodatki do tych preparatów stosuje sie znane dodatki farmaceutyczne. Do wytwarzania tabletek stosuje sie np. maczke kukurydziana i srodki smarujace takie, jak stearynian magnezu. Do wytwarzania kapsulek stosuje sie standartowe kapsulki zelatynowe, które wypelnia sie skladnikiem aktywnym samym lub zmieszanym z rozcienczalnikiem.Ciekle preparaty moga zawierac wode i cukier w celu wytworzenia syropów, srodków do dyspergowania w wodzie, zawiesin np. karboksymetyloceluloze sodu w celu wytworzenia zawiesiny wodnej, albo nietoksyczny olej, np. olej roslinny, taki, jak olej arachidowy w celu wytworzenia zawiesiny w oleju.Jako preparaty do podawania doodbytniczego stosuje sie zwykle stosowane w tym celu preparaty farmaceutyczne takie, jak na przyklad czopki na bazie masla kakaowego lub glikolu polietylenowego.Preparaty do stosowania lokalnego sa równiez preparatami zwykle stosowanymi w tym celu, a mianowicie masci, kremy, plyny do przemywania. Masci i kremy moga miec charakter mieszajacych sie lub nie mieszajacych sie z woda i moga wystepowac jako emulsje wytworzone ze zdolnych do tworzenia zawiesiny wosków i olejów, jak równiez wytworzone z mieszajacych sie z woda glikoli polietylenowych. Plyny do przemywania moga byc roztworami substancji aktywnej w alkoholu alifatycznym o 1-4 atomach wegla i zawierac nieduze ilosci wody.Preparaty do podawania pozajelitowego sa zwyklymi preparatami farmaceutycznymi stosowanymi w tym celu, takimi, jak np. sterylne zawiesiny w srodowisku wodnym lub olejowym lub sterylne zawiesiny w glikolu propylenowym.Do wytwarzania niektórych preparatów korzystnie jest stosowac zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku w postaci czastek o bardzo malych wymiarach, takich, jak otrzymywane przez fluidalne energetyczne mielenie np. rozdrabnianie mikroczasteczkowe.Preparaty zawierajace jako substancje czynna zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku, stosuje sie do leczenia stanów zapalnych, bólu, goraczki, indywidualnie lub w róznych kombinacjach, przez podawanie tych leków korzystnie doustnie.Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku moga byc równiez stosowane w polaczenie z innymi srodkami przeciwzapalnymi, znieczulajacymi i przeciwgoraczkowymi lub z innymi lekami, tak, jak to jest zwykle praktykowane przy stosowaniu innych leków przeciwzapalnych, znieczulajacych i przeciwgoraczkowych, takich jak aspiryna.70 292 3 Ponizsze przyklady ilustruja sposób wedlug wynalazku, nie ograniczajac jego zakresu.Przyklad I. Ig amidu kwasu 2-[4-(4-chlorofenoksy)fenylo|propionowego 7 ml wody i 1 ml 18 N roztworu sody kaustycznej ogrzewa sie do wrzenia pod chlodnica zwrotna. Roztwór chlodzi sie, zakwasza rozcienczonym kwasem solnym i otrzymany kwas oddziela sie przez ekstrakcje eterem. Roztwór eterowy ekstrahuje sie 2,5% roztworem weglanu potasu. Ekstrakty alkaliczne zakwasza sie rozcienczonym kwasem solnym i otrzymany kwas ekstrahuje sie do eteru, który przemywa sie woda suszy i odparowuje. Pozostalosc rekrystalizuje sie z lekkiej frakcji naftowej o temperaturze wrzenia 80-10Ó°C. Otrzymuje sie 0,644 g (64%) kwasu 244~(4*chlorofenoksy)fenylo]propionowego o temperaturze topnienia 109—110°C.Przyklad II. 1,2 g 2-[4-(4-chlorofenoksy)fenylo]propionianu metylu, 10 ml 2,5 N roztworu wodoro¬ tlenku sodu i 5 ml 95% etanolu ogrzewa sie do wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 1 godziny. Alkohol oddestylGwuje sie pod obnizonym cisnieniem, a pozostalosc zakwasza sie rozcienczonym kwasem solnym, rozpuszcza sie w eterze, który przemywa sie woda, suszy i odparowuje do sucha. Pozostalosc rekrystalizuje sie z lekkiej frakcji naftowej o temperaturze wrzenia 80—100°C. Otrzymuje sie 0,85 g kwasu 2-[4-(4-chlorofenoksy)- fenylo]propionowego o temperaturze topnienia 105—106°C.Przyklad III. 310 mg nitrylu kwasu 2-[4-(4-chlorofenoksy)fenylo]propionowego 7 ml wody M ml 18 N roztworu sody kaustycznej miesza sie i ogrzewa do wrzenia pod chlodnica zwrotna wciagu 24 godzin.Roztwór chlodzi sie, zakwasza rozcienczonym kwasem solnym i otrzymany kwas oddziela sie w eterze. Roztwór eterowy ekstrahuje sie 2,5% roztworem weglanu potasu. Roztwór alkaliczny zakwasza sie rozcienczonym kwasem solnym, a otrzymany kwas ponownie izoluje sie w eterze, który przemywa sie woda, suszy i odparowuje do sucha, a nastepnie rekrystalizuje sie z lekkiej frakcji naftowej o temperaturze wrzenia 80—100°C. Otrzymuje sie 163 mg (48%) kwasu 2-[4-(4-chlorofenoksy)fenylo-]propionowego o temperaturze topnienia 107—109°C.Przyklad IV. Do 2,32 g kwasu 2-[4-(4-fluorofenoksy)fenylo]propionowego w 16 ml etanolu dodaje sie 0,5 ml stezonego kwasu siarkowego, ogrzewa sie do wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 5 godzin, a nastepnie odpedza alkohol. Pozostalosc rozciencza sie woda] produkt ekstrahuje sie eterem i destyluje.Otrzymuje sie 2-[4«(4-fluorofenoksy)fenylo]propionian etylu o temperaturze wrzenia 169—171°C/2 mm Hg.Przyklad V. 740 mg kwasu 2-[4-(40chlorofenoksy)fenylo]propionowego i 300 mg benzyloaminy mie» sza sie w eterze. Wytracona substancje stala przekry stalizowuje sie z mieszaniny alkoholu i eteru. Otrzymuje sie sól benzyloaminowa kwasu 2-[4-(4-chlorofenoksy)fenylo]propionowego o temperaturze topnienia 138-139°C. PL PL

Claims (2)

1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych kwasów fenylopropionowych podstawionych w pozycji 2 o wzorze 1, w którym X oznacza atom tlenu lub grupe =NH, R, oznacza atom chlorowca, R2 i R3 oznaczaja atom wodoru lub chlorowca, przy czym przynajmniej jeden z podstawników oznacza atom wodoru, a Y oznacza grupe COOH ewentualnie w postaci estrów lub soli nieorganicznych albo organicznych, znamienny tym, ze hydrolizuje sie zwiazek o wzorze ogólnym 2, w którym Z oznacza grupe cyjanowa, karbamoilowa lub C00R4, w której R4 oznacza grupe zdolna do tworzenia estru, a Rt, R2, R3 i X maja wyzej podane znaczenie poddajac go reakcji z wodnym roztworem kwasu lub zasady w srodowisku cieklego rozpuszczalnika organicznego lub w mieszaninie rozpuszczalników, w temperaturze 15—150°C i w razie potrzeby otrzymany kwas przeksztalca sie w ester lub w dopuszczalna farmaceutycznie sól.

2. Sposób wedlug zastrz. 1, z n a m i e n n y tym, ze zwiazek o wzorze 2, w którym R!f R2, R3 X i Z maja znaczenie podane w zastrz. 1, ogrzewa sie do wrzenia pod chlodnica zwrotna w obecnosci wodoro¬ tlenku metalu alkalicznego lub kwasu mineralnego i w obecnosci nizszego alkoholu.70292 CH3 Rf^Vx^^H-Y ^ R, R 2 '^3 Wzór 1 CH R,-Q-X PL