PT90521B - Processo para a preparacao de novos compostos de 1,2-ditiol-3-tio-s-oxido e de composicoes farmaceuticas que os contem - Google Patents

Processo para a preparacao de novos compostos de 1,2-ditiol-3-tio-s-oxido e de composicoes farmaceuticas que os contem Download PDF

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Description

Descrição do objecto do invento que
KALI-CHEMIE PHARMA GMBH, alemã, industrial, com sede em Postfach 220 Hans-Bockler-Allee 20 D-3000 Hannover, República Federal da Alemanha, pretende obter em Portugal, para: PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE NOVOS COMPOSTOS DE l,2-DITIOL-3-TIO-S-ÓXIDO E DE COM POSIÇÕES FARMACÊUTICAS QUE OS CONTÊM presente invento refere-se a um processo de preparação e ao emprego de compósitos de 5-f enil-1,2-ditiol-3-tião-S-óxido como substâncias activas farmacêuticas, par ticularmente para o tratamento e a profilaxia de transtornos hepáticos de mamíferos superiores, especialmente o homem e a medicamentos que, como substâncias activas contém compostos de 5-fenil-1,2-ditiol-3-tião-S-óxido, assim como a novos compostos de 1,2-ditiol—3—tião-S-óxido com valiosas propriedades farmacológicas, especialmente propriedades hepato-protectoras.
A partir de estudos sobre as reacções de oxidação de tritionas de Perez et al (Liebigs Ann. Chem. 19^1, 1510-1512), Tamayaki et al. (Chem. Lett. I98O, 619-620) e Behringer et al. (Phosphorus and Sulphur, 12 (1981), 115-122) conhece-se o 5-fenil-3H-l,2-ditiol-3-tiâo-S-óxido. No entanto, não foi até agora descrita nenhuma actividade farmacológica .
A anetoltritiona (= 5-(4-metoxifenil)-3H-1,260.830
BCP/PE-1Ó71
-ditiol-3-tiona() é um medicamento que se encontra no comer R cio como colerético (produtos comerciais Sulfarlem , Felvitin ), da qual se sabe que também possui propriedades hepato-protectoras.
presente invento pretende desenvolver novos medicamentos para a profilaxia e o tratamento de transtornos hepáticos. Além disso o invento pretende preparar novos derivados de 1,2-ditiol-3-tiona, com valiosas propriedades farmacológicas.
Verificou-se agora que os compostos de l,2-d£ tiol-3-tiao-S-óxido de fórmula geral I (vêr fórmula i) onde r! significa hidrogénio, alquilo com 1-2 átomos de carbono, alcoxi inferior, hidroxi, halogénio, trifluorometilo ou nitro e
XXX
R significa hidrogénio, halogénio ou alcoxi inferior, ou
R e R estSo ligados a átomos de carbono contíguos e si£ nificam juntos alquilenodioxi com 1-2 átomos de carbono, possuem valiosas propriedades farmacológicas e revelam particularmente propriedades hepato-protectoras.
Caracterizam-se particularmente por efeitos protectores do figado quanto aos fenómenos nocivos derivados de substâncias exógenas hepato-tóxicas, com uma boa com patibilidade e uma escassa toxicidade.
Em virtude das suas propriedades farmacológicas, particularmente o seu efeito hepato-protector, os compostos de 1,2-ditiol-3-tiâo-S-óxido de fórmula I são apropriados como medicamentos, em particular para a profilaxia e o tratamento de perturbações hepáticas, como por exemplo as perturbações hepáticas provocadas por doses hepato-tóxi2
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cas de medicamentos, venenos químicos e radrações.
Os grupos alquilo inferior contidos nos radi12 cais R e R dos compostos da fórmula I podem ser lineares ou ramificados e contêm preferivelmente, 1-4, particularmente 1-2 átomos de carbono. Grupos alcoxi inferior R ou R representam particularmente metóxi. Como substituintes de ha logénio R ou R entram em consideração fluoro, cloro ou bromo, de preferência cloro ou fluoro.
Se r! significar um grupo alquilo, este representa preferivelmente metilo e encontra-se disposto, pre ferivelmente, nas posições 2 ou 3. Substituintes de halogénio r! encontram-se dispostos, preferivelmente, na posição 2
4. Preferivelmente, R significa hidrogénio.
Os compostos de 5-f®nil-l,2-ditiol-3-tião-S-óxido de fórmula I possuem valiosas propriedades farmacolçí gicas, em particular propriedades hepato-protectoras e caracterizam-se por uma boa compatibilidade e uma escassa toxicidade .
Assim, as substâncias são capazes de proteger o fígado de fenómenos nocivos ou de actuar contra eles, por exemplo perante perturbações hepáticas que se manifestem de pois da ingestão de substâncias exógenas hepato-tóxicas.
De maneira conhecida, uma série de substâncias químicas e também de medicamentos pode provocar, com uma dose correspondentemente elevada, perturbações ou lesõe 5 das células do fígado e conduzir a uma citólise e a uma enorme necrose hepáticas. No caso de perturbações hepáticas citolíticas tem lugar uma libertação aumentada de algumas transaminases, a partir das células do fígado lesadas, para corrente sanguínea. Para isso, no caso de perturbações hepáticas, aumentam-se os valores da concentração no sangue dessas transaminases e a medição da actividade do soro dessas transaminases proporciona a possibilidade de estabele3
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cer as perturbações hepáticas e avaliar a sua magnitude.
Uma substância conhecida que actua de forma nociva sobre o fígado é, por exemplo, o Acetaminophen = = Paracetamol = 4-(N-acetilamino)-fenol7, que se utiliza em doses fisiologicamente compatíveis como analgésico, mas em doses mais elevadas é uma substância fortemente hepato-tóxica. Doses elevadas de Acetominophen levam, em ruminan tes, também ao aparecimento de perturbações hepáticas equiparáveis às necroses dos seres humanos. Devido a isso isso o Acetaminophen utiliza-se como substância hepato-toxica pa drão em ensaios padrão farmacológicos efectuados em animais com o fim de se avaliarem as propriedades hepato-protectoras dessas substâncias de ensaio.
Os compostos de fórmula I possuem um efeito protector comprovado frente aos efeitos nocivos exercidos sobre o figado Acetamiphen, conforme se pode demonstrar nos ensaios farmacológicos com animais que se descrevem mais à frente.
metabolismo e o efeito hepato—tóxico do Acg taminophen encontram-se descritos pormenorizadamente na bibliografia. Assim, sabe-se que a conjução dos metabolitos de Acetaminophen com a deglutição desempenha um papel essen ciai na purificação e eliminação do Acetomiphen e que os seus efeitos hepato—toxicológicos se manifestam de maneira particularmente intensa quando, por exemplo, se provoca, mediante sobre-dosagem, que predomine na célula uma carência de glutação. Além disso, sabe-se que a hepato-toxicidade é determinada, em parte, por um encadeamento covalente de um agente reactivo metabolicamente formado com macromo— léculas do tecido hepático e que a peroxidação dos lípidos da membrana celular e a sobreprodução condicionada pelo anterior de radicais reactivos, entre outros radicais de oxigénio, desempenham um papel essencial na hepato—toxicidade de Acetominophen. Os efeitos hepato-protectores dos compos
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BCO/PE-1671 ^1.1^4
tos de 5-fenil-1,2-ditiol-S-óxido de fórmula I quanto às per turbações provocadas pelo Acetaminophen podem considerar-se, portanto, como indício de que os compostos possuem propriedades inibitórias da peroxidação de lípidos e que podem ser eficazes de maneira anti-oxidante e como captadores de radicais .
A) Determinaç3o do efeito protector face à mortalidade provocada por uma sobre-dosagem de Acetaminophen em ratos.
Utiliza-se para os ensaios grupos de 20-30 ratos fêmeas com um peso corporal aproximado de 20 g. Os animais recebem, durante o ensaio, uma ração de alimento diá ria e têm à sua disposição, sem limite, àgua com um pH 3.
Os animais são contaminados por meio da administração por via intraperitoneana de 1000 mg/kg de Aceta^ minophen suspensos em 0,5 ml de uma solução aquosa de goma arábica.
Uma hora antes da intoxicação, os animais de um grupo de ensaio recebem 5θ mg/kg da substância de ensaio, administrados por suspensão por via oral com uma sonda esofágica. Um grupo testemunha com o mesmo número de animais recebe apenas agente de suspensão uma hora antes da intoxicação .
Determina-se o número de animais de cada grupo de ensaio que morrem durante um intervalo de 6 dias e a partir disso calcula-se o efeito protector da substância em % de protecção conseguida (= diferença do número de animais mortos no grupo de ensaio relativamente ao número de animais mortos no respectivo grupo testemunho, devidido pelo número de animais em cada grupo).
Quadro A seguinte reproduz os resultados obtidos de acordo com o método de ensaio anteriormente descrito. Os números de exemplo indicados para os compostos de
60.830
BCO/PE-1671 fórmula I refere-se aos exemplos de preparação que se seguem
QUADRO A
Exemplo No. Efeito protector relativamente a mortalidade em ratos provocada pela Acetaminophen em
Número de animais mortos /número total de animais por grupo de ensaio % de animais mortos % de protecção alcançada
11 1/20 5 94,6
12 4/20 20 78,4
4 1/20 5 94,6
14 2/20 10 89,2
6 3/30 10 89,2
7 6/30 20 78,4
8 14/30 47,6 49,6
9 3/30 10 89,2
1 3/30 10 89,2
5 9/30 30 67,6
Grupos
de ani-
mais tes 648/700 92,6
temunho -
B) Determinação do efeito protector em relação à perturbação hepática em ratos, provocada pelo Acetaminophen, que leva a um aumento dos índices de transaminase no soro.
Para o ensaio emprega—se ratos femeas com um peso corporal de aproximadamente 25 g. Os animais recebem uma ração de alimentos e tem à sua disposição, sem limite, água com um pH 3.
Os animais são contaminados por meio da ad- 6 -
60.830
BCO/PE-1Ó71 nistração por via intra-peritoneana de 450 mg/kg de Acetaminophen suspensos em 0,5 ml de uma solução aquosa de goma arábica.
Uma hora antes da intoxicação administra-se aos animais, com uma sonda esofágica, por viq/oral, profilaticamente, 75 mg/kg da substância de ensaio sob a forma de uma suspensão, uma hora antes da intoxicação.
l8 horas depois da administração do Acetaminophen sacrificam-se os animais e sangram-se cortando-se-lhes a artéria carótida.
Amostras de sangue de dois animais, em cada caso, juntam-se num tubo de ensaio, deixam-se repousar duran te 2-3 horas à temperatura ambiente, decantam-se durante uma hora a 4°C e depois centrifugam-se durante 10 minutos a 2500 x g.
soro remanescente transfere-se para tubos de ensaio de plástico e uma vez neles determinam-se as actividades das transaminases SGOT ( = glutamato-oxalacetato transaminase do soro) e SGPT ( = glutamato-piruvato transa-'minase do soro) em unidades internacionais/l/min. segundo mé^ todos padronizados conhecidos em si, nas condições de estandardização optimizadas, recomendadas pela Sociedade Alemã de Química Clínica (veja-se Z. Klin. Chem. u. klin. Biochem.
(1970), 658-66O e ibidem 10 (1972) 281-283). As actividades medem-se com um comprimento de onda de 33^ nm, empregando-se um espectro-fotómetro automatizado (espectro-fotome tro N? 6l da marca Eppendorff) e um estojo de reagentes para as determinações de GOT e GPT da marca Boehringer-Mannheim ( = estojo automático GOT e GPT opt., Diagnostica N? 258 822 e 258 784 da marca Boehringer-Mannheim GmBH).
Os resultados obtidos de acordo com o método de ensaio anteriormente descrito reproduzem-se no Quadro
B. No Quadro, as actividades das transaminases indicam-se em unidades internacionais/l/min. Nos grupos de animais tes7
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de animais de ensaio previamente tratados são indicados, para cada caso, os valores médios (= m) formados para o grupo a partir dos resultados individuais e os desvios padrão (= = sem). Alél disso, calcula-se e indica-se o efeito protector em % de protecção conseguida (= diferença dos valores m<? dios da actividade do soro no grupo testemunho e o grupo de animais de ensaio previamente tratado, dividido pelo valor médio do grupo de animais testemunho).
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QUADRO
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Em virtude das suas propriedades farmacológicas, particularmente os seus efeitos hepato-protectores, os compostos de fórmula I são adeqaudos para a profilaxia e o tratamento de perturbações hepáticas. Desta forma, as subs tâncias são apropriadas para a profilaxia e o tratamento de estados patológicos, por exemplo cirrose hepática, intoxicação involuntária ou por descuido com produtos quimicos hepato-tóxicos, por exemplo herbicidas, sobre-dosagens hepato-t/ xacas de medicamentos, tratamentos com medicamentos que possuem efeitos secundários hepato-tóxicos, por exemplo na quimioterapia do cancro, perturbações hepato-tóxicas devido a radiações, por exemplo no tratamento do cancro por meio de radiações.
As doses a empregar podem ser individualmente diferentes e variam conforme a natureza, em função do estado patológico a tratar, da substância utilizada e da forma de administração. Duma forma geral, são no entanto utilizadas para administração a mamíferos superiores, particularmen te o homem, formas medicamentosas com um conteúdo de substância activa de 5-50 mg por dose individual.
invento refere-se, além disso, a novos com postos de 1,2-ditiol-3-tio-S-óxido de fórmula geral Ia (vêr fórmula Ia) onde
R1 significa alquilo com 1-2 átomos de carbono, alcoxi inferior, hidroxi, halogénio, trifluorometilo ou nitro e z z
R significa hidrogénio, halogénio ou alcoxi inferior, ou z
R e R estão ligados a átomos de carbono contíguos e signi ficam, juntos, alquilenodioxi com 1-2 átomos de carbono, assim como a sua preparação.
Podem obter-se compostos 1,2-ditiol-3-tiâo10
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BCO/PE—ΐ6γΐ
-S-óxido de fórmula geral I, oxidando-se de forma conhecida em si os compostos correspondentes de 1,2-ditiol-3-tiona de fórmula geral II (vêr fórmula Ii)
2 em que R e R possuem os significados anteriores.
A oxidação dos compostos de fórmula II para dar os correspondentes compostos de fórmula I, pode efectuar -se de acordo com métodos conhecidos em si para a oxidação de 1,2-ditiol-3-tionas nos correspondentes S-óxidos, por exemplo nos métodos descritos nos trabalhos anteriormente indicados .
Como agentes oxidantes adequados, os extractos bibliográficos anteriormente citados nomeiam, por exemplo, peróxido de hidrogénio na presença de um dissolvente or gânico que contem grupos hidroxi, por exemplo ácido acético ou metanol, ácido p racémico num hidrocarboneto aromático tal como o benzeno, ácido 3-cloroperbenzoico num dissolvente aprótico inerte nas condições de reacção, por exemplo um hidrocarboneto halogenado tal como o diclorometano ou clorofórmio, ou também acetona, periodeto de sódio numa mistura à base de acetona e um álcool inferior, particularmente o me tanol. Convenientemente os agentes oxidantes empregam—se em quantidades aproximadamente equivalentes, de preferência com um excesso não superior a 20% e interrompe-se a reacção logo que na mistura de reacção já não se possa detectar nenhum ma terial de partida. A temperatura de reacção pode variar-se segundo o tipo de agente oxidante utilizado e pode oscilar, por exemplo, entre -10?C e 50?C. Caso se deseje, pode juntar -se ao meio de reacção ainda outros dissolventes orgânicos inertes nas condições de reacção, por exemplo hidrocarbonetos aromáticos tais como o benzeno ou o tolueno. Revela-se como particularmente favorável a oxidação por meio de quantidades aproximadamente equivalentes (excesso de até 15%) de
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BCO/PE-1Ó71
ácido 3-cloroperbenzóico a baixas temperaturas, por exemplo a temperaturas entre -25?C e a temperatura ambiente.
Os compostos de fórmula I obtidos podem ser isolados a partir da mistura de reacção e purificados de ma neira conhecida em si.
Os compostos de 5-f®nil-3H-l,2-ditiol-3-tiona de fórmula II, utilizados como produtos de partida, são conhecidos e/ou podem ser preparados segundo métodos em si conhecidos ou semelhantemente a métodos em si conhecidos.
Assim, por exemplo, para a preparação de com postos de fórmula Ilb (veja-se fórmula Ilb)
1' em que R possui os significados indicados para R com ex cepçâo de hidroxi e R possui os significados anteriores que podem sulfurar-se de forma de forma cíclica, de maneira em si conhecida, ceto-ésteres de fórmula geral III (veja-se fórmula IIl)
2 k em que R e R possui os significados anteriores e R significa alquilo inferior, particularmente etilo, por exemplo mediante tratamento com °u, de maneira particularmen— te vantajosa, segundo o método descrito por Pedersen e Lawe_s son (veja-se Tetrahedron 33, 2433-2437) por meio de reacção com 2,4-bis(4-metoxifenil)—1,3—ditia—2,4—difosfetan—2,4— -dissulfato de fórmula IV (veja-se fórmula IV) (= conhecido como reagente de Lawesson), de preferência em presença de enxofre elementar. A reacção com o reagente de Lawesson e o enxofre elementar realiza-se num dissolvente inerte nas condições de reacção, por exemplo num hidrocarboneto aromático anidro tal como o tolueno, a temperatura ele12
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vada, convenientemente à temperatura de ebulição da mistura de reacção. Convenientemente, por cada mol do ceto-éster de fórmula III empregam-se 1-2 moles de composto de fórmula IV e 1-2 moles de enxofre elementar.
Os compostos da fórmula II também se podem obter fazendo-se reagir compostos olefínicos de fórmula V (veja-se fórmula V)
2 em que R e R possuem os significados anteriores, com enxofre a temperatura elevada num dissolvente orgânico. A reacção executa-se, de preferência, a uma temperatura elevada, por exemplo a temperaturas de 175-235?C, empregando-se sulfolano como dissolvente de acordo com o método descrito na patente USA N? 3.847.9^3.
Os compostos de fórmula Ilb também se podem obter partindo-se de compostos de acetofenona de fórmula VI (Veja-se fórmula Vi)
1” 2 em que R e R possuem os significados anteriores, condensando—se estes primeiramente em sulfato de carbono em presen ça de uma base para darem compostos de fórmula VII (veja-se fórmula Vil)
2 em que R e R possuem os significados anteriores e fazendo-se reagir estes produtos intermédios, posteriormente, com pentassulfureto de fósforo para dar compostos de fórmula II.
A reacção de compostos de fórmula VI com sul fureto de carbono pode executar—se, por exemplo, de acordo com o método descrito por Thuillier et al. (veja-se Buli. Soc. Chim. France, Série 5, Mémoires presentes à la Soc. Chim. (1959), 1398-1401). Assim, a reacção realiza-se con13
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MÃÍ.10S9
venientemente num dissolvente orgânico inerte, por exemplo benzeno ou éter, com o emprego de um álcoolato de metal alcalino terciário, por exemplo butilato de sódio. A reacção dos produtos intermédios, obtidos neste caso, com P2S^, rea liza-se convenientemente num hidrocarboneto aromático tal como o tolueno ou o xileno, à temperatura de ebulição da mis tura de reacção.
Para a preparação de composto da fórmula II, em que significa hidroxi, podem desmetilar-se de forma conhecida em si compostos correspondentes de fórmula II, em que r! significa metoxi. Por exemplo, o grupo metoxi pode ser desdobrado em condições ácidas mediante tratamento com cloreto de piridinio.
Os compostos de fórmula I de acordo com o invento podem estar contidos juntamente com substancias auxiliares e/ou veículo farmacêuticos usuais em preparados far macêuticos sólidos ou líquidos. Como exemplos de preparados sólidos podem mencionar—se preparados administráveis por via oral, tais como cápsulas, comprimidos, granulados ou drageias, ou também supositórios. Os preparados sólidos podem conter substâncias veículo inorgânicas e/ou orgânicas farmacêuticas usuais, tais como por exemplo talco, lactose ou amido, juntamente com agentes auxiliares farmacêuticos usuais, por exemplo agentes lubrificantes tais como o estearato de mangésio ou agentes desagregadores de comprimidos. Os supositórios podem conter bases para supositório que são conhe cidas em si mesmas. Os preparados líquidos, tais como soluções, suspensões ou emulsões podem conter os agentes diluen tes usuais, por exemplo água ou parafinas, e/ou agentes de suspensão tais como polietilenoglicois e semelhantes. Podem ainda acrescentar—se outras substancias auxiliares, tais como por exemplo agen es conservantes, agentes estabilizadores, correctores do savor e semelhantes.
As substâncias activas podem misturar-se e
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formular-se de maneira conhecida com as substâncias auxilia res e/ou veículos farmacêuticos. Para a preparação de formas medicamentosas sólidas, as substâncias activas podem misturar-se de forma usual, por exemplo um húmido ou a seco. Em função dos aditivos utilizados pode eventualmente obter-se também, mediante uma simples mistura, um pó susceptível de ser transformado directamente em comprimidos. 0 granulado ou pó pode introduzir-se directamente em cápsulas ou prensar-se de forma habitual para se formarem os núcleos de com primidos. Estes podem transformar-se de forma que é conhecida em si, em drageias, se tal fôr desejado.
Os exemplos seguintes explicam o invento mas não devem limitar de modo algum o seu alcance.
EXEMPLO 1
5-(4-clorofenil)-1,2-ditiol-3-tiâo-S-óxido
a) 22,7 g (= 0,1 moles) de éster etílico de ácido 4-cloro-benzoilacético, 100 g (= 0,25 moles) de reagente de Lawesson (=2,4-bis(4-metoxifenil)-1,3-ditia-2,4-difosfetan-2,4-dissulfeto) e 6,4 g (= 0,2 moles) de enxofre elementar agitam-se durante 10 horas a 100?C em 100 ml de tolueno anidro. Para o tratamento, a mistura de reacção que contém a 5-(4-clorofenil)-l,2-ditiol-3-tiona formada, arrefece-se até â temperatura ambiente, filtra-se e o filtrado junta-se a uma coluna de gel de sílica de 300 g. 0 tolueno dilui —se corr éter de petróleo ligeiro e depois a 5-(4-clorofenil)-1,2-ditiol-3-tiona dilui-se com uma mistura (a 50:50) de tolue no/éter de petróleo leve. 0 produto bruto obtido purifica-se pela segunda vez através de uma coluna de gel de sílica, empregando-se tolueno/éter de petróleo leve como agente eluente e recristaliza-se em tolueno. Obtêm-se 9,6 g de 5-(4-clorofenil)-1,2-ditiol-3-tiona com um ponto de fusão de 135?C.
d) 4,9 g (= 0,02 moles) de 5-(4-clorofenil)-1,2-ditiol-3-tiona dissolvem—se em 60 ml de clorofórmio. A solução es15
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fria-se até O?C e a solução esfriada junta-se, gota a gota, uma solução de 5,3 g de ácido 3-cloroperbenzóico com uma pureza de 80-90% (= aproximadamente 0,026 moles) em 150 ml de clorofórmio. Depois de terminar a adição que dura aproximadamente 30 minutos, a mistura de reacção colorida de vermelho mantem-se durante mais uma hora a 0?C.
Para o tratamento, a mistura de reacção lavíi -se primeiramente com 100 ml de uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio e depois com água e seca-se sobre sulfato de sódio e filtra-se. A solução filtrada concentra-se até aproximadamente 30 ml sob pressão reduzida à temperatura ambiente e junta-se a uma coluna de gel de sílica de 175 g, eluindo-se com clorofórmio. Neste caso, separa-se pri^ meiramente o material de partida que não reagiu e desta forma se pode recuperar, seguidamente obtem-se o 5-(4-clorofenil)-1,2-ditiol-3-tiâo-S-óxido formado durante a oxidação.As fracções de material eluído que contém o S-óxido concentra-se por evaporação à temperatura ambiente sob pressão reduzi^ da. 0 resíduo remanescente cristaliza-se mediante a adição de éter de petróleo leve. 0 5-(4-clorofenil)-1,2-ditiol-3-tiâo—S—óxido, obtido como material sólido de cor vermelha, separa-se por filtração e seca-se rapidamente ao ar. Obtêm-se 3,4 g do S-óxido com um ponto de fusão de 123-125?C.
EXEMPLO 2
5-(4-hidroxifenil)-1,2-ditio1-3-tiâo-S-óxido
a) Uma mistura a base de 100 g (= 0,4l moles) de 5-(4-metoxifenil)-1,2-ditiol-3-tiona e 335 g ( = 2,9 moles) de cloreto de piridinio aquece-se durante 4 horas até uma temperatura de 210—215-C. Seguidamente a mistura de reacção é deixada arrefecer até 80?C e lava—se então com 2 litros de água quen te, com o fim de se separar o sal do piridinio. Ao resíduo juntain-se 400 ml de uma solução aquosa de hidróxido de sódio a 10%. 0 sal de sódio principitado da 5-(4-hidroxifenil)16
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ΜΛΙ. -
-1,2-ditiol-3-tiona separa-se por filtração, dissolve-se em 500 ml de água quente e a 5-(4-hidroxifenil)-1,2-ditiol-3-tiona precipita-se por meio da adição de ácido acético. 0 produto bruto obtido dissolve-se numa mistura quente à base de 300 ml de etanol e 25 ml de dietilamina e a solução juntja -se a uma coluna curta de óxido de alumínio. A coluna elui-se com 100 ml de etanol quente. A solução de material eluído contida, de cor vermelha, concentra-se até metade do seu volume sob pressão reduzida. Neste caso separa-se por cristã, lização o sal de dietilamina da 5-(^-hidroxifenil)-l,2-ditiol-3-tiona. Os cristais de cor vermelho separam-se por filtração e juntam-se a 250 ml de ácido clorídrico diluído.
A suspensão obtida neste caso agita-se durante uma hora â temperatura ambiente. Seguidamente separa-se por filtração a 5-(4-hidroxifenil)-1,2-ditiol-3-ona separada sob a forma de precipitado sólido, lava-se com água e seca-se sobre pentóxido de fósforo. Obtém-se 23,5 g de 5-(^-hidroxifenil)-1,2-ditiol-3-tiona com o ponto de fusão de 192°C.
b) A uma solução de 10 g (=0,004 moles) de 5-(4-hidroxifenil-1,2-ditiol-3-tiona em 300 ml de acetona acrescentou—se gota a gota com agitação forte, ao longo de uma hora a tempe ratura ambiente, uma solução de 9, A g de ácido 3— cloroperben zoico com uma pureza de 80—90% (=aproximadamente 0,046 moles) em 200 ml de acetona. Seguidamente a mistura de reacção mantem-se â mesma temperatura durante mais uma hora. 0 5-(4-hidroxifenil)-1,2-ditiol-3-tiâo-S-óxido que precipita sob a forma de um precipitado de cor vermelha, separa-se por filtração com sucção e seca-se sobre pentóxido de fósforo. Obtám-se 9,A g de S-óxido com um ponto de fusão de ll8-124?C.
De acordo com os processos descritos nos exemplos anteriores podem igualmente preparar-se os compostos de fórmula I indicados no Quadro que se segue, por meio da oxidação de compostos correspondentes das fórmulas II.
60.830 RCP/PE-1671 10 Mil.lOb^y
QUADRO 1 R2 L/ 1 p.f. em °C
Exemplo No. R1
3 í.-oc2h5 H z
4 H H 110
5 2—Cl 4-C1 129-131
6 2—OCH^ · H 103-104
2-F H 85
8 2—Cl H 82
9 4-OCH^ H 91-93
10 2-N02 4-C1 108-109
11 3-och3 H 120-122 (Z)
12 2-0C2H5 H Z
13 4-CH3 H 97
l4 4-F H 97
15 3-cf3 H 95-96
16 3-Br 4-och3 107-HO
17 4—OH 3-och3 184-185
18 3-OH H 182
19 3,4-0-CH2-0 162
20 2-CH3 H 102-104
Ζ = decomposiçSo
Exetnplo I
Comprimidos que contém 5-(^+-clorofenil)-3H-l,2-ditiol-3- 18 60.830
RCP/PE-1Ó71
-tião-S-óxido
Preparam-se comprimidos com a seguinte composição por comprimido:
5-clorofenil)-3H-1,2-ditiol-3-tiâo-S-óxido 15 mg Fécula de milho 65 mg Lactose 135 mg Gelatina (em forma de solução a 10$) 6 mg
A substância activa, a fécula de milho e a lactose são espessadas com a solução de gelatina a 10$. A pasta é esmagada e o granulado resultante coloca-se sobre uma chapa adequada e seca—se a 45-C. 0 granulado seco e conduzido através de uma máquina trituradora e mistura-se numa misturadora com as seguintes substâncias auxiliares:
Talco 5 mg
Estearato de magnésio 5 mg
Fécula de milho 9 mg e seguidamente é prensada para formar comprimidos de 24o mg
Exemplo II
Cápsulas que contém 5~fenil—3H—1 * 2—di tiol—3-ti3o—S—oxido
Preparam-se cápsulas com a seguinte composição por cápsula:
5-fenil-3H-l,2-ditiol-3-tião-S-óxido 10 mg
Lactose 65 mg
Fécula de milho 40 mg
Amido solúvel 4 mg
Estearato de magnésio 1 mg
- 19 60.830
HCP/PE-1671
A substância activa mistura-se com lactose e fécula de milho. A mistura resultante humedece-se a fundo com uma soluçSo aquosa a 15% do amido solúvel e granula-se. Faz-se passar a massa húmida através de um crivo de 1,6 mm, seca-se a 40?C e depois faz-se passar através de um crivo de 1,0 mm. Depois de se misturar o granulado com estearato de magnésio, a mistura resultante incorpora-se em cápsulas em quantidades de 120 mg.
De acordo com o método descrito no Exemplo II preparam-se também cápsulas que contêm como substância activa 5-(2-metoxifenil)-3H-1,2-ditiol-3-tião-S-óxido ou 5-(4-clorofenil)-3H-1,2-ditio1-3-tião-S-óxido.
Ia
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HCP/PE-1671
60.830 hcp/pe-1671
VII
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HCP/PE-1671
O depósito do primeiro pedido para o invento acima descrito foi efectuado como Patente Europeia em

Claims (3)

  1. -REIVINDICAÇÕES1* _ Processo para a preparação de compostos de 1,2-ditiol-3-tio-S-óxido de fórmula geral Ia | » j em que R significa alquilo com 1-2 átomos de carbono, alcoxi inferior, hidroxi, haiogéneo, trifluorometilo ou nitro, e R significa hidrogénio, halogeneo ou alcoxi 1 1 2 inferior, ou R e R estão ligados a átomos de carbono contíguos e juntos significam alquilenodioxi com 1-2 átomos de carbono, caracterizado por se oxidarem compostos de 1,2 -ditiol-3-tiona de fórmula geral lia lia
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    HCP/PE-1Ó71
    1' 2 em que R e R possuem os significados anteriores.
  2. 2? — Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se obter um composto de fórmula (i):
    em que R significa hidrogénio, alquilo com 1-2 átomos de carbono, alcoxi inferior, hidroxi, halogéneo ou alcoxi in12 ferior, ou R e R estão ligados a átomos de carbono contíguos e juntos significam alquilenodioxi com 1-2 átomos de carbono, para utilização como agentes farmacêuticos.
  3. 3* _ Processo para a preparação de composições farmacêuticas, caracterizado por se misturar uma quantidade farmacologicamente eficaz de um composto de 1,2-ditiol-3-tio-S-óxido preparado de acordo com a reivindicação 1, e substâncias auxiliares e/ou veículos farmacêuticos usuais.
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