DK175286B1 - 1,2-Dithiol-3-thion-S-oxid-forbindelser til anvendelse som lægemidler - Google Patents

Description

i DK 175286 B1

Den foreliggende opfindelse angår anvendelse af 5-piienyl- 1.2- dithiol-3-thion-S-oxid-forbindelser som farmakologi ske aktive stoffer, især til behandling og profylakse af leverskader på større pattedyr, herunder mennesker, og som lægemidler, der som aktivt stof indeholder 5-phenyl- 1.2- dithiol-3-thion-S-oxid-forbindelser, samt hidtil 5 ukendte 1,2-dithiol-3-thion-S-oxid-forbindelser med vær difulde farmakologiske egenskaber, især hepatoprotektive egenskaber.

Fra studier over oxidationsreaktioner af trithioner, ud-ført af Perez et al (liebigs Ann. Chem. 1981, 1510-1512),

Tamayaki et al (Chem. Lett. 1980, 619-620) og Behringer et al (Phosphorus and Sulfur, 12 (1981), 115-122), kendes 5-phenyl-l,2-dithiol-3-thion-S-oxid. For disse forbindelser er der dog hidtil ikke beskrevet nogen farmakologisk 15 virkning.

Anetholtrithion (= 5-(4-methoxyphenyl)-3H-l,2-dithiol-3-thion) er et lægemiddel, der markedsføres som cholereti-cum (Handelsprodukter Sulfarlem®, Felvitin®), hvorom det 20 er kendt, at det besidder hepatoprotektive egenskaber.

Den foreliggende opfindelse har til opgave at tilvejebringe hidtil ukendte lægemidler til profylakse og behandling af leverskader. Endvidere er formålet med opfin-25 delsen at fremstille 1,2-dithiol-3-thion-derivater .med værdifulde farmakologiske egenskaber.

Det har nu vist sig, at 1,2-dithiol-3-thion-S-oxid-for- bindelser med den almene formel I 30

Rl=\

-A_/-C==CH

35 I

NS S S~* 0 __ __

I DK 175286 B1 I

I 2 I

li I

I hvor R betyder hydrogen, alkyl med 1-2 carbonatomer, la-

I vere alkoxy, hydroxy, halogen, trifluormethyl eller ni- I

I tro, og I

I 5 I

I 2 I R betyder hydrogen, halogen eller lavere alkoxy, eller

I 1 2 I

I R og R hvis de er knyttet til nabostillede carbonatomer

I sammen betyder alkylendioxy med 1-2 carbonatomer, I

I 10 I

I besidder værdifulde farmakologiske egenskaber og især he- I

I patoprotektive egenskaber. I

I De nævnte forbindelser udmærker sig især ved at have en I

I 15 beskyttende virkning på leveren mod skadelige indvirk- I

I ninger af exogene hepatotoksiske stoffer samt en god for- I

I ligelighed og ringe giftighed. I

I På grund af deres farmakologiske egenskaber, især deres I

I 20 hepatoprotektive virkning, egner de omhandlede 1,2- I

I dithiol-3-thion-S-oxid-forbindelser med formel I sig som I

I lægemidler, især til leverskader forårsaget af hepatotok- I

I siske doser af lægemidler, kemiske gifte eller bestrålin- I

I ger. I

I 25 I

I 12 I

De i grupperne R og R i forbindelserne med formel I

I indeholdte lavere alkylgrupper kan være lige eller for- I

I grenede og indeholder fortrinsvis 1-4, især 1-2 carbon- I

I 12 I

atomer. Lavere alkoxygrupper R eller R kan især være

I 1 2 I

I 30 methoxy. Som halogensubstituent i R eller R kommer flu-

I or, chlor eller brom, fortrinsvis chlor eller fluor, på I

I tale. I

3 DK 175286 B1 5-phenyl-l,2-dithiol-3-thion-S-oxid-forbindelser med formel I udviser værdifulde farmakologiske egenskaber, især hepatoprotektive egenskaber, og udmærker sig ved en god forligelighed og ringe toksititet.

5 Således har stoffet evnen til at beskytte leveren mod skadelige indvirkning, f.eks. mod ved indtagelse af hepa-totoksiske exogene stoffer optrædende leverskader, eller at modvirke disse.

10

Som bekendt kan en række kemiske stoffer og herunder lægemidler ved forholdsvis høje doseringer fremkalde beskadigelser af leverceller og føre til hepatisk cytolyse og levernekrose. Ved cytolysiske leverbeskadigelser forekom-15 mer en forhøjet frigivelse af nogle transaminaser fra de beskadigede leverceller til blodbanen. Ved leverbeskadigelser er blodspejlværdier for disse transaminaser derfor forhøjet, og en måling af serumaktiviteten for disse transaminaser gør det muligt at fastslå leverskaderne og 20 vurdere deres omfang.

Et kendt leverbeskadigende stof er f.eks. acetaminophen O paracetamol =4-(N-acetylamino)-phenyl], som i fysiologisk acceptable doser anvendes alment som smertestil-25 lende middel, men ved høje doser virker som et kraftigt hepatotoksisk stof. Høje doser af acetaminophen fører også på forsøgsdyr til leverskader, der kan sammenlignes med human levernekrose. Acetaminophen anvendes derfor som hepatotoksisk standardsubstans ved farmakologiske 30 standardtest på dyr for at bedømme de hepatoprotektiske egenskaber af teststofferne.

Forbindelserne med formel I besidder en udpræget beskyttelsesvirkning overfor den leverbeskadigende effekt af 35 acetaminophen, således som det kan vises ved det i det efterfølgende beskrevne farmakologiske standarddyreforsøg.

I DK 175286 B1 I

i 4 I

I Metabolismen og den hepatotoksiske virkning af acetamino- I

I phen er indgående beskrevet i litteraturen. Det er såle- I

I des kendt, at konjugation af acetaminophen-metabolitter I

I på gluthathion spiller en væsentlig rolle ved afgiftning I

I 5 og eliminering af acetaminophen, og at dets hepatotok- I

I siske effekt fremtræder særlig kraftigt, når der f.eks. I

I opstår en ved overdosering fremkaldt gulthathionmangel i I

I cellerne. Det er yderligere kendt, at hepatotoksisteten I

I til dels opstår ved kovalent binding af et metabolisk I

I 10 dannet reaktivt agent på levervævets makromolekyler, og I

I at peroxidering af lipider i cellemembranen og den derved I

I betingede overproduktion af reaktive radikaler, blandt I

I andet oxygenradikaler, spiller en afgørende rolle for he- I

I patoksititeten af acetaminophen. Den hepatoprotektive I

I 15 virkning af 5-phenyl-l, 2-dithiol-3-thion-S-oxid-forbin- I

I delser med formel I overfor acetaminophen-inducerede ska- I

I der kan derfor betragtes som et indicium for, at forbin- I

I delserne besidder de lipidperoxidationshæmmende egenska- I

I ber og kan være virksom som antioxidativ og som radikal I

I 20 modtager. I

I Beskrivelse af farmakologiske forsøg I

I A) Bestemmelse af beskyttelsesvirkningen overfor den ved I

I 25 en overdosis af acetaminophen forårsagede dødelighed I

I på mus. I

I Til forsøgene anvendes grupper på 20-30 hunmus med en le- I

I gemsvægt på ca. 20 g. Dyrene modtager under forsøgene en I

I 30 daglig føderation, og vand med pH 3 står til rådighed i I

I ubegrænsede mængder. I

I Dyrene forgiftes ved i.p.-indføring af 1000 mg/kg aceta- I

I minophen, suspenderet i 0,5 ml af en vandig gummiarabi- I

I 35 cum-opløsning. I

DK 175286 B1 5

En time efter forgiftningen får dyrene i en testgruppe 50 mg/kg af testsubstansen i form af en suspension pr. os, indført med en slangesonde. En kontrolgruppe med samme antal dyr får kun suspensionsmiddel 1 time før forgift-5 ningen.

Antallet af de i en forsøgsperiode på 6 dage afdøde dyr i hver testgruppe bliver noteret, og deraf bliver beskyttelsesvirkningen af stoffet i procent af opnået beskyt-10 telse (- differens mellem antal af i testgruppen afdøde dør og antal i den pågældende kontrolgruppe afdøde dyr divideret med antallet af dyr pr. gruppe) beregnet.

Den efterfølgende tabel A angiver de ved den ovenfor be-15 skrevne testmetode opnåede resultater. De ved forbindel sen med formel I angivne eksempelnumre refererer til de efterfølgende fremstillingeksempler.

20 25 1 35

I DK 175286 B1 I

I 6 I

I Tabel A I

I Eksempel Beskyttelsesvirkning overfor acetaminophen- I

I nr. induceret lethalitet på mus I

I 5 --- I

I Antal døde dyr/ % = % opnået I

I samlet antal Døde dyr beskyttelse I

I dyr pr. test- I

I gruppe I

I 11 1/20 5 94,6 I

12 4/20 20 78,4 I

10 4 1/20 5 94,6 I

14 2/20 10 89,2 I

6 3/30 10 89,2 I

7 6/30 20 78,4 I

8 14/30 47,6 47,6 I

9 3/30 10 89,2 I

I 1 3/30 10 89,2 I

I 15 5 9/30 30 67,2 I

I Kontrol- I

I dyre- I

I grupper 648/700 92,6 I

I 2Q B) Bestemmelse af beskyttelsesvirkningen overfor de til I

I forhøjelse af transaminase-værdien i serumførende ved I

I acetaminopheninducerede leverskader på mus. I

I Ved forsøges anvendes hunmus med en legemsvægt på ca. 25 I

I 25 g. Dyrene får en foderration, og vand med pH 3 står til I

I rådighed i ubegrænset mængde. I

I Dyrene bliver forgiftet ved i.p.-indføring af 450 mg/kg I

I acetaminophen, suspenderes i 0,5 ml vandig gummiarabicum- I

I opløsning. 1 time efter forgiftningen modtager dyrene I

I 30 I

I forbyggende 75 mg/kg af teststoffet i form af en suspen- I

I sion pr. os med en slangesonde. En gruppe kontroldyr mod- I

I tager kun suspensionsmidlet 1 time før forgiftningen. I

18 timer efter indføring af acetaminophen aflives dyrene, I

I 35 I

I og blodet udtømmes ved afskæring af halspulsåren. I

DK 175286 B1 7

Blodprøver af to dyr indføres i et reagensglas og henstilles 2-3 timer ved stuetemperatur, dekanteres 1 time ved 4 "C og centrifugeres til slut i 10 min ved 2500 x g.

5 Den ovenstående serum overføres til reagensglas af plast, og deri bestemmes aktiviteten af transaminasen SGOT (=

Serum Glutamat-Oxalacetat Transaminase) og SGPT (= Serum Glutamat-Pyruvat Transaminse) i internationale enhe-der/l/min efter en i og for sig kendt standardmetode un-10 der de af tysk selskab for klinisk kemi anbefalede optimerede standardiseringsbetingelser (se Z. klin. Chem. u. klin. Biochem. 8 (1970), 658-660 og ibid 10 (1972), 281-283). Aktiviteten blev målt ved en bølgelængde på 334 nm under anvendelse af et automatisk spektrofotometer (spek-15 trofotometer nr. 61 fra firmaet Eppendorff) og en reagenspakning for GOT og GPT bestemmelser fra firmaet Boeh-ringer-Månnheim (= automatpakning GOT og GPT opt, Diagno-stica nr. 258 822 og 258 784 fra firmaet Boehringer-Mann-heim GmbH).

20

De ved den oven for beskrevne testmetode opnåede resultater er gengivet i tabel B. I tabellen angives transamina-seaktiviteten i internationale enheder/l/min. Både for de ikke forbehandlede kontroldyr og for de forbehandlede 25 testdyregrupper angives for hver gruppe af enkelte resultater de beregnede middelværdier (= m) og standardafvigelser (= sem). Yderligere angives beskyttelsesvirkningen i procent af den opnåede beskyttelse (= differencen mellem serumaktivitetsmiddelværdi mellem kontrolgrupper og 30 forbehandlede testdyregrupper divideret med middelværdien for kontroldyregruppen).

35

I DK 175286 B1 I

I Γρ Ί I

I o I

I p μ E-'<r)O,3,r0Cr\C0<NP'PC0

© A **.*.---.*.*·*»- H

I (_5[^[^^Ot^t^vOvDyDr^t>· I O C I WO'CHO'tJ'O'O'tJiO'O'O»

0) <D

I Q) JZ 10 co a (0-- I p o p c p - © c © p ©

I P -H P £ P

I μ E 0) ίο -H E-i'iino'Oi-io.chOolO

I >i (0 O (0 > O---------- I

j«hj 3 c -η oæoO'XJOOi-tcTiQor'^-icr.

co © Ό © P oocooocooocNOoæoocrtoo I a) o c u x u EQ © P P fl

I I

co i vo CO C ηΜ’Πΐη-^-^-ςΓ-^ηη

I © c p +i +i +i +i +i +i +i +i +i +i I

P © © E-· Is- in P C P A - cd C'-'Ot''Ocoaovocjvcn-'3,inco pc -HCEc/oin r-LDin-^yDinvocoo cup -η d)

P O P 6 CO I

| cd m . \-- u P P +! m c p © ^ -

Ό 4-> p g -tfinCOCSvOCOOC-OwDuD

G P P p © ·—- E-ι P Η P PH

p © © > Ό o +1+1 +1+1 +1+1 +1+1 +1+1 I

co i p a p © ϋΟΟίηοριηιη^ροοΝ

CPap^ .woPOcor-oæomcM

© > 3 .* C CNCSCNCNPCSPCNCNCO

C P P < © ftp O) -

o λ; p p © I

c © w >1 a p © © t3 a

ε co p c I

(3 (0 P P t-COvOCOvOOO'P'PkDvD

PC© © CO P<—IPPPPPPPP

©pop· I o s © c p

< © P < A

III I

CO © -^COOPP-^OOOPP

c c c n'jN'f'jn-iNnn ©pp'EH^ncs-^.-^'^i'ionJcoco

I p O © A +1 +1 +1 +1 +1 +1 +! +1 +1 +1 I

p p p OOCNPOJOJO-'tfP'PvO

C'~'C/)n-vnP<J'cr>tNPPOoæ p © p ή c E rHn'PPPnJ'iOinin © Λ © p © cNfNPcscsroppnco njca tieij © p α \-- ©cpp+l Οιη^σ>σ-ΟΓΟ^ΓΟΓΟ c p P © \ ηιη<ΝΓοσ)Γοσ>(ΝΓ-Γ-

Ό DlPPE E-I Γ0 CN OJ M (N CO N OJ ΓΊ CM

C P p p © — O +1 +1 +1 +1 +1 +1 +1 +1 +1 +1 I

p©0 > Ό op'poo^^'pcnco-^'i

IPPP© røPCMvØHHPPvOCMCM -I

C -Η P PC coooinaicnco-^incnc^ © > c λ: c ppppppppcmcm

c p o < © I

I ap.* - I

o x p ©

c © © >ι α I

P © Ό Ό A

ε to © c

© © P P P ^-tfOO’tf-'tfUO^OOCMCM

PC© OD) -^vOvOvOiO^incOvOvD

© p c p · I

o E © C P

cd < © jz < α _ 1

p I

© co · cri PCN-^ -^Pincovoo

I -Q Jx! P PPH P I

© Id C I

E- -- I

DK 175286 B1 9 På grund af deres farmakologiske egenskaber, især deres hepatoprotektive virkning, er forbindelserne med formlen 1 egnet til profylakse og behandling af leverskader. Således egner stofferne sig til profylakse og behandling af patologiske tilstand, der er forbundet med leverskader f.eks. leverzirrhose, ufrivillig eller forsætlig intoksi- 5 kation med hepatotoksiske kemikalier, f.eks. herbizider, hepatotoksiske overdoseringer af lægemidler, behandling med lægemidler med hepatotoksiske bivirkninger, f.eks. kemoterapi af kræft, hepatotoksiske stråleskader, f.eks. ved bestrålingsterapi af kræft.

10

De anvendte doser kan være individuelt forskellige og varierer naturligvis efter arten af den tilstand, som skal behandles, det anvendte stof og indføringsformen. I almindelighed anbefales dog til indføring på større patte-15 dyr, herunder mennesker, lægemiddelpræparater med et indhold af aktivt stof på 5-50 mg pr. enkelt dosis. Opfindelsen angår endvidere hidtil ukendte 1,2-dithiol-3-thion-S-oxid-forbindelser med den almene formel la 20 1 1 R' _ 2Ar"c=C! 25 R 13 hvor R1 betyder alkyl med 1-2 carbonatomer, lavere alko- xy, hydroxy, halogen, trifluormethyl eller nitro, og 30 2 R betyder hydrogen, halogen eller lavere alkoxy, eller R1 og R knyttet til nabostillede carbonatomer tilsammen betyder alkylendioxy med 1-2 carbonatomer.

35

I DK 175286 B1 I

I 10 I

I Endvidere angår opfindelsen en fremgangsmåde til frem* I

I stilling af 1,2-dithiol-3-thion-S-oxid-forbindelser med I

I den almene formel la, og fremgangsmåden er ejendommelig I

I ved, at en tilsvarende 1,2-dithiol-3-thion-forbindelse I

I 5 med den almene formel Ila I

' U-

1' 2 I

15 hvor R og R har den ovenfor anførte betydning, oxideres I

I på i og for sig kendt måde. I

I Oxidationen af forbindelsen med formel II til den tilsva- I

I rende forbindelse med formel I kan gennemføres ved i og I

I 20 for sig kendte metoder til oxidation af 1,2-dithiol-3- I

I thioner til de tilsvarende S-oxider, f.eks. ved metoder I

I beskrevet i de ovennævnte litteratursteder. I 1

Som egnet oxidationmiddel angives i de nævnte litteratur- I

25 steder f.eks. hydrogenperoxid i nærvær af et organisk op- I

I løsningsmiddel indeholdende en hydroxygruppe, f.eks. ed- I

dikesyre eller methanol, pereddikesyre i et aromatisk I

I carbonhydrid, såsom benzen, 3-chlorperbenzoesyre i et un- I

I der reaktionsbetingelserne inert aprotisk opløsningsmid- I

I 30 del, f.eks. et halogencarbonhydrid, såsom dichlormethan I

I eller chloroform eller acetone, eller natriumperiodid i I

I en blanding af acetone og en lavere alkanol, især meth- I

I anol. Hensigtsmæssigt anvendes oxidationsmidlet i omkring I

I ækvivalente mængder, fortrinsvis højst et 20%'s overskud, I

I 35 og reaktionen afbrydes, såsnart der ikke længere kan på- I

I vises udgangsmateriale i reaktionsblandingen. Reaktions- I

I temperaturen kan variere alt efter arten af det anvendte I

11 DK 175286 B1 oxidationsmiddel og kan f.eks. ligge mellem -10 °C og 50 °C. Om ønsket kan der til reaktionsmediet yderligere sættes under reaktionsbetingelserne inerte organiske opløsningsmidler, f.eks. aromatiske carbonhydrider, såsom ben-5 zen eller toluen. Særlige gunstige har vist sig oxidation • ved hjælp af tilnærmelsesvis ækvivalente mængder (indtil 15% overskud) af 3-chlorperbenzoesyre ved lavere temperaturer, f.eks. mellem -25 °C og stuetemperatur.

10 Den opnåede forbindelse med formel I kan på i og for sig kendt måde isoleres af reaktionsblandingen og renses.

De som udgangsprodukter anvendte 5-phenyl-3H-l, 2-dithiol-3-thion-forbindelser med formel II er kendte forbindelser 15 og/eller kan fremstilles på i og for sig kendt måde eller analogt med kendte metoder.

Således kan man f.eks. til fremstilling af forbindelser med formel IIb 20 1' ' R ' __

Aj) (f==CH

-L I c m

25 S t =S

\s/ hvor R1'' har den for R. angivne betydning med undtagelse 2 1 . 30 af hydroxy, og R har den ovennævnte betydning på i og for sig kendt måde cycliserende sulphorere en ketoester med den almene formel III 2 2 < »

35 co-ch2-co-or4 III

I DK 175286 B1 I

I 12 I

I 12 4 I

hvor R '' dog R har den ovenfor angivne betydning, og R I

I betyder lavere alkyl, især ethyl, på i og for sig kendt I

I 5 måde, f.eks. ved behandling med p4s1o el^-er særlig hen- I

sigtsmæssigt ifølge den af Pedersen og Lawesson beskrevne I

I metode (se tetrahedron 35, (2433-2437) ved omsætning med I

I 2,4-bis(4-methoxyphenyl)-l,3-dithia-2,4-diphosphetan-2,4- I

I disulfid med formel IV I

I 10 I

I 15 I

I (= kendt som Lawessons Reagens), fortrinsvis i nærvær af I

I 20 elementært svovl. Omsætningen med Lawesson Reagens og I

I elementært svovl sker i et under reaktionsbetingelserne I

I inert opløsningsmiddel, f.eks. et vandfrit aromatisk car- I

I bonhydrid, såsom toluen ved forhøjet temperatur, hen- I

I sigtsmæssigt ved reaktionsblandingens kogepunkt. Hen- I

I 25 sigtsmæssigt anvendes pr. 1 mol ketoester med formel III I

I 1-2 mol af forbindelsen med formel IV og 1-2 mol elemen- I

tært svovl. I 1

I 35 ^~^-CH=CH- CH^ V I

Forbindelsen med formel II kan også fremstilles ved, at I

I 30 en olefin-forbindelsen med formel V I

13 DK 175286 B1 1 2 hvor R og R har den oven for angivne betydning, omsættes med svovl ved forhøjet temperatur i et organisk opløsningsmiddel. Omsætningen gennemføres fortrinsvis ved forhøjet temperatur, f.eks. ved temperaturer mellem 175 5 og 235 °C under anvendelse af sulfolan som opløsningsmiddel ved den i USA patentskrift nr. 3 847 943 beskrevne metode.

Forbindelser med formel I Ib kan også fås ud fra aceto-10 phenon-forbindelsen med formel VI

R1"

O /—C-CH-z VI

S-* II 3 R 0 20 1 2

hvor R ’' og R har den oven for angivne betydning, idet man først kondenserer med carbondisulfid i nærvær af en base til forbindelsen med formel VII

25

R\* /SH

CH=< VII

XJ\ \h R 0 30 2 hvor R ' ' og R har den ovenfor angivne betydning, idet dette mellemprodukt omsættes videre med phosphorpentasul-35 fid til forbindelsen med formel II.

I DK 175286 B1

I 14 I

I Omsætningen af forbindelser med formel VI med carbondi- I

I sulfid kan f.eks. gennemføres ved en metode, der er be- I

I skrevet af Thuillier (s. Bull. Soc. Chim. France, Serie I

I 5, Memoires presentes a la Soc. Chim. (1959), 1398-1401). I

I 5 Således foregår omsætningen hensigtsmæssigt i et inert I

I organisk opløsningsmiddel, f.eks. benzen eller ether, un- I

I der anvendelse af et tertiært alkalimetalalkoholat, I

I f.eks. natriumbutylat eller -amylat. Omsætningen af det I

I herved opnåede mellemprodukt med P2S5 s^er hensigtsmæs- I

I 10 sigt i et aromatisk carbonhydrid, såsom toluen eller xyl- I

en, ved kogetemperaturen for reaktionsblandingen. Til I

I fremstilling af forbindelser med formel II, hvor bety- I

der hydroxy, kan tilsvarende forbindelser med formel II, I

I hvor R1 betyder methoxy, demethyleres på i og for sig I

I 15 kendt måde. F.eks. kan methoxygruppen fraspaltes ved be- I

I handling med pyridiniumchlorid i surt miljø. I

H Forbindelser med formel I kan ifølge opfindelse anvendes I

H sammen med de sædvanlige farmaceutiske hjælpe- og/eller I

20 bærestoffer til dannelse af faste eller flydende far- I

H maceutiske præparater. Som eksempel på faste præparater I

kan nævnes orale præparater, såsom kapsler, tabletter, I

I granulater eller drageer eller suppositorier. Faste præ- I

parater kan indeholde farmaceutisk sædvanlige uorganiske I

I 25 og/eller organiske bærestoffer, f.eks. talkum, mælkesuk- I

ker eller stivelse, foruden farmaceutisk sædvanlige I

hjælpestoffer, f.eks. blide midler, såsom magnesiumstea- I

I rat, eller tabletspringmidler. Suppositorier kan indehol- I

I de i og for sig kendte suppositoriebasisstoffer. Flydende I

30 præparater, såsom opløsninger, suspensioner eller emulsi- I

oner, kan indeholde de sædvanlige fortyndingsmidler, I

f.eks. vand, eller paraffiner og/eller suspensionsmidler, I

såsom polyethylensglycol og lignende. Desuden kan tilsæt- I

tes andre hjælpestoffer, såsom konserveringsmidler, sta- I

35 biliseringsmidler, smagskorrigerende stoffer og lignende. I

15 DK 175286 B1

De aktive stoffer kan på i og for sig kendt måde være blandet med de farmaceutiske hjælpestoffer og/eller bæremedier til formulering af præparater. Til fremstilling af faste lægemiddelpræparater kan de aktive forbindelser 5 f.eks. blandes med hjælpe- og/eller bærestofferne på sæd-. vanlig måde og granuleret i våd eller tør tilstand. Alt efter arten af det anvendte tilsætningsstof kan der eventuelt også ved enkel blanding opnås et direkte tabletteret pulver. Granulatet eller pulveret kan direkte fyldes 10 på kapsler eller på sædvanlig måde presses til tabletkerner. Disse kan om ønsket drageres på i og for sig kendt måde.

Opfindelsen illustreres ved hjælp af efterfølgende ek-15 sempler, hvortil opfindelsen dog ikke er begrænset.

EKSEMPEL 1 5-(4-Chlorphenyl)-l,2-dithiol-3-thion-S-oxid 20 a) 22,7 g (= 0,1 mol) 4-chlorbenzoyleddikesyreethylester, 100 g (= 0,25 mol) Lawessons Reagens (=2,4-bis(4- methoxyphenyl)-1,3-dithia-2,4-diphosphetan-2,4-disulfid) og 6,4 g (= 0,2 mol) elementært svovl omrøres i 100 ml 25 vandfrit toluen i 10 timer ved 100 °C. Til oparbejdning bliver reaktionsblandingen indeholdende den dannede 5-(4-chlorphenyl)-1,2-dithiol-3-thion afkølet til stuetemperatur, filtreret, og filtratet påført en 300 g kiselgelsøj-le. Toluenet elueres med let petroleumether, og dernæst 30 bliver 5-(4-chlorphenyl)-l,2-dithiol-3-thion elueret med en blanding af toluen og let petroleumether (50:50). Det opnåede råprodukt renses endnu engang over en kiselgel-søjle under anvendelse af toluen/let petroleumether som elueringsmiddel og omkrystalliseres af toluen. Der fås 35 9,6 g 5-( 4-chlorphenyl )-l, 2-dithiol-3-thion med et smel tepunkt på 135 °C.

I DK 175286 B1

I 16 I

I b) 4,9 g (* 0,02 mol) 5-( 4-chlorphenyl )-1,2-dithiol-3- I

I thion opløses i 60 ml chloroform. Opløsningen afkøles til I

I 0 °C, og til den afkølede opløsning tildryppes en opløs- I

I ning af 5,3 g 80-90% rent 3-chlorperbenzoesyre I

I 5 (= ca. 0,026 mol) i 150 ml chloroform. Efter afslutning I

I af tilsætningen, der varer 30 min, bliver den rødt farve- I

I de reaktionsblanding henstillet i yderligere 1 time ved I

I 0 °C. I

I 10 Til oparbejdning bliver reaktionsblandingen først vasket I

I med 100 ml vandig mættet natriumbikarbonatopløsning og I

I derefter med vand og tørret over natriumsulfat og filtre- I

I ret. Den filtrerede opløsning inddampes under formindsket I

I tryk ved stuetemperatur til ca. 30 ml og sættes til en I

I 15 175 g kiselgelsøjle og elueres med chloroform. Derved ud- I

skilles først ikke-omsat udgangsmateriale, der kan gen- I

vindes, og derpå fås det ved oxidation dannede 5-(4- I

I chlorphenyl)-l,2-dithiol-3-thion-S-oxid. De eluatfraktio- I

ner, som indeholder S-oxidet, inddampes ved stuetempera- I

I 20 tur under formindsket tryk. Inddampningsresten krystal- I

I liseres ved tilsætning af let petroleumether. Der fås et I

I rødt fast stof indeholdende 5-(4-chlorphenyl)-1,2- I

I dithiol-3-thion-S-oxid, som frafiltreres og hurtigt luft- I

I tørres. Der fås således 3,4 g af S-oxidet med et smelte- I

I 25 punkt på 123-125 °C. I

I EKSEMPEL 2 I

I 5-(4-Hydroxypnenyl)-l,2-dithiol-3-thion-S-oxid I

I 30 I

a) En blanding af 100 g (= 0,41 mol) 5-(4-methoxyphenyl)- I

I 1,2-dithiol-3-thion og 335 g (= 2,9 mol) pyridiniumchlor- I

I id opvarmes i 4 timer til en temperatur på 210-215 °C. I

I Derefter afkøles reaktionsblandingen til 80 °C og vaskes I

I 35 med 2 liter varmt vand for at fjerne pyridiniumsaltet. I

I Til remanensen sættes 400 ml 10% vandig natriumhydroxid- I

I opløsning. Det udfældede natriumsalt af den dannede 5-(4- I

17 DK 175286 B1 hydroxyphenyl)-1,2-dithiol-3-thion frafiltreres, opløses i 500 ml varmt vand, og 5-(4-hydroxyphenyl)-l,2-dithiol-3-thionen udfældes ved tilsætning af eddikesyre. Bundfaldet suges fra og tørres. Det opnåede råprodukt opløses i 5 en varm blanding af 300 ml ethanol og 25 ml diethylamin, • og opløsningen påføres en kort aluminiumoxidsøjle. Søjlen elueres med 100 ml varmt ethanol. Den opnåede røde eluat-opløsning inddampes under formindsket tryk til det halve rumfang. Herved udkrystalliserer diethylaminsaltet af 5-10 (4-hydroxyphenyl)-l, 2-dithiol-3-thion. De røde krystaller frafiltreres og sættes til 250 ml fortyndet saltsyre. Den derved opnåede suspension omrøres i 1 time ved stuetemperatur derefter bliver det som et fast bundfald udskilte 5-(4-hydroxyphenyl)-l, 2-dithiol-3-on frafiltreret, vasket 15 med vand og tørret over phosphorpentoxid. Der fås 23,5 g 5-(4-hydroxyphenyl)-l,2-dithiol-3-thion med et smeltepunkt på 192 °C.

b) Til en opløsning af 10 g (= 0,004 mol) 5-(4- 20 hydroxyphenyl )-l, 2-dithiol-3-thion i 300 ml acetone bliver under kraftig omrøring dryppet en opløsning af 9,4 g 80-90% ren 3-chlorperbenzoesyre (= ca. 0,046 mol) i 200 ml acetone i løbet af 1 time ved stuetemperatur. Reaktionsblandingen opretholdes derefter i yderligere 1 time 25 ved samme temperatur. Det som et rødt bundfald udfældede 5-(4-hydroxyphenyl)-1,2-dithiol-3-thion-S-oxid frasuges og tørres over phosphorpentoxid. Der fås 9,4 g af S-oxi-det med et smeltepunkt på 118-124 °C. 1 35

Ved den i ovenstående eksempel beskrevne fremgangsmåde kan fremstilles de i efterfølgende tabel anførte forbindelse med formel I ved oxidation af de tilsvarende forbindelser med formel II.

I DK 175286 B1 I

I 18 I

I Tabel 1 I

I I i j 2 " I

I Eksempel R R Smp. i 'C I

I nr. I

5---- I

3 4-oc2h5 HZ I

I 4 Η H 110 I

I 5 2-C1 4-C1 129-131 I

I 6 2-0CHo H 103-104 I

10 3 I

I 7 2-F H 85 I

I 8 2-C1 H 82 I

I 9 4-OCH3 H 91- 93 I

I 15 10 2-N°2 4-C1 108-109 I

I 11 3-0CH3 H 120-122 (Z) I

I 12 2_OC2H5 HZ I

I 13 4~ch3 H 97 I

I 20 14 4-F H 97 I

I 15 3~CF3 H 95- 96 I

I 16 3-Br 4-0CH3 107-110 I

I 17 4-OH 3-0CH3 184-185 I

B 25 I

18 3-0H H 182 I

I 19 3,4-0-CH2-0 162 I

I 20 2~ch3 H 102-104 I

I 30 I

I Z = spaltning I

I 35 I

19 DK 175286 B1

EKSEMPEL I

5-(4-Chlorphenyl)-3H-1,2-dithiol-3-thion-S-oxid-holdige tabletter 5

Der fremstilles tabletter med følgende sammensætning pr. tablet: 5-(4-chlorphenyl)-3H-l,2-dithiol-3-thion-S-oxid 15 mg 10 Majsstivelse 65 mg Mælkesukker 135 mg

Gelatine (som 10%-ig opløsning) 6 mg

Det aktive stof, majsstivelsen og mælkesukkeret inddampes 15 med den 10%-ige gelatineopløsning. Pastaen findeles, og det opståede granulat anbringes på en egnet blikplade og tørres ved 45 °C. Det tørrede granulat ledes igennem en formalingsmaskine og bliver i et blandeapparat blandet med følgende hjælpestoffer: 20

Talkum 5 mg

Magnesiumstearat 5 mg

Majsstivelse 9 mg 25 og dernæst presses til tabletter på 240 mg. 1 35

I DK 175286 B1 I

I 20 I

I EKSEMPEL II I

I 5-Phenyl-3H-l,2-dithiol-3-thion-S-oxid-holdige kapsler. I

I 5 Der fremstilles kapsler med følgende sammensætninger: I

I 5-(4-chlorphenyl)-3H-1,2-dithiol-3-thion-S-oxid 10 mg I

I Lactose 65 mg I

I Majsstivelse 40 mg I

I 10 Opløselig stivelse 4 mg I

I Magnesiumsstearat 1 mg I

I Det aktive stof blandes med lactose og majsstivelse. Den I

I opståede blanding gennemfugtes med en 15%-ig vandig op- I

I 15 løsning af opløselig stivelse der granuleres. Den fugtige I

I masse føres gennem en 1,6 mm sigte, tørres ved 40 °C og I

I dernæst ført gennem en 1,0 mm sigte. Efter blanding af I

I granulatet med magnesiumstearat bliver den opståede bian- I

I ding indført i mængder på 120 mg i kapsler. I

I 20 I

I Ved den i eksempel II beskrevne metode fremstilles også I

I kapsler, der som aktivt stof indeholder 5-(2-methoxyphen- I

I yl)-3H-l,2-dithiol-3-thion-S-oxid eller 5-(4-fluorphen- I

I yl)-3H-l,2-dithiol-3-thion-S-oxid. I

I 25 I

I 30 I

I 35 I

Claims (14)

10. C ==s-> o 15 hvor R1 betyder hydrogen, alkyl med 1-2 carbonatomer, lavere alkoxy, hydroxy, halogen, trifluormethyl eller nitro, og 2 R betyder hydrogen, halogen eller lavere alkoxy, eller 20 1 2 R og R hvis de er knyttet til nabostillede carbonatomer sammen betyder alkylendioxy med 1-2 carbonatomer, til anvendelse som lægemiddel. 25 2. Lægemiddel, kendetegnet ved, at det indehol der en farmakologisk virksom mængde af en 1,2-dithiol-3-thion-S-oxid-forbindelse ifølge krav 1 samt sædvanlige farmaceutiske hjælpe- og/eller bærestoffer. 1 35

3. Anvendelsen af 1,2-dithiol-3-thion-S-oxid-forbindelser ifølge krav 1 til fremstilling af hepatoprotektive virksomme lægemidler.

22 I DK 175286 B1 I 4. 1,2-Dithiol-3-thion-S-oxid-forbindelser med den almene I formel la I

11. I

5 R\ — I 2X/ ^ I w=s->°. I

10 I hvor R1 betyder alkyl med 1-2 carbonatomer, lavere alko- I xy, hydroxy, halogen, trifluormethyl eller nitro, og I

2 I 15. betyder hydrogen, halogen eller lavere alkoxy, eller R og R knyttet til nabostillede carbonatomer tilsammen I betyder alkylendioxy med 1-2 carbonatomer. I

5. Fremgangsmåde til fremstilling af 1,2-dithiol-3-thion- I S-oxid-forbindelser med den almene formel la I

1. I r ' __ I

25 X)— I R L I la I . I

30 I hvor R1 betyder alkyl med 1-2 carbonatomer, lavere alko- I xy, hydroxy, halogen, trifluormethyl eller nitro, og I

2 I R betyder hydrogen, halogen eller lavere alkoxy, eller

35 I R og R knyttet til nabostillede carbonatomer tilsammen fl betyder alkylendioxy med 1-2 carbonatomer, kende- I DK 175286 B1 tegnet ved, at en 1,2-dithiol-3-thion-forbindelse med den almene formel Ila ' ‘ -10 2 hvor R1 og R har den oven for angivne betydning, oxideres-

6. Fremgangsmåde til fremstilling af lægemidler med hepa- toprotektive egenskaber, kendetegnet ved, at en hepatoprotektiv virksom mængde af 1,2-dithiol-3-thion-S-oxid-forbindelse ifølge krav 1 sammen med sædvanlige hjælpe- og/eller bærestoffer overføres i en egnet læge-20 middelformulering. 25 1 35