KR880001231B1 - 이미다졸리움 염의 제조방법 - Google Patents

이미다졸리움 염의 제조방법 Download PDF

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일라이 릴리 앤드 캄파니
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Abstract

내용 없음.

Description

이미다졸리움 염의 제조방법
본 발명은 경구용 혈당저하제로 유용한 하기 일반식(Ⅱ)의 신규 이미다졸리움 염의 제조방법에 관한 것이다.
Figure kpo00001
상기식에서, R1은 C1-C4알킬이고 ; R2및 R3는 독립적으로, 수소 또는 C1-C4알킬이며 ; 각각의 R4는 독립적으로, -OR5, -NR6R7, C1-C4알킬, C1-C4알콕시, 트리플루오로메틸 또는 C1-C4알킬티오이고 ; R5은 수소 또는
Figure kpo00002
이며 ; R6은 수소, C1-C4알킬, 또는
Figure kpo00003
이고 ; R7은 수소 또는 C1-C4알킬이며 ; 각각의 R8은 독립적으로, C1-C4알킬 또는 페닐이고 ; Z는 산소 또는 황이며 ; X는 치료적으로 허용되는 음이온이고 ; m은 0,1 또는 2이며 ; 단 R1이 메탈이고 R2및 R3가 수소이며 Z가 산소이면, m은 0이 아니고 ; R1이 메틸이고 R2및 R3가 수소이며 Z가 산소이고 X가 브롬이며 m이 1이면, R4는 4-메톡시 또는 4-메틸이 아니다.
당뇨병은 인슐린, 탄수화물, 지방, 및 단백질의 대사에 있어서, 및 혈관의 구조 및 기능에 있어서의 장애를 특징으로 하는 전신적 질병이다. 이 질병은 개인의 신체적 운동 및 식사의 유형 및 양과의 관계 뿐 아니라 주로 유전적 요인을 포함한 여러가지 원인을 갖는다. 급성 당뇨병의 주증상은 고혈당으로, 종종 뇨중에 글루코스가 비정상적인 양으로 존재하는 당뇨, 및 다량의 뇨가 배출도는 다뇨를 수반한다. 추가의 증상은 만성 또는 장기간-지속되는 당뇨병에서 나타나며 혈관벽의 퇴행성 변화를 포함한다. 이러한 혈관계의 변화로 많은 다른 기관도 손상을 받게되나 눈이 가장 감수성이 큰 것으로 보인다. 이와 같이 장기간-지속되는 당뇨병은, 인슐린으로 치료를 받는 경우에 조차도, 실명의 주원인이 된다.
당뇨병에는 2가지의 인지된 유형이 있다. 유년기에 발생하는, 또는 케톤중-경향의 당뇨병은 훨씬 더 심각한 증상을 수반하며 생애의 초기에 발생하며, 이후의 혈관계 병변의 가능성이 거의 확실하다. 이러한 유형의 당뇨병의 치료는 때때로 곤란한 경우도 있다. 당뇨병의 제2의 유형은 성인기에 발생하는, 또는 케톤증-저항성의 당뇨병이다. 이러한 유형은 생애의 후기에 발생하며, 증상이 보다 완화하고 서서히 시작된다.
의학의 역사에 있어서 가장 중요한 진보중의 하나는 1922년에 반팅(Banting)과 베스트(Best)가 당뇨병환자에서 인슐린의 치료적 효과를 입증한 것이다. 그러나 오늘날에 조차도, 당뇨병의 근본적인 생화학적 결함의 명확한 양상은 밝혀지지 않았으며, 당뇨병은 아직도 심각한 건강상의 문제로 남아있다. 미합중국 인구의 2%이상이 어떤 형태의 당뇨병으로 고통받고 있는 것으로 믿어지고 있다.
경구용 혈당저하제의 도입 역시 당뇨병 치료에 있어서의 중요한 발전이다. 혈당저하제는 혈당치를 저하시킴으로서 고혈당증의 치료에 유용하다. "고혈당"이라는 용어는 비정상적으로 높은 혈당치로 부터 비롯되는 임상적 상태를 의미한다. 성인은 유년기에 발생한 당뇨병 환자보다 회복의 기회가 더 많으므로, 경구용 혈당 저하제는 보통 성인기에 발생한 당뇨병의 치료에 사용한다.
본 발명은 성인기에 발생하는 당뇨병에 걸린 포유류에서 혈당치를 저하시킬 수 있는, 경구적으로 활성이 있는 새로운 계열의 혈당저하제에 관한 것이다.
본 발명에 따라, 포유류에게 일반식(Ⅰ)의 화합물을 투여하는 것을 특징으로 하여, 포유류에서의 혈당치를 저하시키는 방법이 제공된다.
Figure kpo00004
상기식에서, R1은 C1-C4알킬이고 ; R2및 R3는 독립적으로, 수소 또는 C1-C4알킬이며 ; 각각의 R4는 독립적으로, -OR5, -NR6R7, C1-C4알킬, C1-C4알콕시, 트리플루오로메틸 또는 C1-C4알킬티오이고 ; R5은 수소 또는
Figure kpo00005
이고 ; R6은 수소, C1-C4알킬 또는
Figure kpo00006
이고 ; R7은 수소 또는 C1-C4알킬이며 ; 각각의 R8은 독립적으로, C1-C4알킬 또는 페닐이고 ; Z는 산소 또는 황이며 ; X는 치료적으로 허용되는 음이온이고 ; m은 0, 1 또는 2이다.
상기 일반식(Ⅰ)의 화합물 중 중요한 계열은 각각의 R4가 독립적으로 -OR5, -NR6R7, C1-C4알킬, C1-C4알콕시, 또는 C1-C4알킬티오인 화합물이다.
본 발명은 또한 일반식(Ⅰ)의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 담체, 희석제, 또는 부형제로 구성되는 약제학적 조성물도 제공된다.
본 발명은 또한 하기 일반식(Ⅱ)의 화합물을 제공한다.
Figure kpo00007
상기식에서, R1은 C1-C4알킬이고 ; R2및 R3는 독립적으로, 수소 또는 C1-C4알킬이며 ; 각각의 R4는 독립적으로, -OR5, -NR6R7, C1-C4알킬, C1-C4알콕시, 트리플루오로메틸 또는 C1-C4알킬티오이고 ; R5는 수소 또는
Figure kpo00008
이며 ; R6은 수소, C1-C4알킬 또는
Figure kpo00009
이고 ; R7은 수소 또는 C1-C4알킬이며 ; 각각의 R8은 독립적으로, C1-C4알킬 또는 페닐이고 ; Z는 산소 또는 황이며 ; X는 치료적으로 허용되는 음이온이고 ; m은 0, 1 또는 2이며 ; 단 R1이 메탈이고 R2및 R3가 수소이며 Z가 산소이면, m은 0이 아니고 ; R1이 메틸이고 R2및 R3가 수소이며 Z가 산소이고 X가 브롬이며 m이 1이면, R4는 4-메톡시 또는 4-메틸이 아니다.
일반식(Ⅱ)의 화합물중에서 중요한 계열은 R4가 독립적으로, -OR5, -NR6R7, C1-C4알킬, C1-C4알콕시, 또는 C1-C4알킬티오인 화합물이다. 또한 본 발명에 따라, (a) 일반식(Ⅲ)의 1-알킬-이미다졸을 일반식(Ⅳ)의 펜아실화합물과 반응시켜 R1, R2, R3, R4, X 및 m은 상기에서 정의한 바와 같고 Z이 산소인 일반식(Ⅱ)의 화합물을 수득하거나 ; (b) 일반식(Ⅴ)의 1-펜아실이미다졸을 일반식(Ⅵ)의 알킬화제와 반응시켜 R1, R2, R3, R4, X 및 m은 상기에서 정의한 바와 같고 Z이 산소인 일반식(Ⅱ)의 화합물을 수득하거나 ; 또는 (c) 일반식(Ⅶ)의 화합물을 산화시켜 R1, R2, R3, R4, X 및 m은 상기에서 정의한 바와 같고 Z이 산소인 일반식(Ⅱ)의 화합물을 수득하고 ; 또한 필요에 따라, (d), (a), (b) 또는 (c)중 어떤 단계에서의 생성물을 티오화제와 반응시켜 Z가 황인, 상기에서 정의한 바와 같은 상응하는 일반식(Ⅱ)의 화합물을 제조함으로 특징으로 하는 일반식(Ⅱ)의 화합물을 제조하는 방법에 제공된다.
Figure kpo00010
여기에서, R1, R2, R3, R4, X 및 m은 상기에서 정의한 바와 같다.
본 명세서에 기술된 모든 온도는 섭씨온도이고 모든 측정단위는, 액체인 경우에만 용량 단위인 것을 제외하면 중량단위이다.
사용된 "C1-C4알킬"은 1 내지 4개의 탄소원자를 갖는 직쇄 또는 측쇄 알킬을 나타낸다. 대표적인 C1-C4알킬그룹에는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 2급-부틸, 이소부틸 또는 3급-부틸이 포함될 수 있다.
"C1-C4알콕시"는 1 내지 4개의 탄소원자를 갖는 직쇄 또는 측쇄 알콕시를 나타낸다. 대표적인 C1-C4알콕시그룹에는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, 2급-부톡시, 이소부톡시 또는 3급-부톡시가 포함될 수 있다.
"C1-C4알킬티오"는 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 측쇄 알킬티오를 나타낸다. 대표적인 C1-C4알킬티오그룹에는 예를들어 메틸티오, 에틸티오, n-프로필티오, 또는 2급-부틸티오가 포함될 수 있다.
본 발명에 사용된 화합물은 이미다졸리움염이고, 따라서 상기 일반식에는 "X-"로 정의된 "치료적으로 허용되는 음이온"을 요구한다. "치료적으로-허용되는 음이온"은 이미다졸리움 양이온과 조합되었을 때 "치료적으로-허용되는"염을 형성하는 어떤 적절한 음이온이다. "치료적으로 허용되는 염"은 온혈동물의 치료에 유용한 염이다. 보통 사용되는 음이온에는 클로라이드, 브로마이드, 요오다이드, 설포네이트, P-톨루엔설포네이트, 메탄설포네이트, P-브로모-페닐설포네이트, 포스페이트, 카보네이트, 옥살레이트, 숙시네이트, 시트레이트, 벤조에이트, 아세테이트등이 포함된다. 바람직하며 통상 사용되는 음이온은 브로마이드이다. 다른 바람직한 음이온은 클로라이드이다.
이하에 기재한 이미다졸리움염은 본 발명에 포함되는 화합물의 유형을 예시하는 것이다 ; 1-에틸-3-[2-(4-메틸페닐)-2-옥소에틸]-1-이미다졸리움 브로마이드, 1-메틸-3-[2-(2,4-디메틸페닐)-2-옥소에틸]-1H-이미다졸리움 클로라이드, 1-메틸-3-[2-(2-에틸-4-메톡시페닐)-2-옥소에틸]-1H-이미다졸리움 브로마이드, 1-메틸-3-[2-(4-메틸페닐)-2-옥소에틸]-1H-이미다졸리움 클로라이드, 1-메틸-3-[2-(3-메톡시페닐)-2-옥소에틸]-1H-이미다졸리움 클로라이드, 1-2급-부틸-3-(2-페닐-2-옥소에틸)-1H-이미다졸리움 브로마이드, 1-메틸-3-[2-(3-메톡시페닐)-2-옥소에틸]-1H-이미다졸리움 요오다이드, 1-n-프로필-3-[2-(4-메틸페닐)-2-옥소에틸]-1-이미다졸리움 브로마이드, 1-메틸-3-[2-(4-메틸페닐)-2-옥소에틸]-1H-이미다졸리움 설포네이트, 1-메틸-3-[2-(4-메틸페닐)-2-옥소에틸]-1H-이미다졸리움 메탄설포네이트, 1-메틸-3-[2-(3-메톡시페닐)-2-옥소에틸]-1H-이미다졸리움 포스페이트, 1-메틸-3-[2-(4-n-부틸페닐)-2-옥소에틸]-1H-이미다졸리움 요오다이드, 1-2급-부틸-3-[2-(3,5-디에톡시페닐)-2-옥소에틸]-1H-이미다졸리움 클로라이드, 1-메틸-3-[2-(4-하이드록시페닐)-2-옥소에틸]-1H-이미다졸리움 브로마이드, 1-메틸-3-[2-(3,4-디하이드록시페닐)-2-옥소에틸]-1-이미다졸리움 브로마이드, 1-3급-부틸-3-[2-(4-아미노페닐)-2-옥소에틸-1-이미다졸리움 클로라이드, 1-메틸-3-(1-n-프로필-2-페닐-2-옥소에틸)-1H-이미다졸리움 브로마이드, 1-메틸-3-[2-(4-n-프로폭시페닐)-2-옥소에틸]-1H-이미다졸리움 브로마이드, 1-메틸-3-[1-메틸-2-(4-메틸페닐)-2-옥소에틸]-1H-이미다졸리움 숙시네이트, 1-메틸-3-[2-(4-메틸페닐)-2-티옥소에틸]-1H-이미다졸리움 브로마이드, 1-메틸-3-[2-(2,6-디메틸페닐)-2-옥소에틸]-1H-이미다졸리움 요오다이드.
상기 일반식에 수록된 변수들의 모든 조합으로도 포유류에서의 혈당을 저하시키는 화합물이 제공되지만 이러한 목적에 바람직한 화합물이 있다. 예를 들어R1은 바람직하게는 메틸이고 R2및 R3는 바람직하게는 메틸 또는 수소이다. 특히 바람직한 것은 R2및 R3가 모두 수소인 화합물이다. 본 발명에 사용되는 다른 바람직한 양상은 다음에 기술하기로 한다.
본 발명의 화합물을 제조하는데 사용되는 바람직한 방법은 일반식(Ⅲ)의 1-알킬-이미다졸을 일반식(Ⅳ)의 펜아실 유도체와 반응시키는 방법을 포함한다. 본 반응은 하기의 반응도식으로 도시될 수 있다 ;
Figure kpo00011
여기에서 R1, R2, R3, R4, Z, X 및 m는 상기에서 정의한 바와 같다.
이 반응과정은 적절한 펜아실 유도체와 동몰량 또는 약간 과량의 1-알킬이미다졸을 공통 용매 중에서 단순히 결합시킴으로써 수행된다. 이 반응 과정에 사용하기 적합한 통상적인 용매는 비양성자성이어야 하며, 테트라 하이드로푸란, 디메틸설폭시드, 디메틸포름아미드, 설폴레인, 1,2-디메톡시에탄, 디에틸에테르, 또는 바람직하게는 아세토니트릴이 포함될 수 있다. 본 반응은 실질적으로 약 0℃ 내지 약 150℃범위의 온도에서 수행될 때 약 1 내지 72시간이 경과한 후에 완결된다. 본 반응은 바람직하게는 약 2℃ 내지 약 35℃범위의 온도에서 약 1 내지 24시간 동안 수행된다. 생성물은 본 분야에서 잘 알려져 있는 방법에 의해 분리될 수 있다. 침전된 고체를 여과하여 수집하거나, 또는 반응 용매를 증발 또는 경사시켜 제거한다. 필요에 따라 생성물은 결정화, 또는 실리카겔이나 알루미나와 같은 고체담체 상에서의 크로마토그래피와 같은 통상적 기술에 따라 더 정제할 수 있다.
Z가 황인 상기 일반식의 티옥소에틸 이미다졸리움 화합물은 경구투여로 활성있는 혈당 저하제인 화합물의 또 하나의 중요한 그룹을 형성하며 본 발명의 또 다른 태양이 된다. 본 발명의 티옥소에틸 화합물은 바람직하게는, 상응하는 펜아실 유도체를 하기의 반응도식에 따라 티오화시켜 제조한다 :
Figure kpo00012
Figure kpo00013
여기에서 R1, R2, R3, R4, X 및 m은 상기에서 정의한 바와 같다.
오황화인을 포함한 여러 티오화제중 어느 것도 본 반응에 사용될 수 있다. 또 다른 바람직한 티오화제는 2,4-비스(4-메톡시페닐)-1,3-디티아-2,4-디포스프에탄-2,4-디설파이드인 라웨슨 시약(Lawesson's Reagent)이다. 이 티오화제 및 그 일반적 용도는 문헌[Tetrahedron Letter 21, 4061(1980)]에 상세히 기술되어 있다. 티오화 반응은 바람직하게는 거의 동물량의 펜아실 화합물과 라웨슨 시약을 톨루엔 또는 디옥산과 같은 공통용매 중에서 혼합시킴으로써 수행된다. 본 반응은 약 50℃ 내지 약 150℃의 온도에서 수행할 때 일반적으로 약 1시간 내지 약 10시간 이내에 완결된다. 생성된 화합물은 결정화등과 같은 통상적인 방법으로 분리 및 정제할 수 있다.
본 발명에서 사용되는 화합물은 또한 다른 합성법에 의해 제조할 수도 있다. 예를들어 적절한 1-펜아실이미다졸 유도체를 알킬 할라이드와 반응시켜 상응하는 1-알킬-3-펜아실 이미다졸리움 유도체를 수득할 수 있다. 또한 Z가 산소인 일반식(Ⅰ)의 화합물은 이미다졸을 페닐 에폭사이드로 처리하여 상응하는 1-(2-하이드록시-2-페닐에틸)이미다졸을 수득함으로써 제조할 수 있다. 다음에 이 화합물을 케톤으로 산화시켜 알킬 할라이드와 반응시키거나 또는 알킬할라이드와 반응시킨 후 케톤으로 산화시켜 본 발명의 상응하는 1-알킬-3-펜아실이미다졸리움 염을 제조한다. 상기 기술한 어느 방법도 본 분야의 통상적인 기술을 가진 사람에게 잘 알려진 표준 방법에 의해 수행될 수 있다.
R4가 하이드록시인 화합물은 바람직하게는, 먼저 치환체를 예를들어 알킬 그룹으로 보호하여 알콜시 잔기를 만든후, 예를들어 브롬화 수소산과 같은 강산 또는 요오도트리메틸실란과 같은 완화한 시약으로 보호기를 제거시켜 제조한다.
유사하게, 반응의 진행을 방해할 수 있는 출발 또는 최종 시약중의 다른 반응성 잔기들도 본 분야의 숙련가에게 잘 알려진 보호기로 보호될 수 있다[참고문헌 : "Protective Groups in Organic Chemistry", McOmie, ed., Plenum Press N.Y., N.Y.(1973) 또는 "Protective Groups in Organic Synthesis", Greene, John Wiley & Sons, N.Y., N.Y.(1981)].
페닐 환 상의 하이드록시 또는 아미노 치환체가 아실 또는 벤조일잔기를 함유하는 일반식(Ⅰ)의 화합물도 일반적인 방법으로 제조할 수 있다. 아실화된 화합물은 상기에서 기술한 방법에 따라 최종생성물의 합성중 어떤 단계에서도 표준 아실화 조건에 의해 제조할 수 있다.
본 발명에서 사용되는 염에서 이미다졸리움 양이온 부분과 결합하는 치료적으로 허용되는 음이온은 상기 일반식에서 X-로 정의된다. 본 발명의 염의 일부를 형성하는 특정한 음이온은, 염이 전체적으로 약리학적으로 허용되고 음이온 잔기가 염 전세에 대해 여러가지 원치않는 특성을 부여하지 않는 한, 엄격한 특성을 요구하지는 않는다. 바람직하게 이용되는 음이온은 할라이드이며, 클로라이드 또는 브로마이드와 같은 할라이드가 염의 음이온 부분일 때는 항상 필요에 따라 다른 음이온으로 쉽게 치환시킬 수 있다. 이러한 치환은 복분해, 즉 용액 중에서의 이중 분해에 의하거나 또는 음이온 교환 수지를 사용하여 직접 수행하거나, 다른 방법으로는 4급염을 상응하는 하이드록시드로 전환시킨 후 적절한 산과 반응시킴으로써 하이드록시드를 중화시켜 수행할 수 있다. 예를들어 이미다졸리움 할라이드를 하이드록시드 이온 교환 수지상에 통과시키거나, 또는 수성 산화은과 반응시켜 상응하는 이미다졸리움 하이드록시드를 수득할 수 있다. 다음에 하이드록시드를 메탄설폰산, 포름산, 부티르산, 질산, 인산 등의 산과 반응시켜 사용한 산에 상응하는 음이온을 갖는 이미다졸리움 염을 제조한다.
본 발명에 사용되는 화합물을 제조하는데 사용하는 출발물질은 시판품을 이용할 수 있거나 또는 기지의 방법으로 쉽게 제조할 수 있다. 예를들어, X가 할라이드인 펜아실 출발물질은 아세토페논 유도체를 약 0℃ 내지 약 25℃의 온도범위에서 메틸렌 클로라이드 및 아세트산 중의 브롬 또는 요오드와 같은 할로겐화제로 처리하여 쉽게 합성할 수 있다.
하기의 실시예는 본 발명을 제한하려는 것이 아니고 본 발명의 특정한 양태를 더욱 구체적으로 설명하기 위해 제공된다.
[실시예 1]
1-메틸-3-[2-(4-메틸페닐)-2-옥소에틸]-1H-이미다졸리움 브로마이드
디에틸에테르 150ml중의 1-브로모-2-(4-메틸페닐)-2-옥소에탄 10.6g(0.05몰)의 용액에 1-메틸이미다졸[Aldrich Chemical Company, Milwaukee, Wisconsin] 4.18g(0.051몰)을 가한다. 반응혼합물을 실온에서 약 3시간동안 교반하고 여과하여 침전된 고체를 수거한다. 생성된 인습성 고체를 메탄올/에틸 아세테이트로 부터 재결정화시켜 1-메틸-3-[2-(4-메틸페닐)-2-옥소에틸]-1H-이미다졸리움 브로마이드 4.82g을 고체로서 수득한다. 2차 소득으로서 여액으로 부터 생성물 5.8g이 추가로 수득된다(수득률 72%). 융점=148°-151℃.
원소분석 C13H15BrN2O
이론치 : C, 52.90 ; H, 5.12 ; N, 9.49
실측치 : C, 52.73 ; H, 4.95 ; N, 9.26
[실시예 2]
1-메틸-3-[2-(3-메톡시페닐)-2-옥소에틸]-1H-이미다졸리움 브로마이드
디에틸에테르 100ml중의 1-브로모-2-(3-메톡시페닐)-2-옥소에탄 4.58g(0.02몰)의 용액을 여과하고, 여액을 1-메틸이미다졸 1.82g(0.022몰)로 처리한다. 생성된 반응 혼합물을 실온에서 약 19시간 동안 교반한후 용액을 경사여과하고 잔유물을 디에틸에테르로 세척한다. 잔류물을 뜨거운 아세토니트릴에 용해시키고 냉각시키면 용액으로부터 진한 침상결정이 침전된다. 생성된 고체를 수거하여 아세토니트릴/에틸 아세테이트로 부터 2회 재결정화시켜 1-메틸-3-[2-(3-메톡시페닐)-2-옥소에틸]-1H-이미다졸리움 브로마이드 2.1g을 백색 침상결정으로서 수득한다(수득을 34%). 융점=167°171℃
원소분석 C13H15BrN2O2
이론치 : C, 50.18 ; H, 4.86 ; N, 9.00 ; Br, 25.68
실측치 : C, 49.89 ; H, 4.75 ; N, 8.98 ; Br, 25.56
[실시예 3]
1-메틸-3-[2-(3-에톡시페닐)-2-옥소에틸-1-이미다졸리움 브로마이드
아세토니트릴 20ml중의 1-브로모-2-(3-에톡시페닐)-2-옥소에탄 2.9g(0.012몰)의 용액을 1-메틸이미다졸 1.03g(0.013몰)과 합하여 생성된 혼합물을 실온에서 약 18시간 동안 교반한다. 혼합물을 메탄올로 희석하고 휘발성성분을 감압하에서 증발시켜 약 15ml의 용적으로 한다. 농축한 용액을 에틸-아세테이트로 희석하고 여과하여 침전된 갈색 고체를 수거한다. 수거한 고체를 에틸아세테이트로 세척하고 뜨거운 아세토니트릴에 용해시킨다. 혼합물을 활성탄으로 정제하고 냉각시켜 고체를 수거한다. 고체를 아세토니트릴/디에틸에테르로 부터 재결정화시켜서 2차례의 수득물을 모아 이소프로필알콜로 부터 3회 재결정화시켜 1-메틸-3-[2-(3-에톡시페닐)-2-옥소에틸]-1H-이미다졸리움 브로마이드 0.27g을 미황색 소편으로서 수득한다.(수득률 7%). 융점 137°-138℃
원소분석 C14H17BrN2O2
이론치 : C, 51.71 ; H, 5.27 ; N, 8.61 ; Br, 24.57
실측치 : C, 51.54 ; H, 5.01 ; N, 8.40 ; Br, 24.80
[실시예 4]
1-메틸-3-[1,1-디메틸-2-페닐-2-옥소에틸)-1H-이미다졸리움 브로마이드
디에틸에테르 30ml중의 α-브로모이소부티로페논 4.6g(0.02몰) 및 1-메틸 이미다졸 1.8g(0.022몰)의 용액을 실온에서 약 48시간동안 교반한다. 용매를 경사여과하고 생성된 오일을 에틸 아세테이트 중에 슬러리로 한다. 용매를 다시 경사 여과하고 잔류물을 소량의 에틸아세테이트를 가한 아세토니트릴에 용해시킨다. 여과하여 백색 침전을 수거하고 메틴올/에틸아세테이트로 부터 재결정화시켜 1-메틸-3-(1,1-디메틸-2-페닐-2-옥소에틸)-1H-이미다졸리움 브로마이드 3.88g을 반짝이는 백색 소편으로서 수득한다(수득률 63%). 융점=137°-140℃
원소분석 C14H17BrN2O
이론치 : C, 54.38 ; H, 5.54 ; N, 9.06 ; Br, 25.84
실측치 : C, 54.25 ; H, 5.82 ; N, 8.87 ; Br, 25.67
[실시예 5]
1-메틸-3-[2-(4-에틸페닐)-2-옥소에틸]-1H-이미다졸리움 브로마이드
디에틸에테르 40ml중의 1-브로모-2-(4-에틸페닐)-2-옥소에탄 4.41g(0.019몰) 및 1-메틸이미다졸 1.65g(0.02몰)의 용액을 실온에서 약 18시간 동안 교반한다. 반응용매를 경사여과하고 잔류물을 디에틸에테르로 세척한 후 소량의 아세토니트릴에 용해시킨다. 생성된 용액을 소량의 에틸 아세테이트로 희석하면 갈색침전이 생성된다. 고체를 수거하여 아세토니트릴/에틸아세테이트로 부터 재결정화시켜 1-메틸-3-[2-(4-에틸페닐)-2-옥소에틸]-1H-이미다졸리움 브로마이드 2.26g을 미세한 황갈색 침상결정으로서 수득한다(수득률 38%). 융점=177°-179℃
원소분석 C14H17BrN2O
이론치 : C, 54.38 ; H, 5.54 ; N, 9.06 ; Br, 25.84
실측치 : C, 54.13 ; H, 5.81 ; N, 9.04 ; Br, 26.05
[실시예 6]
1-메틸-3-[2-(2-메틸페닐)-2-옥소에틸]-1H-이미다졸리움 브로마이드
1-브로모-2-(2-메틸페닐)-2-옥소에탄 4,22g(0.02몰), 1-메틸이미다졸 2.64g(0.032몰) 및 디에틸 에테르 60ml의 용액을 실온에서 약 17시간 동안 교반한다. 반응용매를경과여과하고 잔류물을 디에틸 에테르로 세척한다. 잔류물을 뜨거운 아세토니트릴에 용해시키고 생성된 용액을 냉각한 후 디에틸 에테르로 희석한다. 고체를 수거하여 아세토니트릴/디에틸에테르로 2회 재결정화시켜 1-메틸-3-[2-(2-메틸페닐)-2-옥소에틸]-1H-이미다졸리움 부로마이드 1.99g을 백색 침상결정으로서 수득한다(수득률 34%). 융점=152°-154℃
원소분석 C13H15BrN2O
이론치 : C, 52.90 ; H, 5.12 ; N, 9.49 ; Br, 27.07
실측치 : C, 52.82 ; H, 5.28 ; N, 9.54 ; Br, 27.14
[실시예 7]
1-메틸-3-[1-메틸-2-페닐-2-옥소에틸)-1H-이미다졸리움 브로마이드
디메틸에테르 100ml 중의 90%순도의 1-페닐-1-옥소-2-브로모프로판 8ml(0.047몰) 및 1-메틸이미다졸 4.25g(0.052몰)의 용액을 실온에서 약 24시간 동안 교반한다. 여과하여 침전된 고체를 수거하고 디에틸에테르로 세척한 후 메탄올에 용해시킨다. 이 용액을 디에틸에테르로 희석하고 생성된 백색 고체를 여과하여 수거한다. 이 고체를 메탄올/디에틸에테르로 부터 재결정화시켜 1-메틸-3-(1-메틸-2-페닐-2-옥소에틸)-1H-이미다졸리움 브로마이드 7.65g을 백색결정으로서 수득한다(수득률 55%). 융점=167°-170℃
원소분석 C13H15BrN2O
이론치 : C, 52.90 ; H, 5.12 ; N, 9.49
실측치 : C, 52.73 ; H, 4.95 ; N, 9.26
[실시예 8]
1-메틸-3-[1-메틸-2-(4-메틸페닐)-2-옥소에틸]-1H-이미다졸리움 브로마이드
디에틸에테르 50ml 중의 1-(4-메틸페닐)-1-옥소-2-브로모프로판 2.24g(0.01몰) 및 1-메틸이미다졸 0.9g(0.011몰)의 용액을 실온에서 약 18시간 동안 교반한다. 반응용매를 경사여과하고, 잔류물을 디에틸에테르로 세척한 후 아세토니트릴에 용해시킨다. 생성된 용액을 디에틸에테르로희석하고 침전된 고체를 여과하여 수거한다. 고체를 아세토니트릴/디에틸에테르로 부터 재결정화시켜 1-메틸-3-[1-메틸-2-(4-메틸페닐)-2-옥소에틸]-1H-이미다졸리움 브로마이드 0.33g을 고체로서 수득한다(수득율 11%). 융점=175°-177℃
원소분석 C14H17BrN2O
이론치 : C, 54.38 ; H, 5.54 ; N, 9.06
실측치 : C, 54.09 ; H, 5.54 ; N, 9.17
2차 소득으로서 여액으로 부터 표제 생성물 0.4g이 추가로 수득된다. 융점=174°-178℃
[실시예 9]
1-메틸-3-[2-(2,4-디메틸페닐)-2-옥소에틸]-1H-이미다졸리움 브로마이드
디메틸에테르 50ml 중의 1-브로모-2-(2,4-디메틸페닐)-2-옥소에탄 4.76g(0.021몰) 및 1-메틸이미다졸 1.76g(0.021몰)의 용액을 실온에서 약 21시간동안 교반한다. 반응용매를 경사여과하고 잔류물을 디에틸에테르로 세척한다. 잔류물을 아세토니트릴/에틸아세테이트로 부터 재결정화시켜 표제생성물 3.32g을 백색결정으로서 수득한다(수득률 51%). 융점=179°-181℃
원소분석 C14H17BrN2O
이론치 : C, 54.38 ; H, 5.54 ; N, 9.09 ; Br, 25.84
실측치 : C, 54.18 ; H, 5.46 ; N, 8.86 ; Br, 25.96
[실시예 10]
1-메틸-3-[2-(3-메틸페닐)-2-옥소에틸]-1H-이미다졸리움 브로마이드
디에틸에테르 약 30ml중의 1-브로모-2-(3-메틸페닐)-2-옥소에탄 5.16g(0.024몰) 및 1-메틸이미다졸 2.15g(0.026몰)의 용액을 실온에서 약 19시간 동안 교반한다. 반응용매를 경사여과하고 생성된 갈색 잔류물을 디에틸 에테르로 세척한다. 잔류물을 뜨거운 아세토니틀릴로 세척하고 아세토니트릴/디에틸에테르로 부터 2회 재결정화시켜 1-메틸-3-[2-(3-메틸페닐)-2-옥소에틸]-1H-이미다졸리움 브로마이드 1.74g을 백색침상 결정으로서 수득한다(수득률 25%). 융점=185°-187℃
원소분석 C13H15BrN2O
이론치 : C, 52.90 ; H, 5.12 ; N, 9.49 ; Br, 27.07
실측치 : C, 53.11 ; H, 5.08 ; N, 9.43 ; Br, 26.96
하기의 실시예는 본 발명에서 사용되고 상기에서 약술한 일반식 방법에 의해 조제되는 추과 화합물을 설명해준다.
[실시예11]
1-메틸-3-[2-(2,5-디메톡시페닐)-2-옥소에틸]-1-이미다졸리움 브로마이드
융점=207°-210℃(분해)
원소분석 C14H17BrN2O3
이론치 : C, 49.28 ; H, 5.02 ; N, 8.21 ; Br, 23.42
실측치 : C, 49.05 ; H, 4.98 ; N, 8.08 ; Br, 23.14
[실시예12]
1-n-프로필-3-(2-페닐-2-옥소에틸)-1H-이미다졸리움 클로라이드
융점=143°-150℃
원소분석 C14H17CIN2O
이론치 : C, 63.51 ; H, 6.47 ; N, 10.58
실측치 : C, 64.81 ; H, 6.77 ; N, 9.86
[실시예13]
1-메틸-3-[2-(2-메톡시페닐)-2-옥소에틸]-1H-이미다졸리움 브로마이드
융점=165°-167℃
원소분석 C13H15BrN2O2
이론치 : C, 50.18 ; H, 4.86 ; N, 9.00 ; Br, 25.68
실측치 : C, 49.95 ; H, 4.97 ; N, 8.78 ; Br, 25.92
[실시예14]
1-메틸-3-[2-(3,5-디메톡시페닐)-2-옥소에틸]-1H-이미다졸리움 브로마이드
융점=239°-241℃
원소분석 C14H17BrN2O3
이론치 : C, 49.28 ; H, 5.02 ; N, 8.21 ; Br, 23.42
실측치 : C, 49.33 ; H, 4.98 ; N, 7.97 ; Br, 23.34
[실시예15]
1-메틸-3-[2-(4-에톡시페닐)-2-옥소에틸]-1H-이미다졸리움 브로마이드
융점=143°-146℃
원소분석 C14H17BrN2O2
이론치 : C, 51.71 ; H, 5.27 ; N, 8.61 ; Br, 24.57
실측치 : C, 51.49 ; H, 5.39 ; N, 8.42 ; Br, 24.45
[실시예16]
1-메틸-3-[2-(3,4-디메틸페닐)-2-옥소에틸]-1H-이미다졸리움 브로마이드
융점=163°-165℃
원소분석 C14H17BrN2O
이론치 : C, 54.38 ; H, 5.54 ; N, 9.09 ; Br, 25.84
실측치 : C, 54.61 ; H, 5.49 ; N, 9.17 ; Br, 25.09
[실시예17]
1-메틸-3-[2-(4-메톡시페닐)-2-옥소에틸]-1H-이미다졸리움 브로마이드
융점=156°-159℃
원소분석 C13H15BrN2O2
이론치 : C, 50.18 ; H, 4.86 ; N, 9.00 ; Br, 25.68
실측치 : C, 49.98 ; H, 5.11 ; N, 8.82 ; Br, 25.95
[실시예18]
1-메틸-3-(2-페닐-2-옥소에틸)-1H-이미다졸리움 클로라이드
융점=104°-108℃
원소분석 C12H13CIN2O
이론치 : C, 60.89 ; H, 5.53 ; N, 11.84 ; Cl, 14.98
실측치 : C, 59.63 ; H, 5.35 ; N, 11.37 ; Cl, 14.33
[실시예19]
1-(1-메틸에틸)-3-[2-(3-메톡시페닐)-2-옥소에틸]-1H-이미다졸리움 브로마이드
표제 화합물은 다음과 같이 제조된다 :
아세토니트릴 20ml 중의 1-(3-메톡시펜아실) 이미다졸(1.08g)의 교반 용액을 실온에서 7일동안 2-브로모프로판으로 처리한다. 용매를 진공중에서 제거하고 갈색 유리상의 잔류물을 테트라하이드로푸란으로 연마하여 회백색 분말을 수득한다. 분말을 메탄올테트라하이드로푸란으로 부터 재결정화시켜 생성물을 미세한 백색 침상결정으로서 수득한다.
융점=177°-179℃(분해)
원소분석 C15H19N2O1Br
이론치 : C, 53.11 ; H, 5.65 ; N, 8.26
실측치 : C, 52.91 ; H, 5.39 ; N, 8.35
상기의 방법에 따라 실시예 20 및 21의 생성물을 제조한다.
[실시예20]
1-메틸-3-[2-(3-하이드록시페닐)-2-옥소에틸]-1H-이미다졸리움-4-메틸벤젠 설포네이트
융점=96°-98℃(분해)
원소분석 C19H20N2O5S
이론치 : C, 58.75 ; H, 5.19 ; N, 7.21 ; S, 8.25
실측치 : C, 58.54 ; H, 4.91 ; N, 7.22 ; S, 8.02
[실시예21]
1-메틸-3-[2-(3-트리플루오로메틸페닐)-2-옥소에틸]-1H-이미다졸리움 요오다이드
융점=184-186℃(분해)
원소분석 C13H12N3OF3I
이론치 : C, 39.41 ; H, 3.05 ; N, 7.07
실측치 : C, 39.65 ; H, 3.26 ; N, 7.02
실시예 1 내지 10에 약술된 방법에 따라, 하기의 화합물을 제조한다 :
[실시예22]
1-메틸-3-[2-(3-아세아미노페닐)-2-옥소에틸]-1H-이미다졸리움 브로마이드
원소분석 C14H16N3O2Br
이론치 : C, 49.72 ; H, 4.77 ; N, 12.42
실측치 : C, 49.48 ; H, 4.74 ; N, 12.21
본 발명은 포유동물에게 일반식(Ⅰ)의 이미다졸리움 화합물의 유효용량을 투여함을 특징으로 하여 포유동물에서 혈당치를 강하시키는 방법을 제공한다. "유효용량"이란 용어는, 바람직하게는 성인기에 발생하는 당뇨병에 감수성이 있는 포유류에게 투여했을 때 저혈당 효과를 제공하는데 필요한 화합물의 양을 의미한다.
본 발명의 활성화합물은 넓은 용량범위에서 유효하다. 예를들어 1일용량은 보통 체중kg당 약 0.5 내지 500mg의 범위내에 있다. 성인의 치료에서는 1회 또는 분할 용량으로서 약 1.0 내지 약 100mg/kg의 범위가 바람직하다. 그러나 본분야의 숙련가들은 실제로 투여되는 화합물의 용량이, 투여되는 상태, 투여되는 화합물의 선택, 연령, 체중, 및 개개환자의 반응, 환자증상의 심한 정도, 및 선택된 투여경로등을 포함하여 관련된 상황에 비추어서, 의사에 의해 결정되고 ; 따라서 상기의 용량 범위는 어떠한 방법으로도 본 발명의 범주를 제한하려는 것이 아님을 이해할 것이다. 본 발명 화합물은 포유동물에서의 혈당치를 강하시키기 위해서 바람직하게는 경구로 투여되지만, 본 화합물은 또한 경피, 피하, 비강내, 근육내 및 정맥내 투여 경로와 같은 다양한 다른 경로에 의해서도 투여될 수 있다.
본 발명에 사용된 화합물은 설포닐 우레아와는 상이하게 작용하고 인슐린 저항성을 개선한다고 믿어진다. 따라서 본 발명 화합물은 특히 환자 대부분이 충분량의 순화 인슐린은 갖고 있으나 인슐린 자체에 대해 저항성이 있는 제Ⅱ형, 또는 성인기에 발생하는 당뇨병 환자에 특히 잘 적용된다. 그러나 본 발명 화합물이 작용하는 정확한 기전은 아직 밝혀지지 않았으며, 본 발명은 어떠한 작용양식에 의해서도 제한되지 않는다.
상기에서 언급한 바와 같이 본 발명 화합물은 바람직하게는 해당 환자에게 경구로 투여한다. 본 발명 화합물은 어떠한 제형화도 하지 않고 직접 투여할 수도 있지만, 본 화합물은 어떠한 제형화도 하지 않고 직접 투여할 수도 있지만, 본 화합물은 바람직하게는 약제학적으로 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제 및 본 발명 화합물로 구성되는 약제학적 제형의 형태로 사용된다. 이러한 조성은 본 화합물을 약 0.1% 내지 약 90%까지 함유한다.
본 발명의 조성물을 조제하는데 있어 활성 성분은 보통 담체와 혼합되거나, 또는 담체로 희석되거나, 또는 캅셀, 시세이(Sachet), 종이 또는 다른 용기의 형태인 담체내에 넣어진다. 담체가 희석제로서의 역할을 할때, 담체는 활성 성분을 위한 비히클, 부형제 또는 용매로서 작용하는 고체, 반도체 또는 액체 물질일 수 있다. 따라서 조성물은 정제, 환제, 산제, 함당정제, 사세이(Sachets), 카세이(cachets), 엘릭실제, 유제, 용액제, 시럽제, 현탁액제, 에어졸제(고체로서 또는 액체매질중에), 및 연질캅셀 및 경질젤라틴캅셀제등의 형태일 수 있다.
적절한 담체, 부형제 및 희석제의 예로는 락토스, 댁스트로스, 슈크로스, 스로비틀, 만니틀, 전분, 아라비아고무, 인산칼슘, 알기네이트, 규산칼슘, 미세결정형 셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈, 셀룰로스, 트라가칸트, 젤라틴, 시럽, 메틸셀룰로스, 메틸-및 프로필-하이드록시벤조에이트, 탈크, 스테아르산마그네슘, 물, 및 광유등이 포함될 수 있다. 제형에는 또한 수화제, 유화 및 현탁화제, 보존재, 감미제 또는 향미제 등이 포함될 수 있다. 본 발명의 제형은, 본 분야에 잘 알려진 방법을 사용하여 환자에 투여된 후 활성 성분의 신속한 방출, 지속적 방출 또는 지연된 방출을 제공하도록 제형화 될 수 있다.
경구투여를 위해서, 본 발명 화합물은 이상적으로는 담체 및 희석제와 혼합되어 정제로 성형되거나 젤라틴캅셀 내에 충진될 수 있다.
본 조성물은 바람직하게는 각 용량에 활성성분이 약 1 내지 약 500mg, 보다 통상적으로는 약 5 내지 300mg 함유되는 단위 제형으로 제형화 된다. "단위 제형"이란 용어는, 각 단위에 원하는 치료효과를 나타내도록 계산된 미리 결정한 양의 활성 물질과 적절한 약제학적 담체가 함유되는, 인간환자 및 다른 포유류를 위한 단위 용량으로서 적절한 실제적으로 분리된 단위를 의미한다.
본 발명의 이러한 양태를 보다 자세히 설명하기 위해, 하기의 비-제한된 제형태가 제공된다. 이들 실시예는 단지 설명하기 위한 것이지 본 발명의 범주를 제한하려는 것은 아니다. 이들 제형은 활성 화합물로서 어떠한 일반식(1)의 약제학적 화합물이라도 사용할 수 있다.
제형 1
경질 젤라틴 캅셀을 하기의 성분을 사용하여 제조한다 :
Figure kpo00014
상기의 성분을 혼합하여 460mg의 양으로 경질젤라틴 캅셀내에 충진한다.
제형 2
약물 20mg을 함유하는 캅셀을 하기와 같이 제조한다 :
Figure kpo00015
활성 성분, 셀룰로스, 전분 및 스테아르산 마그네슘을 혼합하여 45호 메쉬체(No.45 mesh U.S. sieve)를 통과시키고 경질 젤라틴 캅셀에 충진한다.
제형 3
활성 성분 100mg을 함유하는 캅셀을 하기와 같이 제조한다 :
Figure kpo00016
상기의 성분을 완전히 혼합하여 공젤라틴 캅셀에 충진한다.
제형 4
활성성분 10mg을 함유하는 정제를 하기와 같이 제조한다 :
Figure kpo00017
활성성분, 전분 및 셀룰로스를 45호 메쉬체(No.45 mesh U.S. sieve)를 통과시켜 완전히 혼합한다. 폴리비닐피롤리돈의 용액을 생성된 분말에 혼합하고 나서 14호 메쉬체를 통과시킨다. 이렇게 제조된 과립을 50℃내지 60℃에서 건조시키고 18호 메쉬체를 통과시킨다. 미리 60호 메쉬체를 통과시킨 나트륨 카복시 메틸 전분, 스테아르산 마그네슘 및 탈크를 과립에 가하고 혼합한 후 타정기에서 압축하여 100mg의 정제를 제조한다.
제형 5
정제형은 하기의 성분을 사용하여 제조될 수 있다.
Figure kpo00018
이들 성분을 혼합하고 압축하여 각 665mg의 정제를 제조한다.
제형 6
5mg 용량 중 약물 5mg을 함유하는 현탁제를 하기와 같이 제조한다 :
Figure kpo00019
약물을 45호 메쉬체(No.45mesh U.S. sieve)로 통과시키고 나트륨 카복시메틸 셀룰로스 및 시럽과 혼합하여 연질의 페이스트로 만든다. 벤조산 용액, 향료 및 색소를 소량의 물로 희석하여 교반하면서 가한다. 다음에 충분량의 물을 가하여 필요한 용량으로 제조한다.
제형 7
Figure kpo00020
활성화합물을 에탄올과 혼합하고 혼합물을 분사제 22 일부분에 가한 후 -30℃로 냉각하여 충진기에 옮긴다. 다음에 필요한 용량을 스테인레스 스틸 용기에 충진하고 분사제의 남은 용량으로 더욱 희석한다. 다음에 밸브 단위를 용기에 적합시킨다. 본 발명 화합물의 혈당 강하 활성은 생존한 황색의 비만성-당뇨병 마우스에 대해 생체내에서 본화합물 제형의 효력을 시험하여 결정한다. 시험방법은 하기에서 상세히 기술한다.
[실험]
시험 제형은 2%에멀포어(Emolphor:GAF Corp.의 폴리옥시에틸화된 식물성 오일 계면활성제)를 함유하는 식염용액에 시험화합물을 100mg/kg의 용량 수준이 되도록 용해시켜 제조한다. 각 시험 제형은 6마리의 생존한 황색의 비만성-당뇨병 마우스에게 식이를 통하여 투여한다. 투여후 0, 2 및 4시간째에 혈당치를 츨정하여 기록한다. 6개 측정치의 평균을 구하고 실험결과는 표1에 기록되어 있다.
[표 1]
비만성-당뇨병 마우스에서의 혈당치
Figure kpo00021
Figure kpo00022
어떤 화합물은 제2형 당뇨병 래트에 대해서도 시험하여 이들 동물에서도 마찬가지로 형당치를 강하시키는 능력을 가지고 있음이 발견되었다.

Claims (15)

  1. 일반식(Ⅲ)의 1-알킬-이미다졸을 일반식 (Ⅳ)의 펜아실 화합물과 반응시키거나 ; 일반식(Ⅴ)의 1-펜아실 이미다졸을 일반식(Ⅵ)의 알킬화제와 반응시키거나 ; 일반식(Ⅶ)의 화합물을 일반식(Ⅱ)의 화합물로 산화시킴을 포함하여, 일반식(Ⅱ)의 화합물을 제조하는 방법.
    Figure kpo00023
    상기식에서, R1은 C1-C4알킬이고 ; R2및 R3는 독립적으로, 수소 또는 C1-C4알킬이며 ; R4는 각기 독립적으로, -OR5, -NR6R7, C1-C4알킬, C1-C4알콕시, 트리플루오로메틸 또는 C1-C4알킬티오이고 ; R5는 수소 또는
    Figure kpo00024
    이며 ; R6은 수소, C1-C4알킬, 또는
    Figure kpo00025
    이고 ; R7은 수소 또는 C1-C4알킬이며 ; R8은 각기 독립적으로, C1-C4알킬 또는 페닐이고 ; X는 치료적으로 허용되는 음이온이고 ; m은 0,1 또는 2이며 ; 단 R1이 메탈이고 R2및 R3가 수소이면 m은 0이 아니고 : R1이 메틸이고 R2및 R3가 수소이고 X가 브롬이며 m이 1이면, R4는 4-메톡시 또는 4-메틸이 아니다.
  2. 제1항에 있어서, 각각의 R4가 독립적으로, -OR5, -NR6R7, C1-C4알킬, C1-C4알콕시 또는 C1-C4알킬티오인 일반식(Ⅱ)의 화합물을 제조하는 방법.
  3. 제2항에 있어서, R1이 메틸이고 R2및 R3는 모두 수소인 일반식(Ⅱ)의 화합물을 제조하는 방법.
  4. 제2항에 있어서, R1및 R2가 메탈인 일반식(Ⅱ)의 화합물을 제조하는 방법.
  5. 제2항에 있어서, 1-메틸-3-[2-(3-메톡시페닐)-2-옥소에틸]-1H-이미다졸리움 브로마이드, 1-메틸-3-[2-(3-에톡시페닐)-2-옥소에틸]-1H-이미다졸리움 브로마이드, 1-메틸-3-[2-(4-에틸페닐)-2-옥소에틸]-1H-이미다졸리움 브로마이드, 1-에틸-3-[2-(2-메틸페닐)-2-옥소에틸]-1H-이미다졸리움 브로마이드, 1-메틸-3-[2-(2,4-디메틸페닐)-2-옥소에틸]-1H-이미다졸리움 브로마이드, 1-메틸-3-[2-(3-메틸페닐)-2-옥소에틸]-1H-이미다졸리움 브로마이드, 또는 1-메틸-3-[2-(2,5-디메톡시페닐)-2-옥소에틸]-1H-이미다졸리움 브로마이드를 제조하는 방법.
  6. 포유류의 혈당치를 저하시키는데 유용한 하기 일반식(Ⅰ)의 화합물.
    Figure kpo00026
    상기식에서, R1은 C1-C4알킬이고 ; R2및 R3는 독립적으로, 수소 또는 C1-C4알킬이며 ; R4는 각기 독립적으로, -OR5, -NR6R7, C1-C4알킬, C1-C4알콕시, 트리플루오로메틸 또는 C1-C4알킬티오이고 ; R5는 수소 또는
    Figure kpo00027
    이며 ; R6은 수소, C1-C4알킬, 또는
    Figure kpo00028
    이며 ; R7은 수소 또는 C1-C4알킬이며 ; R8은 각기 독립적으로, C1-C4알킬 또는 페닐이고 ; X는 치료적으로 허용되는 음이온이고 ; m은 0,1 또는 2이다.
  7. 제6항에 있어서, 각각의 R4가 독립적으로, -OR5, -NR6R7, C1-C4알킬, C1-C4알콕시 또는 C1-C4알킬티오인 혈당치를 저하시키는데 유용한 일반식(Ⅰ)의 화합물.
  8. 제7항에 있어서, R1이 메틸이고 R2및 R3는 모두 수소인 혈당치를 저하시키는데 유용한 일반식(Ⅰ)의 화합물.
  9. 제7항 또는 제8항에 있어서, 포유류의 혈당치를 저하시키는 유용한 화합물이 1-메틸-3-[2-(4-메틸페닐)-2-옥소에틸]이미다졸리움 브로마이드, 1-메틸-3-[2-(3-메톡시페닐)-2-옥소에틸]-1H-이미다졸리움 브로마이드, 1-메틸-3-[2-(3-에톡시페닐)-2-옥소에틸]-1H-이미다졸리움 브로마이드, 1-메틸-3-[2-(4-에틸페닐)-2-옥소에틸]-1H-이미다졸리움 브로마이드, 1-메틸-3-[2-(2-메틸페닐)-2-옥소에틸]-1H-이미다졸리움 브로마이드, 1-메틸-3-[2-(2,4-디메틸페닐)-2-옥소에틸]-1H-이미다졸리움 브로마이드, 1-메틸-3-[2-(3-메틸페닐)-2-옥소에틸]-1H-이미다졸리움 브로마이드, 또는 1-메틸-3-[2-(2,5-디메톡시페닐)-2-옥소에틸]-1H-이미다졸리움 브로마이드인 일반식(Ⅰ)의 화합물.
  10. 제7항에 있어서, R2및 R5중 하나가 수소이고 다른 하나는 메틸이며, R1은 메틸인 포유류의 혈당치를 저하시키는데 유용한 일반식(Ⅰ)의 화합물.
  11. 제7항에 있어서, R1, R2및 R3가 모두 메틸인 포유류의 혈당치를 저하시키는데 유용한 일반식(Ⅰ)의 화합물.
  12. 일반식(Ⅱ)의 화합물.
    Figure kpo00029
    상기식에서, R1은 C1-C4알킬이고 ; R2및 R3는 독립적으로, 수소 또는 C1-C4알킬이며 ; R4는 각기 독립적으로, -OR5, -NR6R7, C1-C4알킬, C1-C4알콕시, 트리플루오로메틸 또는 C1-C4알킬티오이고 ; R5는 수소 또는
    Figure kpo00030
    이며 ; R6은 수소, C1-C4알킬, 또는
    Figure kpo00031
    이고 ; R7은 수소 또는 C1-C4알킬이며 ; R8은 각기 독립적으로, C1-C4알킬 또는 페닐이고 : X는 치료적으로 허용되는 음이온이고 : m은 0,1 또는 2이며 : 단, R1이 메틸이고 R2및 R3가 수소이면, m은 0이 아니고 ; R1이 메틸이고 R2및 R3가 수소이며 X가 브롬이고 m이 1이면, R4는 4-메톡시 또는 4-메틸이 아니다.
  13. 제12항에 있어서, 각각의 R4가 독립적으로, -OR5, -NR6R7, C1-C4알킬, C1-C4알콕시 또는 C1-C4알킬티오인 일반식(Ⅱ)의 화합물.
  14. 제13항에 있어서, R1및 R2가 메틸인 일반식(Ⅱ)의 화합물.
  15. 제13항 또는 제14항에 있어서, 화합물이 1-메틸-3-[2-(3-메톡시페닐)-2-옥소에틸]-1H-이미다졸리움 브로마이드, 1-메틸-3-[2-(3-에톡시페닐)-2-옥소에틸]-1H-이미다졸리움 브로마이드, 1-메틸-3-[2-(4-에틸페닐)-2-옥소에틸]-1H-이미다졸리움 브로마이드, 1-메틸-3-[2-(2-메틸페닐)-2-옥소에틸]-1H-이미다졸리움 브로마이드, 1-메틸-3-[2-(2,4-디메틸페닐)-2-옥소에틸]-1H-이미다졸리움 브로마이드, 1-메틸-3-[2-(3-메틸페닐)-2-옥소에틸]-1H-이미다졸리움 브로마이드, 또는 1-메틸-3-[2-(2,5-디메톡시페닐)-2-옥소에틸]-1H-이미다졸리움 브로마이드인 일반식(Ⅱ)의 화합물.
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