DK164547B - Imidazoliumsalte til brug ved saenkning af blodsukkerniveauet hos pattedyr og farmaceutiske praeparater indeholdende saadanne salte - Google Patents

Imidazoliumsalte til brug ved saenkning af blodsukkerniveauet hos pattedyr og farmaceutiske praeparater indeholdende saadanne salte Download PDF

Info

Publication number
DK164547B
DK164547B DK515285A DK515285A DK164547B DK 164547 B DK164547 B DK 164547B DK 515285 A DK515285 A DK 515285A DK 515285 A DK515285 A DK 515285A DK 164547 B DK164547 B DK 164547B
Authority
DK
Denmark
Prior art keywords
methyl
oxoethyl
imidazolium
imidazolium bromide
alkyl
Prior art date
Application number
DK515285A
Other languages
English (en)
Other versions
DK515285D0 (da
DK515285A (da
DK164547C (da
Inventor
Samuel James Dominianni
Terence T T Yen
Original Assignee
Lilly Co Eli
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Lilly Co Eli filed Critical Lilly Co Eli
Publication of DK515285D0 publication Critical patent/DK515285D0/da
Publication of DK515285A publication Critical patent/DK515285A/da
Publication of DK164547B publication Critical patent/DK164547B/da
Application granted granted Critical
Publication of DK164547C publication Critical patent/DK164547C/da

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C07D233/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by oxygen or sulfur atoms, attached to ring nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

i
DK 164547 B
Den foreliggende opfindelse angår imidazoliumsalte til brug ved sænkning af blodsukkerniveauet hos pattedyr, hvilke salte har den nedenfor viste formel I. Opfindelsen angår endvidere farmaceutiske præparater indeholdende så-5 danne salte.
Diabetes mellitus er en systemisk sygdom, som er karakteristisk ved forstyrrelser i metabolismen af insulin, car-bonhydrater, fedtstoffer og proteiner og ved forstyrrel-10 ser i blodkarrenes struktur og funktion. Sygdommen har flere årsager, som omfatter en stor genetisk komponent, men som også har relation til typen og omfanget af fysiske udfoldelser såvel som kostplanen hos den enkelte patient. Det primære symptom på akut diabetes mellitus er 15 hyperglykæmi, som ofte ledsages af glucosuri, dvs. tilstedeværelsen af abnorme mængder glucose i urinen, og polyuria, hvilket vil sige udskillelse af store volumener urin. Der opstår yderligere symptomer, når der er tale om kronisk eller langvarig diabetes, og disse symptomer om-20 fatter en degenerering af blodkarrenes vægge. Mange forskellige organer påvirkes af disse vaskulære ændringer, men øjnene synes at være de mest udsatte organer. Langvarig diabetes mellitus er således en væsentlig årsag til blindhed, selv når sygdommen behandles med insulin.
25
Der findes to velkendte typer af diabetes. Den ketosis-disponerede diabetes udvikler sig tidligt i livet og giver meget svære symptomer, og der er en næsten sikker udsigt til senere blodkar-lidelser. Det er ofte vanskeligt 30 at kontrollere denne type diabetes. Den anden diabetes-type er den ketosis-resistente diabetes, som udbryder i det voksne liv. Denne form udvikler sig således senere i livet, og den er mildere, ligesom den har et mere gradvist udbrud.
Et af de mest signifikante fremskridt i den medicinske videnskabs historie skete i 1922, da Banting og Best de- 35
DK 164547 B
2 monstrerede de terapeutiske virkninger af insulin på diabetes -patienter. Imidlertid har man end ikke i dag et klart billede af de grundlæggende biokemiske mangler, som fører til sygdommen, og diabetes er fremdeles et alvor-5 ligt sundhedsproblem. Man mener, at mindst 2 % af befolkningen i USA er ramt af en af diabetes-formerne.
Fremkomsten af oralt effektive hypoglykæmiske midler har også betydet et væsentligt fremskridt i behandlingen af 10 diabetes mellitus. Disse hypoglykæmiske midler er nyttige til behandling af hyperglykæmi, idet de sænker blodgluco-se-niveauet. Betegnelsen "hyperglykæmi" refererer til en klinisk tilstand, der opstår som følge af et abnormt højt blodglucose-niveau. Man benytter normalt orale hypoglykæ- 15 miske midler til behandling af sent udbrudt diabetes, eftersom ældre personer har en bedre chance for at overvinde sygdommen end personer, som rammes af diabetes i en ung alder.
20 Med den foreliggende opfindelse tilvejebringes en klasse af oralt aktive hypoglykæmiske midler, som er i stand til at sænke blodsukkerniveauet hos pattedyr, herunder mennesker, som er ramt af sent udviklet diabetes.
25 Nærmere bestemt angår den foreliggende opfindelse en gruppe af imidazoliumsalte til brug ved sænkning af blodsukkerniveauet hos pattedyr, hvilke salte har den almene formel 30 t — c 0 o--c R4 hvori x" 35
DK 164547 B
3 R er C^-C^-alkyl; 2 3 R og R hver for sig er hydrogen eller C^-C^-alkyl; 4 5 5 hver af grupperne R er -OR , C^-C^-alkyl, C^-C^-alkoxy, trifluormethyl eller C^-C^-alkylthio; 0 ft R^ er hydrogen eller -C-R^-; 10 6 hver af grupperne R° er C^-C^-alkyl eller phenyl; X er en terapeutisk acceptabel anion; og , _ m er 0, 1 eller 2. lo
En vigtig klasse af forbindelser omfatter de salte med 4
den ovenfor viste formel I, hvori hver af grupperne R
5 uafhængigt af hinanden betegner -OR , C-^-C^-alkyl, C^-C^-2q alkoxy eller C^-C^-alkylthio, hvor har den ovenfor angivne betydning.
Opfindelsen angår også et farmaceutisk præparat, som består af en forbindelse med den ovenfor viste formel I i kombination med et eller flere farmaceutisk acceptable bærestoffer, fortyndingsmidler eller excipienser.
I det følgende er samtlige temperaturer anført i °C, og alle måleenheder er vægtenheder med undtagelse af væsker, som er anført i volumenenheder.
30
Betegnelsen "C^-C^-alkyl" repræsenterer en ligekædet eller forgrenet alkylkæde med 1 til 4 carbonatomer. Typiske -C^-alkylgrupper omfatter methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, see.-butyl, isobutyl og t-butyl.
35
DK 164547 B
4
Betegnelsen "C-^-C^-alkoxy" repræsenterer en ligekædet eller forgrenet alkoxygruppe med 1 til 4 carbonatomer. Typiske C^-C^-alkoxygrupper omfatter methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, n-butoxy, sec-butoxy, isobutoxy og 5 t-butoxy.
Ved "C^-C^-alkylthio" forstås en ligekædet eller forgrenet alkylthiogruppe med 1 til 4 carbonatomer. Typiske C^-C^-alkylthiogrupper omfatter eksempelvis methylthio, 10 ethyl thio, n-propylthio og sec-butylthio.
Forbindelserne ifølge opfindelsen er imidazoliumsalte, og som sådanne kræver de en "terapeutisk acceptabel anion", som i den ovenfor viste formel er defineret ved "X-". En 15 terapeutisk acceptabel anion er enhver egnet anion, som, når den koordineres sammen med imidazolium-kationen, danner et "terapeutisk acceptabelt” salt. Et terapeutisk acceptabelt salt er et salt, som er nyttigt til terapeutisk behandling af varmblodede dyr. De anioner, som sædvanlig-20 vis anvendes, omfatter chlorid, bromid, iodid, sulfonat, p-toluensulfonat, methansulfonat, p-bromphenylsulfonat, -phosphat, carbonat, oxalat, succinat, citrat, benzoat, acetat og lignende. En foretrukken og hyppigt anvendt anion er bromid. En anden foretrukken anion er chlorid.
25
Alle de kombinationer af variable, som er angivet i den ovenfor viste formel I, fører til forbindelser, der sænker blodsukkerniveauet hos pattedyr, men visse af forbindelserne er særligt foretrukne til denne anvendelse.
1 2 3 30 F.eks. er R fortrinsvis methyl, og R og R er fortrins- 2 vis methyl eller hydrogen. Især foretrækkes det, at R og 3 R begge er hydrogen.
En foretrukken procedure til fremstilling af forbindel-35 serne ifølge opfindelsen består i, at man omsætter en 1-alkyl-imidazol med formel III med et phenacyl-derivat med formel IV. Denne reaktion kan illustreres ved det følgen-
DK 164547 B
5 de reaktionsskema: ·==\ ' ° «=· R* 5 / 10 ,/-ντί K>p-\_/ 15 X" j 2 3 4 hvori R , R , R , R , X og m har de ovenfor angivne betydninger.
20 Denne proces gennemføres på simpel måde ved, at man kombinerer et passende phenacyl-derivat med en aekvimolær mængde eller et lille overskud af en 1-alkylimidazol i et fælles opløsningsmiddel. Typiske opløsningsmidler, som egner sig til anvendelse ved denne proces, er aprotiske, 25 og der kan eksempelvis være tale om tetrahydrofuran, di-methylsulfoxid, dimethylformamid, sulfolan, 1,2-di- methoxyethan, diethylether og acetonitril. Det sidstnævnte opløsningsmiddel foretrækkes. Reaktionen er i det væsentlige fuldstændig i løbet af mellem 1 og 72 timer, når 30 den gennemføres ved en temperatur i området fra omkring 0 til omkring 150 eC. Fortrinsvis gennemføres reaktionen ved en temperatur i området fra omkring 20 til omkring 35 “C i et tidsrum på 1 til 24 timer. Produktet kan isoleres ved velkendte procedurer. Det udfældede faste stof kan 35 opsamles ved filtrering, eller man kan fjerne opløsningsmidlerne ved inddampning eller dekantering. Om ønsket kan man rense produktet yderligere ved velkendte teknikker, 6
DK 164547 B
såsom krystallisation eller chromatografi over faste bærere, eksempelvis silicagel eller aluminiumoxid.
Forbindelserne ifølge opfindelsen kan også fremstilles 5 ved alternative syntesemetoder. F.eks. kan man omsætte et passende 1-phenacylimidazol-derivat med et alkylhaloge-nid, hvorved man opnår det tilsvarende l-alkyl-3-phen-acylimidazolium-derivat. Man kan også let fremstille forbindelserne med formel I ved at behandle imidazol med 10 et phenylepoxid, hvorved man opnår den tilsvarende 1-(2-hydroxy-2-phenylethyl)imidazol. Derefter kan man enten oxidere denne forbindelse til en keton, som man omsætter med et alkylhalogenid, eller man kan omsætte forbindelsen med et alkylhalogenid, som man derefter oxiderer til den 15 tilsvarende keton, hvorved man opnår det tilsvarende 1-alkyl-3-phenacylimidazoliumsalt ifølge opfindelsen. Hver af de ovenfor beskrevne procedurer kan gennemføres ved standardprocesser, som vil være velkendte for fagmanden.
4 20 Forbindelser, hvori R er hydroxy, fremstilles fortrinsvis ved, at man først beskytter substituenten, f.eks. med en alkylgruppe til opnåelse af en alkoxy-del i molekylet, hvorefter man fjerner den beskyttende gruppe, f.eks. med en stærk syre, såsom hydrogenbromid, eller med et mildere 25 reagens, såsom iodtrimethylsilan.
På lignende måde kan man beskytte enhver anden reaktiv gruppe på ethvert af de indgående reagenser, som kan gribe forstyrrende ind i reaktionsforløbet, med beskyttende 30 grupper, som vil være velkendte for fagmanden; se f.eks. "Protective Groups in Organic Chemistry", McOmie, ed., Plenum Press, N.Y., N.Y. (1973) eller "Protective Groups in Organic Synthesis", Greene, John Wiley & Sons, N.Y., N.Y. (1981).
Forbindelser med formel I, hvori hydroxy-substituenten på phenylringen indeholder en acyl- eller benzoylgruppe, 35
DK 164547 B
7 fremstilles ligeledes ved generelle prgcesser.
De acylerede forbindelser fremstilles ved standardbetingelser for acylering på et hvilket som helst trin i syn-5 tesen af slutprodukterne ifølge de ovenfor beskrevne procedurer .
Den terapeutisk acceptable anion, som er knyttet til den kationiske imidazolium-del af de omhandlede salte, er i 10 den ovenfor viste formel defineret ved gruppen X-. Arten af den pågældende anion, som indgår i et salt ifølge opfindelsen, er ikke kritisk, så længe saltet som helhed er farmakologisk acceptabelt, og så længe den anioniske del ikke bidrager med uønskede egenskaber til saltet som hel-15 hed. Foretrukne anioner er halogenider, og når man anvender et halogenid, såsom chlorid eller bromid, som anion-del af saltet, kan dette halogenid let udskiftes med en anden anion, såfremt dette måtte være ønskeligt. En sådan udskiftning kan enten foregå direkte ved metatese, dvs.
20 ved dobbelt dekomponering i opløsning eller ved anvendelse af en ionbytterharpiks, eller den kan alternativt foregå ved omdannelse af det kvaternære salt til det tilsvarende hydroxid efterfulgt af en neutralisation af hy-droxidet ved reaktion med en passende syre. F.eks. kan 25 man lede et imidazoliumhalogenid over en hydroxid-ionbyt-terharpiks, eller man kan omsætte imidazoliumhalogenidet med vandigt sølvoxid til dannelse af det tilsvarende imi-dazoliumhydroxid. Ved at omsætte hydroxidet med en syre, såsom methansulfonsyre, myresyre, smørsyre, salpetersyre, 30 phosphorsyre eller lignende, opnår man derefter et imida-zoliumsalt med en anion, der svarer til den anvendte syre.
Udgangsmaterialerne, som anvendes til fremstilling af 35 forbindelserne ifølge opfindelsen, er enten kommercielt tilgængelige forbindelser eller forbindelser, som let kan fremstilles ved kendte processer. F.eks. kan man let 8
DK 164547 B
fremstille de som udgangsmaterialer anvendte phenacyl-forbindelser, hvori X er et halogenid, ved at behandle et acetophenon-derivat med et halogeneringsmiddel, såsom brom eller iod, i methylenchlorid og eddikesyre ved en 5 temperatur i området fra omkring 0 til omkring 25 °C.
Opfindelsen illustreres nærmere ved de følgende eksempler.
10 EKSEMPEL 1 l-methyl-3-[2-(4-methylphenyl)-2-oxoethyl]-lH-imidazo-liumbromid 15
Til en opløsning af 10,6 g (0,05 mol) l-brom-2-(4-methylphenyl) -2 -oxoethan i 150 ml diethylether sattes 4,18 g (0,051 mol) 1-methylimidazol (Aldrich Chemical Company, Milwaukee, Wisconsin). Reaktionsblandingen blev omrørt i 20 omkring 3 timer ved stuetemperatur, hvorefter det udfældede faste stof blev opsamlet ved filtrering. Det resulterende hygroskopiske faste stof blev omkrystalliseret fra methanol/ethylacetat, hvilket gav 4,82 g l-methyl-3-[2-(4-methylphenyl)-2-oxoethyl]-lH-imidazoliumbromid som 25 et fast stof. Der opnåedes endnu et udbytte ud fra filtratet, hvilket gav yderligere 5,8 g produkt (72 %) udbytte. Smp.: 148-151 °C.
Analyse beregnet for C^H-^gBr^O: 30
Teoretisk: C 52,90; H 5,12; N 9,49;
Fundet: C 52,73; H 4,96; N 9,26.
35
DK 164547B
9 EKSEMPEL 2 1-methyl-3-[2-(3-methoxypheny1)-2-oxoethyl]-1H-imidazo-liumbromid 5 -
En opløsning af 4,58 g (0,02 mol) l-brom-2-(3-methoxyphe-nyl)-2-oxoethan i 100 ml diethylether blev filtreret, og filtratet blev behandlet med 1,82 g (0,022 mol) 1-methyl-10 imidazol. Den resulterende reaktionsblanding blev omrørt ved stuetemperatur i omkring 19 timer, hvorefter opløsningen blev dekanteret, og resten blev vasket med di-ethylether. Derefter blev resten opløst i varm acetoni-tril, og efter afkøling fældede mørke nåle ud fra opløs-15 ningen. Det resulterende faste stof blev opsamlet og omkrystalliseret to gange fra acetonitril/ethylacetat, hvilket gav 2,1 g l-methyl-3-[2-(3-methoxyphenyl)-2-oxo-ethyl]-lH-imidazoliumbromid som hvide nåle (34 % udbytte). Smp.: 167-171 °C.
20
Analyse beregnet for ci3Hi5BrN2°2:
Teoretisk: C 50,18; H 4,86; N 9,00; Br 25,68;
Fundet; C 49,89; H 4,75; N 8,98; Br 25,56.
25 EKSEMPEL 3 l-methyl-3-[2-(3-ethoxyphenyl)-2-oxoethyl]-lH-imidazo-liumbromid 30 -
En opløsning af 2,9 g (0,012 mol) l-brom-2-(3-ethoxyphe-nyl)-2-oxoethan i 20 ml acetonitril blev kombineret med 1,03 g (0,013 mol) 1-methylimidazol, og den resulterende 35 blanding blev omrørt ved stuetemperatur i omkring 18 timer. Blandingen blev fortyndet med methanol, og de flygtige bestanddele blev afdampet under reduceret tryk til
DK 164547 B
10 et volumen på omkring 15 ml. Den resulterende opløsning blev fortyndet med ethylacetat, og det udfældede faste stof blev opsamlet ved filtrering. Det opsamlede faste stof blev vasket med ethylacetat og opløst i varm aceto-5 nitril. Blandingen blev renset med aktivt kul, og efter afkøling blev det faste stof opsamlet. Ved omkrystallisation af det faste stof fra acetonitril/diethylether opnåedes to udbytter, som blev kombineret og omkrystalliseret tre gange fra isopropanol. Herved opnåedes 0,27 g 1-10 methyl-3-[2-(3-ethoxyphenyl)-2-oxoethyl]-lH-imidazolium- bromid som lysegule flager (7 % udbytte). Smp.: 137-138 °C.
Analyse beregnet for : 15
Teoretisk: C 51,71; H 5,27; N 8,61; Br 24,57;
Fundet: C 51,54; H 5,01; N 8,40; Br 24,80.
EKSEMPEL 4 20 1-methyl-3-(1,l-dimethyl-2-phenyl-2-oxoethyl)-lH-imidazo-liumbromid 25 En opløsning af 4,6 g (0,02 mol) a-bromisobutyrophenon og 1,8 g (0,022 mol) 1-methylimidazol i 30 ml diethylether blev omrørt ved stuetemperatur i omkring 48 timer. Opløsningsmidlet blev dekanteret fra, hvorefter den resulterende olie blev opslæmmet i ethylacetat. Opløsningsmidlet 30 blev påny dekanteret fra, og resten blev opløst i aceto-nitril, hvorefter der tilsattes en lille mængde ethylacetat. Der dannedes et hvidt bundfald, som blev opsamlet ved filtrering og omkrystalliseret fra methanol/ethylacetat, hvilket gav 3,88 g l-methyl-3-(l,l-dimethyl-2-phe-35 nyl-2-oxoethyl)-lH-imidazoliumbromid som glinsende hvide flager. (63 % udbytte). Smp.: 137-140 °C.
Analyse beregnet for C^H^Brl^O:
DK 164547 B
11
Teoretisk: C 54,38? H 5,54; N 9,06; Br 25,84;
Fundet: C 54,25; H 5,82; N 8,87; Br 25,67.
5 EKSEMPEL 5 l-methyl-3-[2-(4-ethylphenyl)-2-oxoethyl]-lH-imidazolium-bromid 10 -
En opløsning af 4,41 g (0,019 mol) l-brom-2-(4-ethylphe-nyl)-2-oxoethan og 1,65 g (0,02 mol) 1-methylimidazol i 40 ml diethylether blev omrørt ved stuetemperatur i om-15 kring 18 timer. Derefter blev opløsningsmidlet dekanteret fra, og resten blev vasket med diethylether og opløst i en lille mængde acetonitril. Den resulterende opløsning blev fortyndet med en lille mængde ethylacetat, hvorved der dannedes et brunt bundfald. Det faste stof blev op-20 samlet og omkrystalliseret fra acetonitril/ethylacetat, hvilket gav 2,26 g l-methyl-3-[2-(4-ethylphenyl)-2-oxo-ethylJ-lH-imidazoliumbromid som fine gulbrune nåle (udbytte 38 %). Smp.: 177-179 eC.
25 Analyse beregnet for C14H17BrN20:
Teoretisk: C 54,38; H 5,54; N 9,06; Br 25,84;
Fundet: C 54,13; H 5,81? N 9,04; Br 26,05.
30 EKSEMPEL 6 1-methyl-3-[2-(2-methylpheny1)-2-oxoethyl]-IH-imidazo-liumbromid
En opløsning af 4,22 g (0,02 mol) l-brom-2-(2-methylphe-nyl)-2-oxoethan, 2,64 g (0,032 mol) 1-methylimidazol og 35 12
DK 164547 B
60 ml diethylether blev omrørt ved stuetemperatur i omkring 17 timer. Derefter blev opløsningsmidlet dekanteret fra, og resten blev vasket med diethylether. Den vaskede rest blev opløst i varm acetonitril, hvorefter den resul-5 terende opløsning blev afkølet og fortyndet med diethylether. Det faste stof blev opsamlet og omkrystalliseret to gange fra acetonitril/diethylether, hvilket gav 1,99 g 1 -methyl - 3- [2-(2 -met hyl phenyl )-2- oxoe t hy 1 ]-1H-imidazo-liumbromid som hvide nåle (34 % udbytte). Smp.: 152-154 10 °C.
Analyse beregnet for ci3Hi5BrN20:
Teoretisk: C 52,90; H 5,12; N 9,49; Br 27,07; 15 Fundet: C 52,82; H 5,28; N 9,54; Br 27,14.
EKSEMPEL 7 1- methyl-3- (l-methyl-2-phenyl-2-oxoethyl )-lH-imidazolium- 20 bromid
En opløsning af 8 ml (0,047 mol) 90 % ren 1-phenyl-1-oxo- 2- brompropan og 4,25 g (0,052 mol) 1-methylimidazol i 100 25 ml diethylether blev omrørt ved stuetemperatur i omkring 24 timer. Det udfældede faste stof blev opsamlet ved filtrering, vasket med diethylether og opløst i methanol.
Den resulterende opløsning blev fortyndet med diethylether, og det hvide faste stof, som herved dannedes, blev 30 opsamlet ved filtrering. Det faste stof blev omkrystalliseret fra methanol/diethylether, hvilket gav 7,65 g 1-methyl-3-(l-methyl-2-phenyl-2-oxoethyl)-lH-imidazolium-bromid som hvide krystaller (55 % udbytte). Smp.: 167-170 °C.
35
Analyse beregnet for C^H^Br^O:
DK 164547 B
13
Teoretisk: C 52,90; H 5,12; N 9,49;
Fundet: C 52,73; H 4,95; N 9,26;.
5 EKSEMPEL 8 l-methyl-3-[l-methyl-2-(4-methylphenyl)-2-oxoethyl]-1H-imidazoliumbromid 10 -
En opløsning af 2,24 g (0,01 mol) l-(4-methylphenyl)-l-oxo-2-brompropan og 0,9 g (0,011 mol) 1-methylimidazol i 50 ml diethylether blev omrørt ved stuetemperatur i om-15 kring 18 timer. Opløsningsmidlet blev dekanteret fra, og resten blev vasket med diethylether og opløst i acetoni-tril. Den resulterende opløsning blev fortyndet med diethylether, og det herved udfældede faste stof blev opsamlet ved filtrering. Det faste stof blev derpå omkry-20 stalliseret fra acetonitril/diethylether, hvilket gav 0,33 g l-methyl-3-[l-methyl-2-(4-methylphenyl)-2-oxoethyl] -lH-imidazoliumbromid som et fast stof (11 % udbytte). Smp.: 175-177 °C.
25 Analyse beregnet for C^H^Brl^O:
Teoretisk: C 54,38; H 5,54; N 9,06;
Fundet: C 54,09; H 5,54; N 9,17;.
30 Fra filtratet opnåedes endnu en portion, som gav yderligere 0,4 g af titelproduktet. Smp.: 174-178 °C
35
DK 164547 B
14 EKSEMPEL 9 l-methyl-3-[2-(2,4-dimethylphenyl)-2-oxoethyl]-lH-imida-zoliumbromid 5 -
En opløsning af 4,76 g (0,021 mol) l-brom-2-(2,4-dimethylphenyl )-2-oxoethan og 1,76 g (0,021 mol) 1-methylimi-dazol i 50 ml diethylether blev omrørt ved stuetemperatur 10 i omkring 21 timer. Derefter blev opløsningsmidlet dekanteret fra, og resten blev vasket med diethylether. Resten blev derefter omkrystalliseret fra acetonitril/ethylace-tat til opnåelse af 3,32 g af titelproduktet som hvide krystaller (51 % udbytte). Smp.: 179-181 °C.
15
Analyse beregnet for C^^H^^BrN^O:
Teoretisk: C 54,38; H 5,54; N 9,09; Br 25,84;
Fundet: C 54,18; H 5,46; N 8,86; Br 25,96.
20 EKSEMPEL 10 l-methyl-3-[2-(3-methylphenyl)-2-oxoethyl]-lH-imidazo-liumbromid 25 -
En opløsning af 5,16 g (0,024 mol) l-brom-2-(3-methylphenyl ) -2 -oxoethan og 2,15 g (0,026 mol) 1-methylimidazol i omkring 30 ml diethylether blev omrørt ved stuetemperatur 30 i ca. 19 timer. Opløsningsmidlet blev dekanteret fra, og den resulterende brune rest blev vasket med diethylether. Derefter blev resten vasket med varm acetonitril og omkrystalliseret to gange fra acetonitril/diethylether, hvilket gav 1,74 g l-methyl-3-[2-(3-methylphenyl)-2-oxo-35 ethyl]-IH-imidazoliumbromid som hvide nåle (25 % udbytte). Smp.: 185-187 °C.
Analyse beregnet for C^gH25BrN2^:
DK 164547 B
15
Teoretisk: C 52,90; H 5,12; N 9,49; Br 27,07;
Fundet: C 53,11; H 5,08; N 9,43; Br 26,96.
5
De følgende eksempler illustrerer andre forbindelser ifølge opfindelsen, som fremstilledes ved de ovenfor beskrevne generelle procedurer: 10 EKSEMPEL 11 l-methyl-3-[2-(2,5-dimethoxyphenyl)-2-oxoethyl]-lH-imida-zoliumbromid, smp.: 207-210 °C (dek.).
15 Analyse beregnet for ci4Hi7BrN2°3:
Teoretisk: C 49,28; H 5,02; N 8,21; Br 23,42;
Fundet: C 49,05; H 4,98; N 8,08; Br 23,14.
20 EKSEMPEL 12
l-n-propyl-3- (2-phenyl-2-oxoethyl) -lH-imidazoliumchlorid, smp.: 143-150 °C
25 Analyse beregnet for C14H17C1N20:
Teoretisk: C 63,51; H 6,47; N 10,58;
Fundet: C 64,81; H 6,77; N 9,86.
30 EKSEMPEL 13 l-methyl-3- [2-(2 -methoxyphenyl) -2-oxoethyl] -lH-imidazo-liumbromid, smp.: 165-167 °C.
35
Analyse beregnet for :
DK 164547 B
16
Teoretisk: C 50,18; H 4,86; N 9,00; Br 25,68;
Fundet: C 49,95; H 4,97; N 8,78; Br 25,92.
5 EKSEMPEL 14 l-methyl-3-[2-(3,5-dimethoxyphenyl)-2-oxoethyl]-lH-imida-zoliumbromid, smp.: 239-241 °C (dek.).
10
Analyse beregnet for C14H17BrN2°3:
Teoretisk: C 49,28; H 5,02; N 8,21; Br 23,42;
Fundet: C 49,33; H 4,98; N 7,97; Br 23,34.
15 EKSEMPEL 15 l-methyl-3- [2- (4-ethoxyphenyl) -2-oxoethyl] -lH-imidazo-liumbromid, smp.: 143-146 °C.
20
Analyse beregnet for ^ι4Ηι7ΒγΝ2°2:
Teoretisk: C 51,71; H 5,27; N 8,61; Br 24,57;
Fundet: C 51,49; H 5,39; N 8,42; Br 24,45.
25 EKSEMPEL 16 l-methyl-3-[2-(3,4-dimethylphenyl)-2-oxoethyl]-lH-imida-zoliumbromid, smp.: 163-165 °C.
30
Analyse beregnet for C^H^Br^O:
Teoretisk: C 54,38; H 5,54; N 9,09; Br 25,84;
Fundet: C 54,61; H 5,49; N 9,17; Br 25,90.
35
DK 164547 B
17 EKSEMPEL 17 l-methyl-3-[2-(4-methoxyphenyl)-2-oxoethyl]-lH-imidazo-liumbromid, smp.; 156-159 °C.
5
Analyse beregnet for ci3Hi5BrN2°2:
Teoretisk: C 50,18; H 4,86; N 9,00; Br 25,68;
Fundet: C 49,98; H 5,11; N 8,82; Br 25,95.
10 EKSEMPEL 18 l-methyl-3-(2-phenyl-2-oxoethyl)-lH-imidazoliumchlorid, smp.: 104-108 °C.
15
Analyse beregnet for C-^H^Cl^O:
Teoretisk: C 60,89; H 5,53; N 11,84; Cl 14,98;
Fundet: C 59,63; H 5,35; N 11,37; Cl 14,33.
20 EKSEMPEL 19 1-(1-propyl)-3-[2-(3-methoxyphenyl)-2-oxoethyl]-lH-imida-zoliumbromid 25 -
Titelforbindelsen blev fremstillet ved følgende procedure:
30 En omrørt opløsning af 1,08 g l-(3-methoxyphenacyl)imida-zol i 20 ml acetonitril blev behandlet med 2-brompropan ved stuetemperatur i 7 dage. Derefter blev opløsningsmidlet fjernet i vakuum, og resten, som var et brunt glasag-tigt stof, blev tritureret med tetrahydrofuran, hvilket 35 gav et næsten hvidt pulver. Ved omkrystallisation af dette pulver fra methanol/tetrahydrofuran opnåedes produktet som fine hvide nåle med et smeltepunkt på 177-179 °C
DK 164547 B
18 (dek.).
Analyse beregnet for ci5HigN2^2Br: 5 Teoretisk: C 53,11; H 5,65; N 8,26;
Fundet: C 52,91; H 5,39; N 8,35.
Ved at følge denne procedure fremstillede man produkterne i eksempel 20 og 21: 10 EKSEMPEL 20 l-methyl-3-[2-(3-hydroxyphenyl)-2-oxoethyl]-lH-imidazo-lium-4-methylbenzensulfonat, smp.: 96-98 °C (dek.).
15
Analyse beregnet for ci9H20N2°5S:
Teoretisk: C 58,75; H 5,19; N 7,21; S 8,25;
Fundet: C 58,54; H 4,91; N 7,22; S 8,02.
20 EKSEMPEL 21 l-methyl-3-[2-(3-trifluormethylphenyl)-2-oxoethyl]-1H- imidazoliumiodid, smp.: 184-186 °C (dek.).
25
Analyse beregnet for ^3^21¾01¾1:
Teoretisk: C 39,41; H 3,05; N 7,07;
Fundet: C 39,65; H 3,26; N 7,02.
30
Med den foreliggende opfindelse bliver det muligt at sænke blodsukkerniveauet hos pattedyr, idet man indgiver dyret en effektiv mængde af en imidazolium-forbindelse med formel I. Betegnelsen "effektiv mængde" betyder den mæng-35 de af forbindelsen, som er nødvendig til at frembringe en hypoglykæmisk virkning efter indgivelsen, fortrinsvis til et pattedyr, som er modtageligt for sent udbrudt diabe- 19
DK 164547 B
tes.
De aktive forbindelser ifølge opfindelsen er effektive over et bredt dosisområde. F.eks. vil de daglige doser 5 normalt falde inden for området fra omkring 0,5 til omkring 500 mg/kg legemsvægt. Til behandling af voksne mennesker foretrækker man et dosisområde på mellem ca. 1,0 og ca. 100 mg/kg legemsvægt i hele eller opdelte doser.
Det vil imidlertid være klart for fagmanden, at den mæng-10 de af forbindelsen, som faktisk indgives, bestemmes af lægen i lyset af de relevante omstændigheder, herunder tilstanden, der skal behandles, valget af forbindelse til indgivelse, den enkelte patients alder, vægt og respons, sværhedsgraden af patientens symptomer og den valgte ind-15 givelsesvej. De ovenfor angivne dosisintervaller skal derfor ikke opfattes som værende begrænsende for opfindelsen. De omhandlede forbindelser indgives fortrinsvis oralt med henblik på at sænke blodsukkerindholdet hos pattedyr, men det bemærkes, at forbindelserne også kan 20 indgives ad en række andre indgivelsesveje, såsom trans-dermal, subkutan, intranasal, intramuskulær og intravenøs indgivelse.
Forbindelserne ifølge opfindelsen har en anderledes virk-25 ning end sulfonylurinstoffer, og de menes at forbedre insulin-resis tensen. Derfor er de omhandlede forbindelser særligt velegnede til behandling af diabetikere af type II (sygdomsudbrud i en voksen alder), eftersom mange af disse patienter har en tilstrækkelig mængde cirkulerende 30 insulin, men er resistente over for insulin i sig selv.
Den nøjagtige mekanisme, hvormed de omhandlede forbindelser virker, er imidlertid endnu ikke kendt, og den foreliggende opfindelse er derfor ikke underkastet begrænsninger med hensyn til virkemåde.
Som bemærket ovenfor indgives de omhandlede forbindelser fortrinsvis oralt til den pågældende patient. Det er mu- 35
DK 164547 B
20 ligt at indgive en forbindelse ifølge opfindelsen direkte uden nogen form for formulering, men man foretrækker at anvende forbindelserne i form af et farmaceutisk præparat, som består af et farmaceutisk acceptabelt bærestof, 5 fortyndingsmiddel eller excipiens sammen med en forbindelse ifølge opfindelsen. Sådanne præparater indeholder fra omkring 0,1 til omkring 90 % af en forbindelse ifølge opfindelsen.
10 Når man skal fremstille præparaterne ifølge opfindelsen, blander man sædvanligvis den aktive bestanddel med et bærestof, fortynder den med et bærestof eller indeslutter den i et bærestof, som kan have form af en kapsel, en papirpose eller en anden egnet beholder. Når bærestoffet 15 tjener som fortyndingsmiddel, kan det være et fast, halvfast eller flydende materiale, som virker som transporterende middel, excipiens eller medium for den aktive bestanddel. Præparaterne kan således have form af tabletter, piller, pulvere, pastiller, pulverbreve, oblatkap-20 sier, eliksirer, emulsioner, opløsninger, siruper, sus pensioner, aerosoler (som fast stof eller i et flydende medium) og bløde og hårde gelatinekapsler.
Eksempler på egnede bærestoffer, excipienser og fortyn-25 dingsmidler omfatter lactose, dextrose, saccharose, sor bitol, mannitol, stivelse, acaciegummi, calciumphosphat, alginater, calciumsilicat, mikrokrystallinsk cellulose, polyvinylpyrrolidon, cellulose, tragantgummi, gelatine, sirup, methylcellulose, methyl- og propylhydroxybenzoa-30 ter, talkum, magnesiumstearat, vand og mineralolie. Formuleringerne kan også indeholde befugtningsmidler, emulgerings- og suspenderingsmidler, konserveringsmidler, sødemidler eller aromastoffer. Formuleringerne ifølge opfindelsen kan fremstilles på en sådan måde, at man enten 35 opnår en hurtig, en vedvarende eller en forsinket frigivelse af den aktive bestanddel efter indgivelse til patienten, idet man ved fremstillingen anvender i sig selv
DK 164547 B
21 kendte procedurer.
Til oral indgivelse kan en forbindelse ifølge opfindelsen blandes med bærestoffer og fortyndingsmidler og støbes 5 til tabletter eller indesluttes i gelatinekapsler.
Præparaterne formuleres fortrinsvis i enhedsdosisform, således at hver dosisenhed indeholder fra omkring 1 til omkring 500 mg, sædvanligvis fra omkring 5 til omkring 10 300 mg af den aktive bestanddel. Betegnelsen "enhedsdo sisform" refererer til fysisk adskilte enheder, som egner sig som enhedsdoser for humane patienter og andre pattedyr, idet hver enhed indeholder en på forhånd bestemt mængde af det aktive materiale, som er beregnet til at 15 fremkalde den ønskede terapeutiske virkning, i kombination med et farmaceutisk acceptabelt bærestof.
Dette aspekt illustreres nærmere ved de følgende formuleringseksempler. De beskrevne formuleringer kan som aktiv 20 forbindelse indeholde en hvilken som helst farmaceutisk forbindelse med formel I.
FORMULERING 1 25 Man fremstiller hårde gelatinekapsler under anvendelse af de følgende ingredienser: Mængde pr. Koncentration kapsel_ efter vægt (%) 30 l-methyl-3-[2-(4-methyl-phenyl)-2-OKoethyl]-1H- imidazoliumbromid 250 mg 55,0
Stivelse, tørret 200 mg 43,0 35 Magnesiumstearat 10 mg 2,0 460 mg 100,0 22
DK 164547 B
De ovenfor angivne ingredienser blandes og fyldes i hårde gelatinekapsler i mængder på 460 mg pr. kapsel.
FORMULERING 2 5
Kapsler, som hver indeholder 20 mg medikament, fremstilles som følger: Mængde pr. Koncentration 10 kapsel efter vægt (%) l-methyl-3-[2-(3-methoxy-phenyl)-2-oxoethyl]-1H- imidazoliumbromid 20 mg 10,0 15 Stivelse, 89 mg 44,5
Mikrokrystallinsk cellulose 89 mg 44,5
Magnesiumstearat 2 mg 1,0 200 mg 100,0 20
Den aktive bestanddel blandes med cellulose, stivelse og magnesiumstearat og ledes igennem en sigte med maskevidde 350 um, hvorefter blandingen fyldes i hårde gelatinekapsler.
25 30 35
Kapsler, der hver indeholder 100 mg af den aktive be standdel, fremstilles som følger: FORMULERING 3
DK 164547 B
23 5 Mængde pr. Koncentration kapsel efter vægt (%) 1-methyl-3-[2-(3-ethoxy-10 phenyl)-2-oxoethyl]-1H- imidazoliumbromid 100 mg 28,57
Polyoxyethylensorbitan- monooleat 50 ug 0,014
Stivelsespulver 250 mg 71,418 15 - - 350,05 mg 100,00
De ovennævnte ingredienser blandes omhyggeligt og anbringes i tomme gelatinekapsler.
20 25 30 35
Tabletter, der hver indeholder 10 mg af den aktive be standdel, fremstilles som følger: FORMULERING 4
DK 164547 B
24 5 Mængde pr. Koncentration kapsel efter vægt (%) l-methyl-3-(1,1-dimethyl-10 2-phenyl-2-oxoethyl)-1H- imidazoliumbromid 10 mg 10,0
Stivelse 45 mg 45,0
Mikrokrystallinsk cellulose 35 mg 35,0
Polyvinylpyrrolidon 15 (som 10 % opløsning i vand) 4 mg 4,0
Natriumcarboxymethyl- stivelse 4,5 mg 4,5
Magnesiumstearat 0,5 mg 0,5
Talkum 1 mg 1,0 20 - - 100 mg 100,0
Den aktive bestanddel ledes sammen med stivelse og cellulose igennem en sigte med maskevidde 350 um, og der blan-25 des omhyggeligt. Opløsningen af polyvinylpyrrolidon blan des med det resulterende pulver, som derefter ledes igennem en sigte med maskevidde 1410 um. Det herved frembragte granulat tørres ved 50-60 “C og ledes igennem en sigte med maskevidde 1000 um. Natriumcarboxymethyl-stivelse, 30 magnesiumstearat og talkum, som forinden er ledt igennem en sigte med maskevidde 250 um, sættes derefter til granulatet, som efter blanding presses på en tabletmaskine til opnåelse af tabletter, der hver vejer 100 mg.
35
DK 164547 B
25 FORMULERING 5
En tablet-formulering kan fremstilles ved anvendelse af de nedenfor angivne ingredienser: 5 Mængde pr. Koncentration kapsel efter vagt (%) l-methyl-3-[2-(4-ethyl-10 phenyl)-2-oxoethyl]-1H- imidazoliumbromid 250 mg 38,0
Cellulose, mikro- krystallinsk 400 mg 60,0
Siliciumdioxid, 15 røget 10 mg 1,5
Stearinsyre 5 mg 0,5 665 mg 100,0 20 Komponenterne blandes og presses til tabletter, der hver vejer 665 mg.
25 30 35
Suspensioner, der hver indeholder 5 mg medikament pr. 5 ml dosis, fremstilles som følger: FORMULERING 6
DK 164547 B
26 5 pr. 5 ml suspension_ l-methyl-3-[2-(2-methyl-10 phenyl)-2-oxoethyl]-1H- imidazoliumbromid 5 mg
Natriumcarboxymethyl- cellulose 50 mg
Sirup 1,25 ml 15 Benzoesyreopløsning 0,10 ml
Aroma g.v.
Farve q.v.
Vand op til 5 ml.
20 Medikamentet ledes gennem en sigte med maskevidde 350 nm og blandes med natriumcarboxymethylcellulose og sirup til dannelse af en blød pasta. Benzoesyreopløsningen, aromastoffet og farvestoffet fortyndes med noget af vandet og tilsættes under omrøring. Derefter tilsættes en tilstræk-25 kelig mængde vand til at frembringe det fornødne volumen.
30 35 FORMULERING 7
DK 164547 B
27
Man fremstiller en aerosolopløsning, der indeholder de følgende komponenter: 5
Koncentration efter vægt (%) l-methyl-3-(l-methyl-2-oxo-2 10 phenylethyl)-1H- imidazoliumbromid 0,25
Ethanol 29,75 "Propellant 22" drivmiddel (chlordi fluormethan) 70,00 15 100,00
Den aktive forbindelse blandes med ethanol, og blandingen sættes til en del af drivmidlet, afkøles til -30 °C og overføres til en påfyldningsanordning. Derefter fyldes 20 den fornødne mængde af blandingen på en rustfri stålbeholder og fortyndes yderligere med den resterende del af drivmidlet. Endelig forsynes beholderen med ventil-enhe der.
25 Den hypoglykæmiske virkning af de omhandlede forbindelser blev bestemt ved at afprøve effektiviteten af formuleringer af de omhandlede forbindelser in vivo i levedygtige gule fedtsyre-diabetiske mus. Testproceduren er beskrevet i detaljer nedenfor.
30
Man fremstillede testformuleringerne ved at opløse testforbindelsen i saltvand indeholdende 2 % Emulphor (et overfladeaktivt middel i form af en polyoxyethyleret vegetabilsk olie fra GAF Corp. ) til opnåelse af et dosis-35 niveau på 100 mg/kg. Hver testformulering blev gennem fodring indgivet til 6 levedygtige gule fedtsyre-diabetiske mus. Blodsukkerniveauet hos musene blev bedømt ef- 28
DK 164547 B
ter O, 2 og 4 timers forløb efter indgivelsen. Man beregnede gennemsnittet af de 6 værdier, og resultaterne fremgår af den efterfølgende tabel: 5 10 15 20 25 30 35 TABEL 1
DK 164547 B
Blodglucose-niveauer hos fedtsyre-diabetiske mus 29 5 Forbindelse Timer efter fra eksempel indgivelse Procent blodglucose 1 0 100 2 80+3 10 4 88+8 2 0 100 2 63+4 4 76+4 15 3 0 100 2 66+9 4 89+4 20 4 0 100 2 84+5 4 78+8 5 0 100 25 2 77+5 4 88+6 6 0 100 2 93+6 30 4 95+6 7 0 100 2 70+6 4 61+7 35
Blodglucose-niveauer hos fedtsyre-diabetiske mus TABEL 1 (fortsat) 30
DK 164547 B
5 Forbindelse Timer efter fra eksempel indgivelse Procent blodglucose 8 0 100 2 75+5 10 4 69+8 9 0 100 2 77+4 4 76+5 15 10 0 100 2 78+5 4 73+7 20 11 0 100 2 78+5 4 86+7 12 0 100 25 2 79+7 4 79+7 13 0 100 2 83+9 30 4 101+11 14 0 100 2 90+5 4 108+5 35 TABEL 1 (fortsat
Blodglucose-niveauer hos fedtsyre-diabetiske mus 31 DK ' 5 Forbindelse Timer efter fra eksempel indgivelse Procent blodglucose 15 0 100 2 78+9 10 4 103+5 16 0 100 2 83+4 * 4 95+4 15 17 0 100 2 79+3 4 93+7 20 18 0 100 2 74+4 4 71+7
Visse af de omhandlede forbindelser blev også afprøvet på 25 rotter med diabetes af type II, og forbindelserne viste sig også at være i stand til at sænke blodglucose-ni-veauerne hos disse dyr.
30 35

Claims (8)

1. Imidazoliumsalte til brug ved sænkning af blodsukker-5 niveauet hos pattedyr, kendetegnet ved, at de har den almene formel ·==· RS 0 a=* R4
10 R,_i\ y1—y” (I) \ / * k5 \—/ x" 15 hvori R1 er C-^-C^-alkyl; 2 3 20. og R hver for sig er hydrogen eller C^-C^-alkyl; 4 5 hver af grupperne R er -OR , C^-C^-alkyl, C^-C^-alkoxy, trifluormethyl eller C1-C^-alkylthio; 25 0 fl 5 6 R er hydrogen eller - C - R ; hver af grupperne R6 er C-^-C^-alkyl eller phenyl; 30 X er en terapeutisk acceptabel anion; og m er 0, 1 eller 2.
2. Forbindelse ifølge krav 1, kendetegnet ved, 4 5 at hver af grupperne R er -OR , C^-C^-alkyl, C^-C^-alk-oxy eller C^-C^-alkylthio, idet R5 har den i krav 1 an- DK 164547 B givne betydning.
3. Forbindelse ifølge krav 2, kendetegnet ved, 1 2 3 at R er methyl, og at R og R begge er hydrogen. 5
4. Forbindelse ifølge krav 2 eller 3, kendetegnet ved, at den er valgt blandt l-methyl-3-[2-(4-me-thylphenyl)-2-oxoethyl]imidazoliumbromid, l-methyl-3-[2-(3-methoxyphenyl)-2-oxoethyl]-lH-imidazoliumbromid, 1-me- 10 thyl-3-[2-(3-ethoxyphenyl)-2-oxoethyl]-lH-imidazoliumbro- mid, l-methyl-3-[2-(4-ethylphenyl)-2-oxoethyl]-lH-imida-zoliumbromid, l-methyl-3-[2-(2-methylphenyl)-2-oxoethyl]-IH-imidazoliumbromid, l-methyl-3-[2-(2,4-dimethylphenyl)- 2- oxoethyl]-IH-imidazoliumbromid, l-methyl-3-[2-(3-me- 15 thylphenyl)-2-oxoethyl]-IH-imidazoliumbromid og 1-methyl- 3- [2-(2,5-dimethoxyphenyl)-2-oxoethyl]-lH-imidazoliumbro-mid.
5. Forbindelse ifølge krav 2, kendetegnet ved, 2 3 20 at den ene af grupperne R og R er hydrogen, mens den anden er methyl, og at R"1 er methyl.
6. Forbindelse ifølge krav 2, kendetegnet ved, 12 3 at R , R og R alle betegner methyl. 25
7. Farmaceutisk præparat, kendetegnet ved, at det som aktiv bestanddel indeholder en forbindelse med formel (i) ifølge ethvert af de foregående krav i kombination med et eller flere farmaceutisk acceptable bære- 30 stoffer, fortyndingsmidler eller excipienser.
8. Farmaceutisk præparat ifølge krav 7, kendete g- 4 net ved, at hver af grupperne R i forbindelsen med 5 formel (I) uafhængigt af hinanden betegner -OR , C.-C^-35 alkyl, C^-C^-alkoxy eller C^-C^-alkylthio, idet Rb har den i krav 1 angivne betydning.
DK515285A 1984-11-13 1985-11-08 Imidazoliumsalte til brug ved saenkning af blodsukkerniveauet hos pattedyr og farmaceutiske praeparater indeholdende saadanne salte DK164547C (da)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US06/670,776 US4609670A (en) 1984-11-13 1984-11-13 Imidazolium hypoglycemic agents
US67077684 1984-11-13

Publications (4)

Publication Number Publication Date
DK515285D0 DK515285D0 (da) 1985-11-08
DK515285A DK515285A (da) 1986-05-14
DK164547B true DK164547B (da) 1992-07-13
DK164547C DK164547C (da) 1992-11-30

Family

ID=24691822

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK515285A DK164547C (da) 1984-11-13 1985-11-08 Imidazoliumsalte til brug ved saenkning af blodsukkerniveauet hos pattedyr og farmaceutiske praeparater indeholdende saadanne salte

Country Status (21)

Country Link
US (1) US4609670A (da)
EP (1) EP0182533B1 (da)
JP (1) JPH0647576B2 (da)
KR (1) KR880001231B1 (da)
CN (1) CN1013444B (da)
AR (1) AR244671A1 (da)
AT (1) ATE46505T1 (da)
AU (1) AU574532B2 (da)
CA (1) CA1266673A (da)
DE (1) DE3573114D1 (da)
DK (1) DK164547C (da)
EG (1) EG17707A (da)
ES (1) ES8702370A1 (da)
GR (1) GR852707B (da)
HU (1) HU195490B (da)
IE (1) IE59093B1 (da)
NZ (1) NZ214088A (da)
PH (1) PH21656A (da)
PT (1) PT81439B (da)
SU (1) SU1424733A3 (da)
ZA (1) ZA858499B (da)

Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1142778C (zh) * 1995-01-18 2004-03-24 奥尔顿有限公司 噻唑鎓化合物用于预防和逆转高级糖基化终产物形成的用途
US5656261A (en) * 1995-01-18 1997-08-12 The Picower Institute For Medical Research Preventing and reversing advanced glycosylation endproducts
FI119756B (fi) * 1995-01-18 2009-03-13 Alteon Inc Tiatsoliumyhdisteiden käyttö pitkälle edenneen glykosylaation lopputuotteiden muodostumisen estossa ja suunnan muutoksessa
US20040198795A1 (en) * 1996-05-08 2004-10-07 Wagle Dilip R Substituted imidazoliums and methods of use therefor
US6121300A (en) * 1998-11-10 2000-09-19 Wagle; Dilip R. Reversing advanced glycosylation cross-links using heterocyclic-substituted thiazolium salts
US6781039B2 (en) * 2002-05-07 2004-08-24 Stine Seed Farm, Inc. Soybean cultivar S010360
DE102006028264B4 (de) * 2006-01-10 2008-12-11 Uwe Pisching Sägebock
CN100460395C (zh) * 2006-07-06 2009-02-11 云南大学 芳环和杂环酰甲基咪唑盐类化合物及其制备方法
EP3064204A1 (en) * 2010-03-01 2016-09-07 GTx, Inc. Compounds for treatment of cancer
JP7692834B2 (ja) * 2019-03-11 2025-06-16 ノシオン セラピューティクス，インコーポレイテッド 荷電したイオンチャンネル遮断薬および使用方法
CA3129111A1 (en) 2019-03-11 2020-09-17 Bridget M. Cole Charged ion channel blockers and methods for use
US10933055B1 (en) 2019-11-06 2021-03-02 Nocion Therapeutics, Inc. Charged ion channel blockers and methods for use

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3852301A (en) * 1973-06-21 1974-12-03 Squibb & Sons Inc Enol betaines of imidazoles
US4017631A (en) * 1974-11-19 1977-04-12 Janssen Pharmaceutica N.V. Imidazolium salts
GB1533706A (en) * 1976-03-01 1978-11-29 Ici Ltd Fungicidal imidazoles and 1,2,4-triazoles
DE2643563A1 (de) * 1976-09-28 1978-03-30 Bayer Ag Alpha-(4-biphenylyl)-benzyl-azolium- salze, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung zur bekaempfung von mikroorganismen
DE2714290A1 (de) * 1977-03-31 1978-10-05 Bayer Ag Fungizide mittel
JPS5479278A (en) * 1977-12-05 1979-06-25 Nippon Soda Co Ltd Imidazolium halide
JPS58150567A (ja) * 1982-03-03 1983-09-07 Kissei Pharmaceut Co Ltd 新規な１，３−二置換イミダゾ−ル誘導体およびその製造方法
US4581370A (en) * 1983-07-12 1986-04-08 Schering A.G. Antiarrhythmic imidazoliums

Also Published As

Publication number Publication date
PT81439A (en) 1985-12-01
HUT39164A (en) 1986-08-28
EG17707A (en) 1990-08-30
EP0182533B1 (en) 1989-09-20
GR852707B (da) 1986-03-10
SU1424733A3 (ru) 1988-09-15
PH21656A (en) 1988-01-13
JPS61122212A (ja) 1986-06-10
CA1266673A (en) 1990-03-13
KR860004029A (ko) 1986-06-16
US4609670A (en) 1986-09-02
ZA858499B (en) 1987-06-24
AU4973785A (en) 1986-05-22
AR244671A1 (es) 1993-11-30
NZ214088A (en) 1988-09-29
AU574532B2 (en) 1988-07-07
DE3573114D1 (en) 1989-10-26
DK515285D0 (da) 1985-11-08
PT81439B (pt) 1988-03-03
IE59093B1 (en) 1994-01-12
CN1013444B (zh) 1991-08-07
CN85108115A (zh) 1986-07-30
KR880001231B1 (ko) 1988-07-12
IE852822L (en) 1986-05-13
DK515285A (da) 1986-05-14
ES8702370A1 (es) 1987-01-01
DK164547C (da) 1992-11-30
EP0182533A2 (en) 1986-05-28
JPH0647576B2 (ja) 1994-06-22
ATE46505T1 (de) 1989-10-15
EP0182533A3 (en) 1987-06-03
ES548797A0 (es) 1987-01-01
HU195490B (en) 1988-05-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US5276058A (en) 3,4-dihydroxychalcone derivatives
CN107652283B (zh) 用于代谢综合征的治疗的化合物
DK164547B (da) Imidazoliumsalte til brug ved saenkning af blodsukkerniveauet hos pattedyr og farmaceutiske praeparater indeholdende saadanne salte
BG61840B1 (bg) Соли на антимигренни индолови производни
HU230762B1 (hu) Hidropiridin-származékok maleát addíciós sója
US20090182039A1 (en) Choline Salt Crystal of Azulene Compound
JPH0342243B2 (da)
JPH04308560A (ja) ベンズアミドおよびスルホンアミド低血糖剤
KR100409168B1 (ko) 약제의결정변체
US4683312A (en) Imidazolium hypoglycemic agents
US5162323A (en) Inhibition of the withdrawal syndrome
CA1231950A (fr) Procede d'obtention de nouveaux derives substitues du 2,5-diamino 1,4-diazole et des compositions pharmaceutiques en renfermant
NO742361L (da)
FR2476071A1 (fr) Nouveaux acides 2-amino-3-(a-hydroxybenzyl)-phenylacetiques et leurs esters et amides, utiles notamment comme agents anti-inflammatoires, et compositions pharmaceutiques les contenant
NO852778L (no) Nye derivater av 3,4,5-trihydroksypiperidin, fremgangsmaate til deres fremstilling og deres anvendelse som legemiddel saavel i dyrenaering
MC1143A1 (fr) Derives de thiouree
US4843093A (en) Butyrolactone derivatives, process for production thereof and use therefor
KR101229282B1 (ko) 신규한 치환 5-원 아자사이클 염 및 단백질 노화 관련 질환의 치료에서의 그의 용도
NO159588B (no) Analogifremgangsm te for fremstilling av terapeutisk aktive 5-okso-2-pyrrolidin-propansyrederivater.
CH644375A5 (fr) Pyridylaminotriazoles et composition pharmaceutique les contenant.
CZ182895A3 (en) Lysine salt of 6-chloro-5-fluoro-3-(2-thenoyl)-2-oxindole-1-carboxamide per se and for treating diseases, and pharmaceutical composition based thereon
CN108558843B (zh) 一种香豆素-三唑-靛红型化合物及其制备方法和应用
JP3621495B2 (ja) 抗真菌剤
CN106279041A (zh) 苯基嘧啶衍生物及其制备方法和用途
NZ226006A (en) Pyridyl ethanolamine derivatives, animal feedstuffs and medicaments

Legal Events

Date Code Title Description
PBP Patent lapsed