KR101229282B1 - 신규한 치환 5-원 아자사이클 염 및 단백질 노화 관련 질환의 치료에서의 그의 용도 - Google Patents

신규한 치환 5-원 아자사이클 염 및 단백질 노화 관련 질환의 치료에서의 그의 용도 Download PDF

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Abstract

본 발명은 본 명세서에서 정의된 바와 같은 작용기를 갖는, 식 (I)의 5-원 아자사이클 화합물, 그의 약학적으로 허용가능한 염 및 그의 수화물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 상기 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 그의 수화물을 포함하는 약학적 조성물, 및 (i) 피부 탄력의 개선 또는 피부 주름 감소, (ii) 당뇨병 치료, (iii) 심각한 당뇨병 후유증의 치료 또는 경감, (iv) 신장 손상(kidney damage)의 치료 또는 경감, (v) 혈관계 손상의 치료 또는 경감, (vi) 고혈압의 치료 또는 경감, (vii) 망막병증의 치료 또는 경감, (viii) 수정체 단백질에 대한 손상의 치료 또는 경감, (ix) 백내장의 치료 또는 경감, (x) 말초 신경병증(peripheral neuropathy)의 치료 또는 경감, 또는 (xi) 골관절염의 치료 또는 경감을 위한 상기 약학적 조성물의 용도에 관한 것이다. 본 발명은 치아 착색을 억제 또는 역전시키기 위한 경구 제제의 제조, 또는 농작물의 식물 단백질 또는 동물 단백질의 신선도-유지 작용제의 제조에서 상기 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 그의 수화물의 용도에 관한 것이다.
아자사이클, AGE, 콜라겐, 노화.

Description

신규한 치환 5-원 아자사이클 염 및 단백질 노화 관련 질환의 치료에서의 그의 용도{Novel salts of substituted 5-membered azacycle and use thereof in the treatment of diseases related to protein aging}
본 발명은 치환 5-원 아자사이클(substituted 5-membered azacycle)의 염 화합물, 그의 제조, 상기 화합물을 포함하는 약학적 조성물 및 (i) 피부 탄력의 개선 또는 피부 주름 감소, (ii) 당뇨병 치료, (iii) 심각한 당뇨병 후유증의 치료 또는 경감, (iv) 신장 손상(kidney damage)의 치료 또는 경감, (v) 혈관계 손상의 치료 또는 경감, (vi) 고혈압의 치료 또는 경감, (vii) 망막병증의 치료 또는 경감, (viii) 수정체 단백질에 대한 손상의 치료 또는 경감, (ix) 백내장의 치료 또는 경감, (x) 말초 신경병증(peripheral neuropathy)의 치료 또는 경감, 및 (xi) 골관절염의 치료 또는 경감을 포함하는, AGE 관련 질환 또는 증상의 예방 또는 치료에서의 그의 용도에 관한 것이다.
당과 단백질 간의 반응은 오랫동안 알려져 있었다. 이미, 1912년에 Maillard는 글루코오스 및 기타 환원당이 아미노산과 반응하고, 그 후 일련의 탈수 및 재배열을 통해 안정한 갈색 색소가 형성된다는 것을 발견하였다. 추가적인 연구들은 식품을 저장하고 열-처리하는 단계도 당과 폴리펩티드로부터 형성된 그와 같은 색소를 생성할 수 있다는 것을 시사하였다. 그와 같은 색소의 형성은 단백질의 생물학적 활성을 감소시킨다. 관련된 출원 특허를 위해, US.08/588249를 참조한다. 환원당과 유리 아미노산 간의 비-효소적(non-enzymatic) 반응은 아마도리(Amadori) 생성물로 알려진, 안정한 디케톤 부산물을 형성할 수 있다. 특히, 헤모글로빈의 베타-사슬의 아미노 말단은 헤모글로빈 A1c를 형성하기 위해 글루코오스와 반응한다. 수정체(lens crystalline), 콜라겐 및 신경 단백질과 같은 기타 다양한 신체 단백질의 경우도 유사한 반응들이 일어나는 것으로 확인되었다. Advanced Glycosylation; Chemistry, Biology and Implications for Diabetes and Aging, Advances in Pharmacology, Vol.23, pp. 1-34 Academic Press, 1992를 참조한다.
상기 반응들은 당뇨병 환자들에서 일어나는 바와 같이, 높은 글루코오스 수준의 존재 하에서 가속화되나, 정상적인 글루코오스 수준에서도 여전히 일어난다. 반면에, 노화 과정은 리포푸신(lipofuscin)의 형성과 밀접하게 관련된다. 콜라겐의 노화는 콜라겐과 글루코오스를 이용하여 인 비트로에서 모사(mimic)될 수 있다. 글루코오스-유도 콜라겐 생성물은 다른 단백질을 포획(capture)하고 반응하여 단백질들 간의 가교(cross-linking) 반응을 초래한다. 글루코오스-유도 가교 반응은 AGE(advanced glycosylation endproduct)를 생성한다. AGE는 당뇨병의 합병증과 관련되며, 정상적인 노화 과정은 또한 AGE의 증가를 초래하는 것으로 알려져 있다. 신체 내의 AGE는 이상 병리적 화학 구조(aberrant pathological chemical structure)를 가질 뿐 아니라 일부 수용체에 의해 식별될 수 있으며, 따라서, 당뇨 병 및 노화와 관련된 복잡한 병리적 변화를 유발한다.
현재, AGE의 축적에 개입하는 것에 근거한 여러 성공적인 치료적 접근방법이 수립되었다. 아미노구아니딘 및 그의 유사체가 전구체로부터 AGE의 형성을 저해하기 위해 이용되는 것인 하나의 방법이 미국특허 제4,758,583호에 기재된다. 초기 당화(early glycosylation) 생성물과 반응하는 것에 의해, 작용제는 상기 당화 생성물이 AGE로 더 전환되는 것을 방지하고, 또한 AGE를 조직과 더 가교시키는 단계도 저해된다. 대혈관(macrovascular) 질환, 신장 질환 및 신경 질환에 대한 기타 효과를 포함한 이 방법의 효능은 당뇨병과 노화의 랫트 동물 모델에서 입증되었다. 이 데이터는 Vlassara, et al., 1994, Biology of Diseases, "Pathogenic effects of advanced glycosylation: biochemical, biologic and clinical implications for diabetes and aging", Laboratory Investigation 70:138-151; Brownlee, 1995, "The pathological implications of protein glycation", Clin. Invest. Med., 18:275-281; 및 Brownlee, 1995, "Advanced protein glycosylation in diabetes and aging", Ann. Rev. Med. 46:223-34에 의해 검토되었다.
조직에서 AGE, 특히, 조직에서 이미 형성되어 축적된 AGE 가교를 제어하는 또 다른 방법(임상적 또는 준-임상적(subclinical) 병리 변화를 유발함)은 형성된 AGE 가교를 역전환(reverse)시키거나 또는 분해시키는 것이다. Vassan 등은 AGE의 분해(breaking)를 포함하는 이 방법이 효과적이라는 것을 입증했다(vassan, et al., Nature, 1996, Vol. 382(18), 275-278). 미국특허 제5,656,261호 및 미국출원 제08/588249호 및 제08/848776호에 개시된 모든 화합물, 제제 및 방법은 인 비 보(in vivo) 및 인 비트로(in vitro)에서 형성된 AGE를 분해할 수 있다. 연구는 그와 같은 화합물이 노화로부터 초래된 심혈관 질환에 대한 양성 효과를 입증하였다(Wolffenbuttel, et al., 1998, "Breakers of Advanced Glycation End Products Restores Large Artery Properties in Experimental Diabetes", Proc. Nat. Acad. Sci. U.S.A. 95:4630-4634). 이 연구들에서, 9주 동안 당뇨병을 앓고, 뒤이어 1 내지 3주 동안 AGE 분해제(AGE breaker)를 투여받은 랫트는 대동맥 경도(stiffness)의 당뇨병-유도 증가의 역전을 초래했다. 개선된 파라미터들은 심박출량(cardiac output), 말초 내성(periphera resistance), SAC(systemic arterial compliance), 대동맥의 입력 저항(input impedance), 및 경동맥의 탄성(compliance)을 포함했다(미국특허 제6,319,934호).
본 발명의 목적은 인 비보에서 단백질의 가교 형성(cross-linking)을 방지하고 그에 의해 단백질 대사를 촉진하고 AGE의 증가된 수준에 의해 유발된 다양한 병리적 변화를 치료 또는 예방하기 위해, 이미 형성된 AGE를 분해하기 위해 AGE에 작용하는 작은 분자 분해제(small molecular breaking agent)를 탐색하고 개발하는 것이다. 본 발명은 피부 탄성을 증가시키거나 피부 주름을 감소시키고, 당뇨병을 치료하거나, 또는 당뇨병의 심각한 후유증, 신장 손상, 혈관계 손상, 고혈압, 망막병증, 수정체 단백질 손상, 백내장, 말초 신경병증, 또는 골관절염을 치료 또는 경감시키기 위해 이용될 수 있다. 가교된 단백질의 분해제가 작용하는 당화된 단백질은 인간 단백질에 한정되지 않고, 또한, 농작물의 식물 단백질 또는 동물 단백질을 포함하며, 따라서 상기 분해제는 또한 농작물의 식물 단백질 및 동물 단백질의 신선도 유지(fresh-keeping)을 위해 이용될 수 있다.
본 발명자들은 하기 일반식 (I)을 갖는 화합물들이 단백질 당화로부터 유발된 다양한 질환의 치료 및/또는 예방을 위해 이용될 수 있다는 것을 발견하였다.
본 발명자들은 미국특허 제5,656,261호에 개시된 바람직한 화합물 ALT-711과 비교할 때, 일반식 (I)의 화합물은 인 비보 및 인 비트로에서의 다양한 모델에서 확인된 바와 같이, 보다 우수한 AGE 분해 활성 및 보다 낮은 독성을 갖는다는 것을 발견하였다.
따라서, 일 양태에서, 본 발명은 하기 일반식 (I)을 가지며,
Figure 112008060458566-pct00001
식 중에서:
X는 O 또는 S이고,
Y는 O 또는 S이며,
Q는 O 또는 NH이고,
R1 및 R2는 동일하거나 상이할 수 있고, 수소, C1-C4 알킬, C2-C4 알케닐, 및 히드록시-C1-C4 알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 R1 및 R2는 결합되어 방향족 고리 Ar2 또는 5- 또는 6-원(5- or 6-membered) 지방족 고리를 형성하고,
R3는 수소, 직쇄형 또는 분지형 C1-C8 알킬, 직쇄형 또는 분지형 C2-C8 알케닐, C3-C8 시클로알킬, 히드록시, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬아미노, 시아노, 또는 트리플루오로메틸이며,
R4는 수소, 직쇄형 또는 분지형 C1-C8 알킬, 직쇄형 또는 분지형 C2-C8 알케닐, C3-C8 시클로알킬, 또는 각 고리는 5 내지 6개의 고리 원자로 구성되고, 헤테로고리 라디칼은 O, S 및 N으로 구성된 군으로부터 선택된 1 내지 6개의 헤테로원자를 포함하며, 상기 고리는 독립적으로 미치환이거나, 또는 할로겐, 니트로, 히드록시, 히드록시메틸, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 직쇄형 또는 분지형 C1-C6 알킬, 직쇄형 또는 분지형 C2-C6 알케닐, C1-C4 알콕시, C2-C4 알켄옥시, 페녹시, 벤질옥시, 카르복시, 및 아미노로 구성된 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환된 것인 모노-, 디-, 또는 트리시클릭 방향족 호모고리 또는 헤테로고리 라디칼이고,
Z-는 약학적으로 허용가능한 산 라디칼인 것인 화합물,
또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 그의 수화물에 관한 것이다.
바람직한 구체예에서, 본 발명은 하기 일반식 (I)을 가지며,
Figure 112008060458566-pct00002
식 중에서:
X는 S이고,
Y는 O 또는 S이며,
Q는 O 또는 NH이고,
R1 및 R2는 동일하거나 상이할 수 있고, 수소, C1-C4 알킬, 및 C2-C4 알케닐로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 R1 및 R2는 결합되어 방향족 고리 Ar2 를 형성하고,
R3는 수소, 직쇄형 또는 분지형 C1-C8 알킬, 직쇄형 또는 분지형 C2-C8 알케닐, C3-C8 시클로알킬, 히드록시, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬아미노, 시아노, 또는 트리플루오로메틸이며,
R4는 수소, 직쇄형 또는 분지형 C1-C8 알킬, 직쇄형 또는 분지형 C2-C8 알케닐, C3-C8 시클로알킬, 또는 각 고리는 5 내지 6개의 고리 원자로 구성되고, 헤테로고리 라디칼은 O, S 및 N으로 구성된 군으로부터 선택된 1 내지 6개의 헤테로원자를 포함하고, 상기 고리는 독립적으로 미치환이거나, 또는 할로겐, 니트로, 히드록시, 히드록시메틸, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 직쇄형 또는 분지형 C1-C6 알킬, 직쇄형 또는 분지형 C2-C6 알케닐, C1-C4 알콕시, C2-C4 알켄옥시, 페녹시, 벤질옥시, 카르복시, 및 아미노로 구성된 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환된 모노-, 디-, 또는 트리시클릭 방향족 호모고리 또는 헤테로고리 라디칼이고,
및 Z-는 약학적으로 허용가능한 산 라디칼인 것인 화합물,
또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 그의 수화물에 관한 것이다.
보다 바람직한 구체예에서, 본 발명은 하기 일반식 (I)을 가지며,
Figure 112008060458566-pct00003
식 중에서:
X는 S이고,
Y는 O이며,
Q는 O이고,
R1은 메틸이거나 또는 R2에 결합되어 6-원 지방족 고리를 형성하고,
R2는 메틸 또는 히드록시에틸이거나, 또는 R1에 결합되어 6-원 지방족 고리를 형성하며,
R4는 수소 또는 벤질이고,
Z-는 F-, Cl-, Br-, I-, 메탄술포네이트, 또는 p-메틸벤젠술포네이트와 같은 약학적으로 허용가능한 산 라디칼이고, 바람직하게는 Br-또는 메탄술포네이트인 것인 화합물,
또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 그의 수화물에 관한 것이다.
본 발명의 화합물은 하기의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 그의 수화물을 포함하나, 그에 한정되지 않는다:
Figure 112008060458566-pct00004
전술된 화합물들 중에서, 3-벤질옥시카르보닐메틸-4-메틸-티아졸-3-브로미드가 보다 바람직하다.
본 발명에 따르면, 본 발명의 화합물의 약학적으로 허용가능한 염은 하기를 포함하나, 그에 한정되지 않는 무기산 염 또는 유기산 염을 포함한다: 클로리드, 브로미드, 요오디드, 니트레이트, 술페이트, 비술페이트, 포스페이트, 히드로겐 포스페이트, 아세테이트, 프로피오네이트, 부티레이트, 옥살레이트, 트리메틸아세테이트, 아디페이트, 알기네이트, 락테이트, 시트레이트, 타르트레이트, 숙시네이트, 말리에이트(maleate), 푸마레이트, 피크레이트(picrate), 아스파테이트, 글루코네이트, 벤조에이트, 메탄술포네이트, 에탄술포네이트, 벤젠술포네이트, p-메틸 벤젠술포네이트, 및 디히드록시 나프탈렌 카르복실레이트.
또 다른 양태에서, 본 발명은 식 (I)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 그의 수화물을 제조하는 방법으로서, 상기 방법은
a) 하기 식의 술포우레아(sulfourea) 또는 우레아를,
Figure 112008060458566-pct00005
하기 식 (II)를 가지며,
Figure 112008060458566-pct00006
식 중에서, R1 및 R2는 식 (I)의 화합물에 대해 정의된 바와 같은 것인 케톤을 촉매인 할로겐의 존재 하에 반응시켜, 하기 식 (III)의 화합물을 형성하거나, 또는 문헌, J. Amer. Chem. Soc., 1949, 71, 4007에 기재된 방법에 따라 촉매인 할로겐의 존재 하에 반응을 수행하여 하기 식 (III)을 가지며,
Figure 112008060458566-pct00007
식 중에서, R1, R2 및 X는 식 (I)의 화합물에 대해 앞서 정의된 바와 같은 것인 식 (III)의 화합물을 수득하는 단계,
b) 상기 식 (III)의 화합물을 이소아밀 니트레이트와 반응시켜, R1, R2 및 X는 앞서 정의된 바와 같은 식 (IV)의 화합물을 형성하는 단계:
Figure 112008060458566-pct00008
,
c) 상기 식 (IV)의 화합물을 하기 식 (V)를 가지며,
Figure 112008060458566-pct00009
식 중에서, R3, Y, Q 및 R4 는 식 (I)의 화합물에 대해 앞서 정의된 바와 같고, L은 F, Cl, Br, I, 메탄술포나토, 또는 p-메틸벤젠술포나토와 같은 이탈기(leaving group)인 것인 화합물을 반응시켜 하기 식 (I)을 가지며,
Figure 112008060458566-pct00010
식 중에서, R1, R2, R3, X, Y, Q, R4 및 Z는 앞서 정의된 바와 같은 것인 식 (I)의 화합물을 형성하는 단계,
선택적으로, R4는 H가 아닌 것인 상기 식 (I)의 화합물을 더 가수분해시켜, 하기 식 (Ia)를 가지며:
Figure 112008060458566-pct00011
식 중에서, R1, R2, R3, X, Y, Q 및 Z는 앞서 정의된 바와 같은 것인 화합물을 수득하는 단계,
선택적으로 Q는 O인 것인 식 (Ia)의 화합물을 직쇄형 또는 분지형 C1-C8 알칸올, 직쇄형 또는 분지형 C2-C8 알케닐 알코올, C3-C8 시클로알킬 알코올, 또는 방향족 알코올을 반응시켜, 에스테르를 수득하는 단계를 포함하는 것인 방법에 관한 것이다.
필요한 경우, 상기 수득된 화합물은 본 발명이 속하는 기술 분야에서 공지된 방법에 따라 하나의 염으로부터 또 다른 염으로 전환될 수 있다.
일 구체예에서, 본 발명의 화합물은 하기의 반응 경로에 따라 제조될 수 있다:
하기 단계를 포함하는 반응 경로 I:
Figure 112008060458566-pct00012
하기 화학식 (IV) 를 가지며,
Figure 112008060458566-pct00013
식 중에서,
X는 O 또는 S이고,
R1 및 R2 는 동일하거나 또는 상이할 수 있고, 수소, C1-C4 알킬 및 C2-C4 알케닐로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되거나; 또는 R1 및 R2는 함께 연결되어 방향족 고리 Ar2를 형성하는 것인 화합물을 하기 식 (Va)를 가지며,
Figure 112008060458566-pct00014
식 중에서,
Y는 O 또는 S이고,
Q는 O 또는 NH이며,
R3은 수소, 직쇄형 또는 분지형 C1-C8 알킬, 직쇄형 또는 분지형 C2-C8 알케닐, C3-C8 시클로알킬, 히드록시, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬아미노, 시아노, 또는 트리플루오로메틸이고,
R4 는 수소, 직쇄형 또는 분지형 C1-C8 알킬, 직쇄형 또는 분지형 C2-C8 알케닐, C3-C8 시클로알킬, 또는 각 고리는 5 내지 6개의 고리 원자로 구성되고, 헤테로고리 라디칼은 O, S 및 N으로 구성된 군으로부터 선택된 1 내지 6개의 헤테로원자를 포함하고, 상기 고리는 독립적으로 미치환이거나, 또는 할로겐, 니트로, 히드록시, 히드록시메틸, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 직쇄형 또는 분지형 C1-C6 알킬, 직쇄형 또는 분지형 C2-C6 알케닐, C1-C4 알콕시, C2-C4 알켄옥시, 페녹시, 벤질옥시, 카르복시, 및 아미노로 구성된 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환된 모노-, 디-, 또는 트리시클릭 방향족 호모고리 또는 헤테로고리 라디칼인 것인 화합물 (Va)를 반응시켜,
X, Y, Q, R1, R2, R3, 및 R4 는 앞서 정의된 바와 같고, Z-는 Br-인 것인 하기 일반식 (I)의 화합물을 형성하는 단계:
Figure 112008060458566-pct00015
.
전술된 반응 경로에서, 식 (IV)의 화합물과 식 (Va) 간의 반응은 에탄올, 아세토니트릴 또는 부타논과 같은 용매의 존재 하에, 또는 상기 두 개의 원료 물질 중 하나가 액체인 경우, 용매의 부재 하에, 질소 대기 하에 80℃ 내지 100℃의 온도에서 5 내지 96 시간 동안 수행된다.
상기 반응 생성물은 정치 결정화(still standing crystallization) 및 재결정화를 이용하여 또는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피를 이용하여 정제될 수 있다. 본 발명에서 유용한 실리카 겔은 10 내지 40㎛의 입자 크기를 갖는 통상적인 크로마토그래피용 실리카 겔일 수 있고, 용출액은 하나 이상의 용매로부터 제조될 수 있고, 바람직하게는 상이한 비율의 디클로로메탄과 메탄올로부터 제조된 혼합 용매이다. 정제 후에, 본 발명에 따른 식 (I)의 화합물이 수득된다.
상기 반응 경로에 따라 이용되는 식 (IV)의 화합물은 공지되어 있거나, 또는 반응 경로 II에 따른 방법과 같은, 다수의 방법에 의해 합성될 수 있다.
반응 경로 II:
Figure 112008060458566-pct00016
상기에서, R1, R2, 및 X는 식 (I)의 화합물에 대해 앞서 정의된 바와 같다.
상기 반응 경로 II에 따르면, 식 (II)의 화합물은 요오드의 존재 하에 우레아 또는 술포우레아와 반응하여 식 (III)의 화합물을 형성하고, 상기 식 (III)의 화합물을 무수 테트라푸란 중의 이소아밀 니트리트로 처리하여 아미노기를 제거하는 것에 의해 식 (IV)의 화합물을 형성한다. 상기 식 (IV)의 화합물은 고 진공 증류(high vacuum distillation) 또는 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제되고, 상기 사용되는 실리카 겔은 10 내지 40㎛의 입자 크기를 갖는 크로마토그래피용 통상적인 실리카 겔이고, 용출액은 하나 이상의 용매로부터 제조되며, 바람직하게는 상이한 비율의 에틸 아세테이트와 시클로헥산으로부터 제조된 혼합 용매이다.
상기 반응 경로 I에 따라 사용된 식 (Va)의 화합물이 공지되어 있거나, 또는 공지된 방법에 의해 합성될 수 있다. 예를 들면, 식 (Va)의 화합물은 하기의 방법에 의해 합성될 수 있다:
Figure 112008060458566-pct00017
식 (VII)의 화합물은 α-위치에서 브롬화 구리(cupric bromide), 브롬화물(bromide) 또는 NBS에 의해 브롬화되어 식 (Va)의 화합물을 형성한다. 식 (Va)의 화합물은 고 진공 증류 또는 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제되고, 상기 사용되는 실리카 겔은 10 내지 40㎛의 입자 크기를 갖는 크로마토그래피용 통상적인 실리카 겔이고, 용출액은 하나 이상의 용매로부터 제조되며, 바람직하게는 상이한 비율의 에틸 아세테이트와 시클로헥산으로부터 제조된 혼합 용매이다. 식 (Va)의 화합물은 그 내부에 포함된 소량의 α-위치 이브롬화 생성물을 제거하기 위해 정제되어야 한다.
선택적으로, R4는 H가 아닌 것인 식 (I)의 화합물은 더 가수분해되어 하기 식 (Ia)의 화합물을 형성한다:
Figure 112008060458566-pct00018
식 중에서, R1, R2, R3, X, Y, Q, 및 Z는 앞서 정의된 바와 같고,
Q는 O인 경우, 식 (Ia)의 화합물은 직쇄형 또는 분지형 C1-C8 알칸올, 직쇄형 또는 분지형 C2-C8 알케닐 알코올, C3-C8 시클로알킬 알코올과, 또는 방향족 알코올과 탈수-응축(dehydration-condensation) 반응을 수행하여 에스테르를 형성할 수 있다.
R3이 수소가 아닌 경우, 일반식 (I)의 화합물은 입체이성질체일 수 있다. 본 발명에 속할 수 있는 입체이성질체는 비대칭 합성을 통해 단일 광학적 이성질체로 수득될 수 있다. 그러나, 라세미체의 분리(resolution)가 광학적으로 순수한 화합물을 수득하는 주요 수단이다. 4가지 주요한 분리 방법이 있다: 결정화 방법, 크로마토그래피 방법, 동력적(kinetic) 방법 및 효소적 방법. 본 발명의 화합물의 라세미체의 분리를 위해, 실질적으로 유용한 결정화 방법이 바람직하다: 물, 유기용매, 또는 물과 유기 용매의 혼합 용매 중의 라세미체의 용액에 키랄산(chiral acid)(분리제(resolution agent))을 첨가하여 부분입체이성질체(diastereisomer)를 형성하고, 상기 부분입체이성질체의 용해도 차이를 이용하여 부분입체이성질체 중 하나를 결정화한다. 바람직한 키랄산은 타르타르산, 아미그달산, 캄포르술폰산 등을 포함한다. 크로마토그래피 방법은 분리를 수행하기 위해 주로 다양한 HPLC 키랄 컬럼을 이용하고, 그에 의해 광학적으로 순수한 화합물을 생성한다.
추가적인 양태에서, 본 발명은 하나 이상의 일반식 (I)의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 그의 수화물 및 그의 약학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제를 포함하는, 약학적 조성물에 관한 것이다. 상기 약학적 조성물은 투여 경로에 따라 다양한 제형으로 제조될 수 있다. 본 발명에 따른 화합물은 또한 다양한 약학적으로 허용가능한 염으로 제조될 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물은 유효량(effective amount)의 본 발명에 따른 식 (I)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 그의 수화물, 및 하나 이상의 적합한 약학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제를 포함한다. 상기 약학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제는 이온 교환체(ion exchanger), 알루미나, 알루미늄 스테아레이트, 레시틴, 인간 혈청 알부민과 같은 혈청 단백질, 포스페이트와 같은 완충액, 글리세린, 소르브산, 소르브산 칼륨, 글리세린에 의해 부분적으로 에스테르화된 포화 식물 지방산의 혼합물, 물, 프로타민 술페이트, 디소디움 히드로겐 포스페이트, 포타시움 히드로겐 포스페이트, 염화나트륨, 아연 염과 같은 염 또는 전해질, 콜로이드 실리카, 마그네슘 트리실리케이트, 폴리비닐피롤리돈, 셀룰로오스 물질(cellulosic material), 폴리에틸렌 글리콜, 소디움 카르복시메틸셀룰로오스, 폴리아크릴레이트, 밀납(beeswax), 및 라놀린을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 단백질의 당화로부터 유발된 다양한 질환의 예방 및/또는 치료를 위한 약제의 제조에서, 하나 이상의 식 (I)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 그의 수화물의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 또한 그의 예방 및/또는 치료를 필요로 하는 개체에게 유효량의 하나 이상의 식 (I)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 그의 수화물을 투여하는 단계를 포함하는, 단백질의 당화로부터 유발된 다양한 질환의 예방 및/또는 치료 방법에 관한 것이다.
본 발명의 화합물은 가교된 단백질의 매우 효과적인 분해제의 클래스이다. 본 발명의 화합물은 ALT-711보다 더 우수한, 당화 단백질을 분해하는 능력을 가지므로, (i) 피부 탄력 증가 또는 피부 주름 감소, (ii) 당뇨병 치료, (iii) 심각한 당뇨병 후유증의 치료 또는 경감, (iv) 신장 손상의 치료 또는 경감, (v) 혈관계 손상의 치료 또는 경감, (vi) 고혈압의 치료 또는 경감, (vii) 신장병증의 치료 또는 경감, (viii) 수정체 단백질에 대한 손상의 치료 또는 경감, (ix) 백내장의 치료 또는 경감, (x) 말초 신장병증의 치료 또는 경감, 및 (xi) 골관절염의 치료 또는 경감을 포함하나, 이에 한정되지 않는 분야에서 이용될 수 있다.
본 발명에 기재된 화합물이 작용하는 당화 단백질은 인간 단백질에 한정되지 않고, 농작물의 식물 단백질 또는 동물의 기관 단백질을 포함하고, 따라서, 본 발명에 기재된 화합물 또는 조성물이 신선도 유지(fresh-keeping) 분야에서 이용될 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 구강에서 비-효소적 당화 반응으로부터 초래된 치아 착색(tooth staining)의 억제 또는 역전(reversal)을 위해 이용될 수 있다. 본 발명의 화합물을 이용하는 방식은 의도된 용도에 따라 변형될 수 있다.
구강에서 일어나는 비-효소적 반응이 치아 착색을 초래할 수 있다. 현재 사용되는 항-플라크 작용제(anti-plaque agent)는 이 당화 반응 및 치아의 착색을 가속화시킬 수 있다. 최근에, 항-플라크 특성을 갖는 양이온성 살균제류(cationic bacteriocide)가 통상적인 구강 청정에서 이용되었다. 이와 같은 양이온성 살균제는 알렉시딘, 세틸 피리디늄 클로리드, 등을 포함한다. 이 작용제들은 당화 반응의 핵심 단계, 즉, Maillard 반응을 가속화하여, 그에 의해 치아 착색을 가속화시킬 수 있다 (Nordbo, J. Dent. Res., 58:1429(1979)). 또한, 클로르헥시딘과 벤잘코늄 클로리드는 당화 반응(갈변(browning) 반응)을 촉매할 수 있다는 것이 인 비트로에서 관찰된 것으로 보고되었다. 당과 아미노산을 포함하는 혼합물에 첨가된 클로르헥시딘은 Maillard 반응에서 기인한, 색상 형성을 가속화한다.
전술된 이유들 때문에, 본 발명의 화합물 및 이를 포함하는 약학적 조성물은 구강에서 이용될 수 있다. 특히 적합한 제제는 상기 작용제를 내포하는 구강 세정제(oral rinse) 및 치약이다.
본 발명의 화합물의 전술된 용도의 경우, 적합한 제형의 무독성의 약학적으로 허용가능한 담체가 그와 같은 세정제 및 치약을 제조하기 위해 이용될 수 있다.
본 발명의 화합물을 포함하는 약학적 조성물은 하기의 방식 중 하나로 투여될 수 있다: 경구 투여, 분무-흡입(spraying-inhaling), 직장 투여, 비강 약물 전달(nasal drug delivery), 구강 투여(buccal administration), 국소 투여, 피하, 정맥내, 근육내, 복막내(intraperitoneal), 경막내(intrathecal), 심실내(intraventricular), 흉골내(intrasternal) 및 두개내(intracranial) 주사 또는 주입(infusion)과 같은 비경구 투여(parenteral administration), 또는 외식 저장소(explantation reservoir) 투여이고, 상기 경구 투여, 복막내 투여 또는 정맥내 투여가 바람직하다.
경구 투여를 위해, 본 발명의 화합물은 정제, 캡슐, 수중 용액(solution in water) 또는 수중 현탁액(suspension in water)을 포함하나, 이에 한정되지 않는, 경구 투여에 적합한 투여 제형으로 제조될 수 있다. 정제 제제(tablet formulation)에서 유용한 담체는 일반적으로 락토오스 및 옥수수 전분을 포함하고, 마그네슘 스테아레이트와 같은 윤활제도 사용될 수 있다. 캡슐 제제에서 유용한 희석제는 일반적으로 락토오스 및 건조 옥수수 전분을 포함한다. 수성 현탁 제제(aqueous suspension formulation)는 일반적으로 활성 성분을 적합한 유화제 및 현탁제와 혼합하는 단계에 의해 형성된다. 필요한 경우, 감미제, 향미제 또는 착색제가 상기 경구 제제에 첨가될 수 있다. 국소 투여를 위해, 특히, 눈, 피부 또는 장의 하부(lower intestine)와 같은, 외용 약제(externally applied medicament)가 용이하게 도달할 수 있는 대상 표면 또는 기관의 치료를 위해, 본 발명의 화합물은 대상 표면 또는 기관에 따라 국소 투여에 적합한 다양한 제제로 제조될 수 있다. 상세한 설명은 하기와 같다:
눈에 국소로 투여되는 경우, 본 발명의 화합물은 사용된 담체가 벤질 알탄올 클로리드와 같은 보존제 포함/불포함인, 특정 pH의 멸균 등장 식염수인 분무 현탁액(micronization suspension) 또는 용액의 제형으로 제조될 수 있다. 눈에 투여되는 경우, 상기 화합물은 또한 바셀린 연고와 같은 연고로 제제화될 수 있다.
피부에 국소로 적용되는 경우, 본 발명의 화합물은 활성 화합물이 하나 이상의 담체에 현탁되거나 또는 용해된 것인 연고, 로션, 또는 크림과 같은 적합한 제형으로 제제화될 수 있다. 연고 제제에서 사용되는 담체는 미네랄 오일, 액체 페트롤라툼(petrolatum), 페트롤라툼 알붐(petrolatum album), 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 옥시드, 폴리프로필렌 옥시드, 유화 왁스(emulsifying wax), 및 물을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 로션 또는 크림 제제에서 사용되는 담체는 미네랄 오일, 소르비탄 모노스테아레이트, 트윈 60, 세틸 에스테르 왁스, 올레일 방향족 알코올, 2-옥틸 도데칸올, 벤질 알코올, 및 물을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
본 발명의 화합물은 또한 멸균 주사용수 또는 오일 현탁액, 및 멸균 주사용액을 포함하나, 이에 한정되지 않는 멸균 주사 제제(sterile injectable preparation)의 제형으로 투여될 수 있다. 사용될 수 있는 담체 및 용액은 물, 링거액(Ringer's solution) 및 등장성 염화나트륨 용액을 포함한다. 모노글리세리드 또는 디글리세리드와 같은 멸균 비-휘발성 오일이 또한 용매 또는 현탁 매질(suspension media)로 이용될 수 있다.
추가적으로, 본 발명의 화합물의 투여량 및 투여 방법은 개체의 연령, 체중, 성별, 신체의 건강 상태, 영양 상태, 사용될 화합물의 활성, 적용 기간, 대사율, 질병의 심각도, 및 의사의 주관적 판단을 포함한 다수의 인자들에 의존적이다. 바람직한 투여량은 0.01 내지 100mg/kg 체중/일의 범위이고, 가장 바람직한 투여량은 20 내지 30 mg/kg 체중/일의 범위이다.
하기의 실시예는 본 발명을 더 설명하기 위해 제시되며 본 발명의 범위를 한정하도록 의도되지 않는다.
본 발명의 화합물의 용융점은 SRY-1 모델 용융점 장치에 의해 측정되고, 상기 온도는 보정되지 않았다. 1H-NMR 스펙트럼은 Bruker ARX400 또는 US Varian Unity Inova 600 모델 NMR 분광분석기에 의해 측정하고, FAB 질량 스펙트럼은 Zabspect 고해상도 질량 분석기에 의해 측정하였다.
일반적인 절차: 티아졸 모핵(parent nuclei)와 α-브로모-에스테르 간의 반응을 위한 일반적 절차
Figure 112008060458566-pct00019
상기 반응 경로에 따라 티아졸 모핵과 α-브로모-에스테르 화합물 간의 반응을 에탄올, 아세토니트릴 또는 부타논과 같은 용매의 존재 하에, 또는 상기 두 원료 중 하나가 액체인 경우, 용매의 부재 하에 질소 대기 하에 80℃ 내지 100℃의 온도에서 5 내지 96 시간 동안 수행하였다.
반응 생성물을 정치 결정화(still standing crystallization) 및 뒤이은 재결정화를 이용하여 또는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피를 이용하여 정제하였다. 사용된 실리카 겔은 10 내지 40㎛의 입자 크기를 갖는, 크로마토그래피를 위한 통상적인 실리카 겔이었고, 상이한 비율의 디클로로메탄과 메탄올로부터 제조된 혼합 용매와 같은, 하나 이상의 용매로부터 용출액을 제조하였다. 정제 후에, 표적 화합물을 수득하였다.
실시예 1: 3-벤질옥시카르보닐메틸-4,5-디메틸-티아졸-3-브로미드
전술된 일반적 절차에 따라, 벤질 브로모아세테이트와 4,5-디메틸-티아졸로부터 표제 화합물 (0.4g, 수율 26%, 오일성 물질)을 제조하였다. MS[M+]=262.1m/e; 1H-NMR(400MHz, DMSO) δ 2.349(s 3H); 2.510(s 3H); 5.273(s 2H); 5.728(s 2H); 7.416-7.427(m 5H); 10.104(s 1H).
실시예 2: 3-벤질옥시카르보닐메틸-5-(2-히드록시에틸)-4-메틸-티아졸-3-브로미드 벤질 브로모아세테이트와 5-(2-히드록시에틸)-4-메틸-티아졸이 사용된 것을 제외하고는, 실시예 1의 방법에 따라 표제 화합물 (0.5g, 수율 28%, 오일성 물질)을 제조하였다.
MS[M+]=292.1m/e; 1H-NMR(400MHz, DMSO) δ 2.322(s 3H); 3.016(t J = 5.2Hz 2H); 3.769(t J =5.2Hz 2H); 5.213(s 2H); 5.730(s 2H); 7.337-7.356(m 5H); 10.521(d J=5.5Hz 1H).
실시예 3: 3-벤질옥시카르보닐메틸-4-메틸-티아졸-3-브로미드
일반적 절차에 따라, 벤질 브로모아세테이트와 4-메틸-티아졸로부터 표제 화합물 (1.2g, 수율 30%, 오일성 물질)을 제조하였다.
MS[M+]=313.9m/e; 1H-NMR(400MHz, CD3OD) δ 2.512(s 3H); 5.293 (s 2H); 5.600(s 2H); 7.356-7.399(m 5H); 7.991(s 1H).
실시예 4: 3-벤질옥시카르보닐메틸-4,5,6,7-테트라히드로-벤조티아졸-3-브로미드
일반적 절차에 따라, 벤질 브로모아세테이트와 4,5,6,7-테트라히드로-벤조티아졸로부터 표제 화합물(1.3g, 수율 31%, 연한 황색 고체, m. p. 160-166℃)을 제조하였다.
MS[M+]=288.0m/e; 1H-NMR (400MHz,DMSO) δ 1.798(m 4H); 2.681(m 2H); 2.903(t J = 4.3Hz 2H); 5.269(s 2H); 5.702(s 2H); 7.312-7.423(m 5H); 10.172(s 1H).
실시예 5: 3-카르복시메틸-4-메틸-티아졸-3-브로미드
실시예 3에서 수득된 3-벤질옥시카르보닐메틸-4-메틸-티아졸-3-브로미드 1g을 1N KCO3 수용액에 용해시키고 실온에서 3시간 동안 교반하고, 그 동안 TLC를 이용하여 반응을 모니터링 하였다. 반응의 종료 시에, 상기 반응 혼합물은 10 ml의 클로로포름으로 3회 추출하고, 수성층을 분리하였다. 얼음조(ice-bath)에서 냉각시키면서, 상기 수성층에 용액이 2의 pH를 가질 때까지 1N HBr 수용액을 점적하였다. 그 후, 상기 수용액을 건조상태까지 증발시켰다. 20의 무수 에탄올을 첨가하여 잔류물을 세척하고, 불용성 물질을 여과에 의해 제거하였다. 수득된 에탄올 용액을 건조상태까지 증발시켜, 그에 의해 표제 화합물을 황갈색(tan) 고체로 수득하였다 (700mg, 수율 50%, m. p. 223-230℃).
MS[M+]=158.2m/e; 1H-NMR (400MHz,DMSO) 2.3606(d J=0.8Hz 3H); 5.0936(s 2H); 7.7131(d J=1.7Hz 1H); 9.7258(d J=2.8Hz 1H).
실시예 6: AGE-BSA 콜라겐 가교의 분해에 대한 ELISA 스크리닝 실험
AGE-BSA를 랫트 꼬리 건 콜라겐(rat tail tendon collagen)-코팅 96 웰 마이크로타이터 플레이트에 가교시켜서 인 비트로에서 AGE 가교를 제조하였다. AGE 가교 상에서 화합물의 분해 효과(breaking effect)를 평가하기 위해 ELISA 방법을 이용하였다.
꼬리 콜라겐(tail collagen)-코팅 96 웰 마이크로타이터 플레이트의 제조:
Normal Wister 랫트 (체중 200±20g) 를 짧은 시간 내에(acutely) 희생시키고, 꼬리를 절제하고, 4℃의 온도에서 꼬리 콜라겐을 하기와 같이 준비하였다: 꼬리 건 콜라겐 원섬유(tail tendon collagen fibril)를 채취하고 생리적 식염수로 세척하고, 비-콜라겐 원섬유 조직을 벗겨내고, 증류 탈이온수로 3회 세정하고, 조각으로 절단하여, 4℃에서 1주일 동안 0.1% 아세트산에 침지시키고, 그 동안 침지 액체(immersion liquid)를 자주 진탕시켰다. 마지막으로, 상기 침지 액체를 8000G에서 30분간 원심분리하고, 상층의 콜라겐 용액을 회수하였다. 희석 후에, 단백질 함량을 측정하였다. 96 웰 마이크로타이터 플레이트(Costar)를 4℃에서 24시간 동안 70㎍/웰의 양의 콜라겐 용액으로 웰을 완전히 코팅시키고, 상기 코팅 용액을 제거하였다. 상기 플레이트를 멸균 조건 하에 자연 건조시키고, 신선도-유지(fresh-keeping) 필름으로 코팅시키고, 최종적으로 사용을 위해 4℃에 보관하였다.
AGE-BSA 제조:
50mg/ml의 우혈청 알부민 BAS(V)(Roch) 및 0.2M PBS (pH 7.4)에 담긴 0.5M 글루코오스를 포함하는 용액을 멸균 조건 하에 37℃에서 3-4 개월 동안 인큐베이션시키고, 그에 의해 당화된 BSA, 즉, BSA-AGE를 형성하였다. 동시에, 글루코오스-불포함 BSA로 비-당화(non-glycosylated) BSA를 제조하였다. 그 후, 반응하지 않은 글루코오스를 제거하기 위해, 0.01M PBS (pH 7.4)에서 BSA-AGE 용액을 투석시켰다. 형광 스캐닝(Exi/Em (395/460nm)) 및 SDS-PAGE를 이용하여 BSA-AGE의 형성을 확인하고, Lowery 방법에 의해 단백질 농도를 결정하였다.
분석법 프로토콜(Assay protocol):
산성 콜라겐을 중화시키기 위해 꼬리 콜라겐-코팅된 96 웰 마이크로타이터 플레이트를 1시간 동안 PBS(pH 7.4)로 완전히(full-well) 처리하였다. 그 후, 상기 플레이트를 37℃에서 1시간 동안 Superblock (PIERCE)으로 블록킹시키고, PBST (PBS-Tween)로 매 세척마다 1분씩 진탕시키면서, 3회 세척하였다. AGE-BSA를 최대 가교를 수득하기 위해 필요한 농도까지 PBS로 희석시켰다. 100㎕의 AGE-BSA 용액을 상기 96 웰 플레이트의 A, B, C, 및 D로 표시된 열에 있는 웰에 첨가하고, 동일한 농도의 BSA 용액을 E, F, G, 및 H로 표시된 열에 있는 웰에 첨가하였다. 시약 블랭크(reagent balnk)를 위해 각 열에서 최초의 3개의 웰을 PBS로 채웠다. 상기 플레이트를 콜라겐 가교를 위해 37℃에서 4시간 동안 인큐베이션시키고 매 세척마다 1분씩 진탕하면서 PBST로 4회 세척하였다. 테스트 화합물을 pH 7.4의 PBS로 희석하였다. 테스트 화합물을 4배수(quadrupliate)의 AGE-BSA 가교 웰 및 4배수의 BSA 웰에 100㎕/웰의 양으로 첨가하였다. 동일한 방법으로 비-분해 대조(non-breaking contrast)로서 100㎕/웰의 양으로 PBS를 첨가하였다. 상기 플레이트를 37℃에서 16시간 동안 인큐베이션시키고 매 세척시 1분간 진탕시키면서 PBST로 4회 세척하였다. 80㎕/웰의 토끼-항-BSA 항체(1:500)를 상기 웰들에 첨가하고 상기 플레이트를 37℃에서 50분 동안 인큐베이션시켰다. 상기 플레이트를 매 세척시 1분간 진탕시키면서 PBST로 4회 세척한 후, 80㎕/웰의 호스래디쉬 퍼옥시다아제(horseradish peroxidase)-표지-염소-항-토끼 IgG (1:1000)를 웰에 첨가하였다. 상기 플레이트를 37℃에서 50분 동안 인큐베이션시키고, 매 세척시 1분간 진탕시키면서 PBST로 3회 세척하였다. 100㎕/웰의 TMB 기질(3,3',5,5'-테트라메틸벤지딘)을 상기 웰들에 첨가하였다. 상기 플레이트를 암소(dark place)에서 상온에서 20분 동안 인큐베이션시켰다. 반응을 종료시키기 위해 2M H2SO4를 첨가하였다. 상기 반응 후 10분 내에, 플레이트의 블랭크 웰을 0으로 설정하고, BOBRAD Model 550 플레이트 판독기 상에서 450nm에서 광학적 밀도를 판독하였다.
데이터 분석:
각각의 4배수 측정값(quadruplicate determination)에 대해, 평균 광학적 밀도(OD)를 계산하였다.
보정된(corrected) OD = AGE-BSA 웰의 평균 OD - BSA 웰의 평균 OD
백분율 분해율(percent breaking)은 OD 감소의 백분율로 표현된다:
[(PBS 웰의 평균 OD - 테스트 화합물 웰의 평균 OD)/ PBS 웰의 평균 OD] X 100%
전술된 프로토콜에 따라 결정된 0.1 내지 1 mmol/L 농도에서 테스트 화합물의 분해율(breaking rate)이 표 1에 표시된다(결과는 3개 이상의 스크리닝 결과의 평균이다).
표 1: ELISA를 통해 결정된 AGE-BSA-콜라겐 가교에 대한 화합물의 분해율
화합물
 분해율(OD 감소 %)
1 ( mmol /L) 0.1 ( mmol /L)
ALT -711 15.2±8.43 13.4±6.41
1 10.81±3.86 9.65±3.55
2 13.25±10.29 13.5±9.53
3 26.46±18.2 16.16±7.07
4 7.17±2.40 8.45±5.35
5 - -

Claims (10)

  1. 하기 일반식 (I)을 가지며,
    Figure 112012025923334-pct00020
    식 중에서:
    X는 S이고,
    Y는 O이며,
    Q는 O이고,
    R1은 메틸이거나, 또는 R2와 결합되어 6-원 지방족 고리를 형성하며,
    R2는 메틸이거나, 또는 R1과 결합되어 6-원 지방족 고리를 형성하고,
    R3는 수소이며,
    R4는 벤질이고,
    Z-는 약학적으로 허용가능한 산 라디칼인 것인 화합물,
    또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
  2. 제1항에 있어서,
    X는 S이고,
    Y는 O이며,
    Q는 O이고,
    R1, R2, R3 및 R4 는 제1항에서 정의된 바와 같고,
    Z-는 할로겐화물(즉, F-, Cl-, Br-, 또는 I-)인 것인 화합물,
    또는 그의 약학적으로 허용가능한 염인 것인 화합물.
  3. 제1항에 있어서,
    3-벤질옥시카르보닐메틸-4,5-디메틸-티아졸-3-브로미드, 및
    3-벤질옥시카르보닐메틸-4,5,6,7-테트라히드로-벤조티아졸-3-브로미드로 구성된 군으로부터 선택된 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염인 것인 화합물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 및 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제를 포함하는, (i) 피부 탄력의 개선 또는 피부 주름 감소, (ii) 당뇨병 치료, (iii) 심각한 당뇨병 후유증의 치료 또는 경감, (iv) 신장 손상(kidney damage)의 치료 또는 경감, (v) 혈관계 손상의 치료 또는 경감, (vi) 고혈압의 치료 또는 경감, (vii) 망막병증의 치료 또는 경감, (viii) 수정체 단백질에 대한 손상의 치료 또는 경감, (ix) 백내장의 치료 또는 경감, (x) 말초 신경병증(peripheral neuropathy)의 치료 또는 경감, 또는 (xi) 골관절염의 치료 또는 경감을 위한 약학적 조성물.
  5. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 제조하는 방법으로서,
    R1, R2, 및 X는 제1항에 정의된 바와 같은 것인 하기 식 (IV)의 화합물을:
    Figure 112012025923334-pct00021
    R3, Y, Q 및 R4는 제1항에 정의된 바와 같고, L는 이탈기(leaving group)이고, 상기 L은 F, Cl, Br, I, 메탄술포나토, 또는 p-메틸벤젠술포나토인 것인 하기 식 (V)의 화합물과 반응시켜,
    Figure 112012025923334-pct00022
    R1, R2, R3, X, Y, Q, R4 및 Z는 제1항에서 정의된 바와 같은 것인 하기 일반식 (I)의 화합물을 수득하는 단계,
    Figure 112012025923334-pct00023
    선택적으로, R4는 H가 아닌 것인 상기 일반식 (I)의 화합물을 더 가수분해시켜, R1, R2, R3, X, Y, Q 및 Z는 제1항에 정의된 바와 같은 것인 하기 식 (Ia)의 화합물을 수득하는 단계:
    Figure 112012025923334-pct00024
    선택적으로, Q는 O인 것인 상기 식 (Ia)의 화합물을, 직쇄형 또는 분지형 C1-C8 알칸올, 직쇄형 또는 분지형 C2-C8 알케닐 알코올, C3-C8 시클로알킬 알코올, 또는 방향족 알코올과 반응시켜 에스테르를 수득하는 단계를 포함하는 것인 방법.
  6. 삭제
  7. 삭제
  8. 삭제
  9. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는, 치아 착색의 예방 또는 역전을 위한 약제학적 조성물.
  10. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는, 농작물의 식물 단백질 또는 동물 단백질의 신선도 유지용 조성물.
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