BRPI0706883A2 - composto de sal de azaciclo de 5 membros substituìdo, composição farmacêutica, método para preparar um composto e uso de um composto - Google Patents

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Abstract

COMPOSTO DE SAL DE AZACICLO DE 5 MEMBROS SUBSTITUIDO, COMPOSIçAO FARMACEUTICA, METODO PARA PREPARAR UM COMPOSTO E USO DE UM COMPOSTO. A presente invenção se relaciona com compostos de azaciclo de 5 membros de fórmula (1) , sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos e hidratos dos mesmos, sendo que os grupos são como definidos na especificação. A presente invenção adicionalmente se relaciona com composições farmacêuticas contendo os citados compostos ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos ou hidratos dos mesmos, e com o uso das composições farmacêutic para (i)melhorar a elasticidade da pele ou reduzir rugas da pele, (ii> tratar diabetes, (iii) tratar ou aliviar seqúelas adversas de diabetes, (iv) tratar ou aliviar lesão do rim, (v) tratar ou aliviar lesão da vasculatura sangúínea, (vi) tratar ou aliviar hipertensão, (vii) tratar ou aliviar retinopatia, (viii) tratar ou aliviarlesão das proteínas do cristalino, (ix) tratar ou aliviar catarata, (x) tratar ou aliviar neuropatia periférica, ou(xi) tratar ou aliviar osteoartrite. A presente invenção adicionalmente se relaciona com o uso dos citados compostos ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos ou hidratos dos mesmos na preparação de formulações orais para inibir ou reverter manchamento de dente, ou na preparação de agentes de manutenção fresca para proteínas vegetais de plantações ou proteínas animais.

Description

"COMPOSTO DE SAL DE AZACICLO DE 5 MEMBROS SUBSTITUÍDO,COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, MÉTODO PARA PREPARAR UM COMPOSTOE USO DE UM COMPOSTO".
Campo técnico
A presente invenção relaciona-se com compostos de sais deazaciclo de 5 membros substituído, a preparação dasmesmas, composições farmacêuticas contendo as mesmas, e ouso das mesmas na prevenção ou tratamento de doenças ousintomas relacionados com AGEs, incluindo (i) melhorarelasticidade da pele ou reduzir rugas da pele, (ii)tratar diabetes, (iii) tratar ou aliviar seqüelasadversas de diabetes, (iv) tratar ou aliviar lesão dorim, (v) tratar ou aliviar lesão da vasculaturasangüínea, (vi) tratar ou aliviar hipertensão, (vii)tratar ou aliviar retinopatia, (viii) tratar ou aliviarlesão das proteínas da lente, (ix) tratar ou aliviarcatarata, (x) tratar ou aliviar neuropatia periférica, e(xi) tratar ou aliviar osteoartrite.
Técnica anterior
A reação entre açúcares e proteínas é conhecida há algumtempo. Tão cedo quanto no ano de 1912, Maillard descobriuque glicose e outros açúcares redutores reagiam comaminoácidos, então pigmentos marrons estáveis eramformados através de uma série de desidratações erearranjos. Estudos adicionais sugeriram que armazenar etratar termicamente alimentos também poderia produzirtais pigmentos formados a partir de açúcares epolipeptídeos. A formação de tais pigmentos reduz aatividade biológica de proteínas. Para patentes deaplicações relacionadas, favor consultar a US.08/588249.
A reação não enzimática entre açúcares redutores eaminoácidos livres pode formar um subproduto dicetonaestável, conhecido como o produto Amadori. Em particular,o terminal amino da cadeia beta de hemoglobina reage comglicose para formar hemoglobina Ale. Reações similaresforam descobertas a ocorrer com uma variedade de outrasproteínas corporais, tais como proteínas do cristalino,colágeno e nervosas. Veja, Advanced Glycosylation;Chemistry, Biology and Implications for Diabetes andAging, Advances in Pharmacology [Glicosilação avançada;química, biologia e implicações para diabetes eenvelhecimento, avanços em farmacologia], Vol. 23, págs.1-34, Academic Press, 1992).
As citadas reações são aceleradas na presença de níveiselevados de glicose, como ocorre em indivíduos comdiabetes mellitus, mas ainda ocorre em níveis normais deglicose. Enquanto isso, o processo de envelhecimento estáproximamente relacionado com a formação de lipofuscina. Oenvelhecimento de colágeno pode ser mimetizado in vitrousando colágeno e glicose. Os produtos de colágenoinduzidos por glicose capturam e reagem com outrasproteínas, levando a uma reação de reticulação entre asproteínas. A reação de reticulação induzida por glicoseproduz produtos finais avançados de glicosilação (AGEs).E sabido que os AGEs estão relacionados com complicaçõesde diabetes, e o processo de envelhecimento normal tambémdá surgimento ao aumento de AGEs. Os AGEs dentro do corponão têm somente a estrutura química patológica aberrantemas também podem ser identificados por certos receptores,e portanto provocam mudanças patológicas complicadasrelacionadas com diabetes e envelhecimento.
No presente, várias soluções terapêuticas de sucessoforam alcançadas baseadas em intervir no acúmulo de AGEs.Uma solução é descrita na USP 4.758.583, ondeaminoguanidina e os análogos da mesma são usados parainibir a formação de AGEs a partir de seus precursores.Reagindo com um produto de glicosilação inicial, osagentes impedem o produto da glicosilação de seradicionalmente convertido em AGEs, e a reticulaçãoadicional de AGEs com tecidos também é inibida. Aeficácia desta solução foi demonstrada em modelos animaisde ratos de diabetes e envelhecimento, incluindo outrosefeitos em patologia macrovascular, renal e neural. Estesdados foram examinados por Vlassara e outros, 1994,Biology of Diseases, "Pathogenic effects of advancedglycosylation: biochemical, biologic and clinicaiimplications for diabetes and aging" [Biologia dasdoenças: "Efeitos patogênicos de glicosilação avançada:implicações bioquímicas, biológicas e clínicas paradiabetes e envelhecimento], Laboratory Investigation[Investigação de laboratório] 70:128-151; Brownlee, 1995,"The pathological implications of protein glicosilation"[As implicações patológicas de glicação de proteína],Clin. Invest. Med., 18:275-281; e Brownlee, 1995,"Advanced protein glycosylation in diabetes and aging"[Glicosilação avançada de proteína em diabetes eenvelhecimento], Ann. Rev. Med. 46:223-34.
Uma outra solução para controlar AGEs em tecidos,especialmente reticulações de AGEs (que são responsáveispor mudanças patológicas clínicas ou subclínicas) que jáse formaram e se acumularam em tecidos, é inverter ouquebrar as reticulações de AGEs formadas. Vassan e outrosprovaram que esta solução envolvendo a ruptura de AGEs éefetiva (Vassan e outros, Nature, 1996, Vol. 382 (18),275-278). Todos os compostos, formulações e métodosdivulgados na USP 5.656.261 e pedidos de patentes US nos08/588249 e US 08/848776 podem quebrar as reticulações deAGE formadas in vivo e in vitro. Estudos demonstraram osefeitos positivos de tais compostos em doençascardiovasculares resultadas de envelhecimento(Wolfenbuttel e outros, 1998, "Breakers of AdvancedGlication End Products Restores Large Artery Propertiesin Experimental Diabetes" [Quebradores de produtos finaisde glicação avançada restabelece as propriedades daartéria grande em diabetes experimental], Proc. Nat.Acad. Sei. E.U.A. 95:4630-4634. Nestes estudos, ratosdiabéticos por 9 semanas seguidas por 1 a 3 semanas deadministração de composto quebrador de AGE resultou nareversão de aumentos induzidos por diabetes em rigidez deartéria grande. Os parâmetros que foram melhoradosincluíram produção cardíaca, resistência periférica,conformidade arterial sistêmica, impedância de entrada daaorta, e conformidade da artéria da carótida (USP6.319.934) .
Divulgações da invenção 0 objetivo da invenção é pesquisar e desenvolver umagente quebrador molecular pequeno, que atue em AGEs paraquebrar os AGEs já formados de modo a evitar areticulação de proteínas e quebrar as proteínasreticuladas, para dessa forma promover o metabolismo daproteína e tratar ou evitar as várias mudançaspatológicas resultadas do nível elevado de AGEs in vivo.A presente invenção pode ser usada para aumentar aelasticidade da pele ou reduzir rugas da pele, tratardiabetes, ou tratar ou aliviar seqüelas adversas de diabetes, lesão do rim, lesão da vasculatura sangüínea,hipertensão, retinopatia, lesão das proteínas docristalino, catarata, neuropatia periférica, ouosteoartrite. As proteínas glicosiladas, sobre as quais oagente quebrador de proteína reticulada atua, não estãolimitadas a proteínas humanas, mas também incluemproteínas vegetais de plantações ou proteínas animais,portanto o agente quebrador pode ser adicionalmente usadopara manter frescas as proteínas vegetais de plantações eproteínas animais.
Os inventores descobriram que compostos da fórmula geral
(I) seguinte podem ser usados para o tratamento e/ouprevenção de várias doenças resultadas de glicosilação deproteína.
Os inventores descobriram que, comparado com o composto preferido ALT-711 divulgado na USP 5.656.261, oscompostos da fórmula geral (I) têm melhor atividade dequebra de AGE e toxicidade mais baixa, como mostrado emvários modelos in vivo e in vitro.
Assim, em um aspecto, a presente invenção se relaciona
com um composto de fórmula geral (I),<formula>formula see original document page 6</formula>
onde:
X é 0 ou S,Y é O ou S,Q é O ou NH,
R1 e R2 podem ser iguais ou diferentes, e sãoindependentemente selecionados do grupo consistindo dehidrogênio, alquila Ci-C4, alquenila C2-C4, e hidróxi-alquila Ci-C4, ou R1 e R2 são ligados para formar um anelaromático Ar ou um anel alifático de 5 ou 6 membros,
R3 é hidrogênio, um alquila Ci-C8 linear ou ramificado, umalquenila C2-C8 linear ou ramificado, um cicloalquila C3-C8, hidróxi, um alcoxi C1-C4, um alquilamino Ci-C4, ciano,ou trifluorometila,
R4 é hidrogênio, um alquila C1-C8 linear ou ramificado, umalquenila C2-C8 linear ou ramificado, um cicloalquila C3-C8, ou um radical homocíclico ou heterocíclico aromáticomono-, di- ou tricíclico, onde cada anel consiste de 5 a6 átomos de anéis, o radical heterocíclico contém 1 a 6heteroátomos selecionados do grupo consistindo de O, SeN, os anéis são independentemente não substituídos ousubstituídos com 1 a 3 substituintes selecionados dogrupo consistindo de halogênio, nitro, hidróxi,hidroximetila, trifluorometila, trifluorometoxi, alquilaC1-C6 linear ou ramificado, alquenila C2-C6 linear ouramificado, alcoxi Ci-C4, alquenoxi C2-C4, fenoxi,benziloxi, carboxi, e amino.
e Z" é um radical ácido farmaceuticamente aceitável, ouum sal farmacêutico do mesmo ou um hidrato do mesmo.Em uma configuração preferida, a presente invenção serelaciona com um composto de fórmula geral (I),
<formula>formula see original document page 7</formula>
onde:
X é S,
Y é O, ou S,
Q é O ou NH,
R1 e R2 podem ser iguais ou diferentes, e sãoselecionados independentemente do grupo consistindo dehidrogênio, alquila C1-C4, e alquenila C2-C4; ou Ri e R2são ligados para formar um anel aromático Ar2,
R3 é hidrogênio, um alquila C1-C8 linear ou ramificado, umalquenila C2-C8 linear ou ramificado, um cicloalquila C3-C8, hidroxi, um alcoxi C1-C4, um alquilamino C1-C4, ciano,ou trifluorometila,
R4 é hidrogênio, um alquila C1-C8 linear ou ramificado, umalquenila C2-C8 linear ou ramificado, um cicloalquila C3-C8, um radical homocíclico ou heterocíclico aromáticomono-, di- ou tricíclico, onde cada anel consiste de 5 a6 átomos do anel, o radical heterocíclico contém 1 a 6heteroátomos selecionados do grupo consistindo de O, S, eN, os anéis são independentemente não substituídos ousubstituídos com 1 a 3 substituintes selecionados dogrupo consistindo de halogênio, nitro, hidróxi,hidroximetila, trifluorometila, trifluorometoxi, alquilaC1-C6 linear ou ramificado, alquenila C2-C6 linear ouramificado, alcoxi C1-C4, alquenoxi C2-C4, fenoxi,benziloxi, carboxi, e amino, e Z" é um radical de ácidofarmaceuticamente aceitável, ou um sal farmacêutico domesmo ou um hidrato do mesmo.
Em uma configuração mais preferida, a presente invençãose relaciona com um composto de fórmula (!),
<formula>formula see original document page 8</formula>
Ri é metila, ou é ligado com R2 para formar um anelalifático de 6 membros,R2 é metila ou hidroxietila, ou é ligado com Ri paraformar um anel alifático de 6 membros,R3 é hidrogênio,R4 é hidrogênio ou benzila,e Z" é um radical de ácido farmaceuticamente aceitável,tal como F", Cl", Br", ou I", sulfonato de metano ousulfonato de p-metilbenzeno, e preferivelmente Br" ousulfonato de metano, ou um sal farmaceuticamenteaceitável do mesmo ou um hidrato do mesmo.Os compostos da presente invenção incluem, mas não estãolimitados a:
<table>table see original document page 8</column></row><table><table>table see original document page 9</column></row><table>
ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos ouhidratos dos mesmos.
Entre os compostos acima, 3-brometo de 3-benziloxicarbonilmetil-4-metil-tiazol é mais preferido.
De acordo com a presente invenção, os saisfarmaceuticamente aceitáveis dos compostos da presenteinvenção incluem sais de ácido inorgânico ou sais deácido orgânico, incluindo mas não limitados a: cloreto,brometo, iodeto, nitrato, sulfato, bissulfato, fosfato,hidrogênio fosfato, acetato, propionato, butirato,oxalato, acetato de trimetila, adipato, alginato,lactato, citrato, tartrato, succinato, maleato, fumarato,picrato, aspartato, gluconato, benzoato, sulfonato demetano, sulfonato de etano, sulfonato de benzeno,benzenosulfonato de p-metila, e carboxilato de dihidroxinaftaleno.
Em um outro aspecto, a presente invenção se relaciona comum método para preparar o composto da fórmula (I) ou saisfarmaceuticamente aceitáveis do mesmo ou hidratos domesmo, compreendendo as etapas de:
a) reagir sulfouréia ou uréia da seguinte fórmula:
<formula>formula see original document page 10</formula>
com uma cetona de fórmula
<formula>formula see original document page 10</formula>
onde R1 e R2 são como definidos acima para os compostosda fórmula (I), na presença de um halogênio como umcatalisador, para formar um composto de fórmula (III), ouseguindo o método descrito na literatura, J. Amer. Chem.Soc., 1949, 71, 4007, para conduzir uma reação napresença de um halogênio como um catalisador para obterum composto da fórmula (III),
<formula>formula see original document page 10</formula>
onde R1, R2 e X são como definidos acima para o compostoda fórmula (I),
b) reagir o composto da fórmula (III) com nitrito deisoamila para formar um composto de fórmula (IV),
<formula>formula see original document page 10</formula>
onde R1, R2 e X são como definidos acima,
c) reagir o composto da fórmula (IV) com um composto defórmula (V)<formula>formula see original document page 11</formula>
onde R3, Y, Q e R4 são como definidos acima para ocomposto da fórmula (I) , e L é um grupo saindo, tal comoF, Cl, Br, I, sulfonato de metano, ou sulfonato de p-metilbenzeno, para formar o composto da fórmula (!)
<formula>formula see original document page 11</formula>onde Ri, R2, R3, X, Y, Q, R4 e Z são como definidos acima,opcionalmente, hidrolisar adicionalmente o composto dafórmula (I) , onde R4 não é H, para obter um composto defórmula (Ia) :
<formula>formula see original document page 11</formula>onde R1, R2, R3, X, Y, QeZ são como definidos acima,opcionalmente, reagir o composto da fórmula (Ia), onde Qé O, com um alcanol Ci-C6 linear ou ramificado, um álcoolde alquenila C2-C6 linear ou ramificado, um álcool decicloalquila C3-C8, ou um álcool aromático, para obter uméster.Quando necessário, os compostos obtidos podem serconvertidos de um sal para outro sal de acordo commétodos conhecidos per se.
Em uma configuração, os compostos da presente invençãopodem ser preparados pela seguinte rota de reação:Rota de reação I:
<formula>formula see original document page 12</formula>
compreendendo reagir um composto de fórmula (IV)
<formula>formula see original document page 12</formula>
onde,
X é O ou S,
Ri e R2 podem ser iguais ou diferentes, e sãoindependentemente selecionados do grupo consistindo dehidrogênio, alquila Ci-C4 e alquenila C2-C4; ou Ri e R2 sãoligados entre si para formar um anel aromático Ar2, comum composto de fórmula (Va)
<formula>formula see original document page 12</formula>
onde,
Y é 0 ou S,
Q é 0 ou NH,
R3 é hidrogênio, um alquila Ci-C8 linear ou ramificado, umalquenila C2-C8 linear ou ramificado, um cicloalquila C3-C8, hidroxi, um alcoxi Ci-C4, um alquilamino C1-C4, ciano,ou trifluorometila, R4 é hidrogênio, um alquila C1-C8linear ou ramificado, um alquenila C2-C8 linear ouramificado, um cicloalquila C3-C8, ou um radicalhomocíclico ou heterocíclico aromático mono-, di- outricíclico, onde cada anel consiste de5 a 6 átomos deanel, o radical heterocíclico contém 1 a 6 heteroátomosselecionados do grupo consistindo de O, Se N, os anéissão independentemente não substituídos ou substituídoscom 1 a 3 substituintes selecionados do grupo consistindode halogênio, nitro, hidróxi, hidroximetila,trifluorometila, trifluorometoxi, alquila C1-C6 linear ouramificado, alquenila C2-C6 linear ou ramificado, alcoxiC1-C4, alquenoxi C2-C4, benziloxi, carboxi, e amino, paraformar um composto de fórmula geral (I)
<formula>formula see original document page 13</formula>
onde X, Y, Q, R1, R2, R3 e R4 são como definidos acima, eZ¯ é Br¯.
Na rota de reação acima, a reação entre o composto defórmula (IV) e o composto de fórmula (Va) é conduzida napresença de um solvente, tal como etanol, acetonitrila oubutanona, ou na ausência de um solvente quando uma dasduas matérias-primas acima é um líquido, a umatemperatura de 80°C a 100°C sob atmosfera de nitrogêniopor 5 a 96 horas.
O produto da reação pode ser purificado usandocristalização imóvel e recristalização ou usandocromatografia de coluna de sílica gel. A sílica gel útilna invenção pode ser sílica gel convencional paracromatografia com um tamanho de partícula de 10 a 40 μm,e o eluente pode ser formulado a partir de um ou váriossolventes, e preferivelmente é um de solventes misturadosformulados a partir de diclorometano e metanol emdiferentes proporções. Após a purificação, o composto dafórmula (I) de acordo com a presente invenção é obtido.
Os compostos da fórmula (IV) usados de acordo com a rotade reação acima são conhecidos, ou podem ser sintetizadospor muitos métodos, tais como a rota de reação II.Rota de reação II:
<formula>formula see original document page 14</formula>
onde R1, R2, e X são como definidos acima para o compostoda fórmula (I).
De acordo com a rota de reação II acima, um composto dafórmula (II) reage com uréia ou sulfouréia na presença deiodo para formar um composto da fórmula (III), então ocomposto da fórmula (III) é tratado com nitrito deisoamila em tetrafurano anidro, para formar um compostoda fórmula (IV) removendo o grupo amino. O composto dafórmula (IV) pode ser purificado por destilação de vácuoforte ou cromatografia de sílica gel, onde a sílica gelusada pode ser sílica gel convencional para cromatografiacom um tamanho de partícula de 10 a 40 μπι, e o eluentepode ser formulado a partir de um ou vários solventes, epreferivelmente é um de solventes misturados formulados apartir de acetato de etila e ciclohexano em diferentesproporções.Os compostos da fórmula (Va) usados de acordo com a rotade reação (I) acima são conhecidos, ou podem sersintetizados por métodos conhecidos per se. Por exemplo,os compostos da fórmula (Va) podem ser sintetizados pelosseguintes métodos:
<formula>formula see original document page 15</formula>
Um composto da fórmula (VII) é bromado na posição-α combrometo cúprico, brometo ou NBS, para formar o compostoda fórmula (Va) . Os compostos da fórmula (Va) podem serpurificados por destilação com vácuo forte oucromatograf ia, onde a sílica gel pode ser sílica gelconvencional para cromatografia com um tamanho departícula de 10 a 40 μπι, e o eluente pode ser formulado apartir de um ou vários solventes, e preferivelmente é umde solventes misturados formulados a partir de acetato deetila e ciclohexano em diferentes proporções. Oscompostos da fórmula (Va) devem ser purificados, pararemover a pequena quantidade de produto dibromado naposição-α contido neles.
Opcionalmente, o composto da fórmula (I) , onde R4 não éH, pode ser adicionalmente hidrolisado para formar umcomposto da fórmula (Ia) :<formula>formula see original document page 16</formula>
onde, R1, R2, R3, Χ, Y, Q, e Z são como definidos acima, equando Q é O, o composto da fórmula (Ia) pode passar porreação de desidratação-condensação com um alcanol Cx-C6linear ou ramificado, um álcool de alquenila C2-C8 linearou ramificado, um álcool de cicloalquila C3-C8, ou umálcool aromático para formar um éster.
Quando R3 não é hidrogênio, os compostos da fórmula geral(I) podem ser estereoisômeros. Os estéreoisômeros, com osquais a presente invenção pode se relacionar, podem serobtidos como um isômero ótico único por sínteseassimétrica. Entretanto, a resolução de um racemato é omeio principal para obter um composto oticamente puro.Existem principalmente quatro métodos para resolução:método de cristalização, método cromatográfico, métodocinético e método enzimático. Para a resolução de umracemato do composto da presente invenção, o método decristalização que é de valor prático é preferido:adicionar um ácido quiral (agente de resolução) a umasolução de racemato em água, um solvente orgânico, ou umsolvente misto de água e um solvente orgânico para formardiastereoisômeros, e cristalizar um dos diastereoisômerosprimeiro fazendo uso das diferenças em solubilidade dosdiastereoisômeros. Ácidos quirais preferidos incluemácido tartárico, ácido amigdálico, ácido canforsulfônicoe assim por diante. O método cromatográfico utilizaprincipalmente várias colunas quirais de HPLC paraexecutar a separação, proporcionando dessa formacompostos opticamente puros.
Em um aspecto adicional, a presente invenção se relacionacom uma composição farmacêutica, compreendendo pelo menosum composto da fórmula geral (I) ou um salfarmaceuticamente aceitável do mesmo ou um hidrato domesmo, e um portador farmaceuticamente aceitável ouexcipiente. A citada composição farmacêutica pode serpreparada de uma variedade de formas dependendo da rotade administração. Os compostos de acordo com a presenteinvenção também podem ser preparados como uma variedadede sais farmaceuticamente aceitáveis.
A composição farmacêutica da presente invenção compreendeuma quantidade efetiva de um composto da fórmula (I) dapresente invenção ou um sal farmaceuticamente aceitáveldo mesmo ou um hidrato do mesmo, e um ou mais portadoresou excipientes farmaceuticamente aceitáveis. Os citadosportadores ou excipientes farmaceuticamente aceitáveisincluem, mas não estão limitados a, trocadores de íons,alumina, estearato de alumínio, lecitina, proteínas dosoro tais como albumina de soro humano, tamponadores taiscomo fosfato, glicerina, ácido sórbico, sorbato depotássio, misturas de ácidos graxos vegetais saturadosparcialmente esterifiçados com glicerina, água, sais oueletrólitos tais como sulfato de protamina, hidrogêniofosfato dissódico, hidrogênio fosfato de potássio,cloreto de sódio, sais de zinco, sílica coloidal,trisilicato de magnésio, polivinilpirrolidona, materiaiscelulósicos, polietileno glicol, sódiocarboximetilcelulose, poliacrilatos, cera de abelha, elanolina.
Em um aspecto adicional, a presente invenção se relacionacom o uso de pelo menos um composto da fórmula (I) ou umsal farmaceuticamente aceitável do mesmo ou um hidrato domesmo na preparação de medicamentos para a prevenção e/outratamento de várias doenças resultantes da glicosilaçãode proteína.
A presente invenção adicionalmente se relaciona com ummétodo de prevenção e/ou tratamento de várias doençasresultantes da glicosilação de proteína, compreendendoadministrar uma quantidade efetiva de prevenção e/outratamento de pelo menos um composto da fórmula (I) ou umsal farmaceuticamente aceitável do mesmo ou um hidrato domesmo a um sujeito necessitando a citada prevenção e/outratamento.
Os compostos da presente invenção são um tipo de agentede quebra altamente efetivo para proteínas reticuladas.Os compostos da presente invenção pode ter melhorcapacidade de quebrar proteínas glicosiladas do queaquela do ALT-711, portanto podem ser usados em, mas nãolimitados a, (i) aumentar a elasticidade da pele oureduzir rugas da pele, (ii) tratar diabetes, (iii) tratarou aliviar seqüelas adversas de diabetes, (iv) tratar oualiviar lesão do rim, (v) tratar ou aliviar lesão davasculatura sangüínea, (vi) tratar ou aliviarhipertensão, (vii) tratar ou aliviar retinoplatia, (viii)tratar ou aliviar lesão das proteínas do cristalino, (ix)tratar ou aliviar catarata, (x) tratar ou aliviarneuropatia periférica, e (xi) tratar ou aliviarosteoartrite.
As proteínas glicosiladas, sobre as quais os compostosdescritos na presente invenção atuam, não estão limitadasa proteínas humanas, mas também incluem proteínasvegetais de plantações ou proteínas de órgãos de animais,portanto os compostos ou composições descritos napresente invenção podem ser usados em aplicação para asmanter frescas.
Os compostos da presente invenção podem seradicionalmente usados para a inibição ou inversão demanchamento de dente resultado da glicosilação nãoenzimática em cáries. A maneira de usar os compostos dapresente invenção pode ser alterada de acordo com o usointencionado.
A reação não enzimática que ocorre na cárie pode resultarem manchamento de dente. Agentes antiplacas presentementeusados podem acelerar esta reação de glicosilação eadicionalmente o manchamento do dente. Recentemente, umaclasse de bactericidas catiônicos com propriedadesantiplacas têm sido usados em limpeza oral convencional.Estes bactericidas catiônicos incluem alexidina, cloretode cetil piridinio, e assim por diante. Estes agentespodem acelerar uma etapa chave na reação de glicosilação,isto é reação de Maillard, para dessa forma acelerar omanchamento de dente (Nordbo, J. Dent. Res., 58:1429(1979)). Além disso, é relatado que é observado in vitroque clorhexidina e cloreto de benzalcônio podem catalisara reação de glicosilação (reação de amarronzamento). Aclorhexidina adicionada a misturas contendo um açúcar eum aminoácido acelera a formação de cor, atribuída àreação de Maillard.
Devido às razões acima, os compostos da presente invençãoe composições farmacêuticas compreendendo os mesmos podemser usados em cáries. Formulações particularmenteadequadas são anti-sépticos orais e pastas de dentesincorporando os agentes.
Como para o uso mencionado acima dos compostos dapresente invenção, portadores não tóxicos efarmaceuticamente aceitáveis em formas apropriadas podemser usados para formular tais anti-sépticos orais epastas de dentes.
As composições farmacêuticas compreendendo os compostosda presente invenção podem ser administradas de qualqueruma das seguintes maneiras: administração oral, spray-inalação, administração retal, liberação nasal defármaco, administração bucal, administração tópica,administrações parenterais tais como subcutânea,intravenosa, intramuscular, intraperitoneal, intratecal,intraventricular, injeção intraesternal e intracranial ouinfusão, ou administração por reservatório deexplantação, sendo que administração oral,intraperitoneal ou administrações intravenosas sãopreferidas.
Para administração oral, os compostos da presenteinvenção podem ser formados em formas de dosagensadequadas para administração oral, incluindo mas nãolimitadas a comprimidos, cápsulas, soluções em água oususpensões em água. Os portadores úteis nas formulaçõesde comprimidos geralmente incluem lactose e amido demilho, e lubrificantes tais como estearato de magnésiotambém podem ser usados. Diluentes úteis nas formulaçõesde cápsulas geralmente incluem lactose e amido de milhoseco. Formulações de suspensões aquosas são geralmenteformadas misturando compostos ativos com emulsificantes eagentes de suspensão apropriados. Quando necessário,adoçantes, agentes aromatizantes ou corantes podem seradicionados às citadas formulações orais.
Para administração tópica, especialmente para otratamento de superfícies ou órgãos sofrendo ondemedicamentos aplicados externamente podem facilmentealcançar, tais como olho, pele ou intestino inferior, oscompostos da presente invenção podem ser formados emvárias formulações adequadas para administração tópicadependendo das superfícies ou órgãos sofrendo. Aexplanação detalhada é como segue:
Quando administrados topicamente ao olho, os compostos dapresente invenção podem ser formulados na forma desuspensões ou soluções de micronização, onde o portadorusado é uma salmoura estéril isotônica de um certo pH,com/sem um preservante tal como cloreto de benzilalcanol. Quando administrados ao olho, os compostostambém podem ser formulados em ungüentos tais comoungüento de vaselina.
Quando administrados topicamente à pele, os compostos dapresente invenção podem ser formulados em formasadequadas tais como ungüento, loção ou creme, onde oscomponentes ativos são suspensos ou dissolvidos em um oumais portadores. Os portadores usados nas formulações deungüento incluem, mas não estão limitados a, óleomineral, petrolato líquido, petrolatum, propileno glicol,óxido de polietileno, óxido de polipropileno, ceraemulsificante, e água. Os portadores usados nasformulações de loção ou creme incluem, mas não estãolimitados a, óleo mineral, monoestearato de sorbitan,Tween 60, cera de cetil éster, álcool oleílico aromático,2-octil dodecanol, álcool benzílico, e água.
Os compostos da presente invenção também podem seradministrados na forma de preparação injetável estéril,incluindo água injetável estéril ou suspensão em óleo, esolução injetável estéril. Os portadores e solventes quepodem ser usados incluem água, solução de Ringer esolução isotônica de cloreto de sódio. Óleos não voláteisestéreis tais como monoglicerídeos ou diglicerídeostambém podem ser usados como solventes ou meio desuspensão.
Adicionalmente, deve ser ressaltado que a dosagem emétodo de administração dos compostos da presenteinvenção são dependentes de muitos fatores, incluindoidade, peso corporal, gênero, estado de saúde física,status nutricional do sujeito, a atividade dos compostosa serem usados, o período de tempo de aplicação, taxametabólica, gravidade da doença, e o julgamento subjetivodo médico. A dosagem preferida está em uma faixa de 0,01a 100 mg/kg de peso corporal/dia, e a dosagem a maispreferida está em uma faixa de 20 a 30 mb/kg de pesocorporal/dia.
Exemplos
Os exemplos seguintes são proporcionados para ilustraradicionalmente a presente invenção e por nenhum meiointencionados a limitar o escopo da mesma.Os pontos de fusão dos compostos foram medidos porinstrumento de ponto de fusão modelo SRY-1, e atemperatura não foi corrigida. Os espectros de RMN-1Hforam medidos por espectrômetro de RMN modelo BrukerARX400 ou US Varian Unity Inova600, e os espectros demassa FAB foram medidos por espectrômetro de massa dealta resolução Zabespect.
Procedimento geral: o procedimento geral para a reaçãoentre núcleos fontes de tiazol e a-bromo-ésteres<formula>formula see original document page 22</formula>
A reação entre um núcleo fonte de tiazol e um composto a-bromo-éster de acordo com a rota de reação acima foiconduzida na presença de um solvente, tal como etanol,acetonitrila ou butanona, ou na ausência de um solventequando uma das duas matérias-primas é um líquido, a umatemperatura de 80°C a 100°C sob atmosfera de nitrogêniopor 5 a 96 horas.
Os produtos da reação foram purificados usandocristalização imóvel e então recristalização ou usandocromatografia de coluna de sílica gel. A sílica gel usadafoi sílica gel convencional para cromatografia com umtamanho de partícula de 10 a 40 μm, e o eluente foiformulado a partir de um ou vários solventes, eexemplificado por solventes misturados a partir dediclorometano e metanol em diferentes proporções. Depoisda purificação, os compostos alvos foram obtidos.
Exemplo 1: 3-brometo de 3-benziloxicarbonilmetil-4,5 -dimetil-tiazol
De acordo com o procedimento geral acima, o composto dotítulo (0,4 g, rendimento de 26%, substância oleosa) foipreparado a partir de bromoacetato de benzila e 4,5-dimetil-tiazol.
MS[M+] =262.lm/e; RMN-1H (400MHz, DMSO) δ 2,349(s 3H) ;2 , 510 ( S 3H) ; 5,273(s 2H) ; 5,728(s 2H) ; 7 , 416 - 7 , 42 7 (m5H) ; 10,104 (s 1H) .
Exemplo 2: 3-brometo de 3-benziloxicarbonilmetil-5-(2 -hidroxietil)-4-metil-tiazol
O composto do título (0,5 g, rendimento de 28%,substância oleosa) foi preparado de acordo com o métododo Exemplo 1, exceto que bromoacetato de benzila e 5-(2-hidroxietil)-4-metil-tiazol foram usados.
MS[M+] =292.lm/e; RMN-1H (400MHz, DMSO) δ 2,322 (s 3H) ;3 , 016 (t J = 5,2Hz 2H) ; 3,769(t J =5,2Hz 2H) ; 5,213(s2H) ; 5,73 0 (S 2H) ; 7,337 - 7,356 (m 5H) ; 10,521(d J=5,5Hz 1H).
Exemplo 3: 3-brometo de 3-benziloxicarbonilmetil-4 -metil-tiazol
De acordo com o método geral, o composto do título(1,2 g, rendimento de 30%, substância oleosa) foipreparado a partir de bromoacetato de benzila e 4-metil-tiazol.
MS [M+] =313 . 9m/e; RMN-1H (4 0 OMHz , CD3OD) δ 2,512 (s 3H);5,293 (s 2H) ; 5,600 (s 2H) ; 7 , 356 - 7,399 (m 5H) ; 7,991(s 1H).
Exemplo 4: 3-brometo de 3-benziloxicarbonilmetil-4 , 5 , 6, 7-tetrahidro-benzotiazol
De acordo com o método geral, o composto do título (1,3g, rendimento de 31%, sólido amarelo claro, p.f. 160-166°C) foi preparado a partir de bromoacetato de benzilae 4,5,6,7-tetrahidro-benzotiazol.
MS[M+] =288.Om/e; RMN-1H (400MHz,DMSO) δ l,798(m 4H);2 , 681(m 2H) ; 2,903(t J = 4,3Hz 2H) ; 5,269 (s 2H);5,702 (s 2H) ; 7,312 - 7,423 (m 5H) ; 10,172(s 1H).
Exemplo 5: 3-brometo de 3-carboximetil-4-metil-tiazol
1 g de 3-brometo de 3-benziloxicarbonilmetil-4-metil-tiazol como obtido no Exemplo 3 foi dissolvido emsolução aquosa IN de KCO3 e agitado a temperaturaambiente por 3 horas, durante o que TLC foi usada paramonitorar a reação. No fim da reação, a mistura dareação foi extraída com 3 χ 10 ml de clorofórmio, e acamada aquosa foi separada. Com resfriamento por banhocom gelo, à camada de água foi adicionada porgotejamento solução aquosa de HBr IN até que a soluçãotivesse um valor de pH de 2. Então a solução aquosafoi evaporada até a secura. 2 0 de etanol anidro foramadicionados para lavar os resíduos, então substânciasinsolúveis foram removidas por filtração. A solução deetanol obtida foi evaporada até a secura, para dessaforma obter o composto do título com sólidos castanhos(700 mg, rendimento de 50%, p.f. 223-230°C).
MS [M+] =158.2m/e; RMN-1H (40OMHz,DMSO) 2,3606(d J=Of8Hz3H) ; 5 , 0 93 6 (S 2H) ; 7,7131(d J=I,7Hz 1H) ; 9,7258(dJ=2,8Hz 1H).
Exemplo 6: Experimento de seleção de ELISA na quebra dereticulações de colágeno AGE-BSA
Preparação das placas de microt itulação de 96 poçosrevestidas com colágeno de cauda:
Ratos Wister normais (peso corporal 200 ± 20 g) foramsacrificados precisamente, então as caudas foramexcisadas, e colágeno da cauda foi preparado a umatemperatura de 4°C como segue: fibrilas de colágeno dotendão da cauda foram removidas, lavadas com salmourafisiológica, tiveram as cascas de tecido de fibrila nãocolágeno removidas, lavadas com água deionizada destilada3 vezes, cortadas em pedaços, e imersas em ácido acéticoa 1% a 4°C por uma semana durante o que o liquido deimersão foi agitado freqüentemente. Finalmente, o líquidode imersão foi submetido a um tratamento em centrífuga a8000G por 30 minutos, e a solução de colágenosobrenadante foi coletada. Após diluição, o teor deproteína foi medido. Placas de microtitulação de 96 poços(Costar) tiveram poço completamente revestido com asolução de colágeno em uma quantidade de 70 μg/poço a 4°C por 24 horas, então a solução de revestimento foidescartada. As placas foram secadas ao ar sob condiçãoestéril, revestidas com uma película para manutençãofresca, e finalmente armazenadas a 4°C para uso.Preparação de AGE-BSA:
Uma solução contendo 50 mg/ml de albumina de soro bovinoBAS (V) (Roch) e 0,5 M de glicose em PBS 0,2 M (pH 7,4)foi incubada a 37°C sob condição estéril por 3-4 meses,para assim formar BSA glicosilado, isto é BSA-AGE. Aomesmo tempo, BSA não glicosilado foi preparado com BSAlivre de glicose. Então a solução de BSA-AGE foidialisada contra PBS 0,01 M (pH 7,4) para ser removida deglicose não reagida. Escaneamento com fluorescência(Exi/Em (395/460 nm) ) e SDS-PAGE foram usados para checara formação de BSA-AGE, e a concentração de proteína foideterminada pelo método de Lowery.
Protocolo de ensaio:
As placas de microtitulação de 96 poços revestidas comcolágeno de cauda tiveram poços totalmente tratados comPBS (pH 7,4) por 1 hora para neutralizar o colágenoácido. Então as placas foram bloqueadas com Superblock(PIERCE) a 37 0C por 1 hora, e lavadas com PBST (PBS-Tween) três vezes enquanto agitando por 1 minuto paracada vez de lavagem. AGE-BSA foi diluído em PBS para umaconcentração requerida para obter reticulação máxima. 100μΐ da solução de AGE-BSA foram adicionados aos poços nasfilas rotuladas como A, B, C, e D das placas de 96 poços,e solução de BSA da mesma concentração foi adicionada aospoços nas filas rotuladas como E, F, G, e H. Os trêsprimeiros poços em cada fila foram enchidos com PBS para
0 material reagente. As placas foram encubadas a 370C por4 horas para permitir o colágeno reticular, e lavadas comPBST quatro vezes enquanto agitando por 1 minuto paracada vez de lavagem. Compostos de teste foram diluídos emPBS de pH 7,4. Um composto de teste foi adicionado paraquadruplicar os poços de reticulações de AGE-BSA equadruplicar os poços de BSA em uma quantidade de 100μΐ/poço. PBS foi adicionado em uma quantidade de 100μΐ/poço do mesmo modo como um contraste não de quebra. Asplacas foram incubadas a 37°C por 16 horas e lavadasquatro vezes com PBST enquanto agitando por 1 minuto paracada vez de lavagem. 8 0 μΐ/poço de anticorpo de Coelho-anti-BSA (1:500) foram adicionados aos poços e as placasforam incubadas a 370C por 50 minutos. Depois as placasforam lavadas com PBST quatro vezes enquanto agitando por1 minuto para cada vez de lavagem, 8 0 μΐ/poço de IgG decabra-anti-coelho rotulada com peroxidase de rábanosilvestre (1:1000) foram adicionados aos poços. As placasforam incubadas a 37°C por 50 minutos, e então lavadascom PBSY três vezes enquanto agitando por 1 minuto paracada vez de lavagem. 100 μl/poço de substrato de TMB(3,3',5,5'-tetrametilbenzidina) foram adicionados aospoços. As placas foram incubadas a temperatura ambiente elugar escuro por 20 minutos. H2SO4 2 M foi usado paraterminar a reação. Dentro de 10 minutos após a reação, adensidade ótica foi lida em 450 nm no leitor de placaBOBRAD Model 550 com os poços vazios das placas sendodefinidos para z.Análise dos dados:
A densidade ótica (DO) média foi calculada para cadadeterminação de quadruplicado.
DO corrigida = Média de DO de poços de AGE-BSA - Média deDO de poços de BSA
A porcentagem de quebra foi expressa como a diminuiçãopercentual em DO:
[(Média de DO de poços de PBS - Média de DO de poços decomposto de teste) / Média de DO de poços de PBS] χ 100%
As taxas de quebra dos compostos de teste emconcentrações de 0,1 e 1 mmmol/1 como determinadas deacordo com o protocolo acima são mostradas na Tabela 1(os resultados são médias de mais do que três resultadosde seleção).
Tabela 1: Taxas de quebra de compostos em reticulações decolágeno de AGE-BSA determinadas por ELISA
<table>table see original document page 26</column></row><table>

Claims (10)

1. Composto de sal de azaciclo de 5 membros substituído,caracterizado pelo fato de ter a fórmula geral (I), <formula>formula see original document page 27</formula> onde:X é O ou S,Y é 0 ou S,Q é 0 ou NH,R1 e R2 podem ser iguais ou diferentes, e sãoindependentemente selecionados do grupo consistindo dehidrogênio, alquila Ci-C4, alquenila C2-C4, e hidróxi-alquila Ci-C4, ou R1 e R2 são ligados para formar um anelaromático Ar ou um anel alifático de 5 ou 6 membros,R3 é hidrogênio, um alquila C1-C8 linear ou ramificado, umalquenila C2-C8 linear ou ramificado, um cicloalquila C3-C8, hidróxi, um alcoxi Ci-C4, um alquilamino C1-C4, ciano,ou trifluorometila,R4 é hidrogênio, um alquila C1-C8 linear ou ramificado, umalquenila C2-C8 linear ou ramificado, um cicloalquila C3-C8, ou um radical homocíclico ou heterocíclico aromáticomono-, di- ou tricíclico, onde cada anel consiste de 5 a-6 átomos de anéis, o radical heterocíclico contém 1 a 6heteroátomos selecionados do grupo consistindo de 0, SeN, os anéis são independentemente não substituídos ousubstituídos com 1 a 3 substituintes selecionados dogrupo consistindo de halogênio, nitro, hidróxi,hidroximetila, trifluorometila, trifluorometoxi, alquilaC1-C6 linear ou ramificado, alquenila C2-C6 linear ouramificado, alcoxi C1-C4, alquenoxi C2-C4, fenoxi,benziloxi, carboxi, e amino.e Z" é um radical ácido farmaceuticamente aceitável, ouum sal farmacêutico do mesmo ou um hidrato do mesmo.
2. Composto de saL de azaciclo de 5 membros substituído,sal farmacêutico do mesmo ou hidrato do mesmo,caracterizado pelo fato de ser como definido nareivindicação 1, sendo que:X é S,Y é O,Q é O,R1, R2, R3 e R4 são como definidos na reivindicação 1,Z" é um haleto (isto é, F", Cl", Br", ou I") , sulfonato demetano, sulfonato de p-metilbenzeno, e preferivelmenteBr" ou sulfonato de metano.
3. Composto, de acordo com qualquer uma dasreivindicações 1 ou 2, caracterizado pelo fato de serselecionado do grupo consistindo de:- 3-brometo de 3-benziloxicarbonilmetil-4,5-dimetil-1iazol,- 3-brometo de 3-benziloxicarbonilmetil-5-(2-hidroxietil) -- 4-metil-tiazol,- 3-brometo de 3-benziloxicarbonilmetil-4-metil-tiazol,- 3-brometo de 3-benziloxicarbonilmetil-4,5,6,7-tetrahidro-benzotiazol, e- 3-brometo de 3-carboximetil-4-metil-tiazol,ou um sal farmacêutico dos mesmos, ou um hidrato dosmesmos.
4. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato decompreender um composto ou um sal farmacêutico do mesmoou um hidrato do mesmo, como identificado em qualquer umadas reivindicações 1 a 3, e pelo menos um portador ouexcipiente farmaceuticamente aceitável.
5. Método para preparar UM composto, como definido emqualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelofato de compreender:reagir um composto de fórmula (IV):<formula>formula see original document page 29</formula>onde R1, R2, e X são como definidos na reivindicação 1,com um composto de fórmula (V)<formula>formula see original document page 29</formula>onde R3, Y, Q e R4 são como definidos na reivindicação 1,e L é um grupo saindo, tal como F, Cl, Br, I, sulfonatode metano, ou sulfonato de p-metilbenzeno, para obter ocomposto da fórmula geral (I)<formula>formula see original document page 29</formula>onde R1, R2, R3, X, Y, Q, R4 e Z são como definidos nareivindicação 1,opcionalmente, hidrolisar adicionalmente o composto dafórmula geral (I) , onde R4 não é H, para obter umcomposto de fórmula (Ia):<formula>formula see original document page 30</formula>onde R1, R2, R3, Χ, Y, Q e Z são como definidos nareivindicação 1,opcionalmente, reagir o composto da fórmula (Ia), onde Qé O, com um alcanol C1-C6 linear ou ramificado, um álcoolde alquenila C2-C8 linear ou ramificado, um álcool decicloalquila C3-C8, ou um álcool aromático, para obter uméster.
6. Uso de um composto, como definido em qualquer uma dasreivindicação 1 a 3, ou de um sal f armaceuticamenteaceitável do mesmo ou um hidrato do mesmo, caracterizadopelo fato de ser para a preparação de medicamentos para otratamento ou prevenção das doenças ou sintomasrelacionados com produtos finais de glicosilação avançada(AGEs).
7. Uso de um composto, como definido em qualquer uma dasreivindicações 1 a 3, ou de um sal f armaceuticamenteaceitável do mesmo ou um hidrato do mesmo, caracterizadopelo fato de ser para a preparação de medicamentos para(i) melhorar a elasticidade da pele ou reduzir rugas dapele, (ii) tratar diabetes, (iii) tratar ou aliviarseqüelas adversas de diabetes, (iv) tratar ou aliviarlesão do rim, (v) tratar ou aliviar lesão da vasculaturasangüínea, (vi) tratar ou aliviar hipertensão, (vii)tratar ou aliviar retinopatia, (viii) tratar ou aliviarlesão das proteínas do cristalino, (ix) tratar ou aliviarcatarata, (x) tratar ou aliviar neuropatia periférica, ou(xi) tratar ou aliviar osteoartrite.
8. Uso de um composto, como definido em qualquer uma dasreivindicações 1 a 3, ou um sal farmaceuticamenteaceitável do mesmo ou um hidrato do mesmo, caracterizadopelo fato de ser para a preparação de um agente deinversão para reverter manchamento de dente ou outrasformulações orais para inibir e inverter manchamento dedente em corpos animais.
9. Uso de um composto, como definido em qualquer uma dasreivindicações 1 a 3, ou um sal farmaceuticamenteaceitável do mesmo ou um hidrato do mesmo, caracterizadopelo fato de ser para a prevenção ou inversão demanchamento de dente.
10. Uso de um composto, como definido em qualquer uma dasreivindicações 1 a 3, ou um sal do mesmo ou um hidrato domesmo, caracterizado pelo fato de ser para a preparaçãode agentes de manutenção fresca para proteínas vegetaisde plantações ou proteínas animais.
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