JP5797370B2 - 置換された5員アザシクロの新規塩およびタンパク質老化に関連する疾患の治療におけるその使用 - Google Patents
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Description
本発明は、置換された5員 アザシクロ塩化合物、同一物を含むその薬学的組成物の製造、(i)皮膚の弾力性の改善または皮膚の皺の減少、(ii)糖尿病の治療、(iii)糖尿病の有害な続発症の治療又は軽減、(iv)腎臓障害の治療又は軽減、(v)血管に対する障害の治療又は軽減、(vi)高血圧症の治療又は軽減、(vii)網膜症の治療又は軽減、(viii)レンズタンパク質に対する障害の治療又は軽減、(ix)白内障の治療又は軽減、(X)末梢性ニューロパチーの治療又は軽減、又は(xi)変形性関節症の治療又は軽減を含むAGEに関連する疾患又は症状の予防又は治療におけるその使用に関する。
糖とタンパク質との間の反応は、ある時期において知られている。1912年と同じくらいの初期、メイラード(Maillard)は、グルコース及び他の還元糖がアミノ酸と反応し、それから、脱水および転位を経て安定した茶色の色素を形成したことを発見した。更なる研究は、貯蔵及び過熱処理した食物もまた糖およびポリペプチドから形成されたそのような色素を生成することを示唆している。そのような色素の形成は、タンパク質の生物学的活性を低下する。関連する特許出願については、US.08/588249を参照されたい。還元糖と遊離アミノ酸の間の非酵素反応は、安定なジケトンアマドリ生成物として知られる副産物を形成する。特に、ヘモグロビンのベータ鎖のアミノ末端がグルコースと反応し、ヘモグロビンA1cを形成する。類似の反応は、他の様々な生体タンパク質、例えば、レンズグリスタリン、コラーゲン及び神経タンパク質などで生ずることが分かっている(Advanced Glycsylation; Chemistry, Biology and Implications for Diabetes and Aging、Advances in Pharmacology、Vol.23、pp. 1-34 Academic Press、1992を参照されたい)。
本発明の目的は、AGEにおいて作用し、タンパク質とのクロスリンクを防ぐために既に形成されたAGEを分解し、及びクロスリンクされたタンパク質を分解し、それによりタンパク質代謝を促進し、インビボにおけるAGEの高いレベルから引き起こされる種々の病理学的変化を治療又は予防するための小分子分解剤を探索および開発することである。本発明は、皮膚の弾力性の増加又は皮膚の皺の減少、糖尿病の治療又は糖尿病の有害な続発症、腎臓障害、血管に対する障害、高血圧症、網膜症、レンズタンパク質に対する障害、白内障、末梢性ニューロパチー又は変形性関節症の治療又は軽減のために使用することが可能である。当該クロスリンクタンパク質の分解剤が作用する当該グリコシル化タンパク質は、ヒトタンパク質に限定するものではなく、作物の植物タンパク質又は動物タンパク質も含み、従って、当該分解剤は、更に、作物の植物タンパク質および動物タンパク質の鮮度維持のために使用される。
XはO又はSであり、
YはO又はSであり、
QはO又はNHであり、
R1及びR2 は同じであっても異なっていてもよく、独立して水素、C1−C4 アルキル、C2−C4 アルケニル、及びヒドロキシ−C1−C4 アルキルからなる群より選択され、又はR1及びR2は、結合されて芳香環 Ar2又は5又は6員脂肪族環を形成し;
R3 は水素、直鎖状又は分枝の C1−C8 アルキル、直鎖状又は分枝の C2−C8 アルケニル、C3−C8 シクロアルキル、ヒドロキシ、C1−C4 アルコキシ、C1−C4 アルキルアミノ、シアノ又はトリフルオロメチルであり、
R4 は 水素、直鎖状又は分枝の C1−C8 アルキル、直鎖状又は分枝の C2−C8 アルケニル、C3−C8 シクロアルキル又は単環、二環又は三環式の芳香族単素環式又は複素環式ラジカル、式中、各環は、5から6 環原子からなり、当該複素環ラジカルは、O、S及びNからなる群より選択される1〜6ヘテロ原子を含み、当該環は、独立して未置換又は、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、直鎖状又は分枝の C1−C6 アルキル、直鎖状又は分枝の C2−C6 アルケニル、C1−C4 アルコキシ、C2−C4 アルケンオキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、カルボキシ及びアミノからなる群より選択される1〜3の置換基で置換され、
および Z− は薬学的に許容された酸ラジカルである。
X は Sであり、
Y は O又はSであり、
Q は O又はNHであり、
R1及びR2 は同じ又は異なってよく、独立して水素、C1−C4 アルキル及びC2−C4 アルケニルからなる群より選択され;又はR1及びR2は、結合されて芳香環 Ar2を形成し、
R3 は 水素、直鎖状又は分枝の C1−C8 アルキル、直鎖状又は分枝の C2−C8 アルケニル、C3−C8 シクロアルキル、ヒドロキシ、C1−C4 アルコキシ、C1−C4 アルキルアミノ、シアノ又はトリフルオロメチルであり、
R4 は 水素、直鎖状又は分枝の C1−C8 アルキル、直鎖状又は分枝の C2−C8 アルケニル、C3−C8 シクロアルキル又は単環、二環又は三環式の芳香族単素環又は複素環ラジカルであり、式中、各環は、5 から 6 環原子からなり、当該複素環ラジカルはO、S及びNからなる群より選択される 1 〜 6 のヘテロ原子を含み、当該環は、独立して未置換又は、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、直鎖状又は分枝の C1−C6 アルキル、直鎖状又は分枝の C2−C6 アルケニル、C1−C4 アルコキシ、C2−C4 アルケンオキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、カルボキシ及びアミノからなる群より選択される1 〜 3 の置換基で置換され、
及び Z− は薬学的に許容される酸ラジカルである。
X は Sであり、
Y は Oであり、
Q は Oであり、
R1 はメチル又はR2 と結合して6員脂肪族環を形成し、
R2 は メチル又はヒドロキシエチル、又はR1 と結合して6員脂肪族環を形成し、
R3 は 水素であり、
R4 は 水素又はベンジルであり、
及び Z− は薬学的に許容される酸ラジカル、例えば、 F−、Cl−、Br−、I−、メタンスルホネート又はp−メチルベンゼンスルホネート、及び好ましくは Br−又はメタンスルホネートである。
と、触媒としてのハロゲンの存在下において反応して式(III)の化合物を形成する;または文献(J. Amer. Chem. Soc.、1949、71、4007)に記載の方法に続いて、触媒としてのハロゲンの存在下における反応を行って式(III)の化合物を得る。
式(I)の化合物を形成する。
任意に、式(Ia)の化合物、ここで、QはOである、を直鎖状又は分枝の C1−C8 アルカノール、直鎖状又は分枝の C2−C8 アルケニルアルコール、C3−C8 シクロアルキルアルコール又は芳香族アルコールと反応し、エステルを得る。
X は O又はSであり、
R1及びR2は同じ又は異なり、独立して水素、C1−C4 アルキル及びC2−C4 アルケニルからなる群より選択され;又はR1及びR2は、互いに連結して芳香環Ar2を形成する
式(Va)の化合物と反応して、一般式(I)の化合物を形成することを具備する;
Y はO又はSであり、
Q は O又はNHであり、
R3は 水素、直鎖状又は分枝の C1−C8 アルキル、直鎖状又は分枝の C2−C8 アルケニル、C3−C8 シクロアルキル、ヒドロキシ、C1−C4 アルコキシ、C1−C4 アルキルアミノ、シアノ又はトリフルオロメチルであり、
R4 は水素、直鎖状又は分枝の C1−C8 アルキル、直鎖状の又は分枝の C2−C8 アルケニル、C3−C8 シクロアルキル又は単環、二環又は三環式の芳香族単素環又は複素環ラジカル、式中、各環は5 から 6 環原子からなり、当該複素環ラジカルは、O、S及びNからなる群より選択される1 〜 6 ヘテロ原子を含み、当該環は、独立して未置換又はハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、直鎖状又は分枝の C1−C6 アルキル、直鎖状又は分枝の C2−C6 アルケニル、C1−C4 アルコキシ、C2−C4 アルケンオキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、カルボキシ及びアミノからなる群より選択される1 〜 3 置換基で置換されている;
Q が Oの場合、式(Ia)の化合物は、直鎖状又は分枝の C1−C8 アルカノール、直鎖状又は分枝の C2−C8 アルケニルアルコール、C3−C8 シクロアルキルアルコール又は芳香族アルコールで脱水縮合反応を受けてエステルを形成されてよい。
眼に対して局所投与する場合には、本発明の化合物は微粉砕化された懸濁剤または溶液の形態に調製されてよく、ここで、使用される担体は、保存剤、例えば、ベンジルアルカノール塩化物などを含む又は含まない、ある一定のpHの等張性の滅菌精製水である。眼に対して投与する場合、当該化合物はまた、軟膏、例えば、ワセリン軟膏などに処方されてもよい。
以下の例は、更に本発明を説明するために記載されるものであり、本発明の範囲を制限することを意図するものではない。
上記の製法に従って、表題化合物(0.4g、収量26%、油状物質)を、ベンジルブロモアセテート及び4,5−ジメチル−チアゾールから製造した。
表題化合物(0.5g、収量 28%、油状物質)を、ベンジルブロモアセテート及び5−(2−ヒドロキシエチル)−4−メチル−チアゾールを使用したことを以外は例1の方法に従って製造した。
一般的な製造に従って、表題化合物(1.2g、収量 30%、油状物質)をベンジルブロモアセテート及び4−メチル−チアゾールから製造した。
一般的な製造に従って、表題化合物(1.3g、収量31%、薄黄色固体、m. p. 160−166℃)をベンジルブロモアセテート及び4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾチアゾールから製造した。
例3において得られた1g の3−ベンジルオキシカルボニルメチル−4−メチル−チアゾール−3−ブロミドを1N のKCO3水溶液に溶解し、室温で3時間攪拌し、その間にTLCを使用して反応をモニターした。反応終了時に、当該反応混合物を10ml x 3 のクロロホルムで抽出し、水層を分離した。氷浴冷却を用いて、当該溶液がpH値が2になるまで、当該水層に1NのHBr水溶液を滴下した。次に、当該水溶液を乾燥するまで蒸発させた。20 の無水物エタノールを添加して残渣を洗浄し、次に、不溶性の物質を濾過により取り除いた。得られたエタノール溶液を乾燥するまで蒸発させ、それにより表題化合物を固体として得た(700mg、収量 50%、m. p. 223−230℃)。
AGEクロスリンクはインビトロにおいて、AGE-BSAにより、ラット尾腱コラーゲンコート96ウェルマイクロタイタープレートに対して調製した。ELISA法をAGEクロスリンクにおける当該化合物の分解効果を評価するために使用した。
正常なウィスターラット(体重200±20g)を素早く屠殺し、次に、その尾を切除し、尾のコラーゲンを温度4℃で以下のように調製した:尾腱コラーゲン原繊維組織を取り出し、生理的食塩水で洗浄し、非コラーゲン原繊維組織を剥き取り、滅菌した脱イオン水で3回漱ぎ、小片に切り、0.1%の酢酸に4℃で1週間浸漬し、その間、当該浸漬液をしばしば攪拌した。最終的に、当該浸漬液を8000Gで30分間遠心処理により供し、上清のコラーゲン溶液を回収した。希釈の後、タンパク質含量を測定した。96ウェルマイクロタイタープレート(Costar)を当該コラーゲン溶液で70μg/ウェルの量で4℃で24時間フルウェルコーティングし、次に、コーティング液を破棄した。当該プレートを滅菌条件下で空気乾燥し、鮮度維持フィルムで覆い、使用のために4℃で保存した。
0.2MのPBS(pH7.4)中で50mg/mLのウシ血清アルブミンBAS(V)(Roch)および0.5Mのグルコースを含むよう液を滅菌条件下で37℃で3〜4ヶ月インキュベートし、それによりグリコシル化BSA、即ち、BSA-AGEを形成した。同じ時間で、非グリコシル化BSAを、グルコースフリーのBSAを用いて調製した。次に、BSA-AGE溶液を0.01MのPBS(pH7.4)に対して透析し、未反応のグルコースを除去した。蛍光スキャンニング(Exi/Em(395/460nm))およびSDS-PAGEを使用して、BSA-AGEの形成を確認し、及びタンパク質含量をローリー法により決定した。
尾コラーゲンコーティング96ウェルマイクロタイタープレートをPBS(pH7.4)で1時間フルウェル処理して、酸生コラーゲンを中性化した。次に当該プレートをSuperblock(PIERCE)で37℃で1時間ブロッキングし、PBST(PBS-Tween)で3回洗浄し、同時に洗浄の各時間について1分間振盪した。AGE-BSAをPBS中に所望の濃度に希釈し、最大クロスリンクを得た。100μLのAGE-BSA溶液を96ウェルプレートのA、B、C及びDにラベルされた列のウェルに添加し、BSA溶液を同じ濃度でE、F、G及びHとラベルされた列のウェルに添加した。各列の最初の3つのウェルは、試薬ブランクのためにPBSで満たした。当該プレートを37℃で4時間インキュベートし、コラーゲンクロスリングを可能にし、PBSTで4回洗浄し、同時に洗浄の各時間当たり1分間振盪した。試験化合物をpH7.4のPBSに希釈した。試験化合物を4例ずつAGE-BSAクロスリンクウェルに、4例のBSAウェルに、全量100μL/ウェルで添加した。PBSを全量100μL/ウェルで、非分解対照として同様に添加した。当該プレートを37℃で16時間インキュベートし、PBSTで4回洗浄し、同時に、洗浄の各時間で1分間振盪した。80μL/ウェルのウサギ抗BSA抗体(1:500)を当該ウェルに添加し、当該プレートを37℃で50分間インキュベートした。当該プレートをPBSTで4回洗浄し、同時に各洗浄において1分間振盪した後に、80μL/ウェルの西洋ワサビペルオキシダーゼ−標識−ヤギ−抗ウサギIgG(1:1000)をウェルに添加した。当該プレートを37℃で50分間インキュベートし、次に、PBSTで3回洗浄し、同時に洗浄の各時間当たり1分間振盪した。100μL/ウェルのTMB基質(3,3’,5,5’−テトラメチルベンジジン)を当該ウェルに添加した。そのプレートを暗所室温で20分間インキュベートした。2M H2SO4 を使用して反応を停止した。反応後10分以内に、光学的密度を450nmでBOBRAD Model 550 プレートリーダー(ブランクウェルを0値にセットした)で測定した。
平均光学密度(average optical density(OD))を各4組ずつ(quadruplicate)について計算した。
分解割合は、ODにおける減少をパーセンテージで表した:
[(PBSウェルのODの平均値 − OD 試験化合物ウェルのODの平均値)/OD PBSウェルのODの平均値] X 100%。
Claims (11)
- 請求項1に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩またはその水和物;
式中:
Z − はハライド(すなわち、F − 、Cl − 、Br − ,又はI − )、メタンスルホネート、またはp−メチルベンゼンスルホネートである。 - 式中Z − は、Br − またはメタンスルホネートである、請求項2に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩またはその水和物。
- 以下からなる群より選択される請求項1または2に記載の化合物;
3−ベンジルオキシカルボニルメチル−4,5−ジメチル−チアゾール−3−ブロミドおよび
3−ベンジルオキシカルボニルメチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾチアゾール−3−ブロミド
またはその薬学的に許容される塩又はその水和物。 - 請求項1〜4の何れか1項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩又はその水和物及び少なくとも1の薬学的に許容される担体又は賦形剤を含む薬学的組成物。
- 請求項1〜4の何れか1項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩又はその水和物の高度なグリコシル化最終産物(AGE)に関連する疾患又は症状を治療又は予防するための医薬の製造における使用。
- 請求項1〜4の何れか1項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩又はその水和物の、(i)皮膚の弾力性の改善又は皮膚の皺の減少、(ii)糖尿病の治療、(iii)糖尿病の有害な続発症の治療又は軽減、(iv)腎臓障害の治療又は軽減、(v)血管に対する障害の治療又は軽減、(vi)高血圧症の治療又は軽減、(vii)網膜症の治療又は軽減、(viii)レンズタンパク質に対する障害の治療又は軽減、(ix)白内障の治療又は軽減、(x)末梢性ニューロパチーの治療又は軽減、又は(xi)変形性関節症の治療又は軽減のための医薬の製造における使用。
- 請求項1〜4の何れか1項に記載の化合物又はこれらの薬学的に許容される塩又はその水和物の歯のステインをリバースするためのリバース剤又は動物体における歯のステインを阻害又はリバースするための経口製剤の製造における使用。
- 請求項1〜4の何れか1項における化合物又はその薬学的に許容される塩又はその水和物を活性成分として含む歯のステインを予防又はリバースするための組成物。
- 請求項1〜4の何れか1項に記載の化合物又はその塩又は水和物の作物の植物タンパク質又は動物タンパク質のための鮮度維持剤の製造における使用。
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