JPS61122212A

JPS61122212A - 新規血糖降下剤

Info

Publication number: JPS61122212A
Application number: JP60254599A
Authority: JP
Inventors: サミユエル・ジエームス・ドミニアーニ; テレンス・テイー・テイー・イエン
Original assignee: Eli Lilly and Co
Current assignee: Eli Lilly and Co
Priority date: 1984-11-13
Filing date: 1985-11-12
Publication date: 1986-06-10
Anticipated expiration: 2009-06-22
Also published as: AR244671A1; KR860004029A; EP0182533A2; CA1266673A; IE852822L; JPH0647576B2; AU4973785A; ATE46505T1; PH21656A; IE59093B1; DK164547B; CN1013444B; EG17707A; GR852707B; ES8702370A1; DK515285D0; AU574532B2; KR880001231B1; NZ214088A; DK164547C

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】産業上の利用分野本発明は新規なｌｉｌ［Ｌ糖降下剤、さらに詳しくは後
記一般式（Ｉｌで示されるイミダゾリウム化合物を有効
成分とする血糖降下剤および後記一般式（１■）で示さ
れる新規イミダゾリウム化合物ならびにその製造方法に
関する。

真性糖尿病は、インシュリン、炭水化物、脂肪およびタ
ンパク質の代謝、および血管の構造と機能に障害を起こ
すことを特徴とする全身系の病気である。この病気はい
くつかの原因をもち、その原因の中には、広範な発生要
素、および各個体が取る物理的運動および食事の種類お
よび置との関係が＠まれる。

急性の真性糖尿病の第１の症状は過血糖症であり、しば
しば、尿中に異常な量のグルコーヌが存在する糖尿症、
および尿の排出が多くなる多床症を伴なう。慢性あるい
は長期の糖尿病では血管壁の変質を含む付加的な症状が
現われる。この血管変質により種々の脂管が冒されるが
、目が最も冒され易いようである。このように、長期の
真性糖尿病は、たとえインシュリンで治療して（・でも
失明の主原因となる。

認知されている糖尿病には２種類ある。若年型あるいは
ケト−ジス−プｏ　７　（ｋｅｃｏｓｉｓ　−ｐｒｏｎ
ｅ　）糖尿病は、老年期に激しい症状を伴って発生し、
後に血管系での発症が予想される。この種の糖尿病をコ
ントロールすることは困難であることか多い。第２のタ
イプの糖尿病は壮年型あるいはケト−ジス−レジ７タ７
ト（ｋｅｔｏｓｉｓ−ｒｅｓｉｓｔａｎｔ）糖尿病であ
る。壮年期以降に発生するこの形態の症状はよりｆ、ｌ
やかであり、よりゆるやかに進行する。

薬学史で最も重要な進歩のＪ、つは、１９２２年にパン
ティングおよびベストが糖尿病患者に対しについて明解
な解明はなされておらず、糖尿病は重大な健康上の問題
である。米国人口の２％あるいはそれ以上の人間が、い
ずれかの形態の糖１へ病に苦しんでいると考えられてい
る。

経口投与で有効な血糖降下剤も提供されており、それは
真性糖尿病の治療Ｇこおいて重要な進歩であった。血糖
降下剤は、血糖値を低下させて過血糖症を治療する上で
有効である。′過血糖症′という語句は異常に高い血糖
値によってもたらされる臨床的症状を意味する。経口用
血糖降下剤は通常、壮年型糖尿病の治療に使用される。

何故なら、若年型糖尿病の患者に比べて、より年をとっ
た患者の方が回復する可能性がより高いからである。

本発明は、壮年型糖尿病の哺乳動物の血糖値低下を可能
にする、経口的に活性な新規血糖降下剤に関する。

本発明は式：〔式中技　はＣ−Ｃアルキル、ＲおよびＲ３は独立して
水素またはＣ−Ｃアルキル］　　　　４独立して一０艮５．−ＮＲ６Ｒ７，ＣニーＣ４　アルキ
ル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、トリフロロメチルまたはＣ
　−Ｃ　アルキルチオ、艮５は水素または一Ｃ−Ｒ８．
Ｒ７は水素またはｃ　−ｃ　　アルキル。

各Ｒ８は独立してＣ　−Ｃ　アルキルまたはフエニル．
Ｚは酸素またはイオウ、Ｘは治療学的に許容し得るアニ
オン、およびｍは０．１または２？表わす〕で示される化合物を有効成分とする血糖降下剤ならびに
それを哺乳動物に投与することから成る哺乳動物の血糖
値低下方法を提供する。

上記化合物中、艮　が独立して一ＯＲ５、−ＮＲ６Ｒ７
、Ｃ　−Ｃ　アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシまたはＣ
　−Ｃ　アルキルチオであるものが重要であるり本発明
は式ＣＩ）の化合物および薬学的に許容し得る担体・希
釈剤、または補形剤からなる医薬組成物をも提供する。

本発明は式：〔式中Ｒ１はＣ□−Ｃ４　アルキル、艮２およヒＲ３は
独立して水素またはＣ□−Ｃ４アルキル、各Ｒ４は独立
して一〇Ｒ５、−ＮＲ６Ｒ７、Ｃ　−Ｃ　　フルキｔｖ
，　Ｃ　　−〔　　アルコキシ、トリフロロメチルまた
立してＣ１−Ｃ４アルキルまたはフェニル、Ｚは酸素ま
たはイオウ、Ｘは治療学的に許容し得るアニオン、およ
びＩｎは（１　、　１または２Ｆ！０：表わす。たソし
、ｋ　かメチル、ｌζ−および技　が、ｌおよびＺが！
素であるときは、ｍが０以外であり、Ｒ１がメチル、艮
　およびＲ３が水素、Ｚが酸素、Ｘが臭素、およびｍが
１のときは、Ｒ４が４−メトキシまたは４−メチル以外
である〕で示される新規なイミダゾリウム［ＩＳ合物も提供する。

式ｆｆＴｌの化合物中、艮　が独立して一ＯＲ５。

一ＮＲ６Ｒ７、ｃ　−ｃ　　アルキル、ｃ　−ｃ　　ア
ルコキシまたはＣ１−Ｃ４アルキルチオであるものが重
要である。

さらに本発明は、以下の１１１〜（ｄｌに示す方法から
なる式［１１１の化合物の製造方法を提供する。

〔式中、Ｒ１は前記に同じ〕で示される１−アルキルイミダゾールと式：〔式中、Ｒ
２、Ｒ３、艮４、Ｘおよびｍは前記と同じ〕で示されるフェナシル化合物とを反応させることにより
式（Ｉ旧式中Ｒ１、艮２、Ｒ３、Ｒ４、ＸおよびＩｎは
前記に同じ、Ｚは酸素である）の化合物を得る方法。

ｔｂ１式：〔式中、Ｒ２、艮３、ｋ′およびｍは前記に同じ〕で示
される１−フェナシルイミダゾールと式：％式％（）〔式中、Ｒ１およびＸは前記に同じ〕で示されるアルキル化剤とを反応させることによも　　
　　　　り式（■）（式中λ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｘ
おヨヒｍは前記に同じ、Ｚは酸素である）の化合（吻を
得る方法。

Ｆｅ２式：〔式中、ＥＬｌ、Ｒ２、艮３、艮４、ＸおよびＩｎは前
記に同じ〕で示される化合物を酸化することにより式（■）（式中
Ｒ１、Ｒ２、艮３、Ｒ４、Ｘおよびｍは前記に同じ、Ｚ
は酸素である）の化合物ｋｍる方法。

（ｄｉ上記＋ａｌ、（ｂｌあるいは（〔）の反応のいず
れかの生成物と硫化剤とを反応させることによりＺかイ
オウである式（ＬＴＩの化合物を得る方法。

本明細書において、温度はすべて摂氏で表し、測定単位
はすべて重量単位で表わす。たソし液体の場合は容量単
位で表わす。

本明細書において、′Ｃよ−Ｃ４アルキル′とは炭素数
１〜４の１亘鎖または分岐鎖アルキル基を意味する。典
型的なＣＩ−Ｃ４アルキル基としては、メチル、エチル
、ｎ−プロピル、インプロピル、ｎ−ブチル、式−ブチ
ル、イソブチルまたはＬ−ブチルが挙げられる。

５Ｃ□−Ｃ４アルキルチオ′とはＬ々素数１〜４の直鎖
ま念は分岐鎖１１ルキルチオ基を意味する。典型的なＣ
エーロ４アルキルチオ基としては、たとえばメチルチオ
、エチルチオ、ｎ−プロピルチオまたは就−ブチルチオ
が挙げられる。

本発明で使用する化合物はイミダゾリウム塩であり、上
記式中″ＩＸ−“で定義されたゞ治療学的に許容し得る
アニオン′を有する。１治療学的に許容し得るアニオン
′とは、イミダゾリウムカチオンと組み合わせたとき、
′治療学的に許容し辱る′塩を形成するいずれかの適当
なアニオンである。

ゞ治療学的に許容し得る塩′は温血動物の治療に有用な
塩である。通常使用されるアニオンは、塩素、臭素、ヨ
ウ素、スルホンｙ、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンス
ルホンｅ、ｐ−ブロモフェニルスルホン酸、リン酸、炭
酸、ンユウ酸、コハク酸、クエン酸、安息香酸、酢酸お
よび類似の酸のアニオンである。好適かつ通常使用され
るアニオンは臭素アニオンであり、他の好適なアニオン
は塩素アニオンである。

本発明に含まれる化合物の具体例は、下記イミダゾリウ
ム塩である。

ｌ−エチル−３−（２−（４−メチルフェニル）−２−
オキソエチル）−１Ｈ−イミダゾリウムブロマイド１−メチル−３−Ｃ２−（２，４−ジメチルフェニル）
−２−オキソエチル］　−１ｆ（−イミダゾリウムクロ
ライド１−メチル−３−（２−（２−エチル−・１−メトキン
フェニル）　−２−、ｔ−１−ソエチル〕　−１７（−
イミダゾリウムブロマイド１−メチル−３−〔２−（４−メチルフェニル）−２−
オキソエチル〕−１ｒｌ−イミダゾリウムクロライド１−メチル−３−［：２−（３−メトキンフェニル）−
２−オキソエチル〕　−１ｒ−トーイミダゾリウムクロ
ライド１−５ｅｃ−ブチル−３−（２−フェニル−２−オ奈ソ
エチル）−１Ｈ−イミダゾリウムブロマイドｌ−メチル
−３−（２−（３−メトキンフェニル）−２−オキソエ
チル］−１Ｈ−イミダゾリウムアイオ・ダイト１−ｎ−プロピル−３−（２−（ｊ−メチルフェニル）
−２−オキソエチル）　−１Ｈ−イミダゾリウムブロマ
イド１−メチル−３−（２−（４−メチルフェニル）−２−
オキソエチル）−１Ｈ−イミダゾリウムスルホネート１−メチル−３−（２−（４−メチルフェニル）−２−
オキソエチル）−１Ｈ−イミダゾリウムメタンスルホネ
ート１−メチル−３−［２−（３−メトキシフェニル）−２
−オキソエチル］−１Ｈ−イミダゾリウムホスフェート２　　　　　　１−メチル−３−（２−（４−ｎ−ブチ
ルフェニル）−２−オキソエチル）’　−ｌ　Ｈ−イミ
ダゾリウムアイオダイド１−５ｅＣ−ブチル−３−１：　２−　（３，５−ジェ
トキシフェニル）−２−オキソエチル］−１Ｈ−イミダ
ゾリウムクロライドｌ−メチル−３−（２−（４−ヒドロキンフェニル）−
２−オキソエチル：）−１Ｈ−イミダゾリウムブロマイ
ド１−メチル−３−（２−（３，４−ジヒドロキンフェニ
ル）−２−オキソエチル）−１１（−イミダゾリウムブ
ロマイド１−Ｅ−ブチル−３−［：２−（４−アミノフェニル）
−２−オキソエチル〕−１Ｈ−イミダゾリウムクロライ
ドｌ−メチル−３−１：（１−ｎ−プロピル−２−）二ニ
ルー２−オキソエチル）〕−１Ｈ−イミダゾリウムブロ
マイドｌ−メチル−３−［ｚ−１：４−ｎ−プロポキシフニニ
ル〕−２−オキンエチル）　−１Ｈ−イミダゾリウムブ
ロマイドｌ−メチル−３−〔１−メチル−２−（４−メチルフェ
ニル）−２−オキソエチル〕−Ｉ　Ｆｌ−イミダゾリウ
ムサクシネートｌ−メチル−３−Ｃ２−Ｃ４−メチルフェニル）−２−
チオキソエチル）−１Ｈ−イミダゾリウムブロマイドｌ−メチル−３−［：２−（２，６−シメチルフエニル
）−２−オキソエチル）−１Ｈ−イミダゾリウムアイオ
ダイド上記のＩ’Ｃ自物は、すべて哺乳動物の血糖値を低下さ
せるが、この目的にとくに好適な化合物としては、たと
えば、Ｒ１がメチル　Ｒ２および艮３がメチルまたは水
素のものである。特にＲ２および艮３が両方とも水素で
あるものが好適である。他の好適な本発明の化合物につ
いては後述する。

本発明の化合物の好ましい製造方法は、弐■のｌ−アル
キルイミダゾールと式■のフェナシル誘導体とを反応さ
せることより成る。この反応は次式によって表わされる
。　　。

一 ■ 味中ｋ　１　艮　、艮　、艮　、２，ｘおよびｍ（よ前
記に同じ〕この方法は、適当なフェナシル誘導体と当ｉｔたは若干
過剰の１−アルキルイミダゾールとに６媒中で反応させ
ることによって行なわれる、本号法に適当な典型的な溶
媒は中性溶媒であり、例えば、テトラヒドロフラン、ジ
メチルスルホオキサイド −ジメトキンエタン、ジエチルエーテルマタはｉ子連（
こはアセトニトリルを含む。反応温度を約Ｏ〜１５０℃
の範囲に設定すれば、反応は１〜７２時間で十分に完結
する。好適には、約２０〜３５℃の反応温度で１〜２４
時間反応を行なう。生成物は当分野で周知の方法で単離
できる。沈殿した固体Ｆ！：：′ｆ５取するか、ま之は
反応溶媒を蒸発あるいはデカンテーンヨンにより除く。

必要なら、再結晶またはシリカゲルあるいはアルミナを
担体とするクロマトグラフィー等の通常の方法でさらに
精製する。

前記一般式（［）においてＺがイオウであるチオキソエ
チルイミダゾリウム化合物は本発明における他の虫要な
１じ合物であって、経口的に活性な血糖降下剤である。

本発明の該チオキンエチル化合物は、次式に従い対応す
るフェナシル誘導体を硫化することにより好適に製造す
ることができる。

へ〔式中Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ＸｈよＵｍ４１Ｒ６ｅ
。

に同じ〕いずれの硫化剤もこの反応に使用することができ、例え
ば、三硫化リンが挙げられる。別の好適な硫化剤はロウ
ｊ−”／　７試薬（Ｌａｗｅｓｓｏｎ　ｓ、　Ｒｅａｇ
ｅｎｔ　；２．４−ビス（４−メトキシフェニル）−１
，，３−ジチア−２豐４−ジ、ホスフェタンー２．４−
ジサルファイド）である。この硫化剤および一般的な使
用法については、テト、ラヘドロン、レターズ（Ｔｅｃ
ｒａ−ｈｅｄｒｏｎ　　　Ｌｅｔｔｅｒｓ　　）　　、
　　２二１　　、　４０６］　　（１９８ｏｌこ記載さ
れている。好適には、はぼ当最の７工ナシル化合物とロ
ウエンン試薬とを、トルエンまたはジオキサンのような
同化合物を溶解する有機溶媒中で、反応させることによ
り硫化を行なう。反応１盆度が約５０〜１５０℃であれ
ば、一般に反応は約１〜ｌＯ時間以内で完結する。生成
した化合物は単離し、再結晶等の通常の方法で精製する
ことができる。

本発明の化合物は別法でも合成することができる。例え
ば、適当な１−フェナシルイミダゾール誘導体とアルキ
ルハライドとを反応させることにより対応する１−アル
キル−３−７工ナシルイミダゾリウム誘導体を合成する
ことかできる。さらに、ｌが酸素である式（ＩＩの化合
物は、イミダゾールとフェニルエポオキサイドとを反応
させ、対応する１−（２−ヒドロキシ−２−フェニル−
エチル）イミダゾールｋｍることによっても、簡単に合
成することができる。次いでこの化合物を、ケトンに酸
化した後アルキルハライドと反応させるか、または先に
アルキルハライドと反応させた後ケトンに酸化すること
によって、本発明の対応するｌ−アルキル−３−フェナ
シルイミダゾリウム塩に導くことができる。上記の各方
法は当業者に周知の標準的な方法で行なうことができる
。、艮４がヒドロキシである化合物は、まずその置換基
を例えばアルキル基で保護してアルコキシ体とし、次い
で例えば臭化水素→酸のような強酸あるいはヨウ化トリ
ノチルシランのような穏やかな試薬に。

より保護基を除去することにより合成することかできる
。

同様に、反応の進行を妨げる、出発または最終試薬のど
れかに含まれる他のいずれの反応性基も、当分野で汎用
の保護基により保護され得る〔例えば、ゞプロテクティ
ブ・グループス・イン・オーがニック・ケミストリー（
Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　　Ｇｒｏｕｐｓｉｎ　　Ｏｒｇ
ａｎｉｃ　　Ｃｈｅｍｉｓｃｒγ）＃、マクオミー、プ
レナム・プレス、　Ｎ、　Ｙ、、　Ｎ、Ｙ、（１９７３
）またはゞプロテクティブ・グループス・イン・オーガ
ニック・シンセシス（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　　Ｇｒｏ
ｕｐｓ　　ｉｎＯｒｇａｎｉｃ　　５ｙｎｔｈｅｓｉｓ
　）　’　、グリーン、ジョン、ウィリー・アンド・サ
ンズ、　Ｎ、Ｙ、、　Ｎ、Ｙ、（１９８１）ｆ！：参照
〕。

フェニル環のヒドロキンまたはアミ７基がアシルまたは
ベンゾイル基を含む、式ｆｉｌの化合物もまた一般的な
方法で合成できる。アシル化された化合物は、前記の方
法によって最終化合物を合成するいずれかの段階で、標
準的なアシル化条件を採用することにより得られる。

本発明で使用するイミダゾリウム塩のカチオン部分と結
合する、治療学的に許容し得るアニオンは前記式中Ｘ　
で定義されている。本発明のいずれかの塩の一部を構成
するアニオンは、塩が全体として薬学的に許容し得るも
のである限り、およびアニオン部分が全体としての塩に
対して特に望ましくない性質を示さない限り、限定され
ない。

使用するに好適なアニオンはハライドであるが、クロラ
イドまたはブロマイドのようなハライドが塩のアニオン
部分であるときに、何らかの理由で・ゐ要なら、容易に
他のアニオンに置換することができる。そのような置換
は、直接メタセシス、すなわち溶液中またはアニオン交
換樹脂を使用した複分解によって行なわれるし、あるい
は塩を対応する水酸化物に変換した後、この水酸化物を
適当な酸によって中和することによって行なわれる。

例えば、イミダゾリウムハライドを水酸化イオン交換ｍ
脂に通すか、または水酸化銀水溶液と反応させて対応す
るイミダゾリウム水酸化物に変換する。この水酸化物を
、メタンスルホン酸、ギ酸、酪酸、硝酸、リン酸ま念は
類似の酸と反応させることにより、使用し念酸に対応す
るアニオンを膏するイミダゾリウム塩を得る。

本発明で使用する化合物の合成に利用する出発物質は、
商業的に利用可能であるが、または既知の方法で容易に
合成できる。例えば、Ｘがハライドである出発物質の７
工ナシル化合物は、塩ｆじメチレンおよび酢酸中、約０
〜２５℃の温度範囲で、アセトフェノン誘導体と臭素ま
たはヨウ素のようなハロゲン化試薬を反応させることに
より容易に合成できる。

次に実施例により本発明をさらに詳しく説明するが、本
発明はこれらに限定されない。

実施例１１−メチル−３−〔２−（４−メチルフェニル）−２−
オキソエチル）−１１−１−イミダゾリウムブロマイドジエチルエーテル１５１Ｊ　Ｉｌに１−ブロモ−２−（
４−メチルフェニル）−２−オキソエタン１０，６ｇ（
０，ｏ５モル）を加えた溶液に、ｌ−メチルイミダゾー
ル（γルドリツチ・ケミカル・カンパニー（Ａｌｄｒｉ
ｃｈ　　にｈｅｍｉｃａｌ　　Ｃｏｍｐａｎｙ　）　＊
ミルウオーキー、ウイスコンンン）　４．１Ｈ９　（０
，０５１モル）を加える。反応混合物を室温で約３時間
攪拌し、沈殿した固体を戸取する。得られた吸湿性の固
体なメタノール／酢酸エチルで再結晶し、ｌ−メチル−
３−（２−（４−メチルフェニル）−２−オキソエチル
）　−１１−１−イミダゾリウムブロマイド４．８２ｆ
を固体として得る。ｐ液からさらに５，８５９の生成物
を得る（収率７２％）。融点１４８〜】５１℃ 元素分析（Ｃ１３■４，５ＢｒＮ２０として）理論値（
％＋　：　ｃ　、　ｓ　２．９υｉ　Ｉ−１，５，１２
；　Ｎ、９．４９実測値（％ｌ：Ｃ１５２．７３；　Ｈ
，４，９５ｉ　Ｎ、９．２６実施例２１−メチル−３−（２−（３−メトキシフェニル）−２
−オキソエチル）−１Ｈ−イミダゾリウムブロマイドジエチルエーテル１００ｍ１に１−ブロモ−２−（３−
メトキシフェニル）−２−オキソエタン４゜５８ｇ（０
，０２モル）を加えたＩＳ７夜を一過し、ρ液に１−メ
チルイミダゾール１．８２（０，０２２モル）を加える
。反応混合物を室温で約１９時間攪拌した後、溶液をデ
カンテーションし、残渣をジエチルエーテルで洗浄する
。この残渣を熱アセトニトリルに溶解し、次いで冷却し
てうす黒い針状結晶を得る。この結晶を集め、アセトニ
トリル／酢酸エチルで２回再結晶し、白色針状結晶の】
−メチル−３−［２−（３−メトキシフェニル）−２−
オキソエチル］−１Ｈ−イミダゾリウムブロマイド２，
１ｇを得る（収率３４・多）Ｃ融点】６７〜１７１’Ｃ元素分析（〔、３Ｉ−１□５ＢｒＮ２０□、！：　シテ
）理論値（％）：Ｃ・５０．１Ｈｉ　　Ｈ，４，８６ｒ
　　Ｎ・９，１１０　ｉＢｒ、２５．６８実測値（％ｌ：に、４９．８９ｉ　　１−１．４．７５
ｉ　　Ｎ・８．９８ｉＢｒ、２５．５６実施例３］−メチル−３−（２−（３−エトキンフェニル）−２
−オキソエチル）−１ｔ−１−イミダゾリウムブロマイ
ドアセトニトリル２０ｍ１蚤こｌ−ブロモ−２−（３−エ
トキンフェニル）　−２−、ｔキンエタン２．９９（０
，０１２モル）および１−メチルイミダゾール１、ｆ＋
　３　’１　（０，［＋　１３モル）を８口え、室温で
約１Ｈ時間攪拌する。次いで反応混合物をメタノールで
希釈し、約１５ｇ／となるまで減圧下で揮発分を蒸発さ
せる、さらにこの／ｇ液を酢酸エチルで希釈し、沈殿す
る茶色の固体をｒ取する。集めた固体を酢酸エチルで洗
浄し、熱アセトニトリルに溶解する。

）　　　　　混合物を活性炭で処理した後、冷却し析出
固体を集ｄ？る、この固体をアセトニトリル／ジエチル
エーテルで再結晶し生成物を得、ｒ液よりざら昏二得ら
れる生成物と合わせ、イソプロピルアルコールで３回再
結晶し淡黄色フレーク状結晶の１−メチル−３−〔２−
（３−エトキシフェニル）−２−オキソエチル］−１Ｈ
−イミダゾリウムブロマイド０．２７９を得る（収率７
％）。融点１３７〜１３８℃ 元素分析（Ｌ　１４　Ｈ］　７　Ｂ　ｒ　Ｎ　２　ｏｚ
として）理論値（飼：Ｃ，５１，７１ｉ　　Ｈ，５，２
７ｉ　　Ｎ、８．６）ｉＢｒ、２４．５７実測値（％ｌ：５１．５４妄　Ｈ，５，０１ｉ　　Ｎ、
８．４ＵｉＢｒ、２４．８０実施例４１−メチル−３−（１，１−ジメチル−２−フェニル−
２−オキソエチル）−１Ｈ−イミダゾリウムブロマイドジエチルエーテル３０ｍ１にα−ブロモインブチロフェ
ノン４．６９　（０，（１２モル）および】−メチルイ
ミダゾール１．８９　（０，１３２２モル）を加え、室
温で約４８時間攪拌する。＠液をデカンテーションし、
得られた油状物質ｒｒ：酢酸エチル中にスラリー化する
。溶媒を再度デカンテーションし、残渣をアセトニトリ
ルに溶解し念後少遊の酢酸エチルを加える。生じた白色
沈殿を戸数し、メタノール／酢酸エチルで再結晶し、輝
白色フＶ−り状結晶の１−メチル−３−（１，１−ジメ
チル−２−フェニル−２−オキソエチル）−１Ｈ−イミ
ダゾリウムブロマイド３．８８ｇを得る（　＋１１５（
率６３％）１１融点１３７〜ｌ　４　Ｕ　’Ｃ元素分析（Ｃ１４Ｈ□７ＢｒＮ２０として）叩倫値（飼
：Ｃ，５４，３８纂　Ｈ，５，５４；　　Ｎ、９．ｏ（
３；Ｂ　’　＋　２５．８４実測値（％ｌ’　Ｃ１５４，２５＋　　Ｈ２Ｓ、８２　
ｉ　　”　、８．８７　ｉＢｒ、２５．６７実施例５１−メチル−３−［２−＜　４−エチルフェニル）−２
−オキソエチル）　−１Ｈ−イミダゾリウムプロマイトジエチルエーテル４０　ｄに１−ブロモ−２−（４−エ
チルフェニル）−２−オキソエチル４．４１ｆ（０，０
１９モル）および１−メチルイミダゾール１．６５９　
（０，Ｃ）２モル）？加え、室温で約１Ｈ時時間攪拌す
る。反応溶媒をデカンテーションし、残渣をデカンテー
ションし、残渣をジエチルエーテルで洗浄し、次いで少
量のアセトニトリルに溶解する。さらにこの溶液を少量
の酢酸エチルで希釈すれば、褐色の沈殿を生じる。この
固体を集め、アセトニトリル／酢酸エチルで再結晶し、
黄褐色微細針状結晶の１−メチル−３−（２−（４−工
＋　）Ｌｔ　フェニル）−２−オキソエチル）　−１Ｈ
−４ミダゾリウムブロマイド２．２６！７（１１１率３
８％）を得る。融点１７７〜１７９℃ 元素分析（Ｃ；、Ｉ（、ＢｒＮ２Ｏと１−で）理論値（
％ｌ：ｃ：、５４．３８ｉ　　Ｈ，５，５４；　　へ、
　９．１１６　；Ｂｒ＊　２５．８４実測値（％＋：　Ｃ，５４，］３ｉ　　”＋５．８１−
　Ｎ　、　９．［ｌ　’Ｌ　’＋８　’　＋　２５．１
１５実施例６ ■−メチルー３−１：２−（２−メチルフェニル）−２
−オキソエチル］　−１Ｈ−イミダゾリウムブロマイドジエチルエーテル６　（Ｊ　ｘｌＧニー　１−ブロモ−
２−（２−メチルフェニル）−２−オキソエタン４．２
２９（０，０２モル）および１−メチルイミダゾール２
．６４１（０，０３２モル）を加え、室温で約１７時間
攪拌する。反応溶液をデカンテーンヨンし、残渣をジエ
チルエーテルで洗浄する。この残渣を熱アセトニトリル
に溶解し、次いで溶液を・倫却し・ジエチルエーテルで
希釈する。得られた（ｉ！ｉ１体を集め、アセトニトリ
ル／ジエチルエーテルで２回再結晶し白色針状結晶の］
−メチル−３−（２−（２−メチルフェニル）−２−オ
キソエチル）　−ｌ　Ｈ−イミダゾリウムブロマイド１
．９９Ｉｌｌを得る（　＋１３（率３４％）、融点１５
２〜１５４℃ 元素分析（Ｃ，３Ｈ，、ｆ３ｒＮ２０として）理論値幅
１：　Ｃ，５２，９０；　　Ｈ，５，１２ｉ　　へ、９
，４９逼Ｂｒ、２７．０７実測１直（％Ｉ：に、５２．８２；　　Ｈ，５，２８；
　　へ、　９．５４　ｉＢｒ、２７．１４実施例７１−メチル−３−（ｌ−メチル−２−フェニル−２−オ
キソエチル）−１Ｈ−イミダゾリウムブロマイドジエチルエーテル１００　ｘｌに純度９０％の１−フェ
ニル−１−オキソ−２−ブロモプロパンＢｙｔｌ（０，
０４７モル）および１−メチルイミダゾール４．２５９
　（０，１Ｊ５２モル）を加え、室温でｆＪ２４時間攪
拌する。沈殿した固体を戸数し、ジエチルエーテルで洗
浄した後メタノールに溶解する。次いでこの溶液２ジエ
チルエーテルで希釈し、生じた白色固体を戸数する。こ
の固体をメタノール／ジエチルエーテルで再結晶し白色
結晶の１−エチル−３−（１−メチル−２−フェニル−
２−オキソエタン）−１Ｈ−イミダゾリウムブロマイド
７．６５ｇを得る（収率５５％）。融点１６７〜１７ｏ
’Ｃ元ｇ分析（Ｃ１３■）、５ＢｒＮ２０として）理論
値（飼：　〔、５２．９（Ｊｉ　　）ｉ、５．１２ｉ　
　Ｎ、９．４９実測値（％）：　Ｃ，５２，７３；　　
Ｈ，４，９５；　　へ＊　９．２６実施例８１−メチル−３−〔１−メチル−２−（４−メチルフェ
ニル）−２−オキソエチル）　−１ｉｌ−イミダゾリウ
ムブロマイドジエチルエーテル５０ｘｔに１−（４−メチルフェニル
）−１−オキソ−２−ブロモプロパン２．２４９（０，
１３１モル）および１−メチルイミダゾール０．９ｆ（
０，０１１モル）を加え、室温で約１Ｈ時間攪拌する。

反応溶媒をデカンテーションし、残渣をジエチルエーテ
ルで洗浄した後、アセトニトリルに溶解する。得られた
溶液をジエチルエーテルで希釈し、沈殿した固体を戸数
する。次いでこの固体をアセトニトリル／ジエチルエー
テルで再結晶し１−メチル−３−〔１−メチル−２−（
４−メチルフェニル）−２−オキソエチル］−１Ｈ−イ
ミダゾリウムブロマイドの固体０．３３ｆ（収率１１％
）を得る。融点１７５〜１７７℃ 元素分析（Ｃ□、Ｈ，７ＢｒＮ２０として）理論値チｌ
：　に、５４．３８ｉ　　）１．５．５４暮　へ、　９
．Ｉ３６実測値ｉ％ｌ　’　Ｃ１５４，０９ｉ　　’ｌ
　−５，５４＋　　”　、９．１７戸液よりさらに目的
Ｉｔｓ合物０．４！ｆを得ろ、融点１７４〜１７８℃ 実施例９１−メチル−３−［２−（２，４−ジメチルフェニル）
−２−オキソエチル）　−１Ｈ−イミダゾリウムブロマ
イドジエチルエーテル５０　ｍｌにｌ−ブロモ−２−（２，
４−ジメチルフェニル）−２−オキソエタン４．７６ダ
（０，０２１モル）およびｌ−メチルイミダゾール１．
７６　、’７．（０，０２１モル）を加え、室温で約２
１時間攪拌する。反応溶媒をデカンテーンヨンし、残渣
をジエチルエーテルで洗浄する。残渣をアセトニトリル
／酢酸エチルで再結晶し、標記イし合物の白色結晶３−
３１（！−得る（収率ｓｘ％）ｅ融点】７９〜Ｉ８１’
ｌ：元素分析（Ｃ，）ｉ、ＢｒＮ２Ｏとシテ）理論値（襲１
Ｆ　Ｃ，５４，３８ｉ　　Ｈ，５，５４ｉ　　へ、　９
．１）　９　；Ｂｒ、２５．８４実測値（％Ｉ：に、５４．１Ｈ；　　Ｈ，５，４６ｉ　
　へ、　８．８６　；Ｂｒ１２５゜９６実施例］Ｏ１−メチル−３−１：２−（３−メチルフェニル）−２
−オキンエチル〕−］、Ｈ−イミダゾリウムブロマイドンエチルエーテル約３０１にｔＧこｌ−ブロモ−２−（
３−メチルフェニル）−２−オキソエチル５．１６！＜
０．０２４モル）およびｌ−メチルイミダゾール２．１
５ダ（０，（１２６モル）？卯え室温で約１９時間攪訃
する。反応溶媒をデカンテーンヨンし、？ｇｌ！Ｉｆｉ
Ｅｌｋジエチルエーテルで洗浄する。次いで残渣を熱ア
セトニトリルで洗浄し、アセトニトリル／ジエチルエー
テルで２回再結晶し白色針状結晶の１−メチル−３−［
：２−（３−メチルフェニル）−２−オキソエチル］−
１Ｈ−イミダゾリウムブ口マ・「ド１．７４ｇを得る（
収率２５多）、融点１Ｈ５〜１Ｈ７℃ 元素分析（Ｃ□３Ｈ□５ＢｒＮ２０として）理論値（％
ｌ：　Ｃ，５２，９０ｉ　　Ｈ，５，１２ｉ　　へ、　
９．４９　；３ｒ、２７．０７実測値（飼：に、５３．１１ｉ　　）１，５．０８ｉ　
　Ｎ、９．４３ｉＢｒ、２６．９６次に示す実施例は、本発明における他の化合物であり、
前記と同様にして得られる。

実施例】ｌ ■−メチルー３−Ｃ２−＜　２．５−ジメトキシフェニ
ル）−２−オキソエチル］　−１ｌ−１−イミダゾ１ｊ
ウムブロマイド、融点２０７〜２１（Ｊ℃（分解）元素
分析（ＣＩ４　Ｈ１７Ｂ　ｒ　Ｎｚ０３トＬ　テ）ｇ偏
置（％１：に、４９．２８；　　１′□Ｌ５．０２Ｈ〜
、８．２１　；Ｂｒ　、　２３．４２実測値（％ｌ：ｃ：、４９．（＋５ｉ　　Ｎｚ４．９８
；　　Ｎ、８．（１Ｈｉ　　　。

Ｂｒ、２３．１４実施例１２１−ｎ−プロピル−３−（２−フェニル−２−オキシエ
チル）−１Ｈ−イミダゾリウムクロライド、融点１４３
〜１５０℃ 元素分析（に、Ｈ，７にｅＮ２０とシテ）理論値（％ｌ
：〔＊６３．５１；　　Ｈ，６，４７ｉ　　へ、　Ｉ　
Ｏ，５８実測値（％ｌ：Ｃ１６４．８１；　　Ｈ，６，
７７；　　Ｎ、９．８６実施例］３１−メチル−３−１：ｚ−（２−メトキシフェニル）−
２−オキソエチル］−１Ｈ−イミダゾリウムブロマイド
、融点１６５〜１６７℃元素分析（Ｃ０３Ｈ□５ＢｒＮ２０□として）理論値（％
ｌ：〔、５０．１Ｈ；　　）１．４．８６ｉ　　へ、９
．０υ；Ｂｒ、２５．６８実測１１α（憾１：　に、４９．９５；　　）１．４．
９７ｉ　　Ｎ、８．７８ｉＢｒ、２５．９２実施列１４】−メチル−３−Ｃ２−Ｃ３，５−ジメトキシフェニル
）−２−オキソエチル：ｌ−１Ｈ−イミダゾリウムブロ
マイド、融点２３９〜２４１℃（分解）元素分析（Ｃ１
、Ｈ，７ＢｒＮ２０３として）理論値（％＋：　に、４
９．２８ｉ　　）ｉ、５．（１２ｉ　　へ、８．２１ｉ
１３ｒ、２３．４２実測値（％Ｉ：　Ｃ：、４９．３３ｉ　　Ｉ（，４，９
８ｉ　　Ｎ、７．９７ｉＢｒ、２３．３４実施例］５１−メチル−３−（２−（４−メトキシフェニル）−２
−オキソエチル）−１ｔ−１−イミダゾリウムブロマイ
ド、融点１４３〜】４６℃ 元素分析（Ｃ］　４ｒ（１７ＢｒＮ２０２として）理論
値（％ｌ：に、５１．７１ｉ　　）１．５．２７ｉ　　
へ、８．６］；Ｂｒ、２４．５７実測値（％ｌ：Ｃ１５１．４９；　　Ｈ，５，３９逼　
へ、　８．４２　ｉＢｒ、２４．４５実施例１６１−メチル−３−（２−（３，・」−ジメチルフェニル
）−２−オキソエチル）−１Ｈ−イミダゾリウムブロマ
イド、融点１６３〜１６５“Ｃ元素分析（Ｃ１４Ｈ１７
Ｂ　ｒ　Ｎ　ｚ　Ｏトしテ）理論値（％ｌ：Ｃ１５４．
３８ｉ　　Ｈ，５，５４逼　へ、　９．Ｕ　９　ｉＢｒ
、２５．８４実測値（饅１　’　Ｃ９５４，６）ｉ　　’　＊　５．
４９　＋　　”　−９−Ｎ　７　ｉｕｒ＋ｚ５．９ｕ実施例１７１−メチル−３−［２−（４−メトキシフェニル）−２
−オキソエチル］　−ｌ　Ｈ−イミダゾリウムブロマイ
ド、融点１５６〜１５９℃ 元素分析（Ｃ０３■１．５ＢｒＮ２０２として）理論値
（％ｌ：Ｃ１５０．１Ｈｉ　　Ｈ，４，８６ｉ　　へ、
　９．Ｃ１ＯｉＢｒ、２５．ｆｉ８実測値（％ｌ：Ｇ、４９，９８逼　Ｈ，５，１１ｉ　　
Ｎ、８．８２’。

Ｂｒ、２５．９５実施例１Ｈ】−メチル−３−（２−フェニル−２−オキソエチル）
−ＩＨ−イミダゾリウムクロライド、融点１（３４〜１
０８℃ 元、ｉｃ分析（Ｃ１２Ｈ１３Ｃｅ　Ｎ　２０とシテ）理
論値（％ｌ：　Ｃ，６０，８９ｉ　　）１．５．５３ｉ
　　へ、　１１．８４　ｉＣｌ、１４．９８実測値（％Ｉ：　Ｃ，５９，（５３ｉ　　Ｈ２Ｓ、３５
ｉ　　へ、１１．３７ｉＣｅ、１４．３３実東例１９１−（］−メチルエチル）−３−［２−（３−メトキシ
フェニル）−２−オキソエチル］　−１ｆ（−イミダゾ
リウムブロマイドアセトニトリル２０　、ｖｌに１−（３−メトキシフェ
ニル）−イミダゾール（１，０８ｑ）および２−ブロモ
プロパンを卯え、室温で７日間攪拌Ｔる。

溶媒を真空下で除去し、褐色ガラス状残渣をテトラヒド
ロフランでトリチュレートし、灰白色骨体を得る。この
粉体をメタノール−テトラヒドロフランで再結晶し、白
巴徽針状結晶の標記化合物を得る。融点１７７〜１７９
℃（分解）元素分析（Ｃ□５Ｈ１９Ｎ　２０２　Ｂ　ｒとして）理
論値（％ｌ：　Ｃ，５３，１１ｉ　　）１１５．６５ｉ
　　Ｎ、８．２６実測値（％Ｉ：Ｃ，５２，９１ｉ　　
Ｉ−１，５，３９−Ｎ　、　８．３５上記の方法と同様
にして実施例２０および２１の化合物を得る。

実施例２０１−メチル−３−（２−（３−ヒドロキ／］工二ル）−
２−オキソエチル〕−Ｉ　Ｈ−イミダゾリウム４−メチ
ルベンゼンスルホネート、融点９６〜９８℃（分解）元素分析（Ｃ０９Ｈ２ｏＮ２０２Ｓとして）理論値（飼
：　Ｃ’１５８．７５；　　Ｈ＋５．１９＋　　へ、７
．２１ｉＳ、８．２５実測値（％ｌ：Ｃ１５８．５４ｉ　　Ｈ，４，９１ｉ　
　Ｎ、７．２２；Ｓ　ｒ　８．ｌＪ　２実施例２１１−メチル−３−［２−（３−）リフルオロメチルフェ
ニル）−２−オキソエチル］−］　Ｈ−イミダゾリウム
アイオダイド、融点１Ｈ４〜１Ｈ６℃（分解）元素分析（Ｃ，３Ｈ□２　Ｎ　ｚ　ＯＦ　３１として）
理論１直（％ｌ：に、３９．４１；　　Ｈ，３，０５；
　　Ｎ、７．ｏ７実測値（％ｌ：Ｃ１３９．６５ｉ　　
Ｈ，３，２６ｉ　　へ、７．０２実施例１〜］０の方法
と同様に１−７で、次の化合物を得る。

実施例２２１−メチル−３−（２−（３−アセチルアミ／フェニル
）−２−オキソエチル）−］］Ｈ−イミタゾリウムブロ
マイド素分析（Ｌ　□４　Ｉ”ｌ　□ｓ　Ｎ　３０２　Ｂ　
ｒとして）理論値（％ｌ：に、４９．７２；　　Ｈ，４
，７７；　　へ、　１２．４２実測値（％ｌ：に、４９
．４８ｉ　　１−１．４．７４ｉ　　Ｎ、１２．２１本
発明によれば、哺乳動物に有効Ａの式（、■）のイミダ
ゾリウム化合物を投与することにより、該哺乳動物の血
糖値を低下させることができる５″′′有効は、投与量
こより、好ましくは壮年型糖尿病にかかりやすい哺乳動
物昏こ投与したときに、血萌ｖ￥１−　）’の効果を示
ＴＧ二十分な岨を意味する。

活性化合物は広範な用狙範囲で有効である。例えば１日
当りの投与量は、通常約０，０５〜５０（）１１”−Ｑ
　／　ｋｇの範囲内である。ヒト成人に対する治療時に
は、約１．０〜１００〜／　ｋｑを１回ま之は分割して
投与するのが好ましい。しかし実際の投与量は、治療条
件、選ばれた投与化合物、個々のｔ者の・本命、体重お
よび１♂応性、症状の程度および投与経路などに照らし
て医師が決定するので、上記の用ｉｉｔ範囲が決して本
発明の範囲を限定するものではない。本発明の化合物は
哺乳動物の直糖ｌｉＭを降下させるため、経口投与され
ることか好ましいが、経皮、皮下、鼻内、筋肉内および
静脈内のような他の種々の経路で投与してもよい。

本発明で使用する化合物はスルホニル尿素用とは異なっ
た作用をし、インシュリン耐性を改善すると考えられて
いる。このため本発明のｆこ合物は、特にタイプロの壮
年型糖尿病に適している。何故なら、このような、＠者
の多くは十分な２盾環インンユリンを持ちながらインシ
ュリンに耐性を示すからである。しかし本発明１ζ＆物
の作用の明確な機構はわかっておらず、本発明はいかな
る作用様式（こも限定されるものではない。

前記のように、本発明の化合物は患者Ｑこ経口投与する
ことが好工しい。本発明の化り物は製剤とすることなく
直接投与することも可能であるが、薬学的に許容し得る
担体、希釈Ｍｌ、補形４］および本発明の化合物で構成
される医薬製剤の形で使用することか好、′ｆ、しい。

このような組成物は￥’］　０．１〜９０％の本発明の
化合物を含有する。

本発明の組成物を調整するには、通常、活性成分を担体
と混合するか、担体で希釈するか、またはカプセル、サ
ンエ、紙等の容器の形状を有する保持体内に封入する、
担体が希釈剤である場合、該担体は活性物質に対する賦
形剤、補形剤または媒質として作用する固形、半固形ま
たは液体物質である。このようにして、本発明の組成物
は、錠到、乳剤、粉剤、ロゼンジ、サシエ剤、カシェ剤
、（ｘ　ＩＪキ・・し剤、乳剤、液剤、シ・・ンプ剤、
懸濁剤、エアロゾル（固体として、または液体媒質に入
れて）、ゼラチン軟カプセル剤およびゼラチン硬カプセ
ル剤などの剤形をとり得るＤ適当な担体、補形剤ま之は希釈ｎｊには、例えば、乳糖
、デキストロース、ンユクロース、ソルビトール、マン
ニトール、デンプン、アカンアゴム、リン酸カルシウム
、アルギネート類、ケイ酸カルシウム、微結晶セルロー
ス、ポリビニルピロリドン、セルロース、トラガカント
、ゼラチン、ンロツプ、メチルセルロース、オキシ安息
香酸メチル、オキシ安息香酸プロピル、タルク、ステア
リン酸マグネシウム、水および鉱油が含マれる。また、
本発明の医薬製剤には湿潤剤、乳化剤および懸濁剤、防
腐剤、甘味料またはフレーバーを含んでいてもよい。本
発明の医薬製剤は、当該分野で周知の方法を用いて、患
者に投与した後、活性成分を迅運に、持続的にまたは遅
延（７て放出する様に製剤化してもよい◎ 経口投与に対して、本発明化合物は担体および希釈剤と
混合し、錠剤に打錠またはゼラチンカプセルに充填する
ことができる。

組成物は、各投与単位当り、活性成分な約１〜５００〜
、より一般的には約５〜３００’Ｉ、含むように１単位
投与剤形“に製剤化することが好ましい、″′単位投与
剤形′という語句は、ヒトおよび他の哺乳動物に対する
投与単位として適当な、物理的に独立した投与単位を指
し、各単位は所望の治療効果を曳わ丁ように計算してあ
らかじめ決めた龜の活性成分と、適当な製薬用担体とを
含む。

以下に製剤例を挙げ、本発明の実施態様を更に詳しく説
明する。これらの製剤例は説明のため（、二挙げたにす
ぎず、いかなる意味においても本発明の範囲を制限する
ものではない。これらの製剤中（こは、前記の式で示さ
れる本発明の医薬化合物が、活性成分として含有されて
いる。

製剤例１以下の成分でゼラチン硬カプセル剤を調製する。

〕フェニル）−２−オキソエチル〕− Ｉ　１１−イミダゾリウムブロマイド　　　　　２５０
　　　５５．＋７乾燥デンプン　　　　　　　　　２０
０　　４３．０計　　　　　　　　　　　　　　　　　
　４６　Ｕ　　　　５　ｓ、ｕ上記成分を混合し、ゼラ
チン硬カプセルに内容者４６０！Ｉｌｙとして充填する
。

製剤例２薬物２０ｑを含有するカプセル剤を以下のＵ口くに（７
て調′！！１￥″る。

１−メチル−３−［２−（３− メトキシフェニル）−２−オキソエチル〕−ＩＨ−イミダゾリラムブロマイド　　　　　　　　　　　　２Ｕ　　　　
　　ｌｏ、Ｕデンプン　　　　　　　　　　　８９　　
　　４４．５漱結晶セルロース　　　　　　８９　　　
４４．５計　　　　　　　　　　　　　　　　２００　
　　　　］　Ｕ　Ｏ，０活性成分、セルロース、デンプ
ンおよびステアリン酸マグネシウムを混合し、隘４５メ
ッンユのふるい（Ｕ、　Ｓ　、　５ｉｅｖｅ　）にかけ
、ゼラチン硬カプセルに充填する。

製剤例３活性成分１００〜７ａ−含有するカブ七ノげＩＪを以下
の妬く調製する。

１−メチル−３−１：２−（３− エトキシフェニル）−２−オキソエチル）−１ｈ−イミダゾリラムブロマイド　　　　　　　　　１００り　　　　２
　ｓ−ｓ　７ポリオキシエチレンンルビタン争モノオレエート　　　　　　　　５Ｕｍｃｇ　　　
　　□、（，１４計　　　　　　　　　　　　　　３５
０．ｌＪ　５ｑｌ　ｏ　Ｏ，（＋　。

上記成分を良く混合し、空のゼラチンカプセルに充填す
る。

製剤例４活性成分］ｏｌＩｇを含有する錠剤２以下の方法で３８
製す、る０１−メチル〜３−（１，１−ジメチル−２−フェニル−２−オキソエチル）−１Ｈ−イミダゾリウムブロマイド　　　　　　　　　　　１０　　　　　　１
０．１１デンプン　　　　　　　　　　４５　　　　　
４５．１＋微結晶セルロース　　　　　３５　　　　３
５、Ｏ・パリビニルピロリドン（１０％水溶液として）　　　　　４　　　　　　４．
　（＋カルボキシメチルデンプン・ナトリウム　　　　　　４．５　　　　　４．５
ステアリン酸マグネンラム　　　　　　　　　　　　　０．５　　　　　０．
５タルタ　　　　　　　　　　　１１．。

３↑　　　　　　　　　　　　ＩＩＪＯ］ＵＯ，ｆｌ活
性成分、デンプンおよびセルロースヲ虫４５メツンユ（
Ｕ、　Ｓ　、　ｓ　１ｃｖｃ）のふるいにかけてよ＜　
７１４合する。得られた粉末をポリビニルビＣＩ　１１
トン溶液と混合した後、隘１４メッシｘ　（Ｕ、Ｓ、５
ｉｅｖｅ）のふるいにかける。この随にして得られ念願
れｌを５０〜６０℃で乾燥し、隘１Ｈメツシュ（Ｕ、Ｓ
、ｓ　１ｅｖｅ）のふるいにかける、次いで、予めＮ、
ｕ６０メツシュ（Ｕ、Ｓ、５ｉｅｖｅ　）のふるいに通
しておいたカルボキシメチルデンプン・ナトリウム、ス
テアリン酸マグネシウムおよびタルクをこの顆粒に卯え
、混合し友後、打錠機で打錠し、各１（１０〜の錠剤を
得る。

製剤例５以下の成分で錠剤を調製する。

ｌ−メチル−３−（２−（４ −エチルーフェニル）−２− オキソエチル）　−］、　ｉ（−イミダゾリウムブロマイド　　　　　２５０　　　　　３Ｂ
、０微結晶セルロース　　　　　４００　　　　６０．
（Ｊヒユームドシリカ　　　　　　１０　　　　　１，
５ステアリン酸　　　　　　　　　５０．５上記成分を
混合し、各６６５１１Ｖ／の錠剤に打錠する。

製剤例６川石５ｄ中に薬物５Ｎを含有する懸ｉ蜀液を以下゛　　
　の釦くに調製する。

１−メチル−３−［２−（２一オキンエチル〕−】Ｈ−イミダゾリウムブロマイド　　　　　　　　　　　　　　５Ｎ
カルボキシメチルセルロース・ナトリウム　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　５
０ｑンロツブ　　　　　　　　　　　　　　１．２５．
ｖｔ安息香酸溶液　　　　　　　　　　　０．ＩＵ肩ｌ
フレーバー　　　　　　　　　　　　　　通は着色料　
　　　　　　　　　　　適は精製水を加えて計５　ｍｌとする。

薬物’ａ−！１＆ｉ４５メツンユ（Ｕ、Ｓ、５ｉｅｖｅ
）のふるいにかけ、カルボキシメチルセルロース・ナト
リウムおよび／ロッゾと混合して滑らかなペーヌト状昏
こする。安息香酸溶液、フレーバーおまひ着色料を少量
の水で薄め、攪拌しながら加える。次いで所望の容量に
なるまで水を加える。

製剤例７以下の成分を含有するエアゾル溶液を調整する。

△ １−メチル−３−（］−メチル −２−オキソ−２−フェニルエチル）−］　］Ｈ−イミダゾリウムロマイド　　　　　　　　　　　　　　０．２５エタ
ノール　　　　　　　　　　　　　　２９．７５プロペ
ラント２２（クロロジフルオロメタン）　　　　　　　　　　　　　　　７０．
Ｕｔ）計　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
１（１０，０（１活性ＩＬ合物をエタノールと混合し、
この混合物をプロペラント２２の一部に加え、−３０℃
に冷却して充填装置に移す。所望量をステンレスホ製の
容器に入れ、残りのプロペラントで希釈する。

次いでバルブ一式を容器（こ取りけける。

本発明化合物の血糖降下活性は、黄色の太つ之糖尿病マ
ウスを使いｉｎ　　ｖｉｖｏにて本発明の製剤の効果を
試験して決定した。試験方法は下記に示す通りである。

実験！′　　　　　　　試験用製剤は、−＝・レファー（Ｅ
ｍｕＪｐｈｏ・、ポリオキノエチル化植物油系界面活性
剤、ＧＡＦにａｒｐ、）　　２％を含む食塩水に、試験
化合物を１００Ｗ／に９の投与量となるように溶解する
ことにより調整した。各試験袋〜」を餌ととも０こ６匹
の黄色の太った糖尿病マウスに投与した。血糖値の評価
を投与後０．２および４時間に記録した。６測定１１ａ
の平均を取り、データ１：！：第第１昏Ｇ示す。

＠１表処１表（続き）第１表（続き）本発明の化合物のある物について、タイプロの曹尿病ラ
ットに対して同様に試験し、同様の血糖値代下効−髪を
認め之。

Claims

【特許請求の範囲】

（１）式： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ）〔式中、Ｒ＾１はＣ＿１−Ｃ＿４アルキル、Ｒ＾２およ
びＲ＾３は独立して水素またはＣ＿１−Ｃ＿４アルキル
、各Ｒ＾４は独立して−ＯＲ＾５、−ＮＲ＾６Ｒ＾７、
Ｃ＿１−Ｃ＿４アルキル、Ｃ＿１−Ｃ＿４アルコキシ、
トリフルオロメチルまたはＣ＿１−Ｃ＿４アルキルチオ
、Ｒ＾５は水素または▲数式、化学式、表等があります
▼、Ｒ＾５は水素、Ｃ＿１−Ｃ＿４アルキルまたは▲数
式、化学式、表等があります▼、Ｒ＾７は水素またはＣ
＿１−Ｃ＿４アルキル、各Ｒ＾８は独立してＣ＿１−Ｃ
＿４アルキルまたはフェニル、Ｚは酸素またはイオウ、
Ｘは治療学的に許容し得るアニオン、およびｍは０、１
または２を表わす〕で示される化合物を有効成分とすることを特徴とする血
糖降下剤。
（２）式（ I ）の化合物中、各Ｒ＾４が独立して−Ｏ
Ｒ＾５、−ＮＲ＾６Ｒ＾７、Ｃ＿１−Ｃ＿４アルキル、
Ｃ＿１−Ｃ＿４アルコキシまたはＣ＿１−Ｃ＿４アルキ
ルチオである第（１）項記載の薬剤。
（３）式（ I ）の化合物中、Ｒ＾１がメチルおよびＲ
＾２およびＲ＾３が共に水素である第（２）項記載の薬
剤。
（４）式（ I ）の化合物が、１−メチル−３−〔２−
（４−メチルフェニル）−２−オキソエチル〕イミダゾ
リウムブロマイド、１−メチル−３−〔３−メトキシフ
ェニル）−２−オキソエチル〕−１Ｈ−イミダゾリウム
ブロマイド、１−メチル−３−〔２−（３−エトキシフ
ェニル）−２−オキソエチル〕−１Ｈ−イミダゾリウム
ブロマイド、１−メチル−３−〔２−（４−エチルフェ
ニル）−２−オキソエチル〕−１Ｈ−イミダゾリウムブ
ロマイド、１−メチル−３−〔２−（２−メチルフェニ
ル）−２−オキソエチル〕−１Ｈ−イミダゾリウムブロ
マイド、１−メチル−３−〔２−（２，４−ジメチルフ
ェニル）−２−オキソエチル〕−１Ｈ−イミダゾリウム
ブロマイド、１−メチル−３−〔２−（３−メチルフェ
ニル）−２−オキソエチル〕−１Ｈ−イミダゾリウムブ
ロマイドまたは１−メチル−３−〔２−（２，５−ジメ
トキシフェニル）−２−オキソエチル〕−１Ｈ−イミダ
ゾリウムブロマイドである第（１）項または第（２）項
記載の薬剤。
（５）式（ I ）の化合物中、Ｒ＾２またはＲ＾３が水
素またはメチル、およびＲ＾１がメチルである第（２）
項記載の薬剤。
（６）式： ▲数式、化学式、表等があります▼（II）〔式中、Ｒ＾１はＣ＿１−Ｃ＿４アルキル、Ｒ＾２およ
びＲ＾３は独立して水素またはＣ＿１−Ｃ＿４アルキル
、各Ｒ＾４は独立して−ＯＲ＾５、−ＮＲ＾６Ｒ＾７、
Ｃ＿１−Ｃ＿４アルキル、Ｃ＿１−Ｃ＿４アルコキシ、
トリフルオロメチルまたはＣ＿１−Ｃ＿４アルキルチオ
、Ｒ＾５は水素または▲数式、化学式、表等があります
▼、Ｒ＾６は水素、Ｃ＿１−Ｃ＿４アルキルまたは▲数
式、化学式、表等があります▼、Ｒ＾７は水素またはＣ
＿１−Ｃ＿４アルキル、各Ｒ＾８は独立してＣ＿１−Ｃ
＿４アルキルまたはフェニル、Ｚは酸素またはイオウ、
Ｘは治療学的に許容し得るアニオン、およびｍは０、１
または２を表わす。ただし、Ｒ＾１がメチル、Ｒ＾２お
よびＲ＾３が水素、およびＺが酸素であるとき、ｍが０
以外であり、Ｒ＾１がメチル、Ｒ＾２およびＲ＾３が水
素、Ｚが酸素、Ｘが臭素およびｍが１であるとき、Ｒ＾
４が４−メトキシまたは４−メチル以外である〕で示さ
れる化合物。
（７）各Ｒ＾４が−ＯＲ＾５、−ＮＲ＾６Ｒ＾７、Ｃ＿
１−Ｃ＿４アルキル、Ｃ＿１−Ｃ＿４アルコキシまたは
Ｃ＿１−Ｃ＿４アルキルチオである第（６）項記載の化
合物。
（８）Ｒ＾１およびＲ＾２がメチルである第（７）項記
載の化合物。
（９）１−メチル−３−〔２−（３−メトキシフェニル
）−２−オキソエチル〕−１Ｈ−イミダゾリウムブロマ
イド、１−メチル−３−〔２−（３−エトキシフェニル
）−２−オキソエチル〕−１Ｈ−イミダゾリウムブロマ
イド、１−メチル−３−〔２−（４−エチルフェニル）
−２−オキソエチル〕−１Ｈ−イミダゾリウムブロマイ
ド、１−メチル−３−〔２−（２−メチルフェニル）−
２−オキソエチル〕−１Ｈ−イミダゾリウムブロマイド
、１−メチル−３−〔２−（２，４−ジメチルフェニル
）−２−オキソエチル〕−１Ｈ−イミダゾリウムブロマ
イド、１−メチル−３−〔２−（３−メチルフェニル）
−２−オキソエチル〕−１Ｈ−イミダゾリウムブロマイ
ドまたは１−メチル−３−〔２−（２，５−ジメトキシ
フェニル）−２−オキソエチル〕−１Ｈ−イミダゾリウ
ムブロマイドである第（６）項記載の化合物。
（１０）式： ▲数式、化学式、表等があります▼（II−１）〔式中、Ｒ＾１はＣ＿１−Ｃ＿４アルキル、Ｒ＾２およ
びＲ＾３は独立して水素またはＣ＿１−Ｃ＿４アルキル
、各Ｒ＾４は独立して−ＯＲ＾５、−ＮＲ＾６Ｒ＾７Ｃ
＿１−Ｃ＿４アルキル、Ｃ＿１−Ｃ＿４アルコキシまた
はＣ＿１−Ｃ＿１アルキルチオ、Ｒ＾５は水素または▲
数式、化学式、表等があります▼、Ｒ＾６は水素、Ｃ＿
１−Ｃ＿４アルキルまたは▲数式、化学式、表等があり
ます▼、Ｒ＾７は水素またはＣ＿１−Ｃ＿４アルキル、
各Ｒ＾８は独立してＣ＿１−Ｃ＿４アルキルまたはフェ
ニル、Ｚは酸素またはイオウ、Ｘは治療学的に許容し得
るアニオン、およびｍは０、１または２を表わす。たゞ
し、Ｒ＾１がメチル、Ｒ＾２およびＲ＾３が水素、およ
びＺが酸素であるとき、ｍが０以外であり、Ｒ＾１がメ
チル、Ｒ＾２およびＲ＾３が水素、Ｚが酸素、Ｘが臭素
およびｍが１であるとき、Ｒ＾４が４−メトキシまたは
４−メチル以外である〕で示される化合物を製造する方法において、（ａ）式： ▲数式、化学式、表等があります▼（III）〔式中Ｒ＾１は前記に同じ〕で示される１−アルキルイミダゾールと式：▲数式、化
学式、表等があります▼（IV）〔式中、Ｒ＾２、Ｒ＾３、Ｒ＾４、Ｘおよびｍは前記に
同じ〕で示されるフエナシル化合物を反応させ、Ｚが酸素であ
る式（II−１）の化合物を得、（ｂ）式： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖ）〔式中、Ｒ＾２、Ｒ＾３、Ｒ＾４およびｍは前記に同じ
〕で示される１−フエナシルイミダゾールと式：Ｒ＾１
Ｘ（VI）〔式中Ｒ＾１およびＸは前記に同じ〕で示されるアルキル化剤を反応させ、Ｚが酸素である式
（II−１）の化合物を得、（ｃ）式： ▲数式、化学式、表等があります▼（VII）〔式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３、Ｒ＾４、Ｘおよびｍ
は前記に同じ〕に示される化合物を酸化し、Ｚが酸素である式（II−１
）の化合物を得、あるいは（ｄ）上記（ａ）、（ｂ）または（ｃ）のいずれかの生
成物を硫化剤と反応させ、Ｚがイオウである式（II−１
）の化合物を得ることを特徴とする方法。