JPH06287180A - アミジノインダゾール誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【構成】 一般式（Ｉ）で示されるインダゾール誘導体
又はその塩。 【化１】 （式中の記号は下記の意味を表わす。 Ｒ：水素原子、水酸基、ニトロ基、アミノ基、スルファ
モイル基）。 【効果】 メイラード反応を阻害する作用を有し、各種
糖尿病合併症、加齢による疾患の予防及び／又は治療に
有用である。また、化粧品、皮膚外用剤、飲食物、嗜好
物、機能性食品用のメイラード反応阻害剤としても有用
である。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、メイラード阻害活性を
有し、各種糖尿病合併症、加齢による疾患の予防及び／
又は治療に有用なアミジノインダゾール誘導体又はその
塩に関する。

【０００２】近年、グルコースによる蛋白の変性が、糖
尿病合併症の発症要因の一つとして大きくクローズアッ
プされてきており、生体内で生ずるメイラード反応に起
因するものと考えられている。メイラード反応は、蛋白
のアミノ基がグルコースで非酵素的に糖化（グリコシル
化）され、初期グリコシル化生成物としてアマドリ転移
生成物が形成され、さらにグリコシル化が進行し蛋白が
架橋し変性して、褐色を呈し難溶でプロテアーゼによる
分解が困難な、進行グリコシル化最終生成物（ＡＧＥ：
Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｇｌｙｃａｔｉｏｎ Ｅｎｄ Ｐｒ
ｏｄｕｃｔｓ）に至ると考えられている一連の反応であ
る。この反応による非酵素的グリコシル化の進行あるい
はＡＧＥ蛋白の生成は、特に高血糖状態や代謝速度が遅
いかあるいは代謝されない蛋白部位で著しく、糖尿病患
者の種々の蛋白部位、例えばヘモグロビン、血清アルブ
ミン、結合組織のコラーゲンやエラスチン、ミエリン、
眼球レンズクリスタリンなどの蛋白の変性、機能低下や
異常をもたらし、網膜症、腎症、心臓血管系障害、神経
障害や白内障などの糖尿病の合併症を惹き起こす原因の
一つとなっていると考えられている。また、生体内メイ
ラード反応は、老化の機序の一つと考えられており、加
齢による疾患とも密接に関連するものと推測されてい
る。従って、メイラード反応を阻害して非酵素的グリコ
シル化の亢進やＡＧＥ生成を抑制することは、糖尿病の
各種合併症や老人性疾患などの疾患に極めて有効である
と考えられており、従来よりメイラード反応阻害活性を
有する化合物の開発研究が試みられている。

【０００３】従来、メイラード阻害活性を有する化合物
としては、種々のものが報告されている。例えば、メイ
ラード反応阻害剤として初めて報告された特開昭６２−
１４２１１４号公報記載のアミノグアニジン、α−ヒド
ラジノヒスチジン、リジンやこれらの混合物が挙げられ
る。これらの薬剤は、初期グリコシル化産物であるアマ
ドリ転移生成物のカルボニル部分と反応し、該部分をブ
ロックすることにより、二次グリコシル化を阻害し、ひ
いては蛋白架橋、ＡＧＥ生成を抑制できるものであると
している。

【０００４】

【発明が解決しようとする課題】本発明者らは、従来の
メイラード反応阻害活性化合物とは化学構造を全く異に
し、メイラード反応阻害薬としての優れた効果を有する
アミジノインダゾール誘導体を創製して本発明を完成さ
せるに至った。

【０００５】

【課題を解決するための手段】すなわち、本発明は、一
般式（Ｉ）

【０００６】

【化２】

【０００７】（式中の記号は下記の意味を表わす。 Ｒ：水素原子、水酸基、ニトロ基、アミノ基、スルファ
モイル基） で示されるアミジノインダゾール誘導体又はその塩であ
る。本発明化合物（Ｉ）中のＲは前述の通り、水素原
子、水酸基、ニトロ基、アミノ基、スルファモイル基で
ある。Ｒは、本発明化合物インダゾール環のベンゼン環
上の任意の炭素原子と結合することができる。

【０００８】また、本発明化合物（Ｉ）は、酸と塩を形
成する。かかる酸としては、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化
水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの鉱酸との酸付加塩、
ギ酸、酢酸、プロピオン酸、酪酸、シュウ酸、マロン
酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、乳酸、リンゴ
酸、酒石酸、炭酸、グルタミン酸、アスパラギン酸等の
有機酸との酸付加塩が挙げられる。さらに本発明化合物
（Ｉ）は、水和物や、エタノール等の溶媒和物や結晶多
形の物質として単離される場合もあり、本発明にはこれ
らの発明も含まれる。 （製造法）本発明化合物は種々の合成法を適用して製造
することができる。以下に、その代表的な製造法を例示
する。 第一製法

【０００９】

【化３】

【００１０】（式中の記号Ｒは前記の通りである。Ｘ
は、ハロゲンを意味する。）Ｘにおけるハロゲン原子と
しては、塩素原子、臭素原子等が挙げられる。本発明化
合物（Ｉ）は、一般式（II）で示されるインダゾール化
合物と一般式（III)で示されるハロゲノホルムアミジン
もしくはその塩又はシアナミド（IV）とでＮ−アミジノ
化反応を行い製造される。本反応は、インダゾール化合
物（II) とその反応対応量のハロゲノホルムアミジンも
しくはその塩（III)又はシアナミド（IV）とを不活性溶
媒中加温下乃至加熱還流下で行なわれる。不活性溶媒と
しては例えばベンゼン、テトラヒドロフラン（ＴＨ
Ｆ）、クロロホルム、酢酸エチル、トルエン、１，４−
ジオキサン等が挙げられる。ハロゲノホルムアミジンの
みで使用する場合、塩酸，臭酸又は硝酸等の酸を添加す
ることが好ましい。 第二製法

【００１１】

【化４】

【００１２】本発明化合物（VI）は、式（Ｖ）で示され
るニトロ化合物を還元することにより製造される。本還
元反応は、常法に従えばよく、例えば接触還元ではパラ
ジウム炭素、酸化白金などの貴金属触媒の存在下、メタ
ノール、エタノール、酢酸エチル等通常接触還元に使用
される溶媒中で常圧乃至加圧下に行われる。

【００１３】

【発明の効果】本発明化合物（Ｉ）又はその塩は、メイ
ラード反応阻害活性を有し、種々の糖尿病合併症、例え
ば網膜症、腎症、冠動脈性心疾患や抹消循環障害や脳血
管障害などの心臓血管系障害、糖尿病性神経症、白内障
やメイラード反応が関与していると考えられている動脈
硬化、関節硬化症などの予防及び／又は治療に有用であ
る。また、蛋白の老化によって惹起すると考えられてい
るアテローム性動脈硬化症、老人性白内障や癌の予防及
び／又は治療薬としての有用性も期待される。さらに、
コラーゲンやエラスチンなどの蛋白架橋を防ぐことが可
能であるから、化粧品や皮膚外用剤とすることもでき
る。さらにまた、メイラード反応が生体内だけでなく、
飲食物や嗜好物の蛋白やアミノ酸の劣化に関連している
ことは周知であり、本発明化合物は前記医薬、化粧品目
的のための機能性食品としてだけでなく、蛋白やアミノ
酸を含有する飲食物や嗜好物のメイラード反応阻害薬と
しても利用しうる。

【００１４】（薬理効果）本発明化合物のメイラード反
応阻害活性は以下の実験方法によって確認され、優れた
効果を有する。 メイラード反応阻害活性試験 実験方法 リゾチームとリボースをアジ化ナトリウム３ｍＭを含む
０．１Ｍリン酸ナトリウム緩衝液（ｐＨ７．４）にそれ
ぞれ６ｍｇ／ｍｌ及び１００ｍＭの濃度となるように溶
解し、３７℃で７日間インキューベーションした後、一
定量を取り出しＳＤＳ−ＰＡＧＥを用い、電気泳動を行
なった。電気泳動後、０．０４％Ｃｏｏｍａｓｓｉｅ
Ｂｒｉｌｌｉａｎｔ Ｂｌｕｅ Ｒ−２５０で染色後、
デンシトメーターにより二量体及び三量体の生成量を定
量した。本発明の化合物はインキュベーション前に１ｍ
Ｍ、３ｍＭ、１０ｍＭ又は３０ｍＭとなるように添加
し、それぞれの濃度における二量体及び三量体生成に対
する抑制効果を調べて、ＩＣ₅₀値を求めた。

【００１５】（製剤化事項）一般式（Ｉ）で示される化
合物又は製薬学的に許容されるその塩や製薬学的に許容
される水和物などの１種又は２種以上を有効成分として
含有する医薬組成物は、通常用いられている製剤用の担
体や賦形剤、その他の添加剤を用いて、錠剤、散剤、細
粒剤、顆粒剤、カプセル剤、丸剤、液剤、注射剤、坐
剤、軟膏、貼付剤等に調製され、経口的又は非経口的に
投与される。本発明化合物のヒトに対する臨床投与量は
適用される患者の症状、体重、年令や性別等を考慮して
適宜決定されるが、通常成人１日当り経口で０．１〜５
００ｍｇ、好ましくは１０〜２００ｍｇであり、これを
１回であるいは数回に分けて投与する。投与量は種々の
条件で変動するので、上記投与量範囲より少い量で十分
な場合もある。本発明による経口投与のための固体組成
物としては、錠剤、散剤、顆粒剤等が用いられる。この
ような固体組成物においては、一つ又はそれ以上の活性
物質が、少なくとも一つの不活性な希釈剤、例えば乳
糖、マンニトール、ブドウ糖、ヒドロキシプロピルセル
ロース、微結晶セルロース、デンプン、ポリビニルピロ
リドン、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムと混合され
る。組成物は、常法に従って、不活性な希釈剤以外の添
加剤、例えばステアリン酸マグネシウムのような潤滑剤
や繊維素グリコール酸カルシウムのような崩壊剤、ラク
トースのような安定化剤、グルタミン酸又はアスパラギ
ン酸のような溶解補助剤を含有していてもよい。錠剤又
は丸剤は必要によりショ糖、ゼラチン、ヒドロキシプロ
ピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース
フタレートなどの胃溶性あるいは腸溶性物質のフィルム
で被膜してもよい。

【００１６】経口投与のための液体組成物は、薬剤的に
許容される乳濁剤、溶液剤、懸濁剤、シロップ剤、エリ
キシル剤等を含み、一般的に用いられる不活性な希釈
剤、例えば精製水、エタノールを含む。この組成物は不
活性な希釈剤以外に可溶化乃至溶解補助剤、湿潤剤、懸
濁剤のような補助剤、甘味剤、風味剤、芳香剤、防腐剤
を含有していてもよい。非経口投与のための注射剤とし
ては、無菌の水性又は非水性の溶液剤、懸濁剤、乳濁剤
を包含する。水性の溶液剤、懸濁剤としては、例えば注
射剤用蒸留水及び生理食塩水が含まれる。非水溶性の溶
液剤、懸濁剤としては、例えばプロピレングリコール、
ポリエチレングリコール、オリーブ油のような植物油、
エタノールのようなアルコール類、ポリソルベート８０
（商品名）等がある。このような組成物は、さらに等張
化剤、防腐剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤、安定化剤（例
えば、ラクトース）、可溶化乃至溶解補助剤のような添
加剤を含んでもよい。これらは例えばバクテリア保留フ
ィルターを通す濾過、殺菌剤の配合又は照射によって無
菌化される。これらは又無菌の固体組成物を製造し、使
用前に無菌水又は無菌の注射用溶媒に溶解して使用する
こともできる。なお、本発明のメイラード反応阻害薬を
化粧品や皮膚外用剤として調製するときは、本発明化合
物（Ｉ）又はその塩を製剤全体に対し０．０５〜１０重
量部含有するように配合する。化粧品や皮膚外用剤は一
般的な化粧品基剤や外用基剤を用いて常法により調製す
ることができる。また、本発明のメイラード反応阻害薬
は常法により飲食物、嗜好物、機能性食品などとして調
製することもできる。

【００１７】

【実施例】以下、実施例により本発明をさらに詳細に説
明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるもので
はない。また実施例で得られた本発明化合物は、下表に
その化学構造式を示す。 実施例１ インダゾール９４０ｍｇとクロロホルムアミジン塩酸塩
９２０ｍｇをベンゼン又はＴＨＦ３０ｍｌ中、５時間加
熱還流した後、生じた結晶を濾取した。これをエタノー
ル−エーテルから再結晶し、２Ｈ−インダゾール−２−
カルボキサミジン塩酸塩８２６ｍｇを得た。

【００１８】融点 １８６−１８７℃ 元素分析値（Ｃ₈ Ｈ₉ Ｎ₄ Ｃｌとして） Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） Ｃｌ（％） 理論値 ４８．８７ ４．６１ ２８．４９ １８．０３ 実験値 ４８．５９ ４．６５ ２８．５７ １８．２４ 質量分析値（ｍ／ｚ）：１６０〔（Ｍ−ＨＣｌ）⁺ 〕 核磁気共鳴スペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ₆ ・ＴＭＳ内部標
準） δ：7.22(1H,dd,J=8.5,7.0Hz),7.48(1H,dd,J=9.0,7.0H
z),7.71(1H,d,J=9Hz),7.84(1H,d,J=8.5Hz),9.47(1H,s),
10.04(4H,brs)

【００１９】実施例１と同様にして以下の実施例２乃至
７の化合物を得た。 実施例２ 目的化合物：５−ニトロ−２Ｈ−インダゾール−２−カ
ルボキサミジン塩酸塩 原料化合物：５−ニトロインダゾール 理化学的性状 融点 １９３−１９６℃ 元素分析値（Ｃ₈ Ｈ₈ Ｎ₅ Ｏ₂ Ｃｌとして） Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） Ｃｌ（％） 理論値 ３９．７７ ３．３４ ２８．９８ １４．６７ 実験値 ３９．４５ ３．３２ ２９．２５ １４．８６ 質量分析値（ｍ／ｚ）：２０５〔（Ｍ−ＨＣｌ）⁺ 〕 核磁気共鳴スペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ₆ ・ＴＭＳ内部標
準） δ：7.87-8.23(2H,m),9.06-9.09(1H,m),9.81(1H,s),10.
26(4H,brs)

【００２０】実施例３ 目的化合物：６−ニトロ−２Ｈ−インダゾール−２−カ
ルボキサミジン塩酸塩 原料化合物：６−ニトロインダゾール 理化学的性状 融点 １７３−１７５℃ 元素分析値（Ｃ₈ Ｈ₈ Ｎ₅ Ｏ₂ Ｃｌ ０．３Ｈ₂ Ｏとして） Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） Ｃｌ（％） 理論値 ３８．９０ ３．５１ ２８．３５ １４．３５ 実験値 ３９．０１ ３．５６ ２８．２４ １４．１７ 質量分析値（ｍ／ｚ）：２０５〔（Ｍ−ＨＣｌ）⁺ 〕 核磁気共鳴スペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ₆ ・ＴＭＳ内部標
準） δ：7.90(1H,d,J=9.5Hz),8.19(1H,d,J=9.5Hz),8.67(1H,
s),9.66(1H,s),10.30(4H,brs)

【００２１】実施例４ 目的化合物：７−ニトロ−２Ｈ−インダゾール−２−カ
ルボキサミジン塩酸塩 原料化合物：７−ニトロインダゾール 理化学的性状 融点 ２３０−２３３℃ 元素分析値（Ｃ₈ Ｈ₈ Ｎ₅ Ｏ₂ Ｃｌとして） Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） Ｃｌ（％） 理論値 ３９．７７ ３．３４ ２８．９８ １４．６７ 実験値 ３９．６７ ３．２２ ２８．９８ １４．５６ 質量分析値（ｍ／ｚ）：〔２０５（Ｍ−ＨＣｌ）⁺ 〕 核磁気共鳴スペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ₆ ・ＴＭＳ内部標
準） δ：7.35-7.54(1H,m),8.38-8.59(2H,m),9.76(1H,s),10.
21(4H,brs)

【００２２】実施例５ 目的化合物：５−ヒドロキシ−２Ｈ−インダゾール−２
−カルボキサミジン塩酸塩 原料化合物：５−ヒドロキシインダゾール 理化学的性状 融点 １８８−１９１℃ 元素分析値（Ｃ₈ Ｈ₉ Ｎ₄ ＯＣｌ・１．１Ｈ₂ Ｏとして） Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） Ｃｌ（％） 理論値 ４１．３４ ４．８６ ２４．１０ １５．２５ 実験値 ４１．２１ ４．７４ ２４．２２ １５．３１ 質量分析値（ｍ／ｚ）：〔１７６（Ｍ−ＨＣｌ）⁺ 〕 核磁気共鳴スペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ₆ ・ＴＭＳ内部標
準） δ：6.87(1H,d,J=2Hz),7.14(1H,dd,J=2,9.5Hz),7.59(1
H,d,J=9.5Hz),9.08(1H,d,J=1Hz),9.86(5H,brs)

【００２３】実施例６ 目的化合物：６−ヒドロキシ−２Ｈ−インダゾール−２
−カルボキサミジン塩酸塩 原料化合物：６−ヒドロキシインダゾール 理化学的性状 融点 １８７−１８８℃ 元素分析値（Ｃ₈ Ｈ₉ Ｎ₄ ＯＣｌ・１．３Ｈ₂ Ｏとして） Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） Ｃｌ（％） 理論値 ４０．７１ ４．９５ ２３．７３ １５．０２ 実験値 ４０．５７ ４．６５ ２３．９８ １４．６１ 質量分析値（ｍ／ｚ）：１７６〔（Ｍ−ＨＣｌ）⁺ 〕 核磁気共鳴スペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ₆ ・ＴＭＳ内部標
準） δ：6.83(1H,s),6.90(1H,d,J=9.1Hz),7.69(1H,d,J=9.1H
z),9.32(1H,s),9.82(4H,br),10.43(1H,br)

【００２４】実施例７ 目的化合物：７−スルファモイル−２Ｈ−インダゾール
−２−カルボキサミジン塩酸塩 原料化合物：７−スルファモイルインダゾール 理化学的性状 融点 ２０８−２０９℃ 元素分析値（Ｃ₈ Ｈ₁₀Ｎ₅ Ｏ₂ ＳＣｌ・０．２Ｈ₂ Ｏとして） Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） Ｓ（％） Ｃｌ（％） 理論値 ３４．４０ ３．７５ ２５．０７ １１．４８ １２．６９ 実験値 ３４．４９ ３．７０ ２４．７３ １１．１１ １２．８９ 質量分析値（ｍ／ｚ）：２４０〔（ＭＨ−ＨＣｌ）⁺ 〕 核磁気共鳴スペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ₆ ・ＴＭＳ内部標
準） δ：7.32(1H,dd,J=8.6,7.1Hz),7.55(2H,brs),7.90(1H,d
d,J=7.1,0.9Hz),8.13(1H,dd,J=8.6,0.9Hz),9.65(1H,s),
10.20(4H,br)

【００２５】実施例８ ５−ニトロ−２Ｈ−インダゾール−２−カルボキサミジ
ン塩酸塩４．５８ｇとメタノール１００ｍｌの溶液に、
氷冷下、１０％パラジウム−炭素１ｇを加え、常圧水素
雰囲気下、同温にて２０分間攪拌した。反応溶液を濾過
し不溶物を除去した後、溶液を減圧留去した。

【００２６】残留物をメタノール−エーテルに溶解し、
４Ｎ塩化水素−１，４−ジオキサン溶液を加えた。析出
した結晶を濾取し、メタノール−エーテルより再結晶し
て５−アミノ−２Ｈ−インダゾール−２−カルボキサミ
ジン２塩酸塩１．９０ｇを得た。

【００２７】理化学的性状 融点 １７７−１７８℃ 元素分析値（Ｃ₈ Ｈ₁₁Ｎ₅ Ｃｌ₂ ・０．７Ｈ₂ Ｏとして） Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） 理論値 ３６．８５ ４．７９ ２６．８６ 実験値 ３６．６６ ４．５６ ２６．９０ 質量分析値（ｍ／ｚ）：１７６〔（Ｍ−２ＨＣｌ）⁺ 〕 核磁気共鳴スペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ₆ ・ＴＭＳ内部標
準） δ：5.80(3H,br),7.38(1H,d,J=9.5Hz),7.65(1H,s),7.80
(1H,d,J=9.5Hz),9.39(1H,s ),10.00(4H,br)

【００２８】実施例８と同様にして以下の実施例９乃至
１０の化合物を得た。 実施例９ 目的化合物：６−アミノ−２Ｈ−インダゾール−２−カ
ルボキサミジン２塩酸塩 原料化合物：６−ニトロ−２Ｈ−インダゾール−２−カ
ルボキサミジン塩酸塩 理化学的性状 融点 １８９−１９１℃ 元素分析値（Ｃ₈ Ｈ₁₁Ｎ₅ Ｃｌ₂ ・０．３Ｈ₂ Ｏとして） Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） 理論値 ３７．９０ ４．６１ ２７．６２ 実験値 ３８．１４ ４．３６ ２７．８１ 質量分析値（ｍ／ｚ）：１７６〔（Ｍ−２ＨＣｌ）⁺ 〕 核磁気共鳴スペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ₆ ・ＴＭＳ内部標
準） δ：6.96(1H,d,J=9.3Hz),7.08(1H,s),7.75(1H,d,J=9.3H
z),7.95(3H,brs),9.34(1H,s),9.85(4H,brs)

【００２９】実施例１０ 目的化合物：７−アミノ−２Ｈ−インダゾール−２−カ
ルボキサミジン２塩酸塩 原料化合物：７−ニトロ−２Ｈ−インダゾール−２−カ
ルボキサミジン塩酸塩 理化学的性状 融点 １９５−１９８℃ 元素分析値（Ｃ₈ Ｈ₁₁Ｎ₅ Ｃｌ₂ ・０．４Ｈ₂ Ｏとして） Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） Ｃｌ（％） 理論値 ３７．６３ ４．６６ ２７．４３ ２７．７７ 実験値 ３７．７１ ４．８３ ２７．４２ ２７．６２ 質量分析値（ｍ／ｚ）：１７６〔（ＭＨ−２ＨＣ
ｌ）⁺ 〕 核磁気共鳴スペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ₆ ・ＴＭＳ内部標
準） δ：6.66-7.34(3H,m),7.68(3H,brs),9.34(1H,s),9.96(4
H,brs)

【００３０】

【表１】

【００３１】

【表２】

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁵ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 7/00 Ｗ 9051−4Ｃ (72)発明者 四釜 久隆 東京都板橋区加賀２−３−１ 加賀ガーデ ンハイツ420 (72)発明者 高須 俊行 茨城県つくば市二の宮２−５−９ ルーミ ー筑波229号 (72)発明者 梅田 雅子 茨城県つくば市二の宮１−14−２ ボヌー ルつくば308号 (72)発明者 平崎 詠子 茨城県つくば市二の宮１−14−２ ボヌー ルつくば311号

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 一般式（Ｉ） 【化１】 （式中の記号は下記の意味を表わす。 Ｒ：水素原子、水酸基、ニトロ基、アミノ基、スルファ
   モイル基） で示されるアミジノインダゾール誘導体又はその塩。