DE3446887A1 - Verfahren zur herstellung eines neuen haeminkomplexes - Google Patents

Verfahren zur herstellung eines neuen haeminkomplexes

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Description

Beschreibung
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung einer physiologisch aktiven wasserlöslichen Häminarginat- oder Häminlysinat-Verbindung, die in Tabletten oder Kapseln oder als Trockensubstanz für die Injektion nach der Rekonstitution,beispielsweise mit steriler Salzlösung, verwendet werden kann.
Hämin tritt im Organismus als prosthetische Gruppe von Hämoglobin in den meisten Cytochromen und in bestimmten Enzymen auf. Hämoglobin wird im Knochenmark synthetisiert. Wenn sich Häminproteine zersetzen, wird Hämin freigesetzt, jedoch wird nur ein geringer Teil davon bei der Synthese neuer Häminproteine bei normalen physiologischen Bedingungen verwendet. Hämin wird durch die Einwirkung von Häminoxigenase in Biliverdin gespalten, welches weiter zu Bilirubin reduziert wird. Natives, intaktes Hämoglobin dient natürlich nicht als Substrat für 0 Häminoxigenase.
Fehler bei der Hämoglobin-Synthese können durch eine gestörte Synthese von Hämin oder von Globinketten hervorgerufen werden. Die Hämin-Synthese kann gestört sein wegen (a) eines Mangels an einer für die Synthese erforderlichen Komponente oder (b) der Fehlfunktion eines die Synthese katalysierenden Enzyms.
(a) Eisenmangel ist in der Hämin-Synthese der begrenzende Faktor. Der Organismus erhält seinen täglichen Bedarf an Eisen (1 bis 2 mg) mit der Nahrung. Eisenmangel kann auf Eisenmangel in der Nahrung oder möglicherweise auf die Anwesenheit eisenbindender Verbindungen in der Nahrung zurückzuführen sein. Störungen in dem Eisen-Absorptionsmechanismus können ebenfalls zu
Eisenmangel führen trotz eines ausreichenden Eisengehalts in der Nahrung. Unabhängig von der Ursache führt Eisenmangel früher oder, später zu Anämie.
Bei dem selten vorkommenden Vitamin-Bg-Mangel ist die Absorption von Eisen normal, jedoch ist seine Ausnutzung durch die Zellen inhibiert. Als Folge davon entwickelt sich eine bestimmte Art von sideroblastischer Anämie.
Anämie durch Eisenmangel wird entweder mit oralen Eisenzubereitungen (z.B. Eisensulfat oder Eisengluconat) oder, seltener, durch Injektionen (Eisensorbit) behandelt. Wenn der Eisen-Absorptionsmechanismus gestört ist, sind diese bekannten oralen Arzneimittel nutzlos; das Eisen dringt nicht einmal in die Zellen der intestinalen Schleimhaut ein. Im Gegensatz zu anorganischem Eisen wird Hämineisen, in dem das Eisen an Hämin gebunden ist, von diesen Zellen selbst in den Fällen einer gestörten Eisenabsorption absorbiert, welche gegenüber der bekannten oralen Therapie resistent sind. Somit ist Hämineisen das einzige bekannte, wirksame Arzneimittel für die orale Behandlung von therapieresistenten Fällen. Es wurde gefunden, daß Hämineisen vier- bis fünfmal besser absorbiert wird als anorganisches Eisen, selbst bei sehr gesunden Menschen (Seppänen H. und Takkunen H., Suomen Lääkärilehti 36, 2071-2072, 1981).
(b) Die Synthese von Hämin wird enzymatisch reguliert. Die verminderte Funktion von die Hämin-Synthese
3Q katalysierenden Enzymen kann entweder erblich oder auf äußere Faktoren zurückzuführen sein. Sie führt unweigerlich zu einer.erniedrigten Bildung von Hämin, was sich durch die Entwicklung von Porphyrie und bestimmten Arten von sideroblastischer Anämie oder anderen Krankheiten manifestiert.
Porphyrie ist die wichtigste Gruppe von Krankheiten als Folge verminderter Enzymfunktion. Bei Porphyrie-Patienten besteht eine Ansammlung der Porphyrine (Zwischenprodukte bei der Hämin-Synthese) und eine erhöhte Aus- scheidung dieser Produkte im Urin und Faeces. Die meisten Arten von Porphyrie manifestieren sich durch akute Anfälle, die schwierig zu beherrschen sind.
Manchmal können sich sideroblastische Anämien unterschiedlicher Arten anstelle von Porphyrie als Folge der Fehlfunktion von Enzymen, die an der Hämin-Synthese teilnehmen, entwickeln. Die sideroblastisehen Anämien können ebenfalls entweder erblich oder nicht erblich sein.
Die Behandlung von Porphyrie hat bis jetzt prinzipiell darauf beruht, bestimmte Arzneimittel zu vermeiden und große Mengen an Kohlenhydraten während der akuten Anfälle zu verabreichen, aber die Wirkung ist mäßig. Da die Ätiologie von Porphyrie geklärt wurde, hat die intravenöse Behandlung mit Häminverbindungen (Hämatin) kontinuierlich Beachtung gefunden. Hämatin ist bei der Behandlung von Porphyrie-Anfallen wirksam, verursacht jedoch bei mehr als 5096 der Patienten eine Thrombophlebitis. Weiterhin ist es sehr instabil, und daher ist seine Herstellung in industriellem Maßstab ungeeignet. Es bestehen sehr wenig Möglichkeiten für eine wirksame Behandlung von Porphyrie-Patienten.
Der vorliegenden Erfindung liegt die Aufgäbe zugrunde, eine wasserlösliche Hämineisen-Verbindung zur Behandlung bestimmter Arten von Anämie zur Verfügung zu stellen, wobei das Eisen leicht verfügbar ist, wie beispielsweise in dem Häminmolekül. Die Verbindung soll für die Behandlung von Porphyrie geeignet sein, wo die normale Bildung von Hämoglobin aus dem einen oder anderen Grund gestört
ist. Da die Verbindung für die orale Verabreichung in Tabletten oder Kapseln wie auch für die Injektion geeignet sein soll, muß sie wasserlöslich sein.
Hämin, welches in Wasser mäßig löslich ist, kann in reiner Form aus Blut durch Extraktion mit einem Gemisch aus Chlorwasserstoff- oder Essigsäure aus einer Wasserlösung von hämolysierenden Erythrozyten erhalten werden. Ein anderes Verfahren beruht auf der Extraktion von Hämin mit Aceton in Anwesenheit von z.B. Histidylhistidin, Pilocarpin oder Imidazol bei einem pH-Wert von 7,0 (N.W.Wakid und K.Y.Helou, Int.J.Bioehem. 4, 259-267, 1973).
In der PCT-Patentanmeldung Nr. 813749 (PCT/F181/00026) wird ein Verfahren zur Herstellung eines wasserlöslichen Haminkonzentrats beschrieben, bei dem etwa 40% (Gew./ Gew.) Hämin erhalten werden und der Rest eine "Blutsubstanz" unbekannter Natur ist. Das Produkt soll in lyophilisierter Form als Eisenergänzung in Nahrungsmitteln oder als anti-anämisches Arzneimittel eingesetzt werden.
Der Nachteil dieses Verfahrens liegt darin, daß das Endprodukt ein Gemisch aus Hämin und einer "Blutsubstanz" ist. Da die letztere Komponente nicht einheitlich ist, ist das Gemisch für die Injektion ungeeignet.
Porphyrie wurde in Krankenhäusern mit einem Gemisch behandelt, das extempore durch Auflösen von Hämin in einer sterilen Natriumcarbonatlosung (Hämatin) erhalten wurde. Da diese Lösung instabil ist, kann sie nicht als Handelsprodukt in großem Maßstab hergestellt werden. Außerdem verursacht Hämatin eine Thrombophlebitis an der Injektionsstelle in etwa 50% der Fälle, vermutlich wegen des hohen pH-Werts der Lösung. Dies ist ein großer Nach-
teil, der die Brauchbarkeit des Produktes beachtlich verringert .
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung einer wasserlöslichen Häminverbindung, indem man kaum wasserlösliches, kristallines Hämin mit einer geeigneten Base, z. B. einer Aminosäure, wie L-Lysin oder L-Arginin, in einem Lösungsmittelgemisch, welches beispielsweise Wasser und Aceton enthält, umsetzt. Die Zusammensetzung des Lösungsmittels, d.h. das Verhältnis an organischem Lösungsmittel zu Wasser, ist überraschenderweise für den medizinischen Wert des Endproduktes wichtig. Der Wassergehalt in dem Lösungsmittelgemisch ist so niedrig (etwa 7%), daß weder Hämin noch das mäßig lösliche L-Arginin aufgelöst werden. Die Reaktion findet unter heftigem Rühren statt und der pH-Wert der Lösung wird kontinuierlich kontrolliert. Das gebildete Produkt wird abgetrennt und getrocknet; die Häminverbindung wird so in trockener Form erhalten und ist in Wasser löslich, was für die Medizin aus pharmakologischer Sicht wichtig ist.
Das Häminmolekül enthält zwei Carboxylgruppen, die mit den basischen Aminogruppen von L-Lysin joder L-Arginin reagieren.
Häminarginat und Häminlysinat, die erfindungsgemäß hergestellt wurden, werden in Wasser gelöst und der pH-Wert der Lösungen wird bestimmt und zu unterschiedlichen Zeitpunkten mit dem pH-Wert eines mechanischen Gemisches aus Hämin und L-Arginin, gelöst in Wasser, verglichen. Die Ergebnisse sind in Tabelle 1 aufgeführt.
Tabelle 1
ES
O minfaO min 24 h
Häminarginat 0,02937 g/25ml 8,22 8,22 8,22
Häminlysinat 0,02760 g/25 ml 8,10 7,97 8,13
Hämin + 0,01630 g/25 ml 10,13 9,81 9,33 L-Arginin 0,01307 g/25 ml
Die Ergebnisse der pH-Messungen zeigen, daß der pH von Häminarginat und Häminlysinat bis zu etwa 24 h stabil ist (pH etwa 8). Der pH-Wert eines mechanischen Gemisches nimmt andererseits sehr langsam ab, vermutlich bedingt durch die extrem langsame Reaktion zwischen den Carboxylgruppen in dem Hämin und der Amino gruppe in der L-Aminosäure. Daher kann nach diesem Verfahren kein therapeutisch brauchbares Produkt erhalten werden. Häminarginat und Häminlysinat, die erfindungsgemäß hergestellt wurden, bestehen aus einer Komplexverbindung, in der die L-Aminosäure mit den Hämincarboxylen reagiert hat. 20
Um einerseits die optimale molare Beziehung zwischen den beiden Reaktionsteilnehmern und andererseits die geeignetste Zusammensetzung des Lösungsmittelgemisches zu bestimmen, wurden die folgenden Versuche mit Hämin und Arginin durchgeführt.
Kristallines Hämin und L-Arginin in molaren Verhältnissen von 1:2 und 1:3 wurden unter heftigem Rühren in einem Lösungsmittelgemisch umgesetzt, welches aus einem organischen Lösungsmittel und Wasser in unterschiedlichen Anteilen bestand. Die gebildeten Niederschläge wurden abfiltriert, gewaschen und getrocknet.
Die Löslichkeit in Wasser wurde bestimmt, indem man unter heftigem Rühren während etwa einer Stunde etwa 1,0 g
des bei jedem Versuch erhaltenen Häminarginats in 50 ml destilliertem Wasser auflöste.
Die Lösungen werden zentrifugiert (etwa 3500 tJ/min) und der Rückstand wird mit 10 ml destilliertem Wasser und 10 ml Aceton gewaschen, danach getrocknet und abgewogen. Der unlösliche Rückstand besteht hauptsächlich aus nichtumgesetztem Hämin. Die Versuchsergebnisse sind in Tabelle 2 aufgeführt.
Tabelle
Hämin : L-Arginin molarer
Anteil		 Lösungsmittel ml 300/20 Temp.
0C		 wasser-
Gewicht
(g)		 1:2 Methanol 300 300/10 20 unlösl.
Rückstan
(%)
6,52/3,48 1:2 Ethanol 300 300/10 20 Teer
6,52/3,48 1:3 It 300 300/15 40 = 100
6,52/5,22 1:2 Isopropanol 300 300/20 20 20,2
6,52/3,48 1:2 Isopropanol/
Wasser		 300/
20		 300/30 20 = 100
6,52/3,48 1:3 η η 150/10 20 21,2
6,52/5,22 1:2 Aceton/Wasser 300/15 150/ 20 9,7
6,52/3,48 1:2 η η 20 16,8
6,52/3,48 1:3 η it Versuchen gebildete 20 12,4
6,52/5,22 1:3 η ti 40 = 100
6,52/5,22 1:3 π π 20 11,4
6,52/5,22 1:3 η it 20 8,3
6,52/5,22 1:3 η η 20 0,3
6,52/5,22 1:3 η it 20 Teer
6,52/5,22 1:3 η η 20 4,2
6,52/5,22 Teer
einigen
Die sich bei teerige Sub-
stanz konnte nicht in Pulverform überführt werden.
Der praktische molare Anteil von Hämin zu Arginin beträgt 1:3 und das geeignetste Lösungsmittelgemisch besteht aus
ι 300 ml Aceton und: 20 ml Wasser, da Hämin einen geringen Überschuß an L-Argin benötigt, damit es richtig reagiert.
Die lokale Wirkung von intravenös infundierten Häminverbindungen auf das umgebende Gewebe wird untersucht, indem man 5 mg/kg in die aurikulare Vene von California White Kaninchen infundiert. Als Vergleichslösung wurde eine bekannte Hämincarbonatlösung (Hämatin) verwendet.
Nach der Infusion der Häminarginatlösung bleibt das die Vene umgebende Gewebe normal, d.h. man beobachtet keine sterile Inflammation (Thrombophlebitis).
Ein ähnliches Ergebnis wird nach der Infusion einer entsprechenden Häminlysinatlösung erhalten. Man kann somit daraus schließen, daß die Verbindungen keine Thrombophlebitis verursachen, wenn sie intravenös infundiert werden.
Wird eine Hämincarbonatlösung auf gleiche Weise verabreicht, verfärbt sich das Gewebe um die Vene rot und wird gereizt, d-h. es manifestiert sich eine sterile Inflammation (Thrombophlebitis). 3 Tage nach der Infusion von Hämincarbonatlösung wird die Thrombophlebitis noch manifest.
Der physiologische Charakter der unterschiedlichen, wasserlöslichen Häminverbindungen wird geprüft, indem man die Fähigkeit von Häminoxigenase untersucht, die Verbindüngen zu spalten. Das physiologische Substrat für Häminoxigenase, Methemalbumin, wird dadurch in Biliverdin gespalten, welches weiter zu Bilirubin durch Biliverdin-Reduktase reduziert wird. Es wird somit ein Überschuß an Hämin, den der Organismus nicht ausnutzen kann, zuerst durch Häminoxigenase in Bilirubin und andere, eng ver-
wandte Substanzen zersetzt, die normalerweise ausgeschieden werden. Das die Reaktionsrate begrenzende Enzym ist somit Häminoxigenase.
Bei den enzymatischen Analysen, die durchgeführt wurden, um beispielsweise die Fähigkeit von Häminarginat und Häminlysinat,als Substrate für Häminoxigenase zu dienen, herauszufinden, wurde die Aktivität des Vergleichssubstrats Methemalbumin mit 100 angenommen. Der entsprechende Wert, den man für Häminarginat und Häminlysinat erhält, beträgt 106. Die Aktivitäten der anderen Häminamin-Derivate betragen, wenn die Aminkomponente Diethanolamin, Ethylamin, Cyclohexylamin oder Piperidin ist, 13, 21, 31 bzw. 78. Die Versuche zeigen, daß Häminarginat und Häminlysinat sich im Organismus hinsichtlich der Häminoxigenase wie normale physiologische Verbindungen verhalten.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung.
Beispiel 1
6,52 g (0,01 M) kristallines Hämin und 3,48 g (0,02 M) kristallines L-Arginin werden 10 bis 15 h in einem Becherglas, das mit einem mechanischen Rührer ausgerüstet ist und ein Lösungsmittelgemisch aus 300 ml Aceton und 20 ml Wasser enthält, heftig gerührt. Das gebildete Produkt wird abfiltriert, mit Aceton gewaschen und getrocknet. Ausbeute an Häminarginat = 9,5 g (9590; unlöslicher Rückstand, bestimmt nach dem obigen Verfahren = o,14 g (14%).
B e i s ν i e 1 2
6,52 g (0,01 M) kristallines Hämin und 4,36 g (0,025 M) kristallines L-Arginin werden gemäß Beispiel 1 behandelt. Ausbeute an Häminarginat =11,1 g (etwa 100%); unlöslicher Rückstand = 0,042 g (4,2%).
B e i s τ) 1 e .1..- 3 ,„■
6,52 g (0,01 M) kristallines Hämin und 5,23 g (0,03 M) kristallines L-Arginin werden gemäß Beispiel 1 behandelt. Ausbeute an Haminarginat = 12,0 g (etwa 102%); unlöslicher Rückstand = 0,001 g (0,1%).
Beispiel 4
6,52 g (0,01 M) kristallines Hämin und 6,10 g (0,035 M) kristallines L-Arginin werden gemäß Beispiel 1 behandelt. Ausbeute an Haminarginat = 12,0 g (95%); unlöslicher Rückstand = 0,0005 g (0,05%).
Beispiel 5
6,52 g (0,01 M) kristallines Hämin und 4,39 g (0,03 M) kristallines L-Lysin werden gemäß Beispiel 1 behandelt. Ausbeute an Häminlysinat = 10,8 g (99%); unlöslicher Rückstand = 0,020 g (2,8%).
Es scheint, daß der optimale molare Anteil des Hämins zu Arginat 1:3 (Beispiel 3) beträgt, da man hiermit die höchste Ausbeute an Haminarginat erhält, während die Menge an unlöslichem Rückstand minimal ist.

Claims (5)

KRAUS ■ WEISERT & PARTNER PATENTANWÄLTE UND ZUGELASSENE VERTRETER VOR DEM EUROPÄISCHEN PATENTAMT DR. WALTER KRAUS DIPLOMCHEMIKER · DR.-ING. DIPU-ING. ANNEKÄTE WEISERT · DIPL.-PHYS. JOHANNES SPIf IRMGARDSTRASSE 15 · D - 8OOO MÜNCHEN 71 · TELEFON 089/797077 TELEGRAMM KRAUSPATENT · TELEX 5-212156 kpat d · TELEFAX (O89) 7 91 82 33 4808 AW/My MEDICA PHARMACEUTICAL COMPANY LTD. Helsinki, Finnland Verfahren zur Herstellung eines neuen Häminkomplexes Patentansprüche
1. Verfahren zur Herstellung einer neuen physiologisch aktiven, wasserlöslichen Häminverbindung, die als Rohmaterial in Tabletten oder Kapseln oder als Trockensubstanz für die Herstellung von Injektionen zur Behandlung verschiedener Arten von Anämie, insbesondere Anämien, die mit Porphyrie assoziiert sind, verwendet werden kann, dadurch gekennzeichnet, daß kristallines Hämin mit einer basischen Aminosäure, bevorzugt L-Arginin oder L-Lysin, in einem Gemisch aus einem organischen Lösungsmittel und Wasser, bevorzugt Aceton und Wasser, bei Zimmertemperatur unter heftigem Rühren während 10 bis 15 Stunden umgesetzt wird, wobei eine aus Häminarginat bzw. Häminlysinat bestehende Komplexverbindung gebildet wird.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das molare Verhältnis von Hämin zu L-Arginin 1:1 bis 1:4, bevorzugt 1:3i beträgt.
3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das molare Verhältnis von Hämin zu L-Lysin 1:1 bis 1:4, bevorzugt 1:3, beträgt.
4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Lösungsmittelgemisch Aceton und Wasser in einem Anteil von 300:10 bis 300:25 Vol./Vol., bevorzugt 300:20, umfaßt.
5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das wasserlösliche Häminarginat oder Häminlysinat, welches bei der Umsetzung zwischen L-Arginin oder L-Lysin gebildet wird, in Pulverform in Kapseln, als Trockensubstanz für die Injektion nach der Rekonstitution mit steriler Salzlösung oder zusammen mit einem Träger in Tabletten für die Behandlung verschiedener Arten von Anämie, insbesondere von Anämie, die mit Porphyrie assoziiert ist, verwendet wird.
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