SE457958B - Vattenloeslig hemin-arginat eller hemin-lysinat-foerening, foerfarande foer framstaellning daerav samt anvaendning daerav foer tillverkning av medicinska kompositioner - Google Patents
Vattenloeslig hemin-arginat eller hemin-lysinat-foerening, foerfarande foer framstaellning daerav samt anvaendning daerav foer tillverkning av medicinska kompositionerInfo
- Publication number
- SE457958B SE457958B SE8406263A SE8406263A SE457958B SE 457958 B SE457958 B SE 457958B SE 8406263 A SE8406263 A SE 8406263A SE 8406263 A SE8406263 A SE 8406263A SE 457958 B SE457958 B SE 457958B
- Authority
- SE
- Sweden
- Prior art keywords
- hemin
- water
- arginine
- arginate
- acetone
- Prior art date
Links
- 229940025294 hemin Drugs 0.000 title claims description 49
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 8
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims description 8
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims description 5
- BTIJJDXEELBZFS-UHFFFAOYSA-K hemin Chemical compound [Cl-].[Fe+3].[N-]1C(C=C2C(=C(C)C(C=C3C(=C(C)C(=C4)[N-]3)C=C)=N2)C=C)=C(C)C(CCC(O)=O)=C1C=C1C(CCC(O)=O)=C(C)C4=N1 BTIJJDXEELBZFS-UHFFFAOYSA-K 0.000 title 1
- BTIJJDXEELBZFS-QDUVMHSLSA-K hemin Chemical compound CC1=C(CCC(O)=O)C(C=C2C(CCC(O)=O)=C(C)\C(N2[Fe](Cl)N23)=C\4)=N\C1=C/C2=C(C)C(C=C)=C3\C=C/1C(C)=C(C=C)C/4=N\1 BTIJJDXEELBZFS-QDUVMHSLSA-K 0.000 claims description 44
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 42
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 21
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 claims description 18
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-N L-arginine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-N 0.000 claims description 16
- 235000014852 L-arginine Nutrition 0.000 claims description 15
- 229930064664 L-arginine Natural products 0.000 claims description 15
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 14
- 241000097929 Porphyria Species 0.000 claims description 13
- 208000010642 Porphyrias Diseases 0.000 claims description 13
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 claims description 12
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 11
- 235000019766 L-Lysine Nutrition 0.000 claims description 9
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 claims description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 7
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims description 7
- 208000007502 anemia Diseases 0.000 claims description 6
- -1 hemin compound Chemical class 0.000 claims description 6
- 238000002347 injection Methods 0.000 claims description 6
- 239000007924 injection Substances 0.000 claims description 6
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 3
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 claims description 2
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims description 2
- WPLOVIFNBMNBPD-ATHMIXSHSA-N subtilin Chemical compound CC1SCC(NC2=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C(C)CC)C(=O)NC(=C)C(=O)NC(CCCCN)C(O)=O)CSC(C)C2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C1NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C1NC(=O)C(=C/C)/NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)CNC(=O)C(NC(=O)C(NC(=O)C2NC(=O)CNC(=O)C3CCCN3C(=O)C(NC(=O)C3NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(=C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(CCCCN)NC(=O)C(N)CC=4C5=CC=CC=C5NC=4)CSC3)C(C)SC2)C(C)C)C(C)SC1)CC1=CC=CC=C1 WPLOVIFNBMNBPD-ATHMIXSHSA-N 0.000 claims 1
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 11
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 11
- HINLFAQOKAHXOD-UHFFFAOYSA-N 2-propan-2-ylpent-4-enamide Chemical compound CC(C)C(C(N)=O)CC=C HINLFAQOKAHXOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 8
- 239000000047 product Substances 0.000 description 8
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 7
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 7
- 201000005060 thrombophlebitis Diseases 0.000 description 7
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 6
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 5
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 5
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 5
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 5
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 4
- BPYKTIZUTYGOLE-IFADSCNNSA-N Bilirubin Chemical compound N1C(=O)C(C)=C(C=C)\C1=C\C1=C(C)C(CCC(O)=O)=C(CC2=C(C(C)=C(\C=C/3C(=C(C=C)C(=O)N\3)C)N2)CCC(O)=O)N1 BPYKTIZUTYGOLE-IFADSCNNSA-N 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000016761 Haem oxygenases Human genes 0.000 description 4
- 108050006318 Haem oxygenases Proteins 0.000 description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010036182 Porphyria acute Diseases 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 4
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-M lysinate Chemical compound NCCCCC(N)C([O-])=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- QSHWIQZFGQKFMA-UHFFFAOYSA-N porphobilinogen Chemical compound NCC=1NC=C(CCC(O)=O)C=1CC(O)=O QSHWIQZFGQKFMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 4
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 4
- BMUDPLZKKRQECS-UHFFFAOYSA-K 3-[18-(2-carboxyethyl)-8,13-bis(ethenyl)-3,7,12,17-tetramethylporphyrin-21,24-diid-2-yl]propanoic acid iron(3+) hydroxide Chemical class [OH-].[Fe+3].[N-]1C2=C(C)C(CCC(O)=O)=C1C=C([N-]1)C(CCC(O)=O)=C(C)C1=CC(C(C)=C1C=C)=NC1=CC(C(C)=C1C=C)=NC1=C2 BMUDPLZKKRQECS-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 3
- ZGXJTSGNIOSYLO-UHFFFAOYSA-N 88755TAZ87 Chemical compound NCC(=O)CCC(O)=O ZGXJTSGNIOSYLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000005452 Acute intermittent porphyria Diseases 0.000 description 3
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 3
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 3
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000009697 arginine Nutrition 0.000 description 3
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 3
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 3
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 3
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 3
- 229940109738 hematin Drugs 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 3
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 3
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 3
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- 208000004998 Abdominal Pain Diseases 0.000 description 2
- 108700016481 Acute Hepatic Porphyria Proteins 0.000 description 2
- 208000003914 Acute hepatic porphyria Diseases 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 2
- 206010022971 Iron Deficiencies Diseases 0.000 description 2
- 108010067549 Methemalbumin Proteins 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N cyclohexylamine Chemical compound NC1CCCCC1 PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 230000009088 enzymatic function Effects 0.000 description 2
- 208000033552 hepatic porphyria Diseases 0.000 description 2
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 2
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 2
- 210000004347 intestinal mucosa Anatomy 0.000 description 2
- 239000000320 mechanical mixture Substances 0.000 description 2
- 208000033808 peripheral neuropathy Diseases 0.000 description 2
- 210000001995 reticulocyte Anatomy 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- QCHFTSOMWOSFHM-WPRPVWTQSA-N (+)-Pilocarpine Chemical compound C1OC(=O)[C@@H](CC)[C@H]1CC1=CN=CN1C QCHFTSOMWOSFHM-WPRPVWTQSA-N 0.000 description 1
- WNDUPUMWHYAJOR-SADXPQEKSA-K (2r,3r,4r,5s)-hexane-1,2,3,4,5,6-hexol;2-hydroxypropane-1,2,3-tricarboxylate;iron(3+) Chemical compound [Fe+3].OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO.[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O WNDUPUMWHYAJOR-SADXPQEKSA-K 0.000 description 1
- ZCFFYALKHPIRKJ-UHFFFAOYSA-N 3-[18-(2-carboxylatoethyl)-8,13-bis(ethenyl)-3,7,12,17-tetramethyl-22,23-dihydroporphyrin-21,24-diium-2-yl]propanoate Chemical compound N1C(C=C2C(=C(C)C(=CC=3C(C)=C(CCC(O)=O)C(N=3)=C3)N2)C=C)=C(C)C(C=C)=C1C=C1C(C)=C(CCC(O)=O)C3=N1 ZCFFYALKHPIRKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GWZYPXHJIZCRAJ-UHFFFAOYSA-N Biliverdin Natural products CC1=C(C=C)C(=C/C2=NC(=Cc3[nH]c(C=C/4NC(=O)C(=C4C)C=C)c(C)c3CCC(=O)O)C(=C2C)CCC(=O)O)NC1=O GWZYPXHJIZCRAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RCNSAJSGRJSBKK-NSQVQWHSSA-N Biliverdin IX Chemical compound N1C(=O)C(C)=C(C=C)\C1=C\C1=C(C)C(CCC(O)=O)=C(\C=C/2C(=C(C)C(=C/C=3C(=C(C=C)C(=O)N=3)C)/N\2)CCC(O)=O)N1 RCNSAJSGRJSBKK-NSQVQWHSSA-N 0.000 description 1
- 108010017500 Biliverdin reductase Proteins 0.000 description 1
- KSFOVUSSGSKXFI-GAQDCDSVSA-N CC1=C/2NC(\C=C3/N=C(/C=C4\N\C(=C/C5=N/C(=C\2)/C(C=C)=C5C)C(C=C)=C4C)C(C)=C3CCC(O)=O)=C1CCC(O)=O Chemical compound CC1=C/2NC(\C=C3/N=C(/C=C4\N\C(=C/C5=N/C(=C\2)/C(C=C)=C5C)C(C=C)=C4C)C(C)=C3CCC(O)=O)=C1CCC(O)=O KSFOVUSSGSKXFI-GAQDCDSVSA-N 0.000 description 1
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 1
- 102000001554 Hemoglobins Human genes 0.000 description 1
- 108010054147 Hemoglobins Proteins 0.000 description 1
- 208000015710 Iron-Deficiency Anemia Diseases 0.000 description 1
- 150000008575 L-amino acids Chemical class 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-M Nitrite anion Chemical compound [O-]N=O IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 208000033141 Porphyria variegata Diseases 0.000 description 1
- QCHFTSOMWOSFHM-UHFFFAOYSA-N SJ000285536 Natural products C1OC(=O)C(CC)C1CC1=CN=CN1C QCHFTSOMWOSFHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000003056 Vitamin B6 deficiency Diseases 0.000 description 1
- 206010060926 abdominal symptom Diseases 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 102000004558 biliverdin reductase Human genes 0.000 description 1
- QBUVFDKTZJNUPP-UHFFFAOYSA-N biliverdin-IXalpha Natural products N1C(=O)C(C)=C(C=C)C1=CC1=C(C)C(CCC(O)=O)=C(C=C2C(=C(C)C(C=C3C(=C(C=C)C(=O)N3)C)=N2)CCC(O)=O)N1 QBUVFDKTZJNUPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 238000005345 coagulation Methods 0.000 description 1
- 230000015271 coagulation Effects 0.000 description 1
- 239000013065 commercial product Substances 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002550 fecal effect Effects 0.000 description 1
- 210000003608 fece Anatomy 0.000 description 1
- 239000004222 ferrous gluconate Substances 0.000 description 1
- 235000013924 ferrous gluconate Nutrition 0.000 description 1
- 229960001645 ferrous gluconate Drugs 0.000 description 1
- 239000011790 ferrous sulphate Substances 0.000 description 1
- 235000003891 ferrous sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 108060003196 globin Proteins 0.000 description 1
- 102000018146 globin Human genes 0.000 description 1
- 150000003278 haem Chemical class 0.000 description 1
- HLUCICHZHWJHLL-UHFFFAOYSA-N hematein Chemical compound C12=CC=C(O)C(O)=C2OCC2(O)C1=C1C=C(O)C(=O)C=C1C2 HLUCICHZHWJHLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- VRIVJOXICYMTAG-IYEMJOQQSA-L iron(ii) gluconate Chemical compound [Fe+2].OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O.OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O VRIVJOXICYMTAG-IYEMJOQQSA-L 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 201000001119 neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 230000007823 neuropathy Effects 0.000 description 1
- 239000007935 oral tablet Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 238000001139 pH measurement Methods 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 229960001416 pilocarpine Drugs 0.000 description 1
- 230000002117 porphyrinogenic effect Effects 0.000 description 1
- 150000004032 porphyrins Chemical class 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- HPOKESDSMZRZLC-UHFFFAOYSA-N propan-2-one;hydrochloride Chemical compound Cl.CC(C)=O HPOKESDSMZRZLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950003776 protoporphyrin Drugs 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000012453 sprague-dawley rat model Methods 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 230000036325 urinary excretion Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/22—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains four or more hetero rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/06—Antianaemics
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F15/00—Compounds containing elements of Groups 8, 9, 10 or 18 of the Periodic Table
- C07F15/02—Iron compounds
- C07F15/025—Iron compounds without a metal-carbon linkage
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H23/00—Compounds containing boron, silicon, or a metal, e.g. chelates, vitamin B12
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Hematology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Description
457 10 15 20 25 30 958 bristen på järn, leder denna förr eller senare till järnbristanemi- Vid den sällsynt förekommande B6-vitaminbristen, absor- beras järn på normalt sätt av.organismen; men till- godogörandet av detsamma i cellerna är förhindrat.
Som en följd härav uppstår en viss form av sideroblast~ anemier. A Vid behandling av järnbristanemier använder man sig antingen av per oralt tagna tabletter (t.ex. järnsulfat eller järnglukonat) eller mera sällan av injektions- preparat (järnsorbitol). Då absorptionsmekanismen för järn är störd, hjälper inte de ovannämnda preparaten i tablettform. Järnet förmår ej ens tränga in i tarmslem- hinnans celler. Till skillnad från oorganiskt järn, absorberas heminjärn, där järnet är bundet till hemin, av cellerna i tarmens slemhinna och förbigâr i denna * form absorptionsstörningen även i sådana fall; där' b) resistens för behandling föreligger. sålunda erbjuaer heminjärnet det enda kända altern ativet för oral terapi i behandlingsresistenta fall. Heminjärnets absorption har även hos helt friska människor konstaterats vara 4-5 gånger bättre än det oorganíska järnets- Läakärilenui 26/81, arg. 36, Éf Takkunen).
'(Snomen s. 2071-2072; R. Seppänen; Syntesen av hemin är enzymatiskt styrd. Hos de vid heminsyntesen katalyserande enzymen kan en nedsatt I' effekt förekomma, antingen hereditärt betingad eller som följd av yttre omständigheter. En följd härav är alltid en nedsatt bildning av hemin som kan yttra sig såsom en utveckling av en porfyrisjukdomsbild, såsom speciella sideroblastanemier ell cr-utveckling av andra sjukdoms-tillstånd.
Porfyriernaïhör till den mest anmärkningsvärda sjukdomsgruppen, som uppstår som följd av en nedsatt 10 15 20 25 30 35 457 958 funktion av enzymer. Hos porfyripatienterna samlas i organismen mellanprodukter, porfyriner, från heminsynte- sen. Dessa utsöndras i ökade mängder även i urinen och faeces. De flesta porfyritillstånd yttrar sig i form av anfall,.vilka kan vara ytterst svåra att bemästra.
I vissa fall manifesterar den nedsatta funktionen hos enzym; som deltager i heminsyntesen, såsom sideroblast- anemier av olika typ och ej såsom pofyri. Man skiljer även vid sideroblastanemier mellan nedärvda och förvär- vade former¿ Behandlingen av porfyrier har hittills grundat sig när- mast på att undvika vissa läkemedel samt på att ge pati-_ enterna rikligt med kolhydrater vid själva sjukdomsan- fallet. Behandlingsresultaten har varit synnerligen dåliga. Dä orsaken till porfyrierna blivit klarlagd, har man som behandling i allt ökande omfattning börjat an- vända givandet av heminföreningar (hematin) intravenöst.
Hematin har varit effektiv vid behandling av porfyrian- fall, men har samtidigt åstadkommit tromboflebit hos över 50% av patienterna. Detta hematin är dessutom syn~ neriigen labila; den lämpar sig aärför inte för produktion i industriell skala. šålunda finns det ytterst fåmöjlig- heter att effektivt behandla porfyripatienter.
Avsikten med föreliggande uppfinning är att åstadkomma en vattenlöslig heminförening för behandling av anemifall av olika typ där heminmolekylen innehållande järn s.a.s¿ redan är förhanden. Föreningen är avsedd att användas speciellt vid porfyri, där den normala produktionen av hemoglobin är av olika orsaker störd. Föreningen skall kunna ges peroralt i form av tabletter eller kapslar och även i form av ampul- ler för injektion, varför den bör vara vattenlöslig.
Hemin, som är mycket svårlösligt i vatten, kan renframstäl- las ur blod genom att från en vattenlösning av hemolyserade erythrocyter extrahera heminet med en blandning av aceton- saltsyra eller eterättiksyra. En annan metod går ut på att 457 958 10 15 20 25 30 35 4 extrahera heminet med aceton i närvaro av t.ex. histidin, pilocarpin eller imidazol vid pH=7.0 ( hem, 1973, 4, 259-267; histidyl- Int.J.Bioc- N.W. Wakid and K.Y. Helouï "Haem- Globin separations in aceton and the reduction of nitrite in human erythrocytes").
I PCT-patentansökan nr 813749 (PCT/FI81/00026) beskrives en metod för framställning av ett vattenlösligt heminkon- centrat, vars halt av hemin är ungefär 40 vikt $ . och resten består av “blodsubstans" av obekant natur. Denna produkt är avsedd att i frystorkad form användas för att öka järnhalten i livsmedel eller som läkemedel mot anemi.
Nackdelen med denna metod är, att man som slutprodukt erhål- "blodsubstans". Då denna är oenhetlig lämpar sig blandningen ej för ler en blandning av hemin och "blodsubstans" injektion.
För behandling av porfyri har hittills på sjukhusen använts en extemporeberedd blandning av hemin löst i en steril nat- riumkarbonatlösning (hematin). Denna lösning är instabil och en framställning av en kommersiell produkt i större skala är därför inte möjlig. Ytterligare ger hematin tromboflebit vid injektionsstället §0% eller mer av fallen, troligtvis beroende på lösningens höga pH. Detta är en stor na i hög grad begränsar dess användning. i ung. ckdel som Föreliggande uppfinning avser en vattenlösli g hemin-arginat- eller hemin m att kristallint -arginin eller L-lysin i molför- -lysinat-förening som kan erhållas geno hemin bringas att reagera med L hållandet hemin:L-arginin 1:2, lämpligen 1:3, respektive i mol- förhàllandet hemin: L-lysin 1:3 - 1:4, lämpligen 1:3, vid rums- temperatur under kraftig omrörning i 10-15 timmar i en lösnings- medelsblandning bestående av aceton och vatten 300:10 - 300:25, lämpligen 300:20 hemin-arginat respektive hemin- i volymförhållandet , varvid en komplex förening av lysinat bildas. 10 15 20 25 30 35 457 958 f' -v_ 5 Uppfinningen avser vidare en metod för framställning av en vatten- löslig heminförening genom att utgående från i vatten svårlösligt, kristallint hemin, låta detta reagera med en basisk aminosyra, lämpligen L-lysin eller L-arginin i molförhållandet hemin-L-arginin 1:1 - 1:4, lämpligen 1:3, resp. i molförhållandet hemin: L-lysin 1:1 - 1:4, lämpligen 1:3 vid rumstemperatur under kraftig om- rörning i 10-15 timmar i en lösningsmedelsblandning bestående av vatten och aceton. Slutligen avser uppfinningen även användning av en på så sätt framställd heminförening för framställning av tabletter, kapslar eller ampuller för injektion för behandling av anemier av olika slag, speciellt porfyri.
Lösningsmedelskompositionen, d.v.s. förhållandet organiskt lösnings- medel: vatten är överraskande kritiskt för erhållande av en medi- cinskt användbar produkt. Ett volymförhållande 300:10 till 300:25, lämpligen 300:20, mellan aceton och vatten har härvid visat sig vara föredraget. Det kan konstateras, att vattenhalten i lösningsmedels- blandningen är så låg (ung. 7%), att varken hemin eller ens det relativt lättlösliga L-argininet löser sig däri. Reaktionen sker med god omrörning och med fortgående kontroll av lösningens pH.
Den härvid bildade föreningen avskiljes och torkas.'Denna hemin- förening kan således erhållas i torr form och är vattenlöslig, vilket ur medicinsk- och farmaceutisk synpunkt är av stor betydelse.
Hemin-molekylen innehåller tvâ karboxylgrupper som kan reagera med L-lysinets eller L-argininets-basiska amino-grupper.
Det hemin-arginat, som framställts enligt den uppfunna metoden, löstes i vatten och pH mättes samt jämfördes med pH på en mekanisk blandning av hemin och L-arginin löst i vatten under olika tids- intervaller. Resultaten av pH-mätningarna presenteras i Tabell 1.
H O min, 60 min, 24 h Heminarginat 0,02937 g/25 ml 8,22 8,22 8,22 Heminlysinat 0,02760 g/25 ml 8,10 7,97 8,13 nemin o,o1s3o g/zs m1 10,13 9,81 9,33 Arginin 0,01307 - " -"- 457 gåëa 10 15 20 25 30 35 40 6 -mätningarna framgår att heminarginatefi öchwfieminlysihatèt har_ettïupp till 24 h stabilt pH=ca 8. Den mekaniska blandningens troligtvis beroende på en ytterst ts karboxyler och L-aminosyrans aminogrupp.
Sålunda kan man ej få en terapeutiskt användbar produkt på detta sätt lysinatet, av en komplex förening, där L karboxyler. , består -aminosyran har reagerat heminets För att utröna det lämpligaste molförhåll tanterna samt den lämpligaste lösnin följande försök med hemin och argini andet mellan de två reak- gsmedelsblandningen gjordes II.
Kristallint hemin och L -arginin får under kraftig omrörnín i molförhållanden 1' g reagera .2 och 1: 3 1 en lösningsmedelsblandning bestående . De härvid bildade fällning arna avfiltreras, tvättas och torkas.
Vatten-lösligheten bestämmes sålunda, att ca 1,0 g av heminargi- naten från varje försök löses i 50 ml destillerat vatten med kraftig omrörning under 1 timmes tid.
Lösningarna centrifugeras vid ca 3500 v/min. Återstoden tvättas med 10 ml destillerat vatten och 10 ml aceton, torkas och väges.
Den olösliga resten består till största delen av oreagerat hemin.
Resultaten presenteras i nedanstående Tabell 2.
Vikt och mol- lösningsmedel temp olöslignæt förhållande . - °c hemin: L-arginin _' 9 9 _" 6,52 : 3,48 1:2 metanol 300 ml 20 tlafa 6,52 : 3,48 1:2 etanol 300 ml 20 Ca-100% '6,52 : 5,22 1:3 etanol 300 ml 40 20,2% 6,52 : 3,48 1:2 isopropanol 300 ml 20 ca.100% 6,52 : 3,48 1:2 isopropanol/vatten 20 21,2% 300 ml:20nü 6,52 ; 5,22 1=3 - " - 20 917% 6,52 : 3,48 1:2 aceton/vatten (300:15) g20 16,8% 6,52 : 3,48 1:2 - " - (300:20) 20 12,4% 6,52 = 5,22 1; - " ~ (3oo=1o) 20 ca.1oo% 6,52 = 5,22 1: - " ~ - " ~ 40 '11»4% 6,52 ; 5,22 1; - " - (300=15) 20 013% 6,52 ; 5,22 1=3 - " - (300=201 20 013% 6,52 = 5,22 1=3 - " - <300=30) 20 tjära 6,52 = 5,22 1=3 - " - (150=101 20 4-2% 6,52 : 5,22 1: ' “ - (15o=12.5) 20 tfiärfl 10 20 25 30 457 958 Den tjäraktiga substans som uppstod i vissa försök var omöjlig att få i torr pulverform.
Av försöken framgår, att det fördelaktigaste molförhâllandet hemin: argininin är 1:3 med lösningsmedelsblandningenaceton: vatten (3oo=zo) mi. ' För att pröva vilken effekt heminföreningarna har pâvävnaden kring venen vid infusion, infuserades de i doser om 5 mg/kg i öronvenen pá~California White kaniner. Sonxjämförelsesubstans. användes heminkarbonatlösning av konventionellt slag(hematinL Efter infusion av heminarginatlösning förblev vävnaden kring venen helt normal, d.v.s. ingen steril inflammation (trom- boflebit) förorsakades.
Fä samma sätt förhöll sig öronvenen och omgivande vävnad vid infusion av motsvarande heminlysinatlösning. Föreningarna" ger alltså inte upphov till tromboflebit vid infusion.
När en heminkarbonatlösning infuserades på motsvarande sätt, blev venens omgivande vävnad röd och irriterad, d.v.s._en tydlig steril inflammation (tromboflebit) uppstod. Ännu 3 dygn efter infusionen av heminkarbonatlösningen förelåg s en klar tromboflebit.' Då man önskar bestämma, huru fysiologiska eller kropps- egna de olika vattenlösliga heminföreningarna är, använder man sig av heminoxigenas-enzymets förmåga att sönderdela infrågavarande föreningar. Kroppens eget substrat förhemin- oxigenas utgöres av methemalbumin som sönderdelas däravtil] biliverdin som sedan reduceras vidare genom inverkan av biliverdinreductas till bilirubin. Sålunda sönderdelas det överskott av hemin i organismen, som denna inte kan till- godogöra sig, genom inverkan av i första hand heminoxigenas till bilirubin och närbesläktade föreningar, som sedan 457 lu 20 25 30 utsöndras på vanligt sätt. Reaktionskedens tidsbestämmande, “rate limiting", enzym är således heminoxigenas.
Vid de anzymatiska analyser vi utfört för att utröna bl.a. heminarginatets och heminlysinatets förmåga att fungera som substrat för heminoxigenas, sattes det som jämförelse~ substrat använda methemalbuminets aktivitet lika med 100.
~ Heminarginatet och heminlysinatet gav då en aktivitet lika med 106. Andra nemin-amin derivat aär -aminaeien bestaa av t.ex. dietanolamin, etylamin, cyclohexylamin och piperidin upövisade aktivitetsvärden om resp. 13, 21, 31 och 78.
Av ovanstående försök kan man draga den slutsatsen, att heminarginatet och heminlysinatet beter sig i organismen gentemot heminoxigenas såsom normala fysiologiska, kropps- egna föreningar.
Försök med djur.
Porfyri inducerades hos Sprague-Dawley rätthannar (180 - 250 g) genom subkutan infusion av 300 mg/kg 2-al1yl-2-iso- propylacetamid (AIA) under tre på varandra följande dagar.
En andra grupp råttor behandlades med AIA och med hemin- ing,,tillverkad enligt exempel 3 genom intraperitoneal administrering av 10 mg/kg av sagda L-arginin-komplex lösn lösning under tre pâ varandra följande dagar.
Hos de AIA behandlade råttorna ökade den dagliga utsönd- ríngen av porfobilinogen (PGB) i urinen från medelvärden om 0,08 fmml (gränsvärden 0,05-0,13) till 6,79,mmol (gränsvärden 3,91-12,70) och den dagliga utsöndringen i urinen av delta-aminolevulinsyra (ALA) ökade från 0,20 pmol (gränsvärden o,1s-o.23) till 7,77 Pmol kgränsväraen 2,49- 11,50J. Hos råttor som behandlats med AIA och hemín-Lv argininkomplex lösning enligt exempel 3 var å andra sidan ._ .....-..._....-.\_...... ., 10 15 20 25 30 457 958 ökningen i utsöndríngen i urinen små av PGB (0,28/umol/ dag, gränsvärden 0,09-0,45) och av ALA (0,51fmml/24h, gränsvärden 0,23-0,82).
Aktiviteten av delta-aminolevulinsyra-syntas (ALAS) i erytrocyter (3,97 pmol ALA/h/106 reticulocyter, gräns~ värden 2,23-6,06) och i levrar (15,4 pmol ALA/mg protein/h, gränsvärden 12,5-17,1) hos de AIA behandlade råttorna var tydligt högre än motsvarande värden,(1,42 pmol ALA/hf106 reticulocyter, gränsvärden 0,82-1,7Å mg protein/h, gränsvärden 9,8-13,f)hos råttor behandlade med AIA och hemin-L-arginatkomplex lösning tillverkad enligt exempel 3.
Heme oxigenas (HO) aktiviteten minskar i de flesta av de AIA behandlade råttorna till en icke mätbar nivå, medan HO-aktiviteten hos råttor som behandlats med AIA och hemin- L-arginatkomplex lösning var 16,2 pmol/min/mg protein, gränsvärden 9,3-29,3.
Den porfyrinogena effekten av AIA behandlingen kunde även upphävas genom intramuskulär administering av hemin-L- arginin komplex lösning tillverkad enligt exempel 3 i doser om 10 mg/kg kroppsvikt. En enda intravenös injektion om 20 mg/kg kroppsvikt åstadkom samma antiporfyrinogena effekt.
Undersökningar har visat, att detta hemin-L-arginat prepa- rat är effektivare och klart bättre än det allmänt använda nematinet.
Försök med patienter.
Den biokemiska effekten av det stabila och lättlösliga hemin derivatet , tillverkat enligt exempel 3 undersöktes hos 10 patienter med akut hepatisk porfyri i sjukdomens 457 10 15 20 25 30 958 10 symptomlösa fas.
Sex patienter med akut intermittent porfyri (AIP) adminis- trerades nemin-L-arginat lösning 2 mg eller 3 mg/kg/dag under fyra på varandra följande dagar i perifera vener.
Under behandlingen sjönk utsöndringen av porfobilinogen i urinen i medeltal från 194 (gränsvärden 60-465)lpmol/24h till 17,2 (gränsvärden 711-30) fmml/24h, och detsamma för delta-amino-levulin-syra från 133 (gränsvärden 47-281) Fmol/24h till 13,8 (gränsvärden 8,1-23,4) pmol/24h.
Hos fyra patienter med porfyria variegata minskade den fe- kala protoporfyrin mängden i medeltal från 650 (gränsvär- den 193-1140) nmol/g/dag torrvikt till 89 nmol/g/dag torr- vikt (gränsvärden 62-103) och coproporfyrin från 232 (gränsvärden 102-360) till 23 (gränsvärden 8,5-40) nmol/9 torrvikt, genom administrering av hemin-L-arginat lösning 3 mg/kg/dag under fyra dagars tid.
Hos två patienter med AIP gavs tre behandlingar med hemin- L-arginat lösning 3 eller 4 mg/kg/dag under tre eller fyra dagars tid vid akut attack. Hos en 21 årig kvinna upphörde buk-symptomen under den andra behandlingsdagen vid tvâ tillfällen. Hos en 43-årig man med buksmärtor och perifer neuropati upphörde buksmärtorna och en förbättring av neu- ropatin kunde konstateras efter den sista av fyra på var- andra följande infusioner av hemin-L-arginat lösning.
Tromboflebit kunde inte konstateras hos någon av de por- fyriska patienterna efter totalt 51 infusioner. Inga andra biverkningar eller abnorma förändringar i blodkemin,inklu- derade koagulationsstudier, kunde konstateras. Det kan konstateras att det nya hemin-arginat preparatet är säkert och effektivt vid behandling av akut hepatisk porfyri. 10 15 20 25 457 958 11 »Uppfinningen belyses bäst genom följande utföringsexempel.
Exempel 1. 6,52 g kristallint_hemin (0,01 mol) och 3,48 g kristallint L-arginin (0,02 mol) i ett dekanterglas försett med mekanisk omrörare och innehållande en lösningsmedelsblandning bestå- ende av 300 ml aceton och 20 ml vatten omröres kraftigt under 10-15 timmars tid. Den bildade produkten avfiltreras och tvättas med aceton samt torkas.
Utbytet heminarginat = 9,5 g (95%). Den olösliga resten bestämd enligt den tidigare beskrivna testmetoden utgjorde 0,14 g motsvarande 1,4 %.
Exempel 2. 6,52 g kristallint hemin (0,01 mol) och 4,36 g kristallint L-arginin (0,025 mol) i ett dekanterglas försedd medmekansk omrörare och innehållande en lösningsmedelsblandning bestå- ende av 300 ml aceton och 20 ml vatten omröres kraftigt under 10-15 timmars tid. Den bildade produkten avfiltreras och tvättas med aceton samt torkas.
Utbytet heminarginat = 11,1 g ( ~100%). Den olösliga resten bestämd enligt den tidigare beskrivna testmetoden utgjorde 0,042 g motsvarande 0,42%.
Exempel 3. 6,52 g kristallint hemin (0,01 mol) och 5,23 g kristallint L-arginin (0,03 mol) i ett dekanterglas försett med mekanisk omrörare och innehållande en lösningsmedelsblandning bestä- ende av 300 ml aceton och 20 ml vatten omröres kraftigt under 10-15 timmars tid. Den bildade produkten avfiltreras och tvättas med aceton samt torkas. 457 10 15 20 25 12 Utbytet heminarginat = 12,0 g (/v102%). Den olösliga resten bestämd enligt den tidigare beskrivna testmetoden utgjorde 0,001 g motsvarande 0,01%- Exempel 4. 6,52 g kristallint hemin (0,01 mol) och 6,10 g kristallint L-arginin (0,035 mol) i ett dekanterglas försett med*meka- nisk omrörare och innehållande en lösningsmedelsblandning bestående av 300 ml aceton och 20 ml vatten omröres kraftigt under 10-15 timmars tid. Den bildade produkten avfiltreras och tvättas med aceton samt torkas.
Utbytet heminarginat = 12,0 g (95%). Den olösliga resten bestämd enligt den tidigare beskrivna testmetoden utgjorde 0,0005 g motsvarande 0,005%.
Exempel 5. 6,52 g kristallint hemin (0,0l mol) och 4,39 g kristallint L-lysin (0,03 mol) i ett dekanterglas försett med mekanisk omrörare och innehållande en lösningsmedelsblandning bestå- ende av 300 ml aceton och 20 ml vatten omröres kraftigt under 10-15 timmars tid. Den bildade produkten avfiltreras och tvättas med aceton samt torkas.
Utbytet heminlysinat = 10,8 g (99%). Den olösliga resten bestämd enligt den tidigare beskrivna testmetoden utgjorde 0,020 g motsvarande 0,28%.
Av exempel 3 framgår att molförhållandet hemin: arginat (1:3) är det mest fördelaktiga ty utbytet heminarginat är högt samtidigt som den olösliga resten är ytterst minimal. m*
Claims (4)
1. Vattenlöslig hemin-arginat- eller hemin-lysinat-förening, k ä n n e t e c k n a d a v att den kan erhållas genom att kristallint hemin bringas att reagera med L-arginin eller L- lysin i molförhâllandet hemin:L-arginin 1:2 - 1:4, lämpligen 1:3, respektive i molförhâllandet hemin: L-lysin 1:3 - 1:4, lämpligen 1:3, vid rumstemperatur under kraftig omrörning i 10 - 15 timmar i en lösningsmedelsblandning bestående av aceton och vatten i volymförhållandet 300:1O - 300:25, lämp- ligen 300:20, varvid en komplex förening av hemin-arginat respektive hemin-lysinat bildas.
2. Förfarande för framställning av en vattenlöslig komplex heminförening, k ä n n e t e c k n a t a v att kristallint hemin bringas att reagera med en basisk aminosyra, L-arginin eller L-lysin,i molförhållandet hemin:L-arginin 1:1 - 1:4, lämpligen 1:3, respektive i molförhållandet hemin: L-lysin 1:1 - 1:4, lämpligen 1:3, vid rumstemperatur under kraftig omrörning i 10 - 15 timmar i en lösningsblandning bestående av aceton och vatten.
3. Förfarande enligt krav 2, k ä n n e t e c k n a t a v att lösningsmedelsblandningen består av aceton och vatten i volymförhållandet 300:10 - 300:25, lämpligen 300:20.
4. Användning av en heminförening som framställts enligt krav 2 för framställning av tabletter, kapslar eller ampuller för injektion för behandling av anemier av olika slag, speciellt porfyri.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB08431398A GB2168354B (en) | 1984-12-12 | 1984-12-12 | Hemin compound |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SE8406263D0 SE8406263D0 (sv) | 1984-12-10 |
| SE8406263L SE8406263L (sv) | 1986-06-11 |
| SE457958B true SE457958B (sv) | 1989-02-13 |
Family
ID=10571084
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SE8406263A SE457958B (sv) | 1984-12-12 | 1984-12-10 | Vattenloeslig hemin-arginat eller hemin-lysinat-foerening, foerfarande foer framstaellning daerav samt anvaendning daerav foer tillverkning av medicinska kompositioner |
Country Status (12)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH0647541B2 (sv) |
| AT (1) | AT389308B (sv) |
| BE (1) | BE901319A (sv) |
| CA (1) | CA1242713A (sv) |
| CH (1) | CH666273A5 (sv) |
| DE (1) | DE3446887C2 (sv) |
| FR (1) | FR2574662B1 (sv) |
| GB (1) | GB2168354B (sv) |
| LU (1) | LU85716A1 (sv) |
| NL (1) | NL192682C (sv) |
| SE (1) | SE457958B (sv) |
| SU (1) | SU1384188A3 (sv) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH0645681B2 (ja) * | 1986-02-05 | 1994-06-15 | 美浜 久春 | 修飾ヘム |
| IT1245890B (it) * | 1991-04-12 | 1994-10-25 | Alfa Wassermann Spa | Formulazioni farmaceutiche per uso orale gastroresistenti contenenti acidi biliari. |
| US7994217B2 (en) | 2002-05-02 | 2011-08-09 | Xanodyne Pharmaceuticals, Inc. | Prenatal multivitamin/multimineral supplement |
| RU2611636C1 (ru) * | 2016-02-25 | 2017-02-28 | Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования Новосибирский государственный аграрный университет | Гематоген |
| RU2671633C1 (ru) * | 2017-11-30 | 2018-11-06 | Общество с ограниченной ответственностью "ОКТАВА ХОЛДИНГ" | Высокоэффективный гематоген |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2912M (fr) * | 1963-07-24 | 1964-11-09 | Rech S Pharma E R P H A R Soc | Dichlorhydrate d'hématoporphyrinate de procaine. |
| JPS4930521A (sv) * | 1972-07-17 | 1974-03-19 | ||
| JPS5144623A (ja) * | 1974-10-14 | 1976-04-16 | Green Cross Corp | Chushayoasechirusarichirusanenno seiho |
| DE2527158A1 (de) * | 1975-06-18 | 1976-12-23 | Herz Eberhard | Arzneimittel zur behandlung von infektionskrankheiten und von nicht nachweisbar durch mikroorganismen ausgeloeste entzuendungen in der human- und veterinaermedizin |
| JPS6021570B2 (ja) * | 1978-07-04 | 1985-05-28 | 三共株式会社 | ド−パ類の高濃度製剤の製法 |
| JPS5780317A (en) * | 1980-11-05 | 1982-05-19 | Sumitomo Chem Co Ltd | Preparation of pharmaceutical composition for injection |
| JPS57209211A (en) * | 1981-06-18 | 1982-12-22 | Shiseido Co Ltd | Antimicrobial composition |
-
1984
- 1984-12-10 AT AT0390784A patent/AT389308B/de not_active IP Right Cessation
- 1984-12-10 SE SE8406263A patent/SE457958B/sv not_active IP Right Cessation
- 1984-12-12 GB GB08431398A patent/GB2168354B/en not_active Expired
- 1984-12-13 NL NL8403782A patent/NL192682C/nl not_active IP Right Cessation
- 1984-12-14 FR FR848419134A patent/FR2574662B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1984-12-19 BE BE0/214195A patent/BE901319A/fr not_active IP Right Cessation
- 1984-12-21 DE DE3446887A patent/DE3446887C2/de not_active Expired - Fee Related
- 1984-12-28 LU LU85716A patent/LU85716A1/fr unknown
-
1985
- 1985-01-07 CH CH45/85A patent/CH666273A5/de not_active IP Right Cessation
- 1985-01-09 SU SU3831925A patent/SU1384188A3/ru active
- 1985-01-23 JP JP60009302A patent/JPH0647541B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1985-02-06 CA CA000473658A patent/CA1242713A/en not_active Expired
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| GB2168354B (en) | 1988-12-07 |
| GB2168354A (en) | 1986-06-18 |
| SU1384188A3 (ru) | 1988-03-23 |
| DE3446887A1 (de) | 1986-07-03 |
| NL192682B (nl) | 1997-08-01 |
| GB8431398D0 (en) | 1985-01-23 |
| BE901319A (fr) | 1985-04-16 |
| FR2574662A1 (fr) | 1986-06-20 |
| CA1242713A (en) | 1988-10-04 |
| NL192682C (nl) | 1997-12-02 |
| JPH0647541B2 (ja) | 1994-06-22 |
| JPS61172821A (ja) | 1986-08-04 |
| FR2574662B1 (fr) | 1990-03-02 |
| CH666273A5 (de) | 1988-07-15 |
| AT389308B (de) | 1989-11-27 |
| LU85716A1 (fr) | 1985-07-24 |
| NL8403782A (nl) | 1986-07-01 |
| SE8406263L (sv) | 1986-06-11 |
| SE8406263D0 (sv) | 1984-12-10 |
| DE3446887C2 (de) | 1994-05-05 |
| ATA390784A (de) | 1989-04-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Bonkowsky et al. | Repression of the overproduction of porphyrin precursors in acute intermittent porphyria by intravenous infusions of hematin | |
| CN1324234A (zh) | 果糖胺氧化酶,拮抗剂和抑制剂 | |
| EP0264278B1 (en) | Vanadium-peroxide compositions as insulin mimickers | |
| JPH06511244A (ja) | バナジウム組成物 | |
| JPS5838421B2 (ja) | 分岐鎖状ケト酸のオルニチン及びアルギニン塩並びに肝臓及び腎臓障害の治療への使用 | |
| FI68970C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av en ny medicinskt anvaendbarhemin-foerening | |
| CA2491763A1 (en) | Blood glucose control with n-acylated glucosamines | |
| CA2193551C (en) | Eliminating agent for activated oxygen and free radicals | |
| EP1771168A1 (en) | Compositions capable of inhibiting reactive oxygen and carbonyl species | |
| SE457958B (sv) | Vattenloeslig hemin-arginat eller hemin-lysinat-foerening, foerfarande foer framstaellning daerav samt anvaendning daerav foer tillverkning av medicinska kompositioner | |
| AU2007209704B2 (en) | Novel salts of substituted 5-membered azacycle and use thereof in the treatment of diseases related to protein aging | |
| US6420419B1 (en) | L-ascorbic acid 2-phosphate zinc salt and process for manufacturing the same | |
| JP4783882B2 (ja) | 新規α−アミラーゼ阻害活性物質、その製造方法及びその用途 | |
| FR2534589A1 (fr) | Procede pour la preparation d'une solution a usage pharmaceutique contenant un nouveau complexe mixte polynucleaire de fer iii comme ingredient actif | |
| WO2009045122A1 (fr) | Médicament destiné au traitement et à la prévention des complications liées au diabète sucré | |
| JPH0859485A (ja) | ３ーオキシゲルミルプロピオン酸化合物を主成分とするメイラード反応阻害剤 | |
| US6261588B1 (en) | Prophylactics and remedies for renal diseases | |
| DK172797B1 (da) | Fremgangsmåde til fremstilling af et fysiologisk virksomt, vandopløseligt hæminkompleks samt anvendelse af dette til fremst | |
| Shepard et al. | PRIMARY HYPEROXALURIA: III. Nutritional and Metabolic Studies in a Patient | |
| EP0759298B1 (en) | Use of 4-amino-6-hydroxypyrazolo[3,4-d]pyrimidine for the manufacture of an antihypertensive agent | |
| NO160923B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av fysiologisk virksomt, vannopploeselig hemin-arginat og hemin-lysinat. | |
| US6239178B1 (en) | Method of treating mammals | |
| RU2177321C1 (ru) | Селеновое каротинопротеиновое органическое вещество для регулирования метаболических процессов (его варианты) | |
| JP2003119142A (ja) | 糖化蛋白変性物質生成阻害剤 | |
| CS247187B2 (cs) | Způsob výroby nového horninového komplexu |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| NAL | Patent in force |
Ref document number: 8406263-7 Format of ref document f/p: F |
|
| NUG | Patent has lapsed | ||
| NUG | Patent has lapsed |