SU1384188A3 - Способ получени стабильного водорастворимого гемин-аргинатного или гемин-лизатного комплексного соединени дл лечени порфирии - Google Patents
Способ получени стабильного водорастворимого гемин-аргинатного или гемин-лизатного комплексного соединени дл лечени порфирии Download PDFInfo
- Publication number
- SU1384188A3 SU1384188A3 SU3831925A SU3831925A SU1384188A3 SU 1384188 A3 SU1384188 A3 SU 1384188A3 SU 3831925 A SU3831925 A SU 3831925A SU 3831925 A SU3831925 A SU 3831925A SU 1384188 A3 SU1384188 A3 SU 1384188A3
- Authority
- SU
- USSR - Soviet Union
- Prior art keywords
- hemin
- arginate
- water
- complex compound
- soluble
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/22—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains four or more hetero rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/06—Antianaemics
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F15/00—Compounds containing elements of Groups 8, 9, 10 or 18 of the Periodic System
- C07F15/02—Iron compounds
- C07F15/025—Iron compounds without a metal-carbon linkage
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H23/00—Compounds containing boron, silicon, or a metal, e.g. chelates, vitamin B12
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Hematology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Abstract
Изобретение относитс к медицине , а именно к способам получени физиологически активных веществ, предназначенных дл применени в таб- летк ах, капсулах или дл инъекций при лечении некоторых видов железо- дефицитных анемий и порфирии. Цель изобретени - получение более стабильного препарата. Дл этого осуществл ют реакцию слабо растворимого в воде кристаллического гемина с подход щим основанием, например аминокислотой , такой как L-лизин или L-ap- гинин. Молекула гемина несет две карбоксильные группы, взаимодействующие с основными аминогруппами L-лизина или L-аргинина. Гемин-аргинат или ге- мин-лизинат раствор ют в воде. Осуществл ют реакцию кристаллического гемина с L-ЛИЗИНОМ или L-аргинином в мол рном отношении 1:2 и 1:3 при интенсивном перемешивании в смеси растворителей , включающей органический растворитель (ацетон) и воду в соотношении 300:10-300:20 при 20 С в течение 10-15 ч. Полученный им препарат безопасен и эффективен при лечении острой гепатитной порфирии. 2 табл. I СО
Description
00 00 4ib
00 00
О4
Изобретение относитс к медицине, в частности к способам получени физиологически активных веществ, предназначенных дл применени в таблет- ках, капсулах или дл инъекций при лечении порфирии и некоторых видов же- лезодефицитных анемий.
Цель изобретени - получение более стабильного препарата.
Способ осуществл ют следующим образом .
Осуществл ют реакцию слабо растворимого в воде кристаллического гемина с подход щим основанием, например ами нокислотой, такой как L-лизин или L- аргинин в смеси растворителей, содержащей воду и ацетон. Состав растворител , а именно отношение органического растворител к воде, важен с точ- ки зрени медицинской ценности целевого продукта. Содержание воды в смеси растворителей столь мало (около 7/J), что ни гемин, ни достаточно легко растворимый L-аргинин не раство- р ютс . Реакци имеет место при интенсивном , перемешивании и определенном рН раствора. Полученный продукт выдел ют и высушивают. Таким образом, соединение гемина получают в суком виде и оно растворимо в воде, что существенно как с медицинской, так и с фармакологической точки зрени .
Молекула гемина несет две карбоксильные группы, которые взаимодейст- вуют с основными аминогруппами L-ли- зина или L-аргинина.
Гемин-аргинат и гемин-лизинат, полученные по предлагаемому способу, раствор ют в воде и через определен- ные промежутки времени измер ют рН растворов -и сравнивают эти значени с рН механической смеси гемина и L-аргинина, растворенных в воде.
Результаты исследований представ- лены в табл. 1,
Из табл. 1 следует что рН гемин- аргината и гемин-лизината стабильны (рН около 8) в течение 24 ч. С другой стороны, рН механической смеси очень медленно уменьшаетс , веро тно в результате очень медленной реакции между карбоксильными группами гемина и аминогруппой L-аминокислоты. Поэтому таким способом невозможно получить продукт, имеющий терапевтическу ценность. Гемин-аргинат и гемин-лизинат , полученные по предлагаемому способу , представл ют собой комплексное
5 0
0
5
соединение, полученное в результате реакции L-аминокислоты с карбоксильными группами гемина.
Дл определени , с одной стороны, оптимального мол рного отношени двух реагентов и, с другой стороны, наиболее подход щего состава смеси растворителей с гемином и аргинитом, провод т следующие тесты.
Осуществл ют реакцию кристаллического гемина с L-лизином или L-аргини- ном в мол рном отношении 1:2 и 1:3 при интенсивном перемешивании в смеси растворителей, включающей органический растворитель и воду в различных отношени х. Выпавшее в осадок вещество фильтруют, промывают и сушат.
Растворимость вещества в воде определ ют путем растворени 1,0 г гемин- аргината, полученного в каждом тесте, в 50 мл дистиллированной воды, при интенсивном перемешивании в
низ 1 ч.
Растворы центрифугируют (3500 об/ /мин), остаток промывают 10 мл дистиллированной воды и 10 мл ацетона, высушивают и взвешивают. Нерастворимый остаток в основном представл ет собой непрореагировавший гемин.
Результаты тестов представлены в табл. 2.
Образовавшеес в некоторых тестах смолистое вещество можно перевести в порошковую форму. При этом установлено , что желательно иметь отношение гемина к аргинину или лизину 1:3, а предпочтительньй растворитель должен включать 300 мл ацетона и 20 мл воды, так как дл того, чтобы реакци между гемином и L-аргини- ном или L-лизином произошла соответствующим образом, необходим большой избыток L-аргинина или L-лизина.
Пример 1.6,26 г кристаллического гемина (0,01 М) и 3,48 г кристаллического L-аргинина (0,02 М) в лабораторном стакане, снабженном механической мешалкой и содержащем смесь растворителей из 300 мл ацетона и 20 мл воды, интенсивно перемешивают в течение 10 ч. Полученный продукт фильтруют, промывают ацетоном и сушат. Выход гемарин-аргината 9,5 г (95%). Количество нерастворимого остатка определ ют по описанному способу и получают 0,14 г (14%).
П р и М е р 2. 6,52 г кристаллического гемина (0,01 М) и 4,38 г
кристаллического L-аргинина (0,025 М) обрабатывают по примеру 1, а перемешивание производ т в течение 12 ч. Выход гемин-аргината 11,1 г (100%), нерастворимый осадок 0,042 г (4,2%).
ПримерЗ. 6,52г кристаллического гемина (0,01 М) и 5,23 кристаллического L-аргинина (0,03 М) обрабатывают по примеру 1, а перемеши- вание провод т в течение 13 ч.
Выход гемин-аргината 12,0 г (95%), нерастворимый остаток 0,0005 г (0,05%).
Пример4. 6,52 г кристапли ческого гемина (0,01 М) и 4,39 г кристаллического L-лимина (0,03 М) обрабатывают по примеру 1, а перемешивание провод т в течение 13 ч.
Выхбд гемин-лизината 10,8 г (99%) , нерастворимый остаток 0,020 г (2,8%).
Пример 5. 6,52 г крйсстапли- ческого гемина (0,01 М) и 6,1 кристаллического L-аргинина (0,035 М) обрабатывают по примеру 1.
Выход гемин-аргината 12,0 г (95%), нерастворимый остаток 0,0005 г (0,05%)
Примерб. У самцов крыс Спраг Доулей (180-250 г) вызывают порфирию подкожным введением 300 мг/кг 2-ал- лил-2-изопропилацетамида (AIA) в течение 3 дн. Другую группу крыс обрабатывают AIA и гeмин-L-apгинaтным комплексом, полученным по примеру 3, 10 мг/кг интраперитонеально в течение 3 дн.
У обработаннб1х AIA крыс дневна экстрекци мочевого по фобилиногена (рве) повьшаетс от средней величины 0,08 ммоль (интервал 0,05-0,13) до 6,79 ммоль (интервал 9,91-12,70), а дневна экскреци мочевой дельта-ами- нолевулиновой кислоты (ALA) от 0,20 ммоль (0,15-0,23) до 7,77 ммоль (2,49-11,50). С другой стороны, у крыс, обработанных Д1А и веществом, полученным по примеру 3, повышение экскреции в моче РВС (до 0,28; интервал 0,09-0,45 ммоль/день) и ALA (до 0,51, интервал 0,23-0,83 ммоль/день) меньше.
Синтезна активность дельта-ами- нолевулиновой кислоты (ALA) в эритро- 1щтах (3,96; интервал 2,23-6,06 ммоль ALA/4/1О ретикулоцитов) и в печени (15,4; интервал 12,5-17,1 ммоль) (ALA) мг белка/ч)у А1А обработанных крыс вьше, чем соответствующие величины (1,42; интервал 0,82-1,72 ммоль
Q
0
5
0
„
5
0
ALA/4/10 ретикулоцитов и 11,5; интервал 9,8-13,7 ммоль ALA/мг белка/ч) у крыс, обработанных AIA и материалом , полученным по примеру 3.
Активность гем-оксигеназы (НО) снижаетс в большей степени y.AlA обработанных крыс до неизмеримого уровн , тогда как у крыс, обработанных AIA и материалом, полученным по примеру 3, НО активность составл ет 16j2 ммоль/мин/мг белка (интервал 9,3-29,3).
Порфириногенное действие AIA обработки может быть также предотвращено внутримышечным введением reMHH L-ap- гинатного комплекса, полученного согласно примеру 3, в дозе 10 мг/кг. Однократное внутривенное введение (20 мг/кг) вызьшает такой же анти- порфириногенный эффект.
Исследовани показали, что этот препарат вл етс эффективным, как и гематкн.
Пример 7, Биохимическое действие стабильного и легко растворимого гем-производного, полученного по примеру 4, изучено на дес ти пациентах с острой } епатитной порфирией в бессимптомной фазе болезни. Шесть .пациентов с острой перемежающейс порфирией (AIP) получали 2 мг (два) или 3 мг/кг/день (четыре) в периферическую вену в течение 4 дн. Во врем лечени средн мочева экскрек- ци порфобилиногена падала от 194 ммоль (интервал 60-465) до 17,2 ммоль (24 4/7j1-30), а дельта- аминолевулиновой кислоты от 133 ммоль (интервал 47-281) до 13,8 ммоль (24 4/8,1-23,4). У четы-. рех пациентов с перемежающейс пер- )ирией 3 мг/кг/день гем-производного в течение 4 дн снижалс средний фекаль-. ный протопорфины от 650 ммолъ/г (интервал 193-1140) до 89 м oль/г/ /день сухого веса (62-103) и копро- порфирии от 232 мколь/т (интервал 102-360) до 23 ммолъ/г сухого веса (8,5-40).
У двух пациентов с AIP три курса гем (3 или 4 мг/кг/день в течение трех или четырех днеГО проведены во врем острого приступа. У 21-летней женщины абдоминальные симптомы исчезли во врем второго дн лечени в двух случа х, У 43-летнего мужчины с абдоминальной болью и периферической невропатией боль исчезла, а невропати стала улучшатьс после по следней из четырех последовательных инфузий.
Тромбофлебит возник у дев ти пор- фирических пациентов во врем 51 ин- фузии. Не найдено других побочных эффектов или аномальностей в химии крови, включа изучение коагул ции.
Таким образом, предлагаемый гем- препарат вл етс безопасным и эффективным при лечении острой гепатитной порфирии.
Гемин-аргинат0,02937/25
Гемин-лизинат0.,02760/25
Гемин+Ь-арги-0,0160/25+
нин0,01307/25
Claims (1)
- Формула изобретениСпособ получени стабильного водо- растворимого гемин-аргинатного или гемин-лизатного комплексного соединени дл лечени порфирии путем пере- мешивани гемина с L-аргинином или L-лизином в соотношении 1: 2-1:3,5 и со смесью растворителей, состо щей из ацетона и зоды в соотноггении 300:10-300:20 при 20°С в течении 10-154.Таблица 18,22 8,22 8,22 8,10 7,97 8,1310,13 9,81 9,33Таблйца28Продолжение табл.2
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GB08431398A GB2168354B (en) | 1984-12-12 | 1984-12-12 | Hemin compound |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
SU1384188A3 true SU1384188A3 (ru) | 1988-03-23 |
Family
ID=10571084
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
SU3831925A SU1384188A3 (ru) | 1984-12-12 | 1985-01-09 | Способ получени стабильного водорастворимого гемин-аргинатного или гемин-лизатного комплексного соединени дл лечени порфирии |
Country Status (12)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JPH0647541B2 (ru) |
AT (1) | AT389308B (ru) |
BE (1) | BE901319A (ru) |
CA (1) | CA1242713A (ru) |
CH (1) | CH666273A5 (ru) |
DE (1) | DE3446887C2 (ru) |
FR (1) | FR2574662B1 (ru) |
GB (1) | GB2168354B (ru) |
LU (1) | LU85716A1 (ru) |
NL (1) | NL192682C (ru) |
SE (1) | SE457958B (ru) |
SU (1) | SU1384188A3 (ru) |
Families Citing this family (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPH0645681B2 (ja) * | 1986-02-05 | 1994-06-15 | 美浜 久春 | 修飾ヘム |
IT1245890B (it) * | 1991-04-12 | 1994-10-25 | Alfa Wassermann Spa | Formulazioni farmaceutiche per uso orale gastroresistenti contenenti acidi biliari. |
US7994217B2 (en) * | 2002-05-02 | 2011-08-09 | Xanodyne Pharmaceuticals, Inc. | Prenatal multivitamin/multimineral supplement |
RU2611636C1 (ru) * | 2016-02-25 | 2017-02-28 | Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования Новосибирский государственный аграрный университет | Гематоген |
RU2671633C1 (ru) * | 2017-11-30 | 2018-11-06 | Общество с ограниченной ответственностью "ОКТАВА ХОЛДИНГ" | Высокоэффективный гематоген |
Family Cites Families (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
FR2912M (fr) * | 1963-07-24 | 1964-11-09 | Rech S Pharma E R P H A R Soc | Dichlorhydrate d'hématoporphyrinate de procaine. |
JPS4930521A (ru) * | 1972-07-17 | 1974-03-19 | ||
JPS5144623A (ja) * | 1974-10-14 | 1976-04-16 | Green Cross Corp | Chushayoasechirusarichirusanenno seiho |
DE2527158A1 (de) * | 1975-06-18 | 1976-12-23 | Herz Eberhard | Arzneimittel zur behandlung von infektionskrankheiten und von nicht nachweisbar durch mikroorganismen ausgeloeste entzuendungen in der human- und veterinaermedizin |
JPS6021570B2 (ja) * | 1978-07-04 | 1985-05-28 | 三共株式会社 | ド−パ類の高濃度製剤の製法 |
JPS5780317A (en) * | 1980-11-05 | 1982-05-19 | Sumitomo Chem Co Ltd | Preparation of pharmaceutical composition for injection |
JPS57209211A (en) * | 1981-06-18 | 1982-12-22 | Shiseido Co Ltd | Antimicrobial composition |
-
1984
- 1984-12-10 AT AT0390784A patent/AT389308B/de not_active IP Right Cessation
- 1984-12-10 SE SE8406263A patent/SE457958B/sv not_active IP Right Cessation
- 1984-12-12 GB GB08431398A patent/GB2168354B/en not_active Expired
- 1984-12-13 NL NL8403782A patent/NL192682C/nl not_active IP Right Cessation
- 1984-12-14 FR FR848419134A patent/FR2574662B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1984-12-19 BE BE0/214195A patent/BE901319A/fr not_active IP Right Cessation
- 1984-12-21 DE DE3446887A patent/DE3446887C2/de not_active Expired - Fee Related
- 1984-12-28 LU LU85716A patent/LU85716A1/fr unknown
-
1985
- 1985-01-07 CH CH45/85A patent/CH666273A5/de not_active IP Right Cessation
- 1985-01-09 SU SU3831925A patent/SU1384188A3/ru active
- 1985-01-23 JP JP60009302A patent/JPH0647541B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1985-02-06 CA CA000473658A patent/CA1242713A/en not_active Expired
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
Патент DE № 2656157, . кл. С 07 G 7/Ои, 1977. * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
DE3446887C2 (de) | 1994-05-05 |
BE901319A (fr) | 1985-04-16 |
CA1242713A (en) | 1988-10-04 |
FR2574662A1 (fr) | 1986-06-20 |
SE8406263D0 (sv) | 1984-12-10 |
ATA390784A (de) | 1989-04-15 |
GB8431398D0 (en) | 1985-01-23 |
DE3446887A1 (de) | 1986-07-03 |
NL192682C (nl) | 1997-12-02 |
AT389308B (de) | 1989-11-27 |
LU85716A1 (fr) | 1985-07-24 |
FR2574662B1 (fr) | 1990-03-02 |
GB2168354B (en) | 1988-12-07 |
NL8403782A (nl) | 1986-07-01 |
SE457958B (sv) | 1989-02-13 |
CH666273A5 (de) | 1988-07-15 |
JPS61172821A (ja) | 1986-08-04 |
JPH0647541B2 (ja) | 1994-06-22 |
NL192682B (nl) | 1997-08-01 |
SE8406263L (sv) | 1986-06-11 |
GB2168354A (en) | 1986-06-18 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US4767753A (en) | Methods and compositions for preventing ulcers | |
CA1261849A (en) | L-lysine pyruvate and l-histidine pyruvate | |
IE48336B1 (en) | Ornithine and arginine salts of branched chain keto acids | |
US5023358A (en) | Vanadyl organo-mineral compound, method for obtaining such a compound, pharmaceutical composition containing this organo-mineral compound | |
SU1384188A3 (ru) | Способ получени стабильного водорастворимого гемин-аргинатного или гемин-лизатного комплексного соединени дл лечени порфирии | |
US5206265A (en) | Iron citrate complex, process for its production, and its pharmaceutical | |
EP0186252A2 (en) | Use of thiophene compounds for the manufacture of a medicament against tumours | |
WO1988008715A1 (en) | Method of tumor inhibition in warm-blooded animals | |
US5008388A (en) | Process for preparation of a new hemin complex | |
CA1058186A (en) | L-pyroglutamyl-l-prolinamide | |
WO1991006569A1 (en) | Iodothyronine polymers | |
CH625124A5 (ru) | ||
KR970008107B1 (ko) | 항간질환성 조성물 | |
US4847282A (en) | Mucolytic acetylcysteine salts | |
CN109847067B (zh) | 一种双氯芬酸-甘氨酸-白藜芦醇偶联物、制备方法及应用 | |
FR2686511A1 (fr) | Composition pharmaceutique contenant des associations de vanadium et/ou de niobium avec des acides amines ou des derives d'acides amines. | |
US5175001A (en) | Vanadyl organo-mineral compound, method for obtaining such a compound, pharmaceutical composition containing this organo-mineral compound | |
DE2819457A1 (de) | L- oder dl-phenylglycin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und solche derivate enthaltende mittel | |
KR100344099B1 (ko) | 신규한비페닐디카르복실산유도체와이의제조방법 | |
KR810000382B1 (ko) | 빈카민-5-피리독살포스페이트의 제법 | |
Kimbrough Jr | Synthesis and oral hypoglycemic activity of N-(p-deuteriomethylbenzenesulfonyl)-N'-n-butylurea, deuterium-substituted tolbutamide | |
CN1027975C (zh) | 一种制备有机锗盐类化合物的方法 | |
KR930007994B1 (ko) | 유기 게르마늄 화합물의 염 및 이를 포함하는 약제 | |
RU2114853C1 (ru) | L α АМИНО γ МЕТИЛМЕРКАПТОБУТИРАТ ЛИТИЯ, ПРОЯВЛЯЮЩИЙ ПРОТИВООПУХОЛЕВУЮ И ПРОТИВОЯЗВЕННУЮ АКТИВНОСТЬ | |
FR2467188A1 (fr) | Sels de lysine et d'arginine de l'acide 5-(2,4-difluorophenyl)-2-hydroxy benzoique, leurs procedes de preparation et compositions pharmaceutiques les renfermant |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
REG | Reference to a code of a succession state |
Ref country code: RU Ref legal event code: MM4A Effective date: 20040110 |