FR2574662A1 - Procede de preparation d'un nouveau complexe d'hemine et produit ainsi obtenu et medicaments le contenant - Google Patents
Procede de preparation d'un nouveau complexe d'hemine et produit ainsi obtenu et medicaments le contenant Download PDFInfo
- Publication number
- FR2574662A1 FR2574662A1 FR8419134A FR8419134A FR2574662A1 FR 2574662 A1 FR2574662 A1 FR 2574662A1 FR 8419134 A FR8419134 A FR 8419134A FR 8419134 A FR8419134 A FR 8419134A FR 2574662 A1 FR2574662 A1 FR 2574662A1
- Authority
- FR
- France
- Prior art keywords
- hemin
- water
- acetone
- arginine
- ratio
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 27
- 230000008569 process Effects 0.000 title claims abstract description 12
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 11
- BTIJJDXEELBZFS-UHFFFAOYSA-K hemin Chemical compound [Cl-].[Fe+3].[N-]1C(C=C2C(=C(C)C(C=C3C(=C(C)C(=C4)[N-]3)C=C)=N2)C=C)=C(C)C(CCC(O)=O)=C1C=C1C(CCC(O)=O)=C(C)C4=N1 BTIJJDXEELBZFS-UHFFFAOYSA-K 0.000 title abstract description 12
- 239000003814 drug Substances 0.000 title description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 27
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 26
- 239000000463 material Substances 0.000 claims abstract description 23
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-N L-arginine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-N 0.000 claims abstract description 20
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 claims abstract description 18
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 13
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims abstract description 9
- 208000007502 anemia Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract description 6
- BTIJJDXEELBZFS-QDUVMHSLSA-K hemin Chemical compound CC1=C(CCC(O)=O)C(C=C2C(CCC(O)=O)=C(C)\C(N2[Fe](Cl)N23)=C\4)=N\C1=C/C2=C(C)C(C=C)=C3\C=C/1C(C)=C(C=C)C/4=N\1 BTIJJDXEELBZFS-QDUVMHSLSA-K 0.000 claims description 79
- 229940025294 hemin Drugs 0.000 claims description 77
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical group CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- 229930064664 L-arginine Natural products 0.000 claims description 19
- 235000014852 L-arginine Nutrition 0.000 claims description 19
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 claims description 9
- 235000019766 L-Lysine Nutrition 0.000 claims description 7
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims description 5
- WPLOVIFNBMNBPD-ATHMIXSHSA-N subtilin Chemical compound CC1SCC(NC2=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C(C)CC)C(=O)NC(=C)C(=O)NC(CCCCN)C(O)=O)CSC(C)C2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C1NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C1NC(=O)C(=C/C)/NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)CNC(=O)C(NC(=O)C(NC(=O)C2NC(=O)CNC(=O)C3CCCN3C(=O)C(NC(=O)C3NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(=C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(CCCCN)NC(=O)C(N)CC=4C5=CC=CC=C5NC=4)CSC3)C(C)SC2)C(C)C)C(C)SC1)CC1=CC=CC=C1 WPLOVIFNBMNBPD-ATHMIXSHSA-N 0.000 claims description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-PWCQTSIFSA-N Tritiated water Chemical compound [3H]O[3H] XLYOFNOQVPJJNP-PWCQTSIFSA-N 0.000 abstract 1
- 238000013019 agitation Methods 0.000 abstract 1
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 21
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 15
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-M lysinate Chemical compound NCCCCC(N)C([O-])=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 14
- 208000010642 Porphyrias Diseases 0.000 description 13
- 241000097929 Porphyria Species 0.000 description 12
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 11
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 11
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 10
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 10
- QSHWIQZFGQKFMA-UHFFFAOYSA-N porphobilinogen Chemical compound NCC=1NC=C(CCC(O)=O)C=1CC(O)=O QSHWIQZFGQKFMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 8
- 102000004020 Oxygenases Human genes 0.000 description 7
- 108090000417 Oxygenases Proteins 0.000 description 7
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 7
- 230000009102 absorption Effects 0.000 description 7
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 7
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 7
- 150000003278 haem Chemical class 0.000 description 7
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 7
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 7
- 239000000047 product Substances 0.000 description 7
- 201000005060 thrombophlebitis Diseases 0.000 description 7
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 6
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 5
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 5
- 102000001554 Hemoglobins Human genes 0.000 description 5
- 108010054147 Hemoglobins Proteins 0.000 description 5
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 5
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 5
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 5
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 5
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 4
- 206010022971 Iron Deficiencies Diseases 0.000 description 4
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 4
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 4
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 4
- BMUDPLZKKRQECS-UHFFFAOYSA-K 3-[18-(2-carboxyethyl)-8,13-bis(ethenyl)-3,7,12,17-tetramethylporphyrin-21,24-diid-2-yl]propanoic acid iron(3+) hydroxide Chemical compound [OH-].[Fe+3].[N-]1C2=C(C)C(CCC(O)=O)=C1C=C([N-]1)C(CCC(O)=O)=C(C)C1=CC(C(C)=C1C=C)=NC1=CC(C(C)=C1C=C)=NC1=C2 BMUDPLZKKRQECS-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 3
- 208000005452 Acute intermittent porphyria Diseases 0.000 description 3
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 102000016761 Haem oxygenases Human genes 0.000 description 3
- 108050006318 Haem oxygenases Proteins 0.000 description 3
- FCZFGBTYSWHVDC-FCYRYTBPSA-N Heminine Chemical class C[C@@H]1[C@H]([C@H](C[C@@H](O1)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C[C@@H]2O)O[C@H]3CC[C@@]4([C@H]5CC[C@@]6([C@H](CC[C@@]6([C@@H]5CC=C4C3)O)[C@H](C)O)C)C)C)OC)O FCZFGBTYSWHVDC-FCYRYTBPSA-N 0.000 description 3
- 206010036182 Porphyria acute Diseases 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 3
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 3
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 3
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 3
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 3
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 3
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 3
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 3
- 229940109738 hematin Drugs 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 3
- 208000031162 sideroblastic anemia Diseases 0.000 description 3
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 3
- 108700016481 Acute Hepatic Porphyria Proteins 0.000 description 2
- 208000003914 Acute hepatic porphyria Diseases 0.000 description 2
- ZZZCUOFIHGPKAK-UHFFFAOYSA-N D-erythro-ascorbic acid Natural products OCC1OC(=O)C(O)=C1O ZZZCUOFIHGPKAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 2
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101100386054 Saccharomyces cerevisiae (strain ATCC 204508 / S288c) CYS3 gene Proteins 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229930003268 Vitamin C Natural products 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 2
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 2
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- HYJMJWRKDGKFKV-UHFFFAOYSA-N heminine Natural products COC1CC(OC2C(O)CC(OC3=CC4CCC5C(CCC6(C)C(CCC56O)C(C)O)C4(C)CC3)OC2C)OC(C)C1O HYJMJWRKDGKFKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000033552 hepatic porphyria Diseases 0.000 description 2
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 2
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 235000018977 lysine Nutrition 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000320 mechanical mixture Substances 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- 208000033808 peripheral neuropathy Diseases 0.000 description 2
- 210000001995 reticulocyte Anatomy 0.000 description 2
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 2
- 101150035983 str1 gene Proteins 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- 230000002485 urinary effect Effects 0.000 description 2
- 230000036325 urinary excretion Effects 0.000 description 2
- 235000019154 vitamin C Nutrition 0.000 description 2
- 239000011718 vitamin C Substances 0.000 description 2
- QCHFTSOMWOSFHM-WPRPVWTQSA-N (+)-Pilocarpine Chemical compound C1OC(=O)[C@@H](CC)[C@H]1CC1=CN=CN1C QCHFTSOMWOSFHM-WPRPVWTQSA-N 0.000 description 1
- WNDUPUMWHYAJOR-SADXPQEKSA-K (2r,3r,4r,5s)-hexane-1,2,3,4,5,6-hexol;2-hydroxypropane-1,2,3-tricarboxylate;iron(3+) Chemical compound [Fe+3].OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO.[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O WNDUPUMWHYAJOR-SADXPQEKSA-K 0.000 description 1
- YPFNIPKMNMDDDB-UHFFFAOYSA-K 2-[2-[bis(carboxylatomethyl)amino]ethyl-(2-hydroxyethyl)amino]acetate;iron(3+) Chemical compound [Fe+3].OCCN(CC([O-])=O)CCN(CC([O-])=O)CC([O-])=O YPFNIPKMNMDDDB-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- HINLFAQOKAHXOD-UHFFFAOYSA-N 2-propan-2-ylpent-4-enamide Chemical compound CC(C)C(C(N)=O)CC=C HINLFAQOKAHXOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZGXJTSGNIOSYLO-UHFFFAOYSA-N 88755TAZ87 Chemical compound NCC(=O)CCC(O)=O ZGXJTSGNIOSYLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000004998 Abdominal Pain Diseases 0.000 description 1
- 235000019890 Amylum Nutrition 0.000 description 1
- 241000024188 Andala Species 0.000 description 1
- KUVIULQEHSCUHY-XYWKZLDCSA-N Beclometasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(Cl)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)COC(=O)CC)(OC(=O)CC)[C@@]1(C)C[C@@H]2O KUVIULQEHSCUHY-XYWKZLDCSA-N 0.000 description 1
- GWZYPXHJIZCRAJ-UHFFFAOYSA-N Biliverdin Natural products CC1=C(C=C)C(=C/C2=NC(=Cc3[nH]c(C=C/4NC(=O)C(=C4C)C=C)c(C)c3CCC(=O)O)C(=C2C)CCC(=O)O)NC1=O GWZYPXHJIZCRAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RCNSAJSGRJSBKK-NSQVQWHSSA-N Biliverdin IX Chemical compound N1C(=O)C(C)=C(C=C)\C1=C\C1=C(C)C(CCC(O)=O)=C(\C=C/2C(=C(C)C(=C/C=3C(=C(C=C)C(=O)N=3)C)/N\2)CCC(O)=O)N1 RCNSAJSGRJSBKK-NSQVQWHSSA-N 0.000 description 1
- 108010017500 Biliverdin reductase Proteins 0.000 description 1
- 108010052832 Cytochromes Proteins 0.000 description 1
- 102000018832 Cytochromes Human genes 0.000 description 1
- SGCGMORCWLEJNZ-UWVGGRQHSA-N His-His Chemical compound C([C@H]([NH3+])C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C([O-])=O)C1=CN=CN1 SGCGMORCWLEJNZ-UWVGGRQHSA-N 0.000 description 1
- 239000005569 Iron sulphate Substances 0.000 description 1
- 102000008133 Iron-Binding Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010035210 Iron-Binding Proteins Proteins 0.000 description 1
- 208000015710 Iron-Deficiency Anemia Diseases 0.000 description 1
- 150000008575 L-amino acids Chemical class 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 108010067549 Methemalbumin Proteins 0.000 description 1
- 241001306288 Ophrys fuciflora Species 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 1
- QCHFTSOMWOSFHM-UHFFFAOYSA-N SJ000285536 Natural products C1OC(=O)C(CC)C1CC1=CN=CN1C QCHFTSOMWOSFHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 208000003056 Vitamin B6 deficiency Diseases 0.000 description 1
- 206010060926 abdominal symptom Diseases 0.000 description 1
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001243 acetic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000000567 anti-anemic effect Effects 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 102000004558 biliverdin reductase Human genes 0.000 description 1
- QBUVFDKTZJNUPP-UHFFFAOYSA-N biliverdin-IXalpha Natural products N1C(=O)C(C)=C(C=C)C1=CC1=C(C)C(CCC(O)=O)=C(C=C2C(=C(C)C(C=C3C(=C(C=C)C(=O)N3)C)=N2)CCC(O)=O)N1 QBUVFDKTZJNUPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- 125000000837 carbohydrate group Chemical group 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 230000015271 coagulation Effects 0.000 description 1
- 238000005345 coagulation Methods 0.000 description 1
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical group OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043237 diethanolamine Drugs 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 230000009088 enzymatic function Effects 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 210000003608 fece Anatomy 0.000 description 1
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 1
- 108060003196 globin Proteins 0.000 description 1
- 102000018146 globin Human genes 0.000 description 1
- 230000036449 good health Effects 0.000 description 1
- 208000035474 group of disease Diseases 0.000 description 1
- -1 hemin compound Chemical class 0.000 description 1
- 108010028295 histidylhistidine Proteins 0.000 description 1
- 235000011167 hydrochloric acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 210000004347 intestinal mucosa Anatomy 0.000 description 1
- BAUYGSIQEAFULO-UHFFFAOYSA-L iron(2+) sulfate (anhydrous) Chemical compound [Fe+2].[O-]S([O-])(=O)=O BAUYGSIQEAFULO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- VRIVJOXICYMTAG-IYEMJOQQSA-L iron(ii) gluconate Chemical compound [Fe+2].OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O.OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O VRIVJOXICYMTAG-IYEMJOQQSA-L 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 230000007257 malfunction Effects 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 1
- 201000001119 neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 230000007823 neuropathy Effects 0.000 description 1
- 238000001139 pH measurement Methods 0.000 description 1
- 210000005259 peripheral blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000011886 peripheral blood Substances 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 208000001297 phlebitis Diseases 0.000 description 1
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229960001416 pilocarpine Drugs 0.000 description 1
- 230000002117 porphyrinogenic effect Effects 0.000 description 1
- 150000004032 porphyrins Chemical class 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 101150008563 spir gene Proteins 0.000 description 1
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 1
- 238000013222 sprague-dawley male rat Methods 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/22—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains four or more hetero rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/06—Antianaemics
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F15/00—Compounds containing elements of Groups 8, 9, 10 or 18 of the Periodic Table
- C07F15/02—Iron compounds
- C07F15/025—Iron compounds without a metal-carbon linkage
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H23/00—Compounds containing boron, silicon, or a metal, e.g. chelates, vitamin B12
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Hematology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Abstract
LA PRESENTE INVENTION EST RELATIVE A UN PROCEDE DE PREPARATION D'UN COMPLEXE D'HEMINE ET A UN PRODUIT AINSI OBTENU. LE COMPLEXE, SOLUBLE DANS L'EAU, D'HEMINE ET D'UNE MATIERE CHOISIE DANS LE GROUPE CONSTITUANT EN L-ARGININE ET EN L-LYSINE, SELON UNE PROPORTION MOLAIRE DE 1:1 A 1:4, EST FORME PAR LA REACTION DE DEUX MATIERES DANS UN MELANGE D'UN SOLVANT ORGANIQUE ET D'EAU A LA TEMPERATURE AMBIANTE, SOUS UNE AGITATION VIGOUREUSE PENDANT 10 A 15 HEURES. APPLICATION AU TRAITEMENT DE L'ANEMIE.
Description
i La présente invention est relative à un procédé
de préparation d'un complexe d'arginate d'hémine ou de lysi-
nate d'hémine soluble dans l'eau et physiologiquement actif, devant être utilisé dans des comprimés ou des capsules ou sous forme de substance sèche à injecter après reconstitution, par
exemple avec une solution saline et stérile.
L'hémine apparaît dans des organismes en tant que groupe prosthêtique de l'hémoglobine dans la plupart des cytochromes et dans certaines enzymes. L'hémoglobine est synthétisée dans la moelle des os. Lorsque les protéines de *l'hémine se décomposent, l'hémine est libérée, mais une partie mineure seulement de celle-ci est utilisée dans la synthèse de nouvelles protéines d'hémine, dans des conditions physiologiques
normales. L'hémine est scindée par l'action de l'hémine oxygé-
nase en biliverdine laquelle est réduite ensuite en bili-
rubine. L'hémoglobine naturelle intacte ne sert pas naturel-
lement de substrat pour l'hémnine oxygénase.
On peut attribuer des défauts de la synthèse de l'hémoglobine à une synthèse perturbée de chaînes de globine ou d'hémine. La synthèse de l'hémine peut être troublée par: a) une carence en certains composants nécessaires à la synthèse,
ou b) un dysfonctionnement d'une enzyme catalysant la synthèse.
Une insuffisance en fer est le facteur limitant dans la synthèse de l'hémine. L'organisme prélève dans la nourriture ses besoins quotidiens en fer (1 à 2 mg). Une carence en fer peut être due à une alimentation insuffisante en fer, ou éventuellement à la présence de composés fixant le fer dans la nourriture. Des troubles du mécanisme d'absorption du fer peuvent aussi conduire à une insuffisance en fer, malgré une teneur en fer convenable dans l'alimentation. Quelle qu'en
soit la cause, la carence en fer tend tôt ou tard à l'anémie.
En cas d'insuffisance en vitamine B6, ce qui appa-
rait rarement, l'absorption du fer est normale, mais son utili-
sation par les cellules est empêchée. Il en résulte qu'il se développe un certain type d'anémie sidéroblastique. L'anémie par carence en fer est traitée, soit par des préparations orales de fer, par exemple de sulfate de fer ou de gluconate de fer, soit, plus rarement, par des injections telles que du sorbitol de fer. Lorsque le mécanisme d'absorption du fer est altéré, ces préparations orales classiques sont inutiles; le
fer ne pénètre même pas dans les cellules des muqueuses intes-
tinales. Contrairement au fer inorganique, le fer d'hémine, dans laquelle le fer est lié à l'hémine, est absorbé par ces cellules même dans ces cas d'absorption troublée du fer, qui résistent à un traitement oral classique. Ainsi, le fer d'hémine constitue le seul remède efficace connu pour traiter oralement les cas résistant aux traitements. On a constaté que le fer d'hémine est quatre à cinq fois mieux absorbé que le fer
inorganique, même chez des sujets tout à fait en bonne santé.
(Seppanen H & Takkunen H: Suomen Laakarilehti 36: 2071-2072,
1981).
La synthèse de l'hémine est régulée enzymatique-
ment. Un fonctionnement altéré des enzymes catalysant la syn-
thèse de l'hémine, peut soit être héréditaire, soit être dû à des facteurs extérieurs. Il conduit invariablement à une formation d'hémine réduite, manifestée par le développement de porphyrie ou de certaines sortes d'anémies sidéroblastiques ou
d'autres maladies.
La porphyrie forme le groupe le plus important des maladies résultant d'un fonctionnement enzymatique altéré. Chez les malades atteints de porphyrie, il y a une accumulation de porphyrines, des produits intermédiaires dans la synthèse de l'hémine et une excrétion accrue de celles-ci dans l'urine et les fèces. La plupart des sortes de porphyries se manifeste par
des attaques aigues, qui sont extrêmement difficiles à maîtriser.
Il peut parfois se développer des anémies sidéro-
blastiques de sortes différentes, à la place de la porphyrie résultant d'un mauvais fonctionnement des enzymes participant
à la synthèse de l'h&mine. Les anémies sidéroblastiques, peu-
vent aussi être héréditaires ou acquises.
Le traitement de la porphyrie consiste actuellement principalement a éviter certains médicaments et à administrer d'importantes quantités d'hydrates de carbone pendant les
attaques aigues, mais l'effet est médiocre. Depuis que l'étio-
logie de la porphyrie est devenue plus claire, le traitement intraveineux avec des composés de l'hémine (hématine) a gagné du terrain de façon continue. L'hématine se révèle efficace dans le traitement des attaques de porphyrie, mais elle provoqu une thrombophlébite chez plus de 50 % des malades. De plus,
lu elle est très instable et ne convient donc pas pour une pro-
duction à l'échelle industrielle. Il y a donc très peu de
chances de succès pour obtenir un traitement efficace des mala-
des atteints de porphyrie.
Le but de la présente invention est de fournir un compo
de fer d'hémine soluble dans l'eau pour le traitement de cer-
taines sortes d'anémies, tel qu'on ait le fer sous la main, si l'on peut dire, dans la molécule d'hémine. Le composé est conçu d'abord pour traiter la porphyrie, maladie dans laquelle la production normale de l'hémoglobine est troublée pour une raiso ou une autre. Comme le composé est prévu pour être administré par voie orale dans des comprimés ou des capsules, ainsi que
pour être injecté, il doit être soluble dans l'eau.
L'hémine, qui est peu soluble dans l'eau, peut être obtenue sous forme pure à partir du sang, par extraction avec ul
mélange d'acides chlorhydrique ou acétique à partir d'une solu-
tion aqueuse d'érythrocytes hémolysants. Une autre méthode consiste à extraire l'hémine avec de l'acétone en présence, par exemple d'histidylhistidine, de pilocarpine, ou d'imidazole à pH 7,0 (Wakid N.W. & Helou K.Y;: Int. J Biochem. 4: 259-267
(1973).
La demande de brevet PCT N 813749 (PCT/F181/00026)
décrit une méthode de préparation d'un concentré d'hémine solu-
ble dans l'eau, comprenant environ 40 % en p/p d'hémine et une "substance sanguine" de nature inconnue en ce qui concerne le reste. Le produit est prévu pour être utilisé sous forme lyophilisée en tant quapprt complémentaire de fer dans
l'alimentation ou que médicament anti-anémique.
L'inconvénient de cette méthode réside en ce que le produit final est un mélange d'hémine et de "substance sanguine". Comme ce dernier composant n'est pas uniforme, le
mélange ne convient pas pour l'injection.
On a traité la porphyrie en hôpital, avec un mélange préparé de façon improvisée, par dissolution d'hémine
dans une solution stérile de carbonate de sodium (hématine).
Comme cette solution est instable, elle ne peut pas être
fabriquée en tant que produit industriel à grande échelle.
De plus, l'hématine -provoque une thrombophlébite au point d'injection chez environ 50 % des cas, sans doute en raison
du pH élevé de la solution. Ceci constitue un sérieux incon-
vénient qui réduit fortement l'utilité du produit.
La présente invention est relative à un procédé de préparation d'un complexe d'hémine soluble dans l'eau, selon Iequel on fait réagir de l'hémine cristalline peu soluble dans l'eau, avec une base convenable, par exemple, un aminoacide comme la L-lysine ou la L-arginine dans un mélange de solvants, contenant par exemple de l'eau et de
l'acétone. La composition du solvant, c'est-à-dire la pro-
portion du solvant organique à l'eau, est étonnament importante pour l'intérêt médical du produit final. La teneur en eau du mélange de solvants est si basse, environ 7 %, que ni l'hémine ni la L-arginine, qui est tout à fait facilement soluble, ne sont dissoutes. La réaction a lieu sous agitation
vigoureuse et le pH de la solution est contrôlé en continu.
Le produit formé est séparé et séché; le composé d'hémine est ainsi obtenu sous forme sache et il est soluble dans l'eau, ce qui est essentiel des points de vue médical, ainsi
que pharmacotechnique.
La présente invention concerne aussi le complexe soluble dans l'eau de l'hémine et, soit de la de L-arginine, soit de la L-lysine, dans lequel la proportion molaire de l'hémine à l'aminoacide est de 1:1 à 1:4. Il est préférable que le rapport molaire d'hémine à L-arginine soit de 1:2 à 1:4 et plus avantageusement de 1:3, tandis que le rapport préféré de l'hémine à la L-lysine est de 1:3 à 1:4 et plus
avantageusement de 1:3. De plus, la présente invention concer-
ne des compositions contenant ces complexes, sous une forme
injectable ou sous forme de comprimés.
La molécule d'hémine contient deux groupes carbo-
xyles qui réagissent avec les groupes amino basiques de la
L-lysine ou de la L-arginine.
L'arginate d'hémine et le lysinate d'hémine préparés conformément à la présente invention, sont dissous chacun dans de l'eau; le pH des solutions est mesuré et comparé à différents moments au pH d'un mélange mécanique d'hémine et de L-arginine dissous dans l'eau. Les résultats sont rassemblés dans le Tableau I.
TABLEAU 1
Concentration pH 2 aiè complexe d' pH Matière hémine/eau 0 minute 60 minutes 24 h. Arginate d'hémine 0,02937 g/25 ml 8,22 8,22 8,22 Lysinate d'hémine 0,02760 g/25 ml 8,10 7,97 8,13 Hémine + 0,01630 g/25 ml 10,13 9, 81 9,33
L-arginine 0,01307 g/25 ml.
Les mesures de pH du Tableau I indiquent que le pH de l'arginate d'hémine et du lysinate d'hémine est stable
(pH d'environ 8) pendant une période allant jusqu'à 24 heures.
Le pH du mélange mécanique, d'un autre c8té, diminue très lentement, sans doute à cause de la réaction extrêmement lente entre les groupes carboxyles de l'hémine et le groupe amino de L-aminoacide. On ne peut donc pas obtenir avec cette méthode,
un produit utile en thérapie. L'arginate d'hômine et le lysi-
rate d'hémine prépares conformément à la présente invention,
consistent en un composé complexe dans lequel le L-amino-
acide a réagi avec les groupes carboxyles de l'hémine.
On effectue les tests suivants avec l'hémine et la L-arginine, pour déterminer d'un côté, la relation molaire optimale entre les deux réactifs et d'un autre côté,
la composition la plus avantageuse du mélange de solvants.
On fait réagir l'hémine cristalline et la L-arginine en des proportions molaires de 1:2 et 1:3, sous agitation vigoureuse, dans un mélange de solvants comprenant un solvant organique et de l'eau en diverses proportions. Les
précipités formés sont séparés par filtration, lavés et séchés.
On détermine la solubilité dans l'eau en dis-
solvant, sous une vigoureuse agitation pendant environ une heure, environ 1,0 g du complexe d'arginate d'hémine obtenu
dans chaque test, dans 50 ml d'eau distillée.
Les solutions sont centrifugées (env. 3500 tpm) et le résidu est lavé avec 10 ml d'eau distillée et 10 ml d'acétone, puis séché et pesé. Le résidu insoluble consiste principalement en hémine n'ayant pas réagi. Les résultats du
test sont fournis dans le Tableau II.
uoapnoe oz. i vOçl S: ': M Z9 zz/ oz olo.'. ',,ç : 'ç 9' XZ v OZ '-Ol o. * OSIlj ú:1 ZZ g: Zç 9 zopofi OZ OISOOC "l 6:1ç Z: Zçl9 zi o oZ oZ*oot " ç:1 rr Zç3 9 Zú91 oz O5T'OOú.. S': ZZVi' ZS9 z0 01 Oz 01':OOC úI ZZ: zçg9 Zg Zl OZ OZ: 00ú,, Z:l 8q: Z5'9 r- Z8/91 OZ SI:O0ú r:T/auoqsoeZ:1 8q: ZS (9 ZL'6 OZ OZ'OOú " c:I ZZ: Z5'9 II lZzIZ OZ OZ:00ú neo /Iousdoidos. Z:I 8"ú: ZS'9 zoo 0 oz OZ 00 ouedoadosT Z:T 8V s 9 zz4 oz 08c 00 lX zz' Szssg ZOOT;; OZ 006 '1oueq:,,a Zsl 8: z;9 uoapnob OZ. aul a: trleZç, oz 'l:Ui alqnl Ua (')'UATOS eaTlow -osuT npTsgu dUa,:uwAos UOT: OdO d SPTFOd ap 4:T.4.unO. oOuTuT-à:3uTvarl{ mm,tm.,, , _ - m,, _!.,, _ m _, m La substance goudronneuse formée dans certains
des essais ne peut pas être mise sous forme de poudre.
On trouve que la proportion molaire optimale
de l'hémine à la L-arginine est de 1:2 à 1:4, plus avantageu-
sement de 1:3. Le mélange de solvants le plus intéressant
comprend 300 ml d'acétone et 20 ml d'eau.
On étudie l'effet local de l'injection intra-
veineuse exercé par des composés d'hémine sur les tissus envi-
ronnants, en en infusant 5 mg/kg dans les veines auriculaires de lapins blancs de Californie. Une solution de carbonate
d'hémine classique (hématine) sert de référence. Après l'in-
fusion de la solution d'arginate d'hémine, le tissu entourant la veine reste normal, c'est-à-dire qu'il n'apparaît aucune inflammation stérile (thrombophlébite). On observe un résultat analogue en infusant une solution de lysinate d'hémine correspondante. On peut donc en conclure que les composés ne provoquent pas de thrombophlébite, lorsqu'ils sont injectés
par voie intraveineuse.
Lorsqu'une solution de carbonate d'hémine est administrée de cette façon, le tissu entourant la veine devient rouge et irrité; c'est-à-dire qu'une inflammation stérile évidente s'est développée (thrombophlébite). Trois jours après l'infusion de la solution de carbonate d'hémine, on peut
- encore observer la thrombophlébite.
On évalue le caractère physiologique des dif-
férents composés d'hémine solubles dans l'eau, en testant l'aptitude de l'hémine oxygénase à scinder les composés. Le
substrat physiologique pour l'hémine oxygénase, la méthemalbu-
mine, est scindé par celle-ci en biliverdine, qui est ensuite réduite en bilirudine par la biliverdine réductase. Ainsi, l'hémine en excès, que l'organisme ne peut pas utiliser, est
décomposée, en premier lieu par l'hémine oxygénase en bili-
verdine et en d'autres substances étroitement apparentées qui sont normalement alors excrétées. L'enzyme limitant la
vitesse de réaction est donc l'hémine oxygénase.
La demanderesse a effectué des analyses enzyma-
tiques pour déterminer d'abord l'aptitude de l'arginate d'hémine et du lysinate d'hémine à servir de substrat pour l'hémine oxygénase, et à ce propos, elle a attribué la valeur de 100 à l'activité de la méthémalbumine, le substrat de référence. La valeur correspondante obtenue pour l'arginate d'hémine et le lysinate d'hémine est de 106. Les activités des autres dérivés d'hémine-amine, dans lesquels le composant amine est la diéthanol amine, l'éthyl amine, la cyclohexyl
amine ou la piperidine sont de 13, 21, 31 et 78 respectivement.
Les tests montrent que l'argénate de l'hémine et le lysinate d'hémine se comportent dans l'organisme comme des composés
physiologiques normaux en ce qui concerne l'hémine oxygénase.
Outre les dispositions qui précèdent, l'invention comprend encore d'autres dispositions, qui ressortiront
de la description qui va suivre.
L'invention sera mieux comprise à l'aide du
complément de description qui va suivre, qui se réfère à des
exemples de mise en oeuvre du procédé objet de la présente
invention.
Il doit être bien entendu, toutefois, que ces
exemples de mise en oeuvre sont donnés uniquement à titre d'il-
lustration de l'objet de l'invention, dont ils ne constituent
enaucune manière une limitation.
Exemple 1
On agite vigoureusement 6,52 g d'hémine cristal-
line (0,01 M) et 3,48 g de L-arginine cristalline (0,02 M) pendant 10 à 15 heures, dans un bêcher pourvu d'un agitateur mécanique et contenant un mélange de solvants comprenant 300 ml d'acétone et 20 ml d'eau. Le produit formé est séparé
par filtration, lavé à l'acétone et séché.
Rendement en arginate d'hémine:C,5 g (95 %). Le résidu insoluble, déterminé par la méthode ci-dessus, pèse 0,14 g
(1,4 %).
Exemple 2
On traite 6,52 g d'hémine cristalline (0,01 M)
et 4,36 g de L-arginine cristalline (0,025 M) selon la procé-
dure qui est décrite dans l'exemple 1.
Rendement en arginate d'hémine: 11,1 g (environ 100 %).
Résidu insoluble: 0,042 g (0,42 %).
Exemple 3
On traite 6,52 g d'hémine cristalline (0,01 M)
et 5,23 g de L-arginine cristalline (0,03 M) selon la procé-
dure qui est décrite dans l'exemple 1. -
Rendement en arginate d'hémine: 12,0 g (environ 102 %).
Résidu insoluble: 0,001 g (0,01 %).
Exemple 4
On traite 6,52.g d'hémine cristalline (0,01 M)
et 6,10 g de L-arginine cristalline (0,035 M) selon la procé-
dure qui est décrite dans l'exemple 1.
Rendement arginate-d'hémine: 12,0 g (95 %).
Résidu insoluble: 0,0005 g (0,005 %).
Exemple 5
On traite 6,52 g d'hémine cristalline (0,01 M) et 4,39 g de L-lysine cristalline (0,03 M) selon la procédure
de l'exemple 1.
Rendement en lysinate d'hémine: 10,8 g (99 %).
Résidu insoluble: 0,020 g (0,20 %).
Il apparaît que la proportion molaire optimale d'hémine à arginate est de 1:3 (exemple 3) parce que celle-ci fournit le
plus fort rendement en arginate d'hémine, tandis que la quanti-
té de résidu insoluble est minimale.
Exemple 6
On rend porphyrique des rats mâles Sprague-Dawley (180-250 g) en leur administrant par voie sous-cutanée 300 mg/ kg de 2-allyl-2isopropylacétamide ZIA-), pendant trois jours consécutifs. Un autre groupe de rats est traité avec l'AIA et avec un complexe d'hémine-L- arginine préparé selon la
procédure de l'exemple 3, à la dose de 10 mg/kg par voie intra-
il
péritonéale, pendant trois jours consécutifs.
Chez les rats traités par 1'AIA, l'excrétion quotidienne de porphobilinogène urinaire (PBG) augmente depuis des valeurs moyennes de 0, 08 (gamme de 0,05 à 0,13) à 6,79 (gamme de 3,91 à 12,70)pmoles et l'excrétion quotidienne d'acide delta- aminolévulinique urinaire (ALA) passe de 0,20 (0,16 à 0,23) à 7,77 (2,49 à 11,50)pmoles. Chez les rats traités avec 1'AIA
et la matière préparée conformément à la procédure de l'exem-
ple 3, d'un autre côté, on constate de faibles augmentations de l'excrétion urinaire de PBG (à 0,28, gamme de 0,09 à 0,45 pmole (jour) et d'ALA (à 0,51, gamme de 0,23 à 0,82 pmole
/24 heures.
Les activités de l'acide delta-aminolivulique synthase (ALAS) dans les érythrocytes (3,97, gamme de 2,23 à 6,06 moles d'ALA/h/10 réticulocytes) et les foies (15,4, gamme de 12,5 à 17,1 pmoles d'ALA/mg de protéines /h) des rats traités par 1'AIA, sont nettement supérieurs aux valeurs correspondantes (1,42 gamme de 0,82 à 1,72 pmole d'ALA/g/10 réticulocytes et 11,5, gamme de 9,8 à 13,7 pmoles d'ALA (mg protéine/h) trouvés chez des rats traités avec 1'AIA et la matière conforme à la présente invention,
selon l'exemple 3.
L'activité de l'hème oxygénase (HO) diminue chez la plupart des rats traités avec l'AIA jusqu'à un niveau non-mesurable, tandis que chez les rats traités avec 1'AIA et la matière selon l'exemple 3, l'activité HO est de 16,2
(gamme de 9,3 à 29,3)pmoles/minute/mg de protéines.
On peut aussi prévenir les effets porphyrinogène
du traitement par i'AIA, en administrant par voie intramus-
culaire le complexe d'hémine-L-arginine préparé conformément à la procédure de l'exemple 3, à des doses de 10 mg/kg. Une seule injection intraveineuse (20 mg/kg) provoque le même
effet antiporphyrinogène.
Des études montrent que cette préparation est au
moins aussi efficace que l'hématine utilisée en général.
Exemple 7
On étudie l'effet biochimique d'un dérivé
d'hème stable et facilement soluble, préparé selon la procé-
dure de l'exemple 3, chez 10 malades atteints de porphyrie hépatique aigue, dans la phase dépourvue de symptômes de la maladie. Six malades atteints de porphyrie intermittente aigue (AIP) reçoivent 2 mg (deux) ou 3 mg d'hème par kg et par jour
dans les veines périphériques pendant quatre jours consécutifs.
Au cours du traitement, l'excrétion urinaire moyenne de porphobilinogène tombe de 194 (gamme de 60 à 465) à 17,2 Vmoles /24 heures et celle de l'acide delta-aminolévulique de
133 (gamme de 47 à 281) à 13,8 pmoles/24 heures (8,1 à 23,4).
Chez quatre malades atteints de porphyrie variée, l'adminis-
tration de 3 mg/kg/jour du dérivé d'hème diminue la protopor-
fyrine fécale moyenne de 650 (gamme de 193 à 1140) à 89 nmoles /g/jour, en poids sec (62 à 103) et la coproporfyrine de 232
(gamme de 102 à 360) à 23 nmoles/g en poids sec (8,5 à 40).
Deux malades souffrant d'AIP reçoivent trois traitements d'hème (3 ou 4 mg/kg/jour pendant trois ou quatre jours) au cours d'une attaque aigue. Chez une femme de 21 ans des symptômes abdominaux cessent pendant le deuxième jour
de traitement, à deux reprises. Chez un homme de 43 ans souf-
frant de douleurs abdominales et de neuropathie périphérique, la douleur cesse et la neuropathie commence à s'améliorer
après la dernière des quatre injections consécutives.
Une thrombophlébite n 'apparaît chez aucun des patients porphyriques au cours des 51 injections. On ne constate aucun autre effet secondaire ou anomalie dans la chimie du sang, y compris dans les études de coagulation. On en conclut que la nouvelle préparation d'hème est stre et
efficace dans le traitement de porphyries hépatiques aigues.
Exemple 8
Un comprimé par l'administration-orale compre-
nant l'arginate d'hémine conforme à la présente invention, comprend les matières suivantes: Matière Quantité (mg) Arginate d'hémine de l'Exemple 3 386,9 Amylum maidis 25,0 Lactose 50,0 Stearate de magnésium 4,2 Polyvidon K 30 24,9 Poids par comprimé: 491
Le comprimé ayant la composition indiquée ci-
dessus est fabriqué selon des procédures d'empastillage classiques.
Exemple 9
On produit ce comprimé de lysinate d'hémine en
utilisant les matières et la procédure indiquées dans l'exem-
ple 8, sauf que l'orginate d'hémine est remplacé par le
lysinate d'hémine.
Exemple 10
Une composition convenable pour l'injection
intraveineuse d'arginate d'hémine conforme à la présente inven-
tion comprend les matières suivantes: Matière Quantité (g.) Arginate d'hémine de l'exemple 3 5,24 Spir. Fort 10,50 Propylène glycol 42,00 Eau distillée 105
Exemple 11
On forme une solution pour injection intravei-
neuse contenant le lusinate d'hémine, en utilisant les matières selon les proportions qui sont indiquées dans l'exemple 10, sauf que l'on remplace l'arginate d'hémine par le lysinate
d'hémine préparé dans l'exemple 5.
Exemple 12
Afin d'illustrer davantage les résultats supé-
rieurs d'absorption fournis par l'arginate d'hémine et le lysinate d'hémine conformes à la présente invention, on traite
16 individus d'expérience en bonne santé, de la façon indi-
quée dans le Tableau III avec un produit parmi une solution d'arginate d'hémine, telle qu'indiquée dans l'exemple 10, des
-5 capsules d'arginate d'hémine ayant la composition du compri-
mé qui est décrite dans l'exemple 8, des capsules d'arginate d'hémine ayant la composition définie dans l'exemple 8 plus une quantité environ égale de vitamine C, des capsules de lysinate d'hémine ayant la composition du comprimé, qui est indiquée dans l'exemple 9, ou des capsules ne contenant que de l'hémine. Dans chaque cas, le fer du composant hème est le radioisotope 59Fe qui sert de marqueur. Le pourcentage
de fer d'hémine absorbé après administration de doses d'en-
viron 4 PCi de chacune des compositions, est déterminé par comptage dans le corps entier et par utilisation d'un compteur
à partir du flux sanguin périphérique. Les doses sont appli-
quées aux volontaires le premier ou le deuxième jour du test et des essais supplémentaires sont effectués sur chacun des
volontaires pendant huit jours, à partir des premiers essais.
Ainsi qu'on le constate à partir des données du Tableau III, la solution d'arginate d'hémine induit une plus forte absorption de fer que tout autre préparation, tandis que toutes les préparations conformes à la présente invention conduisent à des absorptions de 6 à 20 fois celle que permet
l'hémine seule.
TABLEAU III
Sujet NODésignation du Dose (Ci % absorbe, jours après administration Sujet N Désignation du Dose (Ci) produit ler 2ème 3ème 4ème 5ème 6ème 7ème Sème jour
1 A 3,8 100 99 92 6,7 6,7 6,1
2 A 4,3 100 99 98 74 13 7,9
3 B 4,1 100 87 29 4,4 4,2 3,8
4 B 4,0 100 91 55 1,2 1,2 1,1
C 4,o 100 94 19 4,1 3,9 3,7
6 C 3,4 100 100 40 4,0 3,0 2,5
7 D 3J5 100 19 3.3 2,8 2,8 2,5
8 D 4,0 100 78 4.8 4,8 4,7 4,4 "
9-16 E 4,0 100 0,15-0,3
A Solution d'arginate d'h6mine de l'exemple 10.
B Capsule d'arginate d'h6mine ayant la formulation décrite dans l'exemple 8 C Capsule d'arginate d'h6mine ayant la formulation décrite dans l'exemple 8 plus la vitamine C.
D Capsule de lysinate d'h6mine de l'Exemple 9.
E Capsule d'hémine.
Le fer dans chacune des matières d'h&mine est marqué avec le 59Fe.
Mi m3 M o4 On a ainsi mis au point une nouvelle matière pour le traitement de l'anémie et de la porphyrie; cette nouvelle substance est à la fois stable, utile et n'entratne
pas d'effets secondaires indésirables, comme une thrombo-
phlébite. La préparation et l'utilisation de ces matières ont été illustrées ci-dessus. De plus, on a décrit un procédé
de production d'un complexe d'hémine et d'aminoacides spé-
cifiques. Ainsi que cela ressort de ce qui précède, l'invention ne se limite nullement à ceux de ses modes de mise en oeuvre, de réalisation et d'application qui viennent d'être décrits de façon plus explicite; elle en embrasse au contraire toutes les variantes qui peuvent venir à l'esprit du technicien en la matière, sans s'écarter du cadre, ni de la
portée de la présente invention.
Claims (12)
1. Composition de matière utile dans le traite-
ment de l'anémie, caractérisée en ce qu'elle comprend un complexe soluble dans l'eau d'hémine et d'une matière choisie dans le groupe consistant en L-arginine et en L-lysine, selon une proportion molaire de 1:1 à 1:4, formé par la réaction de deux matières dans un mélange d'un solvant organique et d'eau à la température ambiante, sous une agitation vigoureuse
pendant 10 à 15 heures.
2. Composition suivant la revendication 1, carac-
térisée en ce que le solvant organique est de l'acétone.
3. Composition suivant la revendication 2, carac-
térisée en ce que le rapport d'acétone à eau est de 300:20,
en volumes.
4. Composition suivant la revendication 1, carac-
térisée en ce que le solvant organique est l'acétone, le rapport d'acétone à eau est de 300:20 en volumes et le rapport
molaire est d'environ 1:3.
5. Procédé de préparation d'un complexe soluble dans l'eau et physiologiquement actif d'hémine et d'une
matière choisie dans la classe consistant en L-arginine et L-
lysine, caractérisé en ce qu'on agite vigoureusement un mélange d'hémine et de cette matière choisie dans le groupe formé par
la L-arginine et la L-lysine, à la température ambiante pen-
dant une période de 10 à 15 jours, le rapport de l'hémine à la matière choisie dans le groupe formé par le L-arginine et la L-lysine étant de 1:1 à 1:4, en effectuant la réaction dans un mélange de solvant organique et d'eau se trouvant selon
un rapport en volumes de 300:10 à 300:25.
6. Procédé suivant la revendication 5, caracté-
risé en ce que le solvant organique est l'acétone.
7. Procédé suivant la revendication 6, caracté-
risé en ce que le rapport d'acétone à eau est de 300:20 en volumes.
8. Procédé suivant la revendication 5, caracté-
risé en ce que la proportion molaire est de 1:3 environ.
9. Procédé suivant la revendication 5, carac-
térisé en ce que la matière complexée avec l'hémine est la L-arginine.
10. Procédé suivant la revendication 5, caracté-
risé en ce que la matière complexée avec l'hémine est la L-lysine.
11. Procédé suivant la revendication 5, caracté-
risé en ce que le rapport d'acétone à eau est d'environ
300:20.
12. Procédé suivant la revendication 5, caracté-
risé en ce que le solvant organique est l'acétone, le rapport d'acétone à eau est de 300:20 en volumes et la proportion
molaire est d'environ 1:3.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GB08431398A GB2168354B (en) | 1984-12-12 | 1984-12-12 | Hemin compound |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
FR2574662A1 true FR2574662A1 (fr) | 1986-06-20 |
FR2574662B1 FR2574662B1 (fr) | 1990-03-02 |
Family
ID=10571084
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
FR848419134A Expired - Lifetime FR2574662B1 (fr) | 1984-12-12 | 1984-12-14 | Procede de preparation d'un nouveau complexe d'hemine et produit ainsi obtenu et medicaments le contenant |
Country Status (12)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JPH0647541B2 (fr) |
AT (1) | AT389308B (fr) |
BE (1) | BE901319A (fr) |
CA (1) | CA1242713A (fr) |
CH (1) | CH666273A5 (fr) |
DE (1) | DE3446887C2 (fr) |
FR (1) | FR2574662B1 (fr) |
GB (1) | GB2168354B (fr) |
LU (1) | LU85716A1 (fr) |
NL (1) | NL192682C (fr) |
SE (1) | SE457958B (fr) |
SU (1) | SU1384188A3 (fr) |
Families Citing this family (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPH0645681B2 (ja) * | 1986-02-05 | 1994-06-15 | 美浜 久春 | 修飾ヘム |
IT1245890B (it) * | 1991-04-12 | 1994-10-25 | Alfa Wassermann Spa | Formulazioni farmaceutiche per uso orale gastroresistenti contenenti acidi biliari. |
US7994217B2 (en) | 2002-05-02 | 2011-08-09 | Xanodyne Pharmaceuticals, Inc. | Prenatal multivitamin/multimineral supplement |
RU2611636C1 (ru) * | 2016-02-25 | 2017-02-28 | Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования Новосибирский государственный аграрный университет | Гематоген |
RU2671633C1 (ru) * | 2017-11-30 | 2018-11-06 | Общество с ограниченной ответственностью "ОКТАВА ХОЛДИНГ" | Высокоэффективный гематоген |
Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
FR2912M (fr) * | 1963-07-24 | 1964-11-09 | Rech S Pharma E R P H A R Soc | Dichlorhydrate d'hématoporphyrinate de procaine. |
Family Cites Families (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS4930521A (fr) * | 1972-07-17 | 1974-03-19 | ||
JPS5144623A (ja) * | 1974-10-14 | 1976-04-16 | Green Cross Corp | Chushayoasechirusarichirusanenno seiho |
DE2527158A1 (de) * | 1975-06-18 | 1976-12-23 | Herz Eberhard | Arzneimittel zur behandlung von infektionskrankheiten und von nicht nachweisbar durch mikroorganismen ausgeloeste entzuendungen in der human- und veterinaermedizin |
JPS6021570B2 (ja) * | 1978-07-04 | 1985-05-28 | 三共株式会社 | ド−パ類の高濃度製剤の製法 |
JPS5780317A (en) * | 1980-11-05 | 1982-05-19 | Sumitomo Chem Co Ltd | Preparation of pharmaceutical composition for injection |
JPS57209211A (en) * | 1981-06-18 | 1982-12-22 | Shiseido Co Ltd | Antimicrobial composition |
-
1984
- 1984-12-10 AT AT0390784A patent/AT389308B/de not_active IP Right Cessation
- 1984-12-10 SE SE8406263A patent/SE457958B/sv not_active IP Right Cessation
- 1984-12-12 GB GB08431398A patent/GB2168354B/en not_active Expired
- 1984-12-13 NL NL8403782A patent/NL192682C/nl not_active IP Right Cessation
- 1984-12-14 FR FR848419134A patent/FR2574662B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1984-12-19 BE BE0/214195A patent/BE901319A/fr not_active IP Right Cessation
- 1984-12-21 DE DE3446887A patent/DE3446887C2/de not_active Expired - Fee Related
- 1984-12-28 LU LU85716A patent/LU85716A1/fr unknown
-
1985
- 1985-01-07 CH CH45/85A patent/CH666273A5/de not_active IP Right Cessation
- 1985-01-09 SU SU3831925A patent/SU1384188A3/ru active
- 1985-01-23 JP JP60009302A patent/JPH0647541B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1985-02-06 CA CA000473658A patent/CA1242713A/fr not_active Expired
Patent Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
FR2912M (fr) * | 1963-07-24 | 1964-11-09 | Rech S Pharma E R P H A R Soc | Dichlorhydrate d'hématoporphyrinate de procaine. |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
ATA390784A (de) | 1989-04-15 |
LU85716A1 (fr) | 1985-07-24 |
GB2168354A (en) | 1986-06-18 |
SE8406263L (sv) | 1986-06-11 |
NL192682B (nl) | 1997-08-01 |
FR2574662B1 (fr) | 1990-03-02 |
CA1242713A (fr) | 1988-10-04 |
NL192682C (nl) | 1997-12-02 |
GB2168354B (en) | 1988-12-07 |
SU1384188A3 (ru) | 1988-03-23 |
DE3446887A1 (de) | 1986-07-03 |
GB8431398D0 (en) | 1985-01-23 |
SE457958B (sv) | 1989-02-13 |
DE3446887C2 (de) | 1994-05-05 |
CH666273A5 (de) | 1988-07-15 |
BE901319A (fr) | 1985-04-16 |
AT389308B (de) | 1989-11-27 |
JPS61172821A (ja) | 1986-08-04 |
NL8403782A (nl) | 1986-07-01 |
SE8406263D0 (sv) | 1984-12-10 |
JPH0647541B2 (ja) | 1994-06-22 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JPH0470317B2 (fr) | ||
FR2490493A1 (fr) | Composition pharmaceutique ou alimentaire contenant de l'a -cetoglutarate de pyridoxine, procede pour sa preparation | |
FR2574662A1 (fr) | Procede de preparation d'un nouveau complexe d'hemine et produit ainsi obtenu et medicaments le contenant | |
FI68970C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av en ny medicinskt anvaendbarhemin-foerening | |
EP2996688A1 (fr) | Composition a base d'un complexe de (+)-catechine et d'acide amine pour le traitement et la prevention du cancer | |
EP1409531B1 (fr) | L'heterocarpine, une proteine fixant le ghrh humain | |
CN107365375B (zh) | 一种对glp-1受体具有高亲和性的多肽化合物及其制备方法和应用 | |
WO1993014751A1 (fr) | Compositions pharmaceutiques contenant comme principe actif des associations de vanadium et/ou de niobium avec des derives du pyrocatechol | |
FR2534589A1 (fr) | Procede pour la preparation d'une solution a usage pharmaceutique contenant un nouveau complexe mixte polynucleaire de fer iii comme ingredient actif | |
CA2495972A1 (fr) | L'heterocarpine, une proteine d'origine vegetale aux proprietes anticancereuses | |
FR2686515A1 (fr) | Utilisation des derives du niobium comme principe actif de medicaments utiles dans le traitement et/ou la prevention des desordres du metabolisme des glucides et/ou des lipides. | |
CH675725A5 (fr) | ||
CN1118473C (zh) | 水溶性甾体类化合物生物碱盐,其制备方法及含有它们的药物组合物 | |
RU2203656C1 (ru) | Фармацевтическая композиция с антидиабетическим действием на основе производного оксованадия и способ его получения | |
KR100396986B1 (ko) | 누에분말로부터 α-글루코시다제 억제물질을 제조하는 방법 | |
CS247187B2 (cs) | Způsob výroby nového horninového komplexu | |
FR2630008A1 (fr) | Poudre de vers de terre sechee utile comme medicament et procede pour sa preparation | |
EP0412877A1 (fr) | Nouvelle forme galénique orale améliorant la biodisponibilité | |
FR2654620A1 (fr) | Nouveaux derives organiques de metal de transition a structure porphyrinique et composition therapeutique le contenant, en particulier activite hypoglycemiante. | |
DK172797B1 (da) | Fremgangsmåde til fremstilling af et fysiologisk virksomt, vandopløseligt hæminkompleks samt anvendelse af dette til fremst | |
CN1109545C (zh) | 螯合铁的制剂及其制备方法 | |
WO1990009977A1 (fr) | Complexe d'ion calcium avec au moins un acide insature, composition pharmaceutique l'incorporant | |
JPH111495A (ja) | アマノリ属海藻からのポリペプチドの製造方法 | |
BE887220A (fr) | Compositions antitumeurs | |
WO2000001396A1 (fr) | Composition pharmaceutique pour le traitement des dysfonctions sexuelles |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
CP | Supplementary protection certificate (spc) filed |
Free format text: PRODUCT NAME: HEMINE D ORIGINE HUMAINE; NAT. REGISTRATION NO/DATE: NL 18312 19950505; FIRST REGISTRATION: Spc suppl protection certif: 95C0042 Filing date: 19951013 |
|
TP | Transmission of property | ||
CP | Supplementary protection certificate (spc) filed |
Free format text: 95C0042, 951013 |
|
CR | Request for supplementary protection certificate laid open to the public (eec regulation of 18 june 1992) |
Free format text: 95C0042, 951013 |
|
CY | Supplementary certificate of protection granted (eec regulation of 18 june 1992) |
Free format text: 95C0042, 951013, EXPIRES:20091213 |
|
CP | Supplementary protection certificate (spc) filed |