FR2686515A1 - Utilisation des derives du niobium comme principe actif de medicaments utiles dans le traitement et/ou la prevention des desordres du metabolisme des glucides et/ou des lipides. - Google Patents

Abstract

L'invention concerne une nouvelle utilisation des dérivés du niobium à l'état d'oxydation 4 ou 5 comme principe actif pour la fabrication de médicaments utiles dans le traitement et/ou la prévention des désordres du métabolisme des glucides et/ou des lipides. Les dérivés du niobium utiles selon l'invention sont sous forme de sels minéraux ou de sels ou complexes organométalliques. Les médicaments sont utiles pour le traitement du diabète, de l'hypercholestérolémie, de l'hyperlipidémie, de l'hypertriglycéridémie, et des complications associées à ces pathologies.

Description

Utilisation des dérivés du niobium comme principe actif de médicaments utiles dans le traitement et/ou la prévention des désordres du métabolisme des glucides et/ou des lipides.

La présente invention concerne l'utilisation de dérivés du niobium comme principe actif de médicaments utiles dans le traitement et/ou la prévention des désordres du métabolisme des glucides et/ou des Lipides.

La recherche de nouveaux dérivés hypoglycémiants pour le traitement du diabète est très importante, car, dans L'état actuel, les substances disponibles (insuline, biguanides, chlofibrates, sulfamides, etc.) aident au contrôle de celui-ci via une régulation de la glycémie, traitent les "effets" du diabète et les troubles du métabolisme qui y sont associés, mais n'en traitent pas les causes inconnues par la plupart et ne le soignent pas. De plus, ces traitements sont de longue durée, généralement à vie, et contraignants pour t'individu (injections quotidiennes). Ils s'accompagnent donc forcément d'effets secondaires et de nouvelles pathologies apparaissent au cours des années (insulino-résistance, cécité, etc.).

Avec la découverte et L'étude depuis quelques années des oligo-éléments essentiels, certains ions métalliques ont été décrits comme ayant des propriétés insulinomimétiques. C'est le cas tout particulièrement des sels minéraux du vanadium comme cela ressort de la mise au point bibliographique intitulée "The bioinorganic Chemistry of Vanadium" effectuée récemment par Dieter
REHDER (Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1991, 30, 148-167) de certains dérivés du molybdène et d'autres du chrome (en particulier un peptide naturel non encore totalement identifié (nommé GTF, et un dérivé baptisé dithiochrome, cf. WO 91/01738, publié le 21.02.1991). De plus, il a été découvert de nombreuses métalloenzymes faisant intervenir le V, Cr ou Mo naturellement, ou en remplacement d'un autre métal manquant ou déficitaire.

l'hypothèse actuelle est que les ions métalliques comme le vanadate ont une action biologique importante par analogie avec les ions phosphate, en particulier car ils ont sensiblement la même taille et les mêmes longueurs de liaisons métal-oxygène.

De nombreux travaux ont été effectués concernant l'activité du vanadium dans le traitement de l'hyperglycémie. Il s'agit pour l'essentiel de documents de littérature scientifique où il n'est question que de dérivés minéraux du vanadium.

Dans la littérature depuis 1985, de nombreuses études décrivent les effets hypoglycémiants de dérivés minéraux d'ions vanadate (+5) ou vanadyle (+4). Une excellente mise au point bibliographique se trouve dans la Thèse de Doctorat en Pharmacie de
Jean-Jacques MONGOLD, septembre 1991, Université de Montpellier I,
France.

Le brevet européen EP-O 264 278 décrit des compositions à activité insulino-mimétique contenant des vanadates et des peroxovanadates minéraux.

Par ailleurs, le demanderesse a décrit dans ses demandes internationales WO 91/07406 et WO 91/13892 ainsi que dans sa demande française non encore publiée et déposée le 21 mai 1991 sous le numéro 91 06 174 des complexes organo-métalliques de métaux de transition à structure porphyrinique utiles notamment dans le traitement de l'hyperglycémie.

Le brevet européen EP-O 305 264 décrit des composés organominéraux de vanadyle obtenus à partir d'esters en C6-C10 de la cystéine.

Le brevet japonais JP 2 292 217 décrit une activité antidiabétique pour 7 complexes vanadyle-dioxo (tartrate, gluconate, malonate, oxalate, lactate, salycilate et acétyl-acétonate), ainsi que pour 2 complexes vanadyle-monoamino-monothio : le complexe de l'ester méthylique de la cystéine avec le vanadyle et celui de la 2-amino-éthane-thiol.

Des sels minéraux du niobium ainsi que quelques dérivés organiques du niobium (cyclopentadiényles et isothiocyanates) ont d'autres utilisations médicales (dentifrice, agent de contraste pour radiographie ou imagerie RMN, ou utilisation en cancérologie).

Ils sont donc administrés à des humains et leur toxicité est e connue. Par exemple, le Merck Index, Il Edition, signale que le chlorure d'oxovanadate (VOICI3 produit nO 9834) a une dose létale orale DL50 = 140 mg/kg pour des rats (ce qui fait 41,2 mg de métal/ kg), alors que le chlorure de niobium (NbCl5 produit n0 6473) a une dose létale orale DL50 = 830 mg/kg pour des souris (ce qui fait 285 mg de métal/kg). Il semblerait donc que le niobium ait une toxicité moindre que le vanadium, qui lui-même est beaucoup moins toxique que le chrome VI.

La synthèse de dérivés ou de complexes du niobium est bien connue : par exemple elle peut se faire suivant les méthodes répertoriées par Leopold Gmelins, et décrites dans : Handbuch der anorganischen Chemie, 8 Auflage, Niobium (System Nummer 49),
Teil B4, Verbindungen, VerlagChemie-GMBH, Weinheim/Bergstrasse, 1973, en particulier aux pages 334-472 pour ce qui est des complexes organiques. Les sels minéraux du niobium peuvent être préparés suivant des procédures connues et décrites par exemple dans l'ouvrage ci-dessus, des sulfates de niobium à la page 303.

Des alcoxydes de niobium, des dialkylamides de niobium et des aminoalcoxydes de niobium peuvent également être préparés en suivant par exemple les procédures décrites dans les brevets
EP O 450 717 et EP 0 442 563.

Des complexes de niobium avec des hydroxy acides (comme les acides tartrique, lactique, glycolique et malique), peuvent être préparés en suivant par exemple les procédures décrites par
E. RUZDIC et N. BRNICEVIC dans Inorganica Chimica Acta, 1984, 88, 99-103.

Des complexes peroxo de niobium avec des dérivés organiques comme les acides tartrique, lactique, glycolique, dipicolinique et malique peuvent être préparés en suivant par exemple les procédures décrites par A.C. Dengel et W.P. Griffith, Polyhedron, 1989, 8, 1371-1377.

A l'heure actuelle, le niobium n'est nullemnet considéré comme un oligo-élément essentiel et n'est pas utilisé pour la prévention ou le traitement des désordres du métabolisme des glucides et/ou des lipides.

Par ailleurs, l'analogie avec les ions phosphates qui peut être faite, comme on l'a vu ci-dessus dans le cas du vanadium, n'est nullement justifiée dans le cas du niobium.

Donc, rien ne rendait évident que le niobium présenterait une activité thérapeutique similaire à celle du vanadium dans le traitement du diabète et des maladies associées.

Or, la demanderesse a maintenant découvert que des dérivés du niobium au degré d'oxydation 4 ou 5 avaient une activité comparable à celle des vanadyle et vanadate dans le traitement du diabète et de façon plus large s'avéraient actifs pour le traitement et la prévention des désordres du métabolisme des glucides et/ ou des lipides et des complications associées à ces pathologies.

La demanderesse a découvert que cette activité pouvait être encore notablement accrue par complexation desdits dérivés par différents ligands organiques.

D'une façon générale, on entendra par complexe selon l'invention le produit de réaction d'un dérivé du niobium au degré d'oxydation 4 ou 5 avec un ligand organique. Il s'agit, en général, de mélanges de complexes correspondant à la fixation par des liaisons à 1 et/ou 2 électrons d'un nombre variable d'hétéroatomes suivant le ligand utilisé dont la disposition spatiale autour du métal et le degré de coordination du métal peuvent varier
Les complexes ci-dessus ayant la particularité de se former très facilement par contact, soit en solution, soit en suspension, d'un dérivé du niobium au degré d'oxydation 4 ou 5 avec un ligand organique, l'invention couvre non seulement l'utilisation desdits complexes déjà formés comme principe actif pour la fabrication d'un médicament utile dans le traitement et la prévention des désordres du métabolisme des glucides et/ou des lipides, mais également l'utilisation du mélange des deux types de constituants (dérivé du niobium au degré d'oxydation 4 ou 5 et ligand organique) dont la complexation sera réalisée in vivo lors de l'administration de la composition pharmaceutique.

On désignera par "association" aussi bien le mélange des deux types de constituants que le produit de la réaction de complexation.

Ainsi, selon une caractéristique essentielle, la présente invention concerne une nouvelle utilisation des dérivés du niobium à l'état d'oxydation 4 ou 5 comme principe actif pour obtenir un médicament utile dans le traitement des désordres du métabolisme des glucides et/ou des Lipides.

Parmi les maladies dont le traitement ou la prévention est particulièrement visé dans le cadre de la présente invention, on citera en tout premier lieu le diabète mais également l'hypercholestérolémie, l'hyperglycéridémie, l'hyperlipidémie ainsi que les maladies associées à ces pathologies.

A titre d'exemples de pathologies associées, on citera l'hypertension artérielle, l'arthériosclérose, l'insuffisance cardiaque, l'ischémie périphérique ou des pathologies oculaires évoluant vers la cécité.

Selon une première variante de l'invention, le niobium est sous la forme d'un dérivé minéral.

Avantageusement, ce dérivé minéral est soluble dans l'eau.

On choisira, de préférence parmi ces sels, des sels donnant des solutions de pH compris entre 3 et 9, de préférence proche de la normalité.

A titre d'exemples de dérivés minéraux utilisables, on citera les oxydes, sulfates, halogénures, chlorhydrates, métallates de sels alcalins ou d'ammonium, ainsi que leurs hydrates ou leurs complexes avec un solvant.

A titre d'oxyde, on citera tout particulièrement Nib205.

A titre de chlorure, on citera NbCl4 et NbC15.

Parmi les sulfates préférés, on citera tout particulièrement celui répondant à la formule (NH4)3Nb(S04)4.

A titre de complexe de ces dérivés minéraux avec un solvant, on citera par exemple le complexe entre NbCl4 et le THF.

Les dérivés organiques utilisables selon L'invention sont tout particulièrement sous la forme de sels ou de complexes dans lesquels le niobium se trouve au degré d'oxydation 4 ou 5.

Parmi les sels ou complexes organiques avec le niobium, on citera tout particulièrement ceux avec des dérivés organiques contenant au moins un hétéro-atome ou une fonction à caractère électro donneur susceptible de donner un ou deux électrons.

A titre d'hétéro-atome à caractère électro donneur, on citera l'oxygène, L'azote, le soufre.

A titre de fonctions à caractère électro donneur, on citera des fonctions acide carboxylique, acide sulfurique, acide phosphorique, amine, alcool, thiol, éther, thioéther.

A titre de dérivés organiques préférés, on citera les complexes du niobium avec des ligands comportant au moins un doublet électronique libre, de préférence plusieurs, c'est-à-dire avec des dérivés organiques dits polydentates, et en particulier bidentates, tridentates et tétradentates.

Comme famille de complexes préférés, on peut citer en exemple, sans être limitatif, les complexes du niobium avec les amines, les polyamines, les alcools, les polyols, les sucres, les polymères de sucres, les nucléotides, les thiols, les amino-acides, les amino-alcools, les guanines, les oxymes, les dicétones-1,3, les acides carboxyliques, phosphoriques, sulfuriques, carboxydi thioniques, carbamadithioîques, les phénols, les catéchols, les bases de Schiff, les protéines, les peptides, les dérivés polyfonctionnels contenant des hétéroatomes comme l'oxygène, le soufre, l'azote, des cycles contenant ces hétéroatomes.

Ces dérivés organiques et complexes ont l'avantage de se former aisément par contact dudit ligand avec un dérivé minéral ou un sel organique de niobium à l'état d'oxydation 4 ou 5 soit en solution, soit en suspension, dans un solvant. On se reportera aux exemples de synthèse donnés à titre d'exemples illustratifs mettant en évidence la simplicité de formation des complexes et sels organiques du niobium où le niobium est un degré d'oxydation 4 ou 5, utiles selon l'invention.

Comme dérivé du niobium utile pour la préparation des complexes ou association utiles selon la présente invention, on citera les oxydes, halogénures, en particulier chlorure, oxyhalogénures, sulfate, métallate de métal alcalin ou d'ammonium, acétate, acétylacétonate ainsi que leurs dérivés sous forme d'hydrate ou de complexe avec un solvant.

A titre d'exemples de sels et complexes utilisables selon l'invention, on citera les oxalate, tartrate, alcoolate, catécholate.

Parmi les familles de complexes ou association préférés selon l'invention, on citera
- les complexes ou association du niobium à l'état d'oxydation 4 ou 5 avec L'inositol, le phosphate d'inositol ou leurs dérivés,
- les complexes ou association du niobium au degré d'oxydation 4 ou 5 avec les acides aminés et leurs dérivés, en particulier leurs dérivés sous forme d'amide ou d'amine tertiaire ou secondaire,
- les complexes ou association du niobium au degré d'oxydation 4 ou 5 avec des composés organiques renfermant un cycle renfermant au moins deux atomes d'azote.

A titre d'exemple de tels composés organiques, on citera des dérivés d'imidazole, de pyrazole, de base purique, de base pyrimidique, ou des dérivés contenant un macrocycle polydentate contenant 6 à 30 atomes dont au moins 3 hétéroatomes.

- des complexes ou association du niobium au degré d'oxydation 4 ou 5 avec des dérivés des dithiocarbamates.

Un avantage important des complexes utiles selon l'invention est qu'ils se forment généralement aisément par simple mise en contact du ligand organique avec le dérivé du niobium au degré d'oxydation 4 ou 5.

Cette réaction se fait le plus souvent à température ambiante ou à une température modérée, généralement inférieure à 500C.

Cette réaction peut être réalisée soit en solution dans l'eau, soit dans un solvant.

A titre de solvant, on citera les mélanges hydroalcooliques, par exemple les mélanges contenant 100 à 70 % d'eau pour O à 30 % d'alcool.

L'alcool entrant dans la constitution du milieu hydroalcoolique est avantageusement choisi parmi les alcools en C1 -C4 linéaires ou ramifiés, avantageusement l'alcool éthylique.

On peut également réaliser la réaction en suspension dans un agent organique. A titre d'exemple, on citera le THF, le DMF, le dichlorométhane.

Les complexes organo-métalliques décrits précédemment sont utilisés pour la préparation de médicaments utiles dans le traitement ou la prévention de maladies telles que le diabète, l'hypercholestérolémie, l'hypertriglycéridémie, l'hyperlipidémie ainsi que des complications associées à ces pathalogies.

Comme on l'a dit précédemment, le niobium se trouve au degré d'oxydation 4 ou 5 dans les dérivés minéraux ou organométalliques utiles selon l'invention.

Selon une variante particulièrement avantageuse, il s'y trouve au degré d'oxydation 5.

Par ailleurs, la demanderesse a constaté de façon tout à fait surprenante que l'utilisation d'un mélange d'un dérivé minéral ou d'un complexe de niobium utile selon l'invention avec un dérivé minéral ou un complexe d'un dérivé du vanadium au degré d'oxydation 4 ou 5 permettait d'obtenir des effets antidiabétiques à des doses plus faibles que ce que l'on pourrait attendre compte tenu de l'activité de chacun des deux dérivés ou complexes. L'invention concerne donc également l'utilisation d'un mélange d'un sel ou complexe du niobium au degré d'oxydation 4 ou 5 et d'un sel ou complexe du vanadium au degré d'oxydation 4 ou 5, comme matière active pour la fabrication d'un médicament utile pour le traitement ou la prévention des désordres du métabolisme des glucides et/ou des lipides, notamment du diabète.

A titre de mélange synergique, on citera par exemple, le mélange des complexes du niobium et du vanadium avec la proline, plus particulièrement celui d'un mélange d'un complexe de la proline avec le vanadium 4 et d'un complexe de la proline avec le niobium 5.

La présente invention concerne donc l'utilisation dans des compositions pharmaceutiques des complexes décrits précédemment ou du mélange de leurs deux constituants non encore complexé mais susceptibles de se complexer dans l'organisme après administration de la composition pharmaceutique.

Les compositions pharmaceutiques renfermant les complexes ou associations de L'invention pourront se trouver sous différentes formes. Les dérivés du niobium, sous forme de sels, complexes ou mélanges de l'invention seront incorporés dans un excipient, véhicule, ou support pharmaceutiquement acceptable.

Comme excipients, véhicules ou supports pharmaceutiquement acceptables, on peut utiliser tout excipient, véhicule ou support bien connu de l'homme de l'art. On peut citer par exemple, et de façon non limitative le lactose, l'amidon de mais, le glucose, la gomme arabique, l'acide stéarique ou le stéarate de magnésium, la dextrine, le mannitol, le talc ou une huile d'origine naturelle riche en acides gras insaturés essentiels, etc. En particulier, si cela s'avère éventuellement nécessaire, on peut utiliser d'autres additifs biens connus de l'homme de l'art tels que des stabilisants, des desséchants, des liants, des tampons de pH, etc.

Un avantage des complexes décrits précédemment est qu'ils pourront être utilisés directement sans purification préalable autre que l'élimination du solvant, en particulier lorsqu'il s'agit d'un solvant organique.

Les compositions pharmaceutiques peuvent être administrées de différentes manières, en particulier par voie orale, permuqueuse (linguale, nasale, oculaire). Elles peuvent être également sous forme injectable et destinées à une injection souscutanée, intramusculaire ou intraveineuse.

Elles peuvent également être utilisées en application locale, par exemple sous forme de patchs.

Les associations organo-métalliques représentent avantageusement de 5 à 80 % en poids par rapport au poids total de la préparation pharmaceutique, et se trouvent incorporées dans un excipient, véhicule ou support pharmaceutique acceptable et compatible avec le mode d'administration envisagée.

Les compositions pharmaceutiques selon l'invention lorsqu'elles sont destinées à une administration orale contiennent avantageusement de 10 à 5 000 nanomoles de dérivé métallique par dose.

Les compositions sous forme de formulations injectables contiennent avantageusement de 20 à 10 000 nanomoles de dérivé métallique par dose injectable de 1 à 10 ml.

Les compositions destinées à une application locale, en particulier sous forme de patch, contiennent avantageusement de 0,1 à 100 micromoles de dérivé métallique par dose applicable.

Les exemples suivants sont donnés à titre purement illustratif et nullement limitatif de l'invention. Ils mettent en évidence la facilité de préparation des sels et complexes utiles selon l'invention, l'utilisation des différents dérivés du niobium pour préparer des compositions pharmaceutiques et l'efficacité de la matière active.

Exemple 1
Préparation d'un oxalate de niobium :
On prépare une solution aqueuse concentrée de Nb205 à laquelle on ajoute une solution saturée et chaude de monooxalate de sodium NaHC204. En refroidissant il précipite du monooxalate de sodium qu'on filtre. On abandonne ensuite cette solution sous la hotte aspirante jusqu'à ce qu'environ les deux tiers de l'eau se soient évaporés. Les cristaux incolores apparus sont filtrés, lavés à l'alcool et séchés sous vide.

Exemple 2
Préparation d'un tartrate de niobium
On prépare une solution aqueuse de Nb205 à laquelle on ajoute une solution de monotartrate d'ammonium C 4H9O6N. On chauffe ensuite cette solution à 850C durant 2 h en laissant l'eau s'évaporer. En refroidissant par un bain eau-glace rien ne précipite. La solution est alors concentrée sous vide jusqu'à 10 ml environ, et précipitée par addition d'alcool. On filtre et lave le précipité à l'alcool, puis on le sèche sous vide.

Exemple 3
Préparation d'un alcoolate de niobium :
On coule une solution de 5 mmol de NbCl :THF dans du THF
4xane, de 20 mmol anhydre sous azote, sur une suspension dans de l'hexane, de 20 mmol de L'alcoolate de lithium du phytol, alcoolate préparé in situ pré
o cédement par addition à O C de 20 mmol de nBuLi sur 20 mmol de phytol. On chauffe ensuite cette solution à 450C durant 2 h. Les solvants sont ensuite évaporés sous vide et le produit séché à 400C à la pompe à palettes.

Exemple 4
Préparation d'un complexe mixte d'éthanolate de niobium et de prolinol :
On prépare une solution de 2 mmol de Nb(OEt)5 dans du toluène à laquelle on ajoute une solution de 4 mmol de 2pyrrolidine méthanol dans du toluène. On chauffe ensuite cette solution à 850C durant 5 h. En refroidissant par un bain eau-glace rien ne précipite. La solution est alors évaporée sous vide à cette température.

Exemple 5
Préparation d'un catécholate de niobium
Une solution de 2,5 mmol de NbCl5 dans du toluène anhydre est chauffée au reflux sous azote, puis on y ajoute de 20 mmol de catéchol recristallisé. On chauffe ensuite cette solution à 850C durant 16 h. En refroidissant il précipite des aiguilles rouges. On place le tout au froid (+60C) durant 48 h, puis on filtre le précipité, qu'on lave à l'hexane, puis sèche sous vide.

Exemple 6
Préparation d'un complexe de niobium et de pyridine
On additionne un excès de pyridine à une solution de 5 mmol de NbCl4:THF dans de l'éthanol absolu. On laisse sous agitation toute la nuit, puis on refroidit à O 0C et on filtre le précipité rouge qui se forme. Ce précipité est séché sous vide à 300C.

Exemple 7
Préparation d'un dérivé de niobium avec l'acide diéthylcarbamadi thionique :
On fait réagir 1,25 mmol NbCl4:THF avec 5 mmol de
Et2NCS2Na dans 35 ml d'acétonitrile durant 2 h, puis on évapore le solvant sous vide. Le composé pourpre foncé obtenu est séché à SO0C sous vide de la pompe à palettes.

Exemple 8
Préparation d'un complexe de niobium et de diéthylamine
On additionne 4 équivalents de diéthylamine à une solution aqueuse de Nib 205 (fraîchement préparé). On laisse sous agitation 4 h, puis on évapore l'eau à 700C au rotavapor.

Exemple 9
Préparation d'un complexe de niobium et d'oléylamine
On additionne 2 équivalents d'une solution alcoolique d'oléylamine à une solution aqueuse de Nb205. On laisse sous agita
o tion une nuit, puis on évapore l'eau à 45 C sous vide.

Exemple 10
Préparation d'un dérivé de niobium avec un aminodiol
On fait réagir 2 équivalents d'une solution aqueuse d'hydroxy-2,3 propylamine avec une solution aqueuse de Nb205. On
o porte au reflux durant une nuit, puis on évapore l'eau à 60 C sous vide de la trompe à eau. Le composé obtenu est ensuite séché à 55 0C sous vide de la pompe à palettes.

Exemple 11
Préparation d'un complexe de proline avec du niobium 5
Dans une solution de TKF anhydre et sous azote, on suspend 25 millimoles de L-proline (2,875 g), puis on ajoute en une seule fois 5 millimoles de NbCl5 (1,35 g). La solution jaune qui en résulte devient de plus en plus foncée très rapidement (orange, puis rouge, puis brune, puis noire avec des reflets bleus) au fur et à mesure que la proline de dissout. Puis elle se décolore très rapidement jusqu'à devenir très légèrement jaune. On ajoute un peu de méthanol, puis on évapore les solvants sous vide (trompe à eau)
o en chauffant à 40 C. On parfait le séchage sous vide de la pompe à palettes, à 750C. Il en résulte une très fine pellicule jaune-clair sur le ballon, pratiquement indécollable.Pour récupérer le produit, on le dissout dans 50 ml d'eau et on le transvase dans un flacon, ou il se solidife en une sorte de gélatine blanche.

Exemple 12
Préparation d'un sel de proline avec du niobium 4 :
Dans une solution de THF anhydre et sous azote, on suspend 20 millimoles de L-proline (2,3 g), puis on ajoute en une seule fois 5 millimoles du complexe du chlorure de niobium avec le
THF soit NbCl4:THF (1,895 g). La solution rouge-ocre qui en résulte devient rapidement de plus en plus foncée (brune-noire avec des reflets jaune-vert). On ajoute un peu de méthanol, puis on évapore o les solvants sous vide (trompe à eau) en chauffant à 40 C. Il en résulte un produit gommeux foncé très hygroscopique.

Exemple 13
Préparation de complexes du pyrazole avec le niobium 5 :
On ajoute 2,5 mmol (0,675 g) de NbCl5 dissous dans 15 ml de THF à une solution de THF anhydre sous azote contenant 0,851 g (12,5 mmol) de pyrazole. Le mélange obtenu se colore en jaune foncé très rapidement. Après 2 h d'agitation, on évapore le solvant, puis
o sèche à la pompe à palettes à 45 C durant 3 h.

Exemple 14
Préparation de complexes de la cytosine avec le niobium 5 :
5 mmol de cytosine (0,556 g) sont mises en suspension dans 20 ml de THF anhydre sous azote, puis on ajoute 15 ml d'une solution de THF contenant 2,5 mmol de NbCl5 (0,675 g). Tout le précipité blanc en suspension se colore petit à petit en jaune.

Après 3 h, on ajoute du méthanol, le mélange se transforme alors en un gel blanc.

Exemple 15
Préparation de complexes 1/1 d'inositol hexaphosphate (acide physique) et de niobium
Dans 10 ml de THF anhydre où l'on a suspendu 2,5 mmol du sel de sodium de l'acide phytique, on additionne 2,5 mmol de pentachlorure de niobium Nb(Cl)5 (0,675 g) dissous dans 15 ml de THF. La solution jaune devient blanche et il demeure une poudre blanche en suspension. Après 2 h d'agitation, on ajoute 15 ml de MeOH. Puis on évapore les solvants au rotavapor.

Exemple 16
Formulation dans n'importe quel diluant ou excipient pharmaceutiquement acceptable a) Exemple de composition pour administration par voie orale
Un complexe de métal préparé suivant l'un quelconque des exemples 1 à 15 est mélangé dans un broyeur, à raison de 10 à 5 000 nanomoles de métal (de préférence de 20 à 250 nanomoles), à un polymère de sucre, par exemple du dextran ou de la cellulose, avec du stéréate de zinc, en quantités suffisantes pour réaliser un comprimé de 100 milligrammes, qui est ensuite enrobé de gomme arabique et de sorbitan monostérate. Avantageusement, on peut préparer des gelules gastrorésistantes à bases de gélatine, de dioxyde de titane et d'ester de cellulose.

b) Exemple de composition pour administration par injection
Un complexe de métal préparé suivant l'un quelconque des exemples 1 à 15 et qui est soluble dans l'eau, est dissous à raison de 20 à 10 000 nanomoles de métal (de préférence de 50 à 500 nanomoles), dans 1 à 10 millilitres d'eau désionisée stérile (de préférence de 2 à 4 millilitres), puis il est ajusté en pH et en sels minéraux de manière à être le plus proche possible du sérum physiologique (pH 7,4 et 9 g/l), par des acides des bases, ou des sels minéraux constitués d'éléments qu'on trouve dans le sang, de préférence H+, HO , Na +, Cl c) Exemple de composition pour application locale ::
Un complexe de métal préparé suivant l'un quelconque des exemples 1 à 15 précédents est émulsifié, micronisé ou suspendu à raison de 0,1 à 100 micromoles de métal (de préférence de 1 à 20 micromoles), dans une émulsion d'eau, de glycérol, de mono-, diet triglycérides d'acides gras, et d'alcools gras.

Exemple 17
Détermination d'un effet hypoglycémiant :
L'injection de 60 mg/kg de streptozotocine par voie intraveineuse chez Le rat provoque, dans les 24 h suivant l'injection, l'induction d'un diabète sucré stable, irréversible et sensible à I 'insuline. L'hyperglycémie consécutive peut être réduite par l'administration de substances à propriétés hypoglycémiantes.

a) Protocole
Les tests ont été réalisés sur des rats mâles de souche Wistar (6 par lot), provenant du centre d'élevage de la
Faculté de Pharmacie de Montpellier.

Les animaux sont maintenus en observation pendant 4 j avant le début des essais. En début d'essai les animaux pèsent en moyenne 180 g. Pendant la période d'observation les animaux, répartis par cage de 3, reçoivent nourriture et eau de boisson ad libitum et sont soumis à une température comprise entre 21 et 230C et à un cycle jour/obscurité de 12 h.

Dans tous les essais, le diabète a été induit par injection de streptozotocine SIGMA en tampon citrate à pH 4,5.

Les animaux d'un poids moyen de 180 g sont anesthésiés à l'éther. Une injection intraveineuse de streptozotocine est pratiquée au niveau de la veine du pénis ; une glycémie de contrôle est effectuée 72 h après l'administration de la streptozotocine ; seuls les animaux présentant une glycémie supérieure ou égale à 3 g/l (en moyenne 3,8 g/l) sont sélectionnés et soumis au traitement par la substance testée.

Les dérivés et complexes du niobium ont été administrés dans les conditions suivantes d'injection :
on a administré des doses correspondant à 120 micromoles de niobium les deux premiers jours et 60 micromoles les 13 jours suivants.

Le contrôle de la glycémie est effectué le matin à 9 h, moment de la journée où la glycémie des rats diabétiques témoins ou traités, soumise à de grandes variations durant la journée, est la plus élevée. Des rats diabétiques ne reçoivent que l'excipient (sérum physiologique) et servent de témoins diabétiques ; enfin des rats "témoins blancs" de même poids, n'ayant pas reçu d'injection de streptozotocine sont conservés afin de comparaison des consommations d'eau et de nourriture.

b) Résultats
Le contrôle quotidien de la glycémie ne nous a pas permis de mettre en évidence l'effet hypoglycémiant durant les deux premiers jours du traitement. Une chute importante et significative de la glycémie par rapport à celle des rats témoins apparaît dès les jours suivants et se maintient dans la plupart des cas même après arrêt du traitement. Celle-ci est accompagnée d'une réduction également significative de la polyphagie et de la polydipsie, qui elles se manifestent dès les premiers jours. Les consommations de nourriture et d'eau recouvrent des valeurs tendant à se rapprocher de celles des rats témoins non diabétiques.

On donne dans les figures jointes en annexe les consommations d'eau, de nourriture et l'évolution de la glycémie des rats traités par différents dérivés du niobium.

Les résultats sont représentés, pour chaque dérivé, sous forme de diagramme-barre ; la barre noire correspondant aux résultats obtenus avec les témoins diabétiques et la barre hâchurée correspondant aux résultats obtenus avec les rats traités par des dérivés utiles selon l'invention.

Les figures la, lb et îc représentent respectivement les variations de consommation d'eau, de nourriture et les variations du taux de glycémie au cours du temps pour un lot de rats diabétiques traités par le sulfate de niobium répondant à la formule (NH4)3Nb(S04)4 et référencé "sulfate" sur les figures, en compa raison avec les résultats obtenus pour un lot de rats diabétiques non traités.

Les figures 2a, 2b et 2c représentent respectivement les variations de consommation d'eau, de nourriture et les variations du taux de glycémie au cours du temps pour un lot de rats diabétiques traités par le produit de l'exemple 4 en comparaison avec les résultats obtenus pour un lot de rats diabétiques non traités.

Les figures 3a, 3b et 3c représentent respectivement les variations de consommation d'eau, de nourriture et les variations du taux de glycémie au cours du temps pour un lot de rats diabétiques traités par le produit de l'exemple 7 en comparaison avec les résultats obtenus pour un lot de rats diabétiques non traités.

Les figures 4a, 4b et 4c représentent respectivement les variations de consommation d'eau, de nourriture et les variations du taux de glycémie au cours du temps pour un lot de rats diabétiques traités par le produit de l'exemple 1 en comparaison avec tes résultats obtenus pour un lot de rats diabétiques non traités.

Les figures 5a, 5b et 5c représentent respectivement les variations de consommation d'eau, de nourriture et les variations du taux de glycémie au cours du temps pour un lot de rats diabétiques traités par le produit de l'exemple 13 en comparaison avec les résultats obtenus pour un lot de rats diabétiques non traités.

Les figures 6a, 6b et 6c représentent respectivement les variations de consommation d'eau, de nourriture et les variations du taux de glycémie au cours du temps pour un lot de rats diabétiques traités par le produit de l'exemple 14 en comparaison avec les résultats obtenus pour un lot de rats diabétiques non traités.

Les figures 7a, 7b et 7c représentent respectivement les variations de consommation d'eau, de nourriture et les variations du taux de glycémie au cours du temps pour un lot de rats diabétiques traités par le produit de exemple 15 en comparaison avec les résultats obtenus pour un lot de rats diabétiques non traités.

On notera que les valeurs données dans ces figures sont des moyennes obtenues pour l'ensemble d'un lot.

Comme dans certains cas, un ou deux animaux du lot ne sont pas corrigés, ces moyennes sont légèrement supérieures aux paramètres correspondants des sujets sains.

On a constaté une très nette diminution de la consommation d'eau et de nourriture accompagnée d'une chute importante de la glycémie.

Par ailleurs, l'évolution pondérale ainsi que celle du ratio consommation de nourriture/prise de poids mettent clairement en évidence un effet hypoglycémiant qu'aucun traitement actuel du diabète ne procure puisqu'en particulier il se prolonge dans la majorité des cas après arrêt du traitement.

Par ailleurs, il est à noter que l'observation des paramètres subjectifs, tels que l'aspect des animaux et leur comportement, montre également l'effet positif du traitement.

La mesure du taux de cholestérol et de triglycérides met également en évidence une amélioration.

Tout comme l'homme, les rats diabétiques développement des désordres métaboliques (hypercholestérolémie, hyperlipidémie, hypertriglycéridémie...) ainsi que des pathologies telles qu'hypertension artérielle, arthériosclérose, insuffisance cardiaque, ischémie périphérique, ou encore des pathologies oculaires évoluant vers la cécité.

On a montré que sur des rats traités, devenus normoglycémiques, n'apparaissaient pas les désordres et complications cidessus décrits.

Claims (13)

REVENDICATIONS

1. Utilisation des dérivés du niobium à l'état d'oxydation 4 ou 5 comme principe actif pour la fabrication de médicaments utiles dans le traitement et/ou la prévention des désordres du métabolisme des glucides et/ou des lipides.

2. Utilisation selon la revendication 1, caractérisée en ce que le dérivé du niobium à l'état d'oxydation 4 ou 5 est un dérivé minéral.

3. Utilisation selon la revendication 2, caractérisée en ce que ledit dérivé minéral est soluble dans l'eau.

4. Utilisation selon la revendication 3, caractérisée en ce que le dérivé minéral soluble dans l'eau conduit à des solutions de pH compris entre 3 et 9, de préférence voisin de 7.

5. Utilisation selon la revendication 1, caractérisée en ce que le niobium est sous forme d'un dérivé organique où le niobium est au degré d'oxydation 4 ou 5, ledit dérivé étant un sel organique ou un complexe organique.

6. Utilisation selon la revendication 5, caractérisée en ce que ledit dérivé organique contient au moins un hétéro-atome ou une fonction à caractère électro donneur.

7. Utilisation selon la revendication 5 ou 6, caractérisée en ce que le dérivé organique est un complexe avec un ligand portant au moins un doublet électronique libre.

8. Utilisation selon l'une des revendications 5 à 7, caractérisée en ce que le dérivé du niobium est un sel ou un complexe avec un produit organique appartenant à la famille des amines, polyamines, alcools, polyols, sucres, polymères de sucres, nucléotides, thiols, amino-acides, amino-alcools, guanines, oxymes, dicétones-1,3, acides carboxyliques, phosphoriques, sulfuriques, carboxydithioiques, carbamadithioiques, phénols, catéchols, bases de Schiff, protéines, peptides, dérivés polyfonctionnels contenant des hétéro-atomes comme l'oxygène, le soufre, L'azote, des cycles contenant ces hétéro-atomes.

9. Utilisation selon l'une des revendications 1 à 8, caractérisée en ce que le dérivé du niobium est mélangé à un sel ou complexe du vanadium où le vanadium est au degré d'oxydation 4 ou 5.

10. Utilisation d'un mélange de complexes du niobium au degré d'oxydation 4 ou 5 avec la proline et de complexes du vanadium au degré d'oxydation 4 ou 5 avec la proline comme principe actif pour la fabrication d'un médicament utile pour le traitement du diabète.

11. Utilisation selon l'une des revendications 1 à 10, caractérisée en ce que ledit médicament est utile pour le traitement du diabète

12. Utilisation selon l'une des revendications 1 à 10, caractérisée en ce que ledit médicament est utile pour le traitement ou la prévention du diabète, de l'hypercholestérolémie, de l'hyperlipidémie ou de l'hypertriglycéridémie des complications associées à ces pathologies.

13. Utilisation selon l'une des revendications 1 à 12 caractérisée en ce que le niobium est au degré d'oxydation 5.