EP0624092A1 - Utilisation des derives du niobium comme principe actif de medicaments utiles dans le traitement et/ou la prevention des desordres du metabolisme des glucides et/ou des lipides - Google Patents

Utilisation des derives du niobium comme principe actif de medicaments utiles dans le traitement et/ou la prevention des desordres du metabolisme des glucides et/ou des lipides

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EP0624092A1
EP0624092A1 EP93904111A EP93904111A EP0624092A1 EP 0624092 A1 EP0624092 A1 EP 0624092A1 EP 93904111 A EP93904111 A EP 93904111A EP 93904111 A EP93904111 A EP 93904111A EP 0624092 A1 EP0624092 A1 EP 0624092A1
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EP
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niobium
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organic
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EP93904111A
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German (de)
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Jean-Claude Maurel
Renaud Kiesgen De Richter
Eric Rose
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Ir2m
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Ir2m
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    • C07F9/90—Antimony compounds
    • C07F9/902—Compounds without antimony-carbon linkages

Definitions

  • niobium derivatives as active principle of medicaments useful in the treatment and / or prevention of disorders, of carbohydrate and / or lipid metabolism.
  • the present invention relates to the use of niobium derivatives as active principle of medicaments useful in the treatment and / or prevention of disorders of the metabolism of glu ⁇ cides and / or lipids.
  • vanadate have an important biological action by analogy with phosphate ions, in particular because they have substantially the same size and the same lengths of metal-oxygen bonds.
  • European patent EP-0 264 278 describes compositions with insulin-mimetic activity containing vanadates and mineral peroxo-vanadates.
  • European patent EP-0 305 264 describes organo inorganic vanadyl compounds obtained from C, -C 1n esters of cysteine.
  • Japanese patent JP 2 292 217 describes an anti-diabetic activity for 7 vanadyl-dioxo complexes ( tartrate, gluconate, alonate, oxalate, lactate, salycilate and acetyl-acetonate), as well as for 2 vanadyl-monoamino-monothio complexes: The com ⁇ Cysteine methyl ester plex with Vanadyl and that of 2-amino-ethane-thiol.
  • niobium sulfates on page 303.
  • Niobium alkoxides, niobium dialkylamides and niobium aminoalkoxides can also be prepared by following, for example, the procedures described in patents EP 0 450 717 and EP 0 442 563.
  • Niobium complexes with hydroxy acids can be prepared by following for example the procedures described by E. RUZDIC and N. BRNICEVIC in Inorganica Chimica Acta, 1984, ⁇ 88, 99 -103.
  • Peroxo niobium complexes with organic derivatives such as tartaric, lactic, glycolic, dipicolinic and malic acids can be prepared by following for example the procedures described by A.C. Dengel and W.P. Griffith, Polyhedron, 1989,, 1371-1377.
  • niobium is not considered to be an essential trace element and is not used for the prevention or treatment of disorders of the metabolism of carbohydrates and / or lipids. Furthermore, the analogy with phosphate ions which can be made, as we saw above in the case of vanadium, is by no means justified in the case of niobium.
  • niobium would exhibit a therapeutic activity similar to that of vanadium in the treatment of diabetes and related diseases.
  • niobium derivatives with a degree of oxidation 4 or 5 had an activity comparable to that of vanadyls and vanadates in the treatment of diabetes and more broadly proved to be active for the treatment and the prevention of disorders of the metabolism of carbohydrates and / or lipids and of the complications associated with these pathologies.
  • complex according to the invention will be understood to mean the reaction product of a niobium derivative at degree of oxidation 4 or 5 with an organic ligand. They are, in general, mixtures of complexes corresponding to the fixation by bonds with 1 and / or 2 electrons of a variable number of heteroatoms according to the ligand used whose spatial arrangement around the metal and the degree of coordination metal may vary
  • the invention does not cover only the use of said complexes already formed as active principle for the manufacture of a medicament useful in the treatment and prevention of disorders of the metabolism of carbohydrates and / or lipids, but also the use of the mixture of the two types of constituents ( derivative of niobium with the degree of oxidation 4 or 5 and organic ligand) whose compLexation will be carried out in vivo during the administration of the pharmaceutical composition.
  • association denotes both the mixture of the two types of constituents and the product of the com ⁇ pLexation reaction.
  • association denotes both the mixture of the two types of constituents and the product of the com ⁇ pLexation reaction.
  • the present invention relates to a new use of niobium derivatives in oxidation state 4 or 5 as active ingredient for obtaining a medicament useful in the treatment of disorders of the metabolism of carbohydrates and / or lipids.
  • the niobium is in the form of an inorganic derivative.
  • this mineral derivative is soluble in water.
  • salts giving solutions of pH ranging between 3 and 9, preferably close to normality.
  • mineral derivatives which can be used include oxides, sulfates, halides, hydrochlorides, metallates of alkali or ammonium salts, as well as their hydrates or their complexes with a solvent.
  • Nb_0 By way of oxide, particular mention will be made of Nb_0, -.
  • chloride mention will be made of NbCl, and NbCl, -.
  • sulphates mention will be made very particularly of that corresponding to the formula (NH,), Nb (SO,),.
  • NH, Nb
  • SO Nb
  • THF THF
  • the organic derivatives which can be used according to the invention are very particularly in the form of salts or complexes in which the niobium is in the oxidation state 4 or 5.
  • hetero atom of an electron-donor nature By way of hetero atom of an electron-donor nature, mention may be made of oxygen, nitrogen and sulfur. As functions of an electro-donor nature, mention may be made of carboxylic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, amino, alcohol, thiol, ether, • thioether functions.
  • organic derivatives As preferred organic derivatives, mention will be made of niobium complexes with ligands comprising at least one free electronic doublet, preferably several, that is to say with organic derivatives called polydentates, and in particular bidentates, tridentates and tetradentates. .
  • the complexes of niobium with amines polya ines, alcohols, polyols, sugars, sugar polymers, nucleotides, thioLs, amino -acids, amino alcohols, guanines, oxymes, diketones-1, 3, carboxylic, phosphoric, sulfuric, carboxydithioic, carbamadithioic acids, phenols, catechols, Schiff bases, proteins, peptides, polyfunctional derivatives containing heteroatoms such as oxygen, sulfur, nitrogen, rings containing these heteroatoms.
  • niobium derivative useful for the preparation of complexes or combinations useful according to the present invention mention will be made of oxides, halides, in particular chloride, oxy-halides, sulphate, alkali metal or ammonium etalate, acetate, acetylacetonate and also their derivatives as hydrate or complex with a solvent.
  • salts and complexes which can be used according to the invention include oxalate, tartrate, alcoholate, .catecholate.
  • these complexes or associations are obtained by mixing or reacting from 0.1 to 6 moles, preferably 1 to 3 moles of a niobium derivative with oxidation state 4 or 5 as defined above for -1 mole of an inositot derivative corresponding to the formula:
  • R, R_, R .., R ,, R,., R are identical or different and represent:
  • - Hydrogen - a linear or branched atiphatic hydrocarbon chain containing from 1 to 30 carbon atoms, preferably 16 to 20 and containing from 0 to 6 unsaturations, said chain being linked to an oxygen of the inositol ring by a group - CH_ or a carbonyl group -C0, - a linear or branched hydrocarbon chain containing up to 30 carbon atoms and including at least one aromatic or heteroaromatic ring, Said chain being linked to an oxygen of the inositol ring by a group -CH ? or a carbonyl group -C0,
  • hydrosoluble character for example acid, sulfate, phosphate, alcohol, amino, amide, ether functions,
  • Y 1 and Y- together form a phenylene group,. a linear or branched aliphatic hydrocarbon chain containing from 1 to 30 carbon atoms, preferably 16 to 20 and containing 0 to 6 unsaturations,. a hydrocarbon chain containing up to 30 carbon atoms and including at least one aromatic or heteroaromatic ring,
  • Oxygen, sulfur or nitrogen and said chain comprising
  • C j -C 0 to 10 branches in C j -C, containing functions conferring a water-soluble character, for example acid, sulphate, phosphate, alcohol, amino, amide, ether functions, b) complexes or associations of niobium at the oxidation state 4 or 5 with the amino acids and their derivatives, in particular their derivatives in the form of a tertiary or secondary ide or amine:
  • these complexes or associations are obtained by mixing or reacting a mole of nobium derivative at the oxidation state 4 or 5 and 1 to 100, preferably 2 to 5, moles of amino acid L or D containing a side chain of a natural amino acid or a derivative of such an amino acid, said derivative being an alkali metal salt, a hydrochloride, a hydroxamate or a derivative containing at least one secondary or tertiary amide, ester or amine function resulting from the transformation of at least one of the acid and / or amino functions of said amino acid, said active principle being incorporated in a pharmaceutically acceptable excipient or carrier.
  • the ratio of the number of moles of amino acid or of amino acid derivative to the number of moles of the metal derivative will advantageously be between -2 and 5.
  • the niobium derivative will be at the oxidation state 4 or 5 and advantageously in the form of an oxide, a halide, an oxyhalide, a sulfate, an alkali metal or ammonium metallate, an acetate, an acetylacetonate, said derivative being able to be in the form of a hydrate or of a complex with a solvent.
  • the amino acid is advantageously chosen from natural amino acids.
  • the amino acid is chosen from natural amino acids having a side chain containing heteroatoms.
  • the amino acid will advantageously be chosen from the group consisting of tryptophan, lysine, tyrosine, serine, threonine, arginine, aspartic acid, glutamine, asparagine, glutamate, aspartate. These amino acids can therefore coordinate or count either a second metal ion or the same.
  • amino acid derivatives useful according to the invention are the amino acid derivatives in the form of esters, amides or hydroxamates, that is to say amino acid derivatives in which at least a carboxylic acid or free inene function has been transformed by reactions well known to those skilled in the art.
  • amino acid derivatives used to form the nobium complexes useful according to the invention are advantageously found in one of the following forms: 0 R
  • R is an amino acid side chain
  • R ', R "and R"' are independently:
  • R 'can also be a sugar or a polyalcohol.
  • the derivative is the amino acid itself.
  • the amino acid derivative is a monoester.
  • R ′ is then advantageously an alkyl, mono- or polyunsaturated or arylalkyl group at C.-C, - ,.
  • R ′ is then advantageously an alkyl, mono- or polyunsaturated or arylalkyl group at C.-C, - ,.
  • R ′ is then advantageously an alkyl, mono- or polyunsaturated or arylalkyl group at C.-C, - ,.
  • R ′ is then advantageously an alkyl, mono- or polyunsaturated or arylalkyl group at C.-C, - ,.
  • the amino acid derivative is in the form of a monoamide and one of the groups R ′ or R ′′ or
  • R "' is a C.sub.1-C.sub.1, n , ac.-C.sub.4, n , arytatkyl or alkylaryte group or an oleyl, linoteyl, gamma-linotenyte, ricinoleyte group.
  • the derivative of amino acid is a sugar ester
  • the amino acid derivative is in the form of a hydroxamate.
  • the amino acid derivative is a secondary or tertiary amine. Among these secondary or tertiary amines, particular mention will be made of those for which
  • R "and / or R” ' are linear or branched hydrocarbon chains containing 1 to 30 carbon atoms, in particular alkyl chains, or chains comprising from 1 to 6 unsaturations or alkylaryte chains.
  • organic compounds examples include imidazole, pyrazole, purine base, pyrimidine base derivatives or derivatives containing a polydentate macrocycle containing 6 to 30 atoms including at least 3 heteroatoms.
  • the complexes or associations between a niobium derivative with oxidation state 4 or 5 and an organic compound containing a ring containing at least two nitrogen atoms are obtained from a mole of niobium derivative with oxidation state 4 or 5 and from 0.25 to 20 moles of organic compound comprising a ring containing at least two nitrogen atoms.
  • organic compound containing a cycle containing at least two nitrogen atoms one will advantageously choose an imidazole derivative, pyrazole, of purine or pyrimide base or a polydentate cycle containing 6 to 30 atoms including at least three hetero elements.
  • organic compound is an imidazole derivative
  • it is advantageously of the form:
  • R and R ' are independently of Hydrogen, a linear or branched aliphatic hydrocarbon chain containing 1 to 30 carbon atoms, preferably 16 to 20 and containing 0 to 6 unsaturations which may contain a ine, alcohol, thiol, phosphate functions , acid, ether, amide or a hydrocarbon chain containing up to 30 carbon atoms and containing at least one aromatic or heteroaromatic ring, R can also be a guanidinium group.
  • an organic derivative of the imidazole type mention will be made of the imidazole itself, the alkyl-2-imidazole, the alkenyl-2-imidazole, the benzimidazole, the 2-guanidinobenzimidazole.
  • Y is 0 or NH
  • An aliphatic hydrocarbon chain linear or branched containing 1 to 30 carbon atoms, preferably 16 to 20 and containing 0 to 6 unsaturations and which can carry amine, alcohol, thiol, phosphate, acid, ether, amide, or
  • the organic derivative containing a cyle containing at least two nitrogen atoms will be a purine base, a pyrimidine base or a derivative of such a base.
  • the organic compound containing a ring containing at least two nitrogen atoms is a polydentate ring containing 6 to 30 atoms and at least a third heteroato consisting of nitrogen or oxygen, each nitrogen atom of the cycle which can carry a substituent R which can be:
  • An aliphatic hydrocarbon chain linear or branched containing 1 to 30 carbon atoms, preferably 16 to 20 and containing 0 to 6 unsaturations and which can carry amine, alcohol, thiol, phosphate, acid, ether, amide functions.
  • the complexes or associations between a niobium derivative with an oxidation state of 4 or 5 and a derivative of dithiocarbamic acid or its salts are obtained by mixing or compounding reaction between 1 mole of a niobium derivative where the metal is in the oxidation state 4 or 5 and 1 to 3 moles of an acid derivative dithiocarbamic acid or one of its salts S including a group NC 'where M is hydrogen, a metal
  • derivatives of dithiocarbamic acid and of dithiocarbamates are meant the derivatives in which one or both hydrogen atoms carried by the nitrogen atom have been substituted by independent groups as well as products where the two atoms of hydrogen have been substituted by two groups together forming a ring including the nitrogen atom.
  • Dithiocarbamates will denote the substituted or unsubstituted derivatives in the form of salts.
  • the dithiocarbamates previously defined will advantageously be in the form of an alkali metal salt, in particular sodium or potassium.
  • they will be in the form of an ammonium or alkylammonium salt, in particular of mono-, di-, tri- or tetraalkylammonium, the alkyl advantageously being a C 1 to C 4 alkyl.
  • the dithiocarbamic acid derivatives giving complexes will be in one of the following forms:
  • -M is hydrogen, an alkali metal, an ammo ⁇ nium or mono-, di-, tri- or tetraalkylammonium group in C - C ,.
  • -n is an integer between 1 and 3.
  • -Z is oxygen, sulfur, an -NR or -CHR group.
  • the dithiocarbamic derivative is a product of the family (IV).
  • At least one of the groups R and R 1 can then be linear or branched alkyl chains containing 1 to 30 carbon atoms.
  • Examples of such products include: di isobutylcarbamadithioic acid, sodium set of dioctyIcarbamadithioic acid.
  • the nitrogen atom can also carry one or two mono- or polyunsaturated chains, mention will be made, for example, of monoleolecarbamadithioic acid.
  • the groups carried by the nitrogen atom of the dithiocarbate or of the derivative of dithiocarbamic acid can also comprise an aromatic or heteroaromatic ring.
  • the groups carried by the nitrogen atom of dithiocai-bamate can also contain heteroelements or carry functions which confer a certain water-soluble character.
  • the two hydrogens of dithiocarbamic acid or of dithiocarbamate are substituted by two groups which together form a ring.
  • ⁇ is between 1 and 3 and where Z is oxygen, sulfur or a group -NR or -CHR in which R is made up:. hydrogen,. a linear or branched aliphatic hydrocarbon chain containing from 1 to 30 carbon atoms, preferably 16 to 20 and containing from 0 to 6 unsaturations,. a hydrocarbon chain containing up to 30 carbon atoms and including at least one aromatic or heteroaromatic ring, or.
  • the two substituents on the nitrogen together form a ring, it is preferably a ring of morpholino, thiomorpholino, pyrrolidinyl, piperazinyl or homopiperazinyl type.
  • the ratio in number of moles of the metal derivative to the derivative of dithiocarbamic or dithiocarbamate type is 2.
  • Niobium is preferably at the oxidation state 5.
  • e) complexes or associations of niobium at the oxidation state 4 or 5 with pyrocatechol derivatives These complexes or associations advantageously result from the mixture or the reaction of a mole a niobium derivative with an oxidation state of 4 or 5 with 1 to 10 moles of a pyrocatechol derivative corresponding to your formula:
  • R, R 'and R are identical or different and represent:
  • a linear or branched aliphatic hydrocarbon chain containing from 1 to 30 carbon atoms, preferably from 16 to 20, and from 0 to 6 unsaturations, said chain being able, in the case of R ", to be attached via a -C0,
  • hydrocarbon chain containing up to 30 carbon atoms, linear or branched and including at least one aromatic or heteroaromatic ring, said chain being able, in the case of R ", to be attached to the oxygen atom by a -C0,
  • association we mean complexes or mixtures of complexes obtained by reaction of the two constituents, but also the mixture of the two constituents insofar as the complex is likely to form, by reaction of the two constituents contained in said association, in the body after administration of your pharmaceutical composition.
  • the association contains 1 mole of niobium derivative for 1 to 4 moles of pyrocatechol or of pyrocathéchoL derivatives as defined previously.
  • R " ortho dihydroxybenzene
  • one of the groups R or R ' is an alkyl chain linear or branched containing 1 to 30 carbon atoms, the other group being hydrogen.
  • one of the groups R or R ′ is a linear or branched mono or polyunsaturated chain containing 1 to 6 unsaturations and up to 30 carbon atoms.
  • the other group is hydrogen.
  • linotenyl and linoleyl groups mention will be made of linotenyl and linoleyl groups.
  • At least one of the two groups R and R ′ is hydrogen and the other is a linear or branched sequence containing an aromatic or heteroaromatic cycle which is evenly substituted.
  • the R. and R 1 groups may be linear or branched chains optionally including one or more rings and which may contain functions which confer in particular a certain water-soluble character on the product. These functions can, in particular, be acid, amino, ether, ester, amide functions.
  • At least one of the groups R and R ′ contains both an acid function and an amide function.
  • an acid function and an amide function.
  • the group R or R ′ comprises both an acid function and an amino function.
  • the two groups R and R ′ are different from hydrogen and can be, in particular, identical and represent in particular S0, H or PO, H.
  • one of the groups R or R ′ is an OH group.
  • examples of such pyrocatechol derivatives that may be mentioned include gallates, in particular C 1 to C alkyl gallates, for example octylgallate or linoleylgallate.
  • R " can also be a mono- or polyunsaturated chain, linear or branched, containing from 1 to 6 unsaturations and up to 30 carbon atoms, possibly linked to the oxygen atom by a -CO
  • R " is a linear or branched chain containing an optionally substituted aromatic or heteroaromatic cycle. This chain can be linked to the oxygen atom by a -CO.
  • the group R can be a linear or branched chain optionally including one or more rings and which can contain functions which confer in particular a certain water-soluble character to the product. These functions can, in particular, be acid functions, amine, ether, ester, amide
  • the organic compounds intended to be complexed with a niobium derivative in certain cases comprise at least one linear or branched chain optionally including one or cycles and which may contain functions which confer in particular a certain water-soluble character to the product, These functions may, in particular, be acid, amino, ether, ester, amide functions.
  • - on an acid function of the substrate> perform the coupling of a branched alcohol (such as phytot, geraniol, farnesol, etc.), or of a primary or secondary amine by means of a coupling agent such as your DCC, or, in the case of fatty alcohols, by esterification in a dehydrating medium (azeotropic removal of water), - on an amino or alcohol function of the substrate, effect the coupling of a branched acid by means of '' a coupling agent such as DCC, or by reaction with an acid anhydride,
  • a branched alcohol such as phytot, geraniol, farnesol, etc.
  • a coupling agent such as your DCC
  • a dehydrating medium azeotropic removal of water
  • EDTA by any of its acid functions
  • An important advantage of the complexes useful according to the invention is that they are generally formed easily by simple contacting of the organic ligand with the niobium derivative at the oxidation state 4 or 5. This reaction is most often carried out at room temperature or at a moderate temperature, generally less than 50 ° C.
  • This reaction can be carried out either in solution in water or in a solvent.
  • hydro-alcoholic mixtures for example mixtures containing 100 to 70% of water for 0 to 30% of alcohol.
  • the alcohol entering into the constitution of the hydroalcoholic medium is advantageously chosen from C-C alcohols, ⁇ 4 linear or branched, advantageously ethyl alcohol.
  • the reaction can also be carried out in suspension in an organic agent.
  • the THF may be mentioned, DMF, 'the dichloro ethane.
  • the organo-metallic complexes described above are used for the preparation of medicaments useful in the treatment or prevention of diseases such as diabetes, hypercholesterolemia, ypertriglyceridemia, "hyperlipidemia as well as complications associated with these pathologies. These complexes are also useful for the treatment and / or prevention of insulin resistance whether or not associated with any form of diabetes.
  • niobium is found in oxidation state 4 or 5 in the mineral or organometallic derivatives useful according to the invention.
  • the Applicant has found, quite surprisingly, that the use of a mixture of a mineral derivative or of a niobium complex useful according to the invention with a mineral derivative or a complex of a derivative of vanadium in the oxidation state 4 or 5 made it possible to obtain antidiabetic effects at doses lower than what one might expect given the activity of each of the two derivatives or complexes.
  • the invention therefore also relates to the use of a mixture of a niobium salt or complex with a degree of oxidation of 4 or 5 and a salt or corn- vanadium plex of oxidation state 4 or 5, as active material for the manufacture of a medicament useful for the treatment or prevention of disorders of the metabolism of carbohydrates and / or lipids, in particular of diabetes.
  • a synergistic mixture mention may be made, for example, of the mixture of the niobium and vanadium complexes with proline, more particularly that of a mixture of a pro ⁇ line complex with te vanadium 4 and a complex of proline with nio ⁇ bium 5.
  • the present invention therefore relates to the use of the complexes described above or to the mixture of their two constituents not yet complexed but capable of being added to the body after administration of the pharmaceutical composition for preparing a drug useful in the treatment and / or prevention of diabetes, hypercholesterolemia, hyper lipid and the complications associated with these pathologies as well as insulin resistance associated or not with a form of diabetes.
  • compositions containing the complexes or associations of the invention may be found in different forms.
  • the niobium derivatives, in the form of salts, complexes or mixtures of the invention will be incorporated into an excipient, vehicle, or pharmaceutically acceptable carrier.
  • any excipient, vehicle or carrier well known to those skilled in the art can be used. Mention may be made, for example, and in a nonlimiting manner, of lactose, corn starch, glucose, gum arabic. Stearic acid or magnesium stearate, Dextrin, Mannitol. TaLc or an oil of natural origin rich in essential unsaturated fatty acids, etc.
  • other additives well known to those skilled in the art can be used, such as stabilizers, desiccants, binders, pH buffers, etc.
  • compositions can be administered in various manners, in particular by oral, permucosal ( lingual, nasal, ocular) route. They can also be in injectable form and intended for subcutaneous, intramuscular or intravenous injection.
  • Organo-metal tick associations advantageously represent from 5 to 80% by weight relative to the total weight of the pharmaceutical preparation, and are incorporated into an acceptable excipient, vehicle or pharmaceutical carrier compatible with the mode of administration. considered.
  • the pharmaceutical compositions according to the invention when they are intended for oral administration advantageously contain from 10 to 5000 nanomoles of metal derivative per dose.
  • compositions in the form of injectable formulations advantageously contain from 20 to 10,000 nanomoles of metal derivative per injectable dose of 1 to 10 ml.
  • compositions intended for local application in particular in the form of a patch, advantageously contain from 0.1 to 100 micromoles of metal derivative per applicable dose.
  • the following examples are given purely by way of illustration and in no way limit the invention. They highlight the ease of preparation of the salts and complexes useful according to the invention, the use of the different niobium derivatives for preparing pharmaceutical compositions and the effectiveness of the active material.
  • a concentrated aqueous solution of Nb., 0, - is prepared, to which a saturated and hot solution of sodium monooxalate NaHC_0, is added. On cooling it precipitates monooxalate from sodium that is filtered. This solution is then left under the extractor hood until about two-thirds of the water has evaporated. The colorless crystals which appear are filtered, washed with alcohol and dried under vacuum.
  • Nb ⁇ O t - An aqueous solution of Nb ⁇ O t - is prepared, to which a solution of ammonium monotartrate C, H g 0, N is added. This solution is then heated to 85 ° C. for 2 h while allowing the water to evaporate. When cooling by a water-ice bath nothing precipitates. The solution is then concentrated under vacuum to approximately 10 ml, and precipitated by addition of alcohol. The precipitate is filtered and washed with alcohol, then dried under vacuum.
  • This solution is then heated to 45 ° C. for 2 h.
  • the solvents are then evaporated under vacuum and the product is dried at 40 ° C. with a vane pump.
  • niobium pentobloride Nb (Cl) - 2.5 mmol of niobium pentobloride Nb (Cl) - are added to 10 ml of anhydrous THF in which 2.5 mmol of the sodium salt of phytic acid is suspended. (0.675 g ) dissolved in 15 ml of THF. The yellow solution turns white and a white powder remains in suspension. After 2 h of stirring, 15 ml of MeOH are added. Then evaporate your solvents on a rotary evaporator.
  • a metal complex prepared according to any one of Examples 1 to 15 is mixed in a grinder at a rate of 10 to
  • a sugar polymer for example dextran or cellulose
  • zinc stereate in amounts sufficient to achieve a 100 milligram tablet, which is then coated with gum arabic and sorbitan monosterate.
  • gastro-resistant capsules based on gelatin, titanium dioxide and cellulose ester can be prepared.
  • a metal complex prepared according to any one of the preceding examples 1 to 15 is emulsified, micronized or suspended in an amount of 0.1 to 100 micromoles of metal (preferably from 1 to
  • the injection of 60 mg / kg of streptozotocin intravenously into the rat causes, within 24 hours of the injection. Induction of a stable, irreversible and insulin-sensitive diabetes mellitus. Subsequent hyperglycemia can be reduced by the administration of substances with hypoglycaemic properties.
  • the tests were carried out on male rats of Wistar strain (6 per batch), coming from the breeding center of the Faculty of Pharmacy of Jardin. The animals are kept under observation for 4 days before the start of the tests. At the start of the test, the animals weigh on average 180 g. During your observation period, your animals, divided into 3 cages, receive food and drinking water a_d_ libitum and are subjected to a temperature between 21 and 23 C and a day / dark cycle of 12 h.
  • diabetes was induced by injection of streptozotocin SIGMA in citrate buffer at pH 4.5.
  • Animals weighing an average of 180 g are anesthetized with ether.
  • An intravenous injection of streptozotocin is practiced in the vein of the penis; a control glycemia is carried out 72 h after the administration of streptozotocin; only animals with a blood sugar level greater than or equal to 3 g / l (on average 3.8 g / l) are selected and subjected to treatment with the test substance.
  • niobium derivatives and complexes were administered under the following injection conditions: rats were administered doses corresponding to 120 micromoles of niobium per kg the first two days and 60 micromoles per kg the following 13 days.
  • the glycemia control is carried out in the morning at 9 a.m., the time of your day when your glycemia of diabetic control or treated rats, subjected to large variations during the day, is the highest. Diabetic rats receive only the excipient (physiological saline) and serve as diabetic controls; finally, "white control" rats of the same weight, which have not received an injection of streptozotocin, are kept in order to compare consumption of water and food.
  • the daily glycemic control did not allow us to highlight the hypoglycemic effect during the first two days of treatment.
  • a significant and significant drop in blood glucose compared to that of control rats appears from the following days and is maintained in most cases even after treatment is stopped. This is accompanied by an equal reduction noticeably significant of polyphagia and polydipsia, which are manifested from the first days.
  • Food and water consumption cover values tending to approach those of non-diabetic control rats.
  • the figures appended in the appendix give the consumption of water, food and the evolution of the glycemia of rats treated with different derivatives of niobium.
  • the results are represented, for each derivative, in the form of a bar diagram;
  • the black bar corresponding to the results obtained with the diabetic controls and
  • the hatched bar corresponding to the results obtained with The rats treated with derivatives useful according to the invention.
  • FIGS. 1a, 1b and 1c respectively represent the variations in consumption of water, food and the variations in the blood sugar level over time for a batch of diabetic rats treated with niobium sulphate corresponding to the formula (NH ,), Nb (S0,), and referenced "sulfate" in the figures, in comparison with the results obtained for a batch of untreated diabetic rats.
  • FIGS. 2a, 2b and 2c respectively represent the variations in consumption of water, food and the variations in the blood sugar level over time for a batch of diabetic rats treated with the product of Example 4 in comparison with the results obtained for a batch of untreated diabetic rats.
  • FIGS. 1a, 1b and 1c respectively represent the variations in consumption of water, food and the variations in the blood sugar level over time for a batch of diabetic rats treated with the product of Example 4 in comparison with the results obtained for a batch of untreated diabetic rats.
  • FIGS. 4a, 4b and 4c respectively represent the variations in consumption of water, food and the variations in the blood sugar level over time for a batch of diabetic rats treated with the product of Example 7 in comparison with the results obtained for a batch of untreated diabetic rats.
  • FIGS. 4a, 4b and 4c respectively represent the variations in consumption of water, food and the variations in the blood sugar level over time for a batch of diabetic rats treated with the product of Example 11 in comparison with the results obtained for a batch of untreated diabetic rats.
  • Figures 5a, 5b and 5c respectively show the variations in water, food consumption and the variations of the blood sugar level over time for a batch of diabetic rats treated with the product of Example 13 in comparison with the results obtained for a batch of untreated diabetic rats.
  • FIGS. 6a, 6b and 6c respectively represent the variations in consumption of water, food and the variations, in the blood sugar level over time for a batch of diabetic rats treated with the product of Example 14 in comparison with the results obtained for a batch of untreated diabetic rats.
  • FIGS. 7a, 7b and 7c respectively represent the variations in consumption of water, food and the variations in the blood sugar level over time for a batch of diabetic rats treated with the product of free from you in comparison with The results obtained for a batch of untreated diabetic rats.
  • one or two animals in the Lot are not corrected, these averages are slightly higher than the corresponding parameters of healthy subjects.
  • the weight development as well as that of the food consumption / weight gain ratio clearly show a hypoglycemic effect that no current treatment for diabetes provides since, in particular, it is prolonged in the majority of cases after stopping the treatment.
  • diabetic rats develop metabolic disorders (hypercholesterolemia, hyperlipid ie, hypertriglyceridemia %) as well as pathologies such as hypertension, arteriosclerosis, heart failure, peripheral ischemia, or ocular pathologies progressing towards blindness.
  • metabolic disorders hypercholesterolemia, hyperlipid ie, hypertriglyceridemia .
  • pathologies such as hypertension, arteriosclerosis, heart failure, peripheral ischemia, or ocular pathologies progressing towards blindness.

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Abstract

L'invention concerne une nouvelle utilisation des dérivés du niobium à l'état d'oxydation 4 ou 5 comme principe actif pour la fabrication de médicaments utiles dans le traitement et/ou la prévention des désordres du métabolisme des glucides et/ou des lipides. Les dérivés du niobium utiles selon l'invention sont sous forme de sels minéraux ou de sels ou complexes organométalliques. Les médicaments sont utiles pour le traitement du diabète, de l'hypercholestérolémie, de l'hyperlipidémie, de l'hypertriglycéridémie, et des complications associées à ces pathologies.

Description

Utilisation des dérivés du niobium comme principe actif de médica¬ ments utiles dans te traitement et/ou la prévention des désordres , du métabolisme des glucides et/ou des lipides.
05 La présente invention concerne l'utilisation de dérivés du niobium comme principe actif de médicaments utiles dans le trai¬ tement et/ou la prévention des désordres du métabolisme des glu¬ cides et/ou des lipides.
La recherche de nouveaux dérivés hypoglycémiants pour le
10 traitement du diabète est très importante, car, dans l'état actuel, les substances disponibles (insuline, biguanides, chlofibrates, sulfamides, etc.) aident au contrôle de celui-ci via une régula- ' tion de la glycémie, traitent les "effets" du diabète et les troubles du métabolisme qui y sont associés, mais n'en traitent pas
15 les causes inconnues pour la plupart et ne le soignent pas. De plus, ces traitements sont de longue durée, généralement à vie, et contraignants pour l'individu (injections quotidiennes). Ils s'accompagnent donc forcément d'effets secondaires et de nouvelles pathologies apparaissent au cours des années (insulino-
20 résistance, cécité, etc.).
Avec la découverte et l'étude depuis quelques années des oligo-éléments essentiels, certains ions métalliques ont été décrits comme ayant des propriétés insulinomimétiques. C'est le cas tout particulièrement des sels minéraux du vanadium comme cela res-
25 sort de la mise au point bibliographique intitulée "The bio- inorganic Chemistry of Vanadium" effectuée récemment par Dieter REHDER (Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1991, 30., 148-167) de certains dérivés du molybdène et d'autres du chrome (en particulier un pep- tide naturel non encore totalement identifié (nommé GTF, et un
30 dérivé baptisé dithiochrome, cf. W0 91/01738, publié le 21.02.1991). De plus, il a été découvert de nombreuses métallo- . enzymes faisant intervenir le V, Cr ou Mo naturellement, ou en rem¬ placement d'un autre métal manquant ou déficitaire. l'hypothèse actuelle est que les ions métalliques comme
35 le vanadate ont une action biologique importante par analogie avec les ions phosphate, en particulier car ils ont sensiblement la même taille et Les mêmes Longueurs de liaisons métal-oxygène.
De nombreux travaux ont été effectués concernant l'acti¬ vité du vanadium dans Le traitement de L'hyperglycémie. Il s'agit pour l'essentiel de documents de littérature scientifique où il n'est question que de dérivés minéraux du vanadium.
Dans la Littérature depuis 1985, de nombreuses études décrivent Les effets hypoglycémiants de dérivés minéraux d'ions vanadate (+5) ou vanadyle (+4). Une excellente mise au point bibliographique se trouve dans la Thèse de Doctorat en Pharmacie de Jean-Jacques M0NG0LD, septembre 1991, Université de Montpellier I, France.
Le brevet européen EP-0 264 278 décrit des compositions à activité insulino-mimétique contenant des vanadates et des peroxo- vanadates minéraux.
Par ailleurs, le demanderesse a décrit dans ses demandes internationales WO 91/07406 et WO 91/13892 ainsi que dans sa demande française non encore publiée et déposée Le 21 mai 1991 sous le numéro 91 06 174 des complexes organo- étalliques de métaux de transition à structure porphyrinique utiles notamment dans le traitement de L'hyperglycémie.
Le brevet européen EP-0 305 264 décrit des composés organo inéraux de vanadyle obtenus à partir d'esters en C,-C1n de La cystéine. Le brevet japonais JP 2 292 217 décrit une activité antidiabétique pour 7 complexes vanadyLe-dioxo (tartrate, gluco- nate, alonate, oxalate, lactate, salycilate et acétyl-acétonate), ainsi que pour 2 complexes vanadyle-monoamino-monothio : Le com¬ plexe de L'ester methylique de La cystéine avec Le vanadyLe et celui de la 2-amino-éthane-thiol.
Des sels minéraux du niobium ainsi que quelques dérivés organiques du niobium (cyclopentadiényles et isothiocyanates) ont d'autres utilisations médicales (dentifrice, agent de contraste pour radiographie ou imagerie RMN, ou utilisation en cancérologie). Ils sont donc administrés à des humains et Leur toxicité est g connue. Par exemple. Le Merck Index, 11 Edition, signale que le chlorure d'oxovanadate (VOCl, produit n° 9834) a une dose létale orale DL-0 = 140 g/kg pour des rats (ce qui fait 41,2 mg de métal/ kg), alors que le chlorure de niobium (NbC produit n 6473) a une dose Létale orale DL-. = 830 mg/kg pour des souris (ce qui fait 285 mg de métal/kg). Il semblerait donc que le niobium ait une toxicité moindre que le' vanadium, qui lui-même est beaucoup moins toxique que le chrome VI.
La synthèse de dérivés ou de complexes du' niobium est bien connue : par exemple elle peut se faire suivant les méthodes répertoriées par Leopold Gmelins, et décrites dans : Handbuch der anorgani schen Chemie, 8 Auflage, Niobium (System Nummer 49), Teit B4, Verbindungen, VerlagCheππe-GMBH, Weinheim/Bergstrasse, 1973, en particulier aux pages 334-472 pour ce qui est des com¬ plexes organiques. Les sels minéraux du niobium peuvent être pré- parés suivant des procédures connues et décrites par exemple dans l'ouvrage ci-dessus, des sulfates de niobium à la page 303.
Des alcoxydes de niobium, des dialkylamides de niobium et des aminoalcoxydes de niobium peuvent également être préparés en suivant par exemple les procédures décrites dans les brevets EP 0 450 717 et EP 0 442 563.
Des complexes de niobium avec des hydroxy acides (comme les acides tartrique, lactique, glycolique et malique), peuvent être préparés en suivant par exemple les procédures décrites par E. RUZDIC et N. BRNICEVIC dans Inorganica Chimica Acta, 1984, ^88, 99-103.
Des complexes peroxo de niobium avec des dérivés orga¬ niques comme les acides tartrique, lactique, glycolique, dipicoli- nique et malique peuvent être préparés en suivant par exemple les procédures décrites par A.C. Dengel et W.P. Griffith, Polyhedron, 1989, , 1371-1377.
A l'heure actuelle, le niobium n'est nullemnet considéré comme un oligo-élément essentiel et n'est pas utilisé pour la pré¬ vention ou le traitement des désordres du métabolisme des glucides et/ou des lipides. Par ailleurs, l'analogie avec les ions phosphates qui peut être faite, comme on l'a vu ci-dessus dans le cas du vanadium, n'est nullement justifiée dans le cas du niobium.
Donc, rien ne rendait évident que le niobium présente- rait une activité thérapeutique similaire à celle du vanadium dans le traitement du diabète et des maladies associées.
Or, La demanderesse a maintenant découvert que des dérivés du niobium au degré d'oxydation 4 ou 5 avaient une activité comparable à celle des vanadyle et vanadate dans le traitement du diabète et de façon plus large s'avéraient actifs pour le traite¬ ment et la prévention des désordres du métabolisme des glucides et/ ou des lipides et des complications associées à ces pathologies.
La demanderesse a découvert que cette activité pouvait être encore notablement accrue par compLexation desdits dérivés par différents ligands organiques.
D'une façon générale, on entendra par complexe selon l'invention le produit de réaction d'un dérivé du niobium au degré d'oxydation 4 ou 5 avec un ligand organique. Il s'agit, en général, de mélanges de complexes correspondant à La fixation par des Liaisons à 1 et/ou 2 électrons d'un nombre variable d'hétéroatomes suivant le ligand utilisé dont la disposition spatiale autour du métal et le degré de coordination du métal peuvent varier
Les complexes ci-dessus ayant la particularité de se former très facilement par contact, soit en solution, soit en sus- pension, d'un dérivé du niobium au degré d'oxydation 4 ou 5 avec un Ligand organique, l'invention couvre non seulement L'ut lisation desdits complexes déjà formés comme principe actif pour la fabrica¬ tion d'un médicament utile dans le traitement et la prévention des désordres du métabolisme des glucides et/ou des lipides, mais également l'utilisation du mélange des deux types de constituants (dérivé du niobium au degré d'oxydation 4 ou 5 et Ligand organique) dont la compLexation sera réalisée in vivo lors de l'administration de La composition pharmaceutique.
On désignera par "association" aussi bien le mélange des deux types de constituants que le produit de la réaction de com¬ pLexation. Ainsi, selon une caractéristique essentielle, la. présente invention concerne une nouvelle utilisation des dérivés du niobium à l'état d'oxydation 4 ou 5 comme principe actif pour obtenir un médicament utile dans le traitement des désordres du métabolisme des glucides et/ou des lipides.
Parmi les maladies dont te traitement ou la prévention est particulièrement visé dans le cadre de la présente invention, on citera en tout premier lieu le diabète mais également t'hyper- cholestérolémie, l ' hyperglycéridémie, l ' hyperlipidémie ainsi que les maladies associées à ces pathologies.
A titre d'exemples de pathologies associées, on citera l'hypertension artérielle, l 'arthériosc lérose, l'insuffisance cai— diaque, l'ischémie périphérique ou des pathologies oculaires évo¬ luant vers La cécité. Selon une première variante de l'invention, le niobium est sous la forme d'un dérivé minéral.
Avantageusement, ce dérivé minéral est soluble dans l'eau.
On choisira, de préférence parmi ces sels, des sels donnant des solutions de pH compris entre 3 et 9, de préférence proche de la normalité.
A titre d'exemples de dérivés minéraux utilisables, on citera les oxydes, sulfates, halogénures, chlorhydrates, métallates de sels alcalins ou d'ammonium, ainsi que leurs hydrates ou leurs complexes avec un solvant.
A titre d'oxyde, on citera tout particulièrement Nb_0,-. A titre de chlorure, on citera NbCl, et NbCl,-. Parmi les sulfates préférés, on citera tout particulière¬ ment celui répondant à La formule (NH, ),Nb(S0, ) , . A titre de complexe de ces dérivés minéraux avec un sol¬ vant, on citera par exemple le complexe entre NbCl, et le THF.
Les dérivés organiques utilisables selon l'invention sont tout particulièrement sous la forme de sels ou de complexes dans lesquels le niobium se trouve au degré d'oxydation 4 ou 5. Parmi les sets ou complexes organiques avec le niobium, on citera tout particulièrement ceux avec des dérivés organiques contenant au moins un hétéro-atome ou une fonction à caractère électro-donneur susceptible de donner un ou deux électrons.
A titre d'hétéro-atome à caractère électro-donneur, on citera L'oxygène, l'azote, Le soufre. A titre de fonctions à caractère électro-donneur, on citera des fonctions acide carboxylique, acide sulfurique, acide phosphorique, aminé, alcool, thiol, éther, •thioéther.
A titre de dérivés organiques préférés, on citera Les complexes du niobium avec des Ligands comportant au moins un doublet électronique libre, de préférence plusieurs, c'est-à-dire avec des dérivés organiques dits polydentates, et en particulier bidentates, tridentates et tétradentates.
Comme famille de complexes préférés, on peut citer en exemple, sans être limitatif, les complexes du niobium avec les aminés, Les polya ines, les alcools, les polyols, les sucres, les polymères de sucres, Les nucléotides, les thioLs, Les amino-acides, les amino-alcools, Les guanines, Les oxymes, Les dicétones-1 ,3, Les acides carboxyliques, phosphoriques, sulfuriques, carboxydi- thioîques, carbamadithioîques, les phénols, Les catéchols, les bases de Schiff, les protéines, les peptides, Les dérivés polyfonc- tionnels contenant des hétéroatomes comme l'oxygène, le soufre, L'azote, des cycles contenant ces hétéroatomes.
Ces dérivés organiques et complexes ont L'avantage de se former aisément par contact dudit ligand avec un dérivé minéral ou un sel organique de niobium à l'état d'oxydation 4 ou 5 soit en solution, soit en suspension, dans un solvant. On se reportera aux exemples de synthèse donnés à titre d'exemples ilLustratifs mettant en évidence La simplicité de formation des complexes et sels orga¬ niques du niobium où le niobium est un degré d'oxydation 4 ou 5, utiles selon l'invention.
Comme dérivé du niobium utile pour la préparation des complexes ou association utiles selon la présente invention, on citera les oxydes, halogénures, en particulier chlorure, oxy- halogénures, sulfate, étallate de métal alcalin ou d'ammonium, acétate, acétylacétonate ainsi que Leurs dérivés sous forme d'hydrate ou de complexe avec un solvant. A titre d'exemples de sels et complexes utilisables selon l'invention, on citera les oxalate, tartrate, alcoolate, .catécho- late.
Parmi tes familles de complexes ou association préférés selon l'invention, on citera : a) les complexes ou associations du niobium à l'état d'oxydation 4 ou 5 avec l'inositol, un phosphate d'inositot ou un de leurs dérivés :
Plus précisément, ces complexes ou associations sont obtenus par mélange ou réaction de 0,1 à 6 moles, de préférence 1 à 3 moles d'un dérivé du niobium au degré d'oxydation 4 ou 5 tel que défini ci-dessus pour -1 mole d'un dérivé d'inositot correspondant à la formule :
où R , R_, R.., R,, R,., R sont identiques ou différents et représentent :
- de L'hydrogène, - une chaîne hydrocarbonée atiphatique linéaire ou ramifiée contenant de 1 à 30 atomes de carbone, de préférence 16 à 20 et contenant de 0 à 6 insaturations, ladite chaîne étant liée à un oxygène du cycle inositol par un groupement -CH_ ou un groupement carbonyle -C0, - une chaîne hydrocarbonée linéaire ou ramifiée contenant jusqu'à 30 atomes de carbone et incluant au moins un cycle aromatique ou hétéroaromatique, Ladite chaîne étant Liée à un oxygène du cycle inositol par un groupement -CH? ou un groupement carbonyle -C0,
- une chaîne contenant jusqu'à 50 atomes de carbone, linéaire ou ramifiée ou renfermant au moins un cycle à 3 à 8 chaînons saturé, insaturé ou aromatique, ladite chaîne contenant de 0 à 10 insaturations et de 0 à 10 hétéroéléments, en particulier de l'oxygène, du soufre ou de L'azote et Ladite chaîne comportant 0 à 10 ramifications en C.-C, contenant des fonctions conférant un
1 o caractère hydrosoLuble, par exemple des fonctions acide, sulfate, phosphate, alcool, aminé, amide, éther,
0 0Y. il/ 1 - un groupement -P dans lequel Y1 et Y_ sont identiques ou
^OY2 différents : . de L'hydrogène,
. un métal alcalin, . un groupement NH.,
. Y1 et Y-, forment ensemble un groupement phénylène, . une chaîne hydrocarbonée aliphatique linéaire ou ramifiée contenant de 1 à 30 atomes de carbone, de préférence 16 à 20 et contenant 0 à 6 însaturatîons, . une chaîne hydrocarbonée contenant jusqu'à 30 atomes de carbone et incluant au moins un cycle aromatique ou hétéroaromatique,
. une chaîne contenant jusqu'à 50 atomes de carbone, linéaire ou ramifiée ou renfermant au moins un cycle à 3 à 8 chaînons saturé, insaturé ou aromatique, ladite chaîne contenant de 0 à
10 insaturations et de 0 à 10 hétéroéléments, en particulier de
L'oxygène, du soufre ou de l'azote et ladite chaîne comportant
0 à 10 ramifications en Cj-C, contenant des fonctions conférant une caractère hydrosoluble, par exemple des fonctions acide, sulfate, phosphate, alcool, aminé, amide, éther, b) les complexes ou associations du niobium au degré d'oxydation 4 ou 5 avec tes acides aminés et leurs dérivés, en particulier leurs dérivés sous forme d'a ide ou d'aminé tertiaire ou secondaire :
Plus précisément, ces complexes ou associations sont obtenus par mélange ou réaction d'une mole de dérivé du nobium au degré d'oxydation 4 ou 5 et 1 à 100, de préférence 2 à 5, moles d'acide aminé L ou D contenant une chaîne latérale d'acide aminé naturel ou d'un dérivé d'un tel acide aminé, ledit dérivé étant un sel de métal alcalin, un chlorhydrate, un hydroxamate ou un dérivé contenant au moins une fonction amide, ester o.u aminé secondaire ou tertiaire résultant de la transformation d'au moins une des fonctions acide et/ou aminé dudit acide aminé, ledit principe actif étant incorporé dans un excipient ou support pharmaceutiquement acceptable.
Selon une variante, le rapport du nombre de moles d'acide aminé ou de dérivé d'acide aminé au nombre de moles du dérivé métaLlique sera avantageusement compris entre -2 et 5.
Le dérivé du niobium sera au degré d'oxydation 4 ou 5 et avantageusement sous la forme d'un oxyde, d'un halogénure, d'un oxyhalogénure, d'un sulfate, d'un métallate de métal alcalin ou d'ammonium, d'un acétate, d'un acétylacétonate, ledit dérivé pouvant être sous forme d'un hydrate ou d'un complexe avec un solvant . L'acide aminé est avantageusement choisi parmi les acides aminés naturels.
Selon une variante avantageuse, on choisit l'acide aminé parmi les acides aminés naturels présentant une chaîne latérale contenant des hétéroatomes. Ainsi, on choisira avantageusement l'acide aminé dans le groupe constitué du tryptophane, de la lysine, de la tyrosine, de la serine, de la thréonine, de l'arginine, de l'acide aspartique, de la glutamine, de l 'asparagine, du glutamate, de l'aspartate. Ces acides aminés peuvent donc coordiner ou comptexer soit un deuxième ion métallique, soit le même.
Parmi les acides aminés avantageusement choisis, on trouve également la proline.
Les dérivés d'acides aminés utiles selon l'invention sont les dérivés d'acides aminés sous la forme d'esters, d'amides ou d'hydroxamates, c'est-à-dire des dérivés d'acides aminés dans lesquels au moins une fonction acide carboxylique ou a iné libre a été transformée par des réactions bien connues de l'homme de l'art. Les dérivés d'acide aminé utilisés pour former les com¬ plexes du nobium utiles selon l'invention se trouvent avanta- geusement sous l'une des formes suivantes : 0 R
Il l R" - C - NH - CH - COYR' (I) ou
R"' N - CH - COYR' (i:
R' ou
R"
où Y est 0 ou -NH,
R est une chaîne latérale d'acide aminé, R', R" et R"' sont indépendamment :
- de l'hydrogène, ou - une chaîne hydrocarbonée aliphatîque Linéaire ou rami- fiée contenant 1 à 30 atomes de carbone, de préférence 16 à 20 et contenant 0 à 6 insaturations et pouvant comporter des fonctions aminé, alcool, thioL, phosphate, acide, éther, amide, ou - une chaîne hydrocarbonée linéaire ou ramifiée contenant jusqu'à 30 atomes de carbone et renfermant au moins un cycle aroma- tique ou hétéroaromatîque,
R' pouvant également être un sucre ou un polyalcool.
Selon une variante de L'invention, dans Les dérivés de formules I, II ou III ci-dessus, R' = R" = R'" = H et Le dérivé est l'acide aminé lui-même. Selon une autre variante, le dérivé d'acide aminé est un monoester. Dans les formules I, II ou III ci-dessus, Y = 0 et R" = R"' = H.
R' est alors avantageusement un groupement alkyle, mono- ou poly-insaturé ou arylalkyle en C.-C,-,. A titre d'exe pLes de tels groupements, on citera des groupements méthyle, éthyle, tinoléyle, gamma-tinolényle, oléyle, phényle, benzyle, ricinoléyte.
Selon une autre variante, te dérivé d'acide aminé est sous la forme d'un monoamide et l'un des groupements R' ou R" ou
R"' est un groupement aLkyte en C. à C,n, atcényte en C. à C,n, arytatkyle ou alkylaryte ou un groupement oléyle, linotéyle, gamma- linotényte, ricinoléyte.
Selon une autre variante, te dérivé -d'acide aminé est un ester de sucre, on citera par exempte les esters obtenus par condensation d'un glucose ou d'un fructose sur la fonction acide d'un a inoacide.
Selon une autre variante de l'invention, le dérivé d'acide aminé est sous la forme d'un hydroxamate. ' Selon une autre variante, le dérivé d'acide aminé est une aminé secondaire ou tertiaire. Parmi ces aminés secondaires ou tertaires, on citera tout particulièrement celles pour Lesquelles
R" et/ou R"' sont des chaînes hydrocarbonées linéaires ou ramifiées comportant 1 à 30 atomes de carbone, en particulier des chaînes alkyle, ou des chaînes comportant de 1 à 6 insaturatioπs ou des chaînes alkylaryte.
A titre d'exemptes de dérivés d'acide aminé sous forme d'aminé secondaire ou tertiaire, on citera en particulier par exemple la N-otéyLproline, la N-benzylproline. c) les complexes ou associations du niobium au degré d'oxydation 4 ou 5 avec des composés organiques contenant un cycle renfermant au moins deux atomes d'azote.
A titre d'exemple de tels composés organiques, on citera des dérivés d'imidazole, de pyrazole, de base purique, de base pyrimidique, ou des dérivés contenant un macrocycle polydentate contenant 6 à 30 atomes dont au moins 3 hétéroatomes.
Les complexes ou associations entre un dérivé du niobium au degré d'oxydation 4 ou 5 et un composé organique contenant un cycle renfermant au moins deux atomes d'azote sont obtenus à partir d'une mole de dérivé de niobium au degré d'oxydation 4 ou 5 et de 0,25 à 20 moles de composé organique comprenant un cycle renfermant au moins deux atomes d'azote.
Comme composé organique renfermant un cycle contenant au moins deux atomes d'azote, on choisira avantageusement un dérivé d'imidazole, de pyrazole, de base purique ou pyrimidique ou un cycle polydentate contenant 6 à 30 atomes dont au moins trois hété¬ roéléments.
Lorsque le composé organique est un dérivé d'imidazole il est avantageusement de la forme :
ou sous la forme d'un dérivé de benzîmidazole
où R et R' sont indépendamment de L'hydrogène, une chaîne hydrocarbonée aliphatique linéaire ou ramifiée contenant 1 à 30 atomes de carbone, de préférence 16 à 20 et contenant 0 à 6 insaturations pouvant comporter des fonctions a iné, alcool, thiol, phosphate, acide, éther, amide ou une chaîne hydrocarbonée contenant jusqu'à 30 atomes de carbone et renfermant au moins un cycle aromatique ou hétéroaromatique, R pouvant également être un groupement guanidinium.
A titre d'exemple de dérivé organique de type îmidazole on citera l'imidazole lui-même, les alkyl-2-imîdazole, les alcényl- 2-imidazole, le benzîmidazole, le 2-guanidinobenzimidazole.
Lorsque le composé organique est un dérivé du pyrazole, il répond à la formule :
dans laquelle :
Y est 0 ou NH,
R, R', R" sont indépendammeat
- de l ' hydrogène,
- une chaîne hydrocarbonée aliphatique, linéaire ou ramifiée contenant 1 à 30 atomes de carbone, de préférence 16 à 20 et conte¬ nant 0 à 6 insaturations et pouvant porter des fonctions aminé, alcool, thiol, phosphate, acide, éther, amide, ou
- une chaîne hydrocarbonée linéaire ou ramifiée contenant jusqu'à 30 atomes de carbone et renfermant au moins un cycle aroma- tique ou hétéroaromatique.
A titre d'exemple de dérivés du pyrazole on citera le pyrazole lui-même, les dialkyl-3,5-pyrazoles, les diesters du diacide carboxylique-3,5-pyrazole, plus particulièrement les di¬ esters d'alkyle et tes diesters de phytol ou linoléol. Selon une autre variante avantageuse de l'invention, le dérivé organique renfermant un cyle contenant au moins deux atomes d'azote sera une base purique, une base pyrimidique ou un dérivé d'une telle base.
Parmi les bases puriques et pyri idiques on citera l'adé- nine, la guanine, la thymine, la cytosine, t'uπ'dine.
Parmi les dérivés de ces bases on citera les dérivés des bases présentant un NH? libre, à savoir les dérivés de l'adénine, de la guanine et de la cytosine dans lesquels le NH-, a été trans¬ formé en aminé secondaire ou en amide. Ainsi les bases purique et pyrimidique ainsi que leurs dérivés préférés répondent aux formules suivantes :
où Z désigne -CH?, -C0 ou H et où R est soit :
- de L'hydrogène,
- une chaîne hydrocarbonée alîphatique, Linéaire ou ramifiée contenant 1 à 30 atomes de carbone, de préférence 16 à 20 et conte¬ nant 0 à 6 insaturations et pouvant porter des fonctions aminé, alcool, thiol, phosphate, acide, éther, amide.
- une chaîne hydrocarbonée linéaire ou ramifiée contenant jus¬ qu'à 30 atomes de carbone et renfermant au moins un cycle aroma¬ tique ou hétéroaromatique.
Selon une autre variante, le composé organique contenant un cycle renfermant au moins deux atomes d'azote est un cycle polydentate contenant 6 à 30 atomes et au moins un troisième hétéroato e constitué d'azote ou d'oxygène, chaque atome d'azote du cycle pouvant porter un substituant R qui peut être :
- de l'hydrogène,
- une chaîne hydrocarbonée aliphatique, linéaire ou ramifiée contenant 1 à 30 atomes de carbone, de préférence 16 à 20 et conte¬ nant 0 à 6 insaturatîons et pouvant porter des fonctions aminé, alcool, thiol, phosphate, acide, éther, amide. - une chaîne hydrocarbonée linéaire ou ramifiée contenant jus¬ qu'à 30 atomes de carbone et renfermant au moins un cycle aroma¬ tique ou hétéroaromatique.
A titre d'exemple de composés organiques ci-dessus, on citera :
- Les dérivés de ta 1 ,3,5-triazine :
./ \.
par exempte La tribenzy 1-1 ,3,5-t riazine,
- les dérivés du ,4,8,11-tétraazacyc lotétradécane
en particulier tes mono- et dia lkyl-1 ,4,8,11-tétraazacyclotétra- décane,
- les dérivés du 1 ,4,10-trioxa-7,13-diazacyclopentadécane
en particulier le 1 ,4,10-trioxa-7,13-diazacyclopentadécane (R = H), d) des complexes ou associations du niobium au degré d'oxydation 4 ou 5 avec des dérivés de l'acide dithiocarbamique et de ses sels (dithiocarbamates) :
Plus précisément, les complexes ou associations entre un dérivé de niobium au degré d'oxydation 4 ou 5 et un dérivé de l'acide dithiocarbamique ou de ses sels sont obtenus par mélange ou réaction de compLexation entre 1 mole d'un dérivé du niobium où le métal est au degré d'oxydation 4 ou 5 et 1 à 3 moles d'un dérivé de L'acide dithiocarbamique ou d'un de ses sels S incluant un groupement NC ' où M est de l'hydrogène, un métal
SM alcalin, un groupement ammonium ou alkylammonium, Ledit alkylammonium pouvant être un mono-, di-, tri- ou tétraalkyl en c c4.
Par dérivés de L'acide dithiocarbamique et des dîthîocar- bamates, on entend les dérivés dans Lesquels un ou les deux atomes d'hydrogène portés par L'atome d'azote ont été substitués par des groupements indépendants ainsi que des produits où Les deux atomes d'hydrogène ont été substitués par deux groupements formant ensemble un cycle incluant l'atome d'azote.
On désignera par dithiocarbamates les dérivés substitués ou non sous forme de sels.
Les dithiocarbamates précédemment définis seront avanta- geusement sous forme de sel de métal alcalin, en particulier de sodium ou potassium.
Selon une autre variante, ils seront sous forme de sel d'ammonium ou d'alkylammonium, en particulier de mono-, di-, tri- ou tetraalkylammonium, l'alkyle étant avantageusement un alkyle en C., à C4.
Selon une variante avantageuse, les dérivés de l'acide dithiocarbamique donnant des complexes seront sous L'une des formes suivantes :
N - C * (IV) '^ SM ou
où : -M est de l'hydrogène, un métal alcalin, un groupement ammo¬ nium ou mono-, di-, tri- ou tetraalkylammonium en C--C,.
-n est un entier compris entre 1 et 3.
-Z est de l'oxygène, du soufre, un groupement -NR ou -CHR.
-R et R' sont :
- de l ' hydrogène,
- une chaîne hydrocarbonée atiphatique linéaire' ou ramifiée contenant de 1 à 30 atomes de carbone, de préférence 16 à 20 et contenant de 0- à 6. insatura- tions,
- une chaîne hydrocarbonée contenant jusqu'à 30 atomes de carbone et incluant au moins un cycle aromatique ou hétéroaromatique, ou - une chaîne contenant jusqu'à 50 atomes de carbone, linéaire, ramifiée ou renfermant au moins un cycle et renfermant 0 à 10 hétéroéléments, en particulier de t'oxygène, du soufre ou de l'azote et 0 à 10 ramifica¬ tions contenant des fonctions conférant un caractère hydrosoluble, par exemple des fonctions acide, sulfate, phosphate, alcool, aminé, éther, amide. Selon une variante, le dérivé dithiocarbamique est un produit de la famille (IV).
L'un au moins des groupements R et R1, avantageusement les deux, peuvent alors être des chaînes alkyles Linéaires ou ramifiées comportant 1 à 30 atomes de carbone.
A titre d'exemple de tels produits, on citera : l'acide di isobutylcarbamadithioîque, le set de sodium de l'acide dioctyIcarbamadithioîque.
L'atome d'azote peut également porter une ou deux chaînes mono- ou polyinsaturées, on citera, par exemple, l'acide mono- oléyIcarbamadithioîque. Les groupements portés par l'atome d'azote du dithiocar- ba ate ou du dérivé de l'acide dithiocarbamique peuvent également comporter un cycle aromatique ou hétéroaromatîque.
On citera par exemple L'acide dîbenzylcarbamadithioîque et ses sels.
Les groupements portés par L'atome d'azote du dithiocai— bamate peuvent également comporter des -hétéroéléments ou porter des fonctions conférant un certain caractère hydrosoluble.
Comme on L'a vu précédemment, dans d'autres variantes de L'invention, Les deux hydrogènes de L'acide dithiocarbamique ou du dithiocarbamate sont substitués par deux groupements formant ensemble un cycle.
Parmi les dérivés cités ci-dessus, on utilisera avanta¬ geusement pour préparer des complexes ou associations utiles selon l'invention ceux dans lesquels le cycle comprend 5 à 7 chaînons et tout particulièrement ceux de la forme suivante :
où π est compris entre 1 et 3 et où Z est de l'oxygène, du soufre ou un groupement -NR ou -CHR dans Lequel R est constitué : . d'hydrogène, . d'une chaîne hydrocarbonée aliphatique linéaire ou ramifiée contenant de 1 à 30 atomes de carbone, de préférence 16 à 20 et contenant de 0 à 6 insaturations, . d'une chaîne hydrocarbonée contenant jusqu'à 30 atomes de carbone et incluant au moins un cycle aromatique ou hétéroaromatîque, ou . d'une chaîne contenant jusqu'à 50 atomes de carbone, Linéaire, ramifiée ou renfermant au moins un cycle et renfermant de 0 à 10 hétéroéléments, en particulier de L'oxygène, du soufre ou de l'azote et de 0 à 10 rami¬ fications contenant des fonctions conférant un carac¬ tère hydrosoluble, par exempte des fonctions acide, sulfate, phosphate, alcool, ou aminé, éther, amide. Lorsque les deux substituants sur l'azote forment ensemble un cycle, il s'agit de préférence d'un cycle de type mor- pholino, thiomorpholino, pyrrolidinyle, pipérazinyle ou homopipé- razinyle.
Selon une variante avantageuse, le rapport en nombre de moles du dérivé métallique au dérivé de type dithiocarbamique ou dithiocarbamate est de 2.
Le niobium est préférentiel lement au degré d'oxydation 5. e) des complexes ou associations du niobium au degré d'oxydation 4 ou 5 avec des dérivés du pyrocatéchol : Ces complexes ou associations résultent avantageusement du mélange ou de la réaction d'une mole d'un dérivé du niobium au degré d'oxydation 4 ou 5 avec 1 à 10 moles d'un dérivé du pyrocatéchol répondant à ta formule :
dans Laquelle R, R' et R" sont identiques ou différents et repré¬ sentent :
- de l'hydrogène,
- une chaîne hydrocarbonée aliphatique linéaire ou ramifiée contenant de 1 à 30 atomes de carbone, de préférence de 16 à 20, et de 0 à 6 insaturations, ladite chaîne pouvant, dans Le cas de R", être rattachée par l'intermédiaire d'un -C0,
- une chaîne hydrocarbonée contenant jusqu'à 30 atomes de carbone, linéaire ou ramifiée et incluant au moins un cycle aroma¬ tique ou heteroaromatique, ladite chaîne pouvant, dans le cas de R", être rattachée à l'atome d'oxygène par un -C0,
20
- une chaîne contenant jusqu'à 50 atomes de carbone, linéaire ou ramifiée ou renfermant au moins un cycle à 3 à 8 chaînons saturé, însaturé ou aromatique, ladite chaîne contenant de 0 à 10 insaturations et de 0 à 10 hétéroéléments, en particulier de l'oxygène, du soufre ou de l'azote et ladite chaîne comportant C à 10 ramifications en C--C contenant des fonctions conférant un
' à caractère hydrosoluble, par exemple des fonctions acide, sulfate, phosphate, alcool, aminé, amide, éther, R et R' pouvant également représenter - un groupement 0H,
- un groupement SO^H,
- un groupement P0-.H,
Ledit principe actif étant incorporé dans un excipient, véhicule ou support phar aceutiquement acceptable. Comme on l'a vu précédemment par "association", on entend des complexes ou des mélanges de complexes obtenus par réaction des deux constituants, mais aussi le mélange des deux constituants dans la mesure où Le complexe est susceptible de se former, par réaction des deux constituants contenus dans ladite association, dans l'organisme après administration de ta composition pharmaceutique. Selon une variante avantageuse de l'invention, l'associa¬ tion contient 1 mole de dérivé du niobium pour 1 à 4 moLes de pyrocatéchol ou de dérivés du pyrocathéchoL tels que définis pré¬ cédemment. Selon une variante de L'invention, le dérivé du pyro¬ catéchol est le pyrocatéchol lui-même (R" = R = R1 = H) .
Selon une variante, Le dérivé de pyrocatéchol est un dérivé mono- ou disubstitué sur le cycle d'un ortho dihydroxy- benzène (R" = H). Selon une autre variante, l'un des groupes R ou R' est une chaîne alkyle linéaire ou ramifiée contenant 1 à 30 atomes de carbone, l'autre groupe étant de l'hydrogène.
Selon une autre variante, l'un des groupements R ou R' est une chaîne mono ou polyinsaturee Linéaire ou ramifiée contenant 1 à 6 insaturatîons et jusqu'à 30 atomes de carbone. L'autre grou¬ pement étant de l'hydrogène. A titre d'exemple de telles chaînes, on citera des grou¬ pements linotényle et linoléyle.
Selon une variante, l'un au moins des deux groupes R et R' est de l'hydrogène et l'autre est un enchaînement linéaire ou ramifié renfermant un cycle aromatique ou heteroaromatique éven¬ tuellement substitué. A titre d'exemple, on citera l'acide nordihydroguaîarétique.
Selon d'autres variantes, les groupements R.et R1 peuvent, être des chaînes linéaires ou ramifiées incluant éventuellement un ou des cycles et pouvant renfermer des fonctions conférant en par¬ ticulier un certain caractère hydrosolubte au produit. Ces fonc¬ tions peuvent, en particulier, être des fonctions acide, aminé, éther, ester, amide.
A titre d'exemple de dérivés du pyrocatéchol dans lesquels R ou R' renferme une fonction acide, on citera l'acide caféique.
A titre d'exemple de dérivés du pyrocatéchol où R ou R1 renferme une fonction aminé, on citera la dopamine.
A titre d'exemple de dérivés du pyrocatéchol dans lesquels R ou R' renferme une fonction amide, on citera l'oléyl- amide de l'acide caféique, Le γ-linoléate de la dopamine.
Selon une autre variante de l'invention, l'un au moins des groupements R et R' contient à ta fois une fonction acide et une fonction amide. A titre d'exemple de tels produits, on citera le glutarate de ta 3,4-dihydroxybenzylamine.
Selon une autre variante, te groupement R ou R' comporte à la fois une fonction acide et une fonction aminé. On citera, par exemple, la L-DOPA (3,4-hydroxydiphénytalanine) .
Selon une autre variante de l'invention, les deux groupe- ments R et R' sont différents de l'hydrogène et peuvent être, en particulier, identiques et représenter en particulier S0,H ou PO,H.
Parmi les produits ci-dessus, on choisira avantageusement le dérivé du catéchoL où R = R' = S0-.H, dénommé tiron.
Selon d'autres variantes, l'un des groupements R ou R' est un groupement OH. A titre d'exemples de tels dérivés du pyrocatéchol, on citera les gallates, en particulier les gallates d'alkyle en C. à C, , par exemple l 'octylgallate ou Le linoléylgallate.
Selon d'autres variantes, le groupement R" est différent de H et peut être, en particulier, une chaîne alkyLe Linéaire ou ramifiée contenant de 1 à 30 atomes de carbone soit directement rattachée à l'atome de carbone et le dérivé du pyrocatéchol sera un dérivé d'un ortho-aIcoxyphénoL soit par l'intermédiaire d'un grou¬ pement -CO et le dérivé de pyrocatéchol est alors un dérivé ortho éther de phénol.
Selon d'autres variantes, R" peut également être une chaîne mono- ou polyinsaturee, linéaire ou ramifiée, contenant de 1 à 6 insaturations et jusqu'à 30 atomes de carbone, éventuellement reliée à l'atome d'oxygène par un -CO. Selon d'autres variantes, R" est un enchaînement linéaire ou ramifié renfermant un cycle aromatique ou heteroaromatique éventuellement substitué. Cet enchaînement pouvant être relié à l'atome d'oxygène par un -CO.
Selon d'autres variantes, le groupement R" peut être une chaîne linéaire ou ramifiée incluant éventuellement un ou des cycles et pouvant renfermer des fonctions conférant en particulier un certain caractère hydrosoluble au produit. Ces fonctions peuvent, en particulier, être des fonctions acide, aminé, éther, ester, amide. Dans les exemples précédents de complexes ou mélanges préférés utiles selon l'invention, les composés organiques destinés à être complexés avec un dérivé du niobium comportent dans certains cas au moins une chaîne linéaire ou ramifiée incluant éventuellement un ou des cycles et pouvant renfermer des fonctions conférant en particulier un certain caractère hydrosoluble au produit. Ces fonctions peuvent, en particulier, être des fonctions acide, aminé, éther, ester, amide.
Lorsque de tels dérivés organiques portant les fonctions ramifications ou hétéroatomes ne sont pas disponibles dans Le commerce, l'homme du métier peut Les préparer en suivant Les méthodes classiques de synthèse, protection et déprotection des groupements fonctionnels. De telles méthodes sont en particulier décrites dans Peptide Chemistry, 1988, M. BODANSZKY, Berlin Spinger ainsi que dans Protective Goups in Organic Synthesis, T.W. Greene, Wiley Interscience 1980 et dans Protective Goups in Organic Chemistry, J.F.W. McO ie, Plénum Press, 1973). Ainsi : a) lorsque l'on désire obtenir un dérivé avec une chaîne hydrocarbonée ramifiée, on peut par exemple :
- sur une fonction acide du substrat> effectuer te cou- plage d'un alcool ramifié (comme le phytot, le géraniol, Le farnésol, etc.), ou d'une aminé primaire ou secondaire au moyen d'un agent de couplage comme ta DCC, ou, dans te cas des alcools gras, par estérifi cation en milieu déshydratant (enlèvement azéo- tropique de l 'eau) , - sur une fonction aminé ou alcool du substrat, effectuer le couplage d'un acide ramifié au moyen d'un agent de couplage comme la DCC, ou par réaction avec un anhydride d'acide,
- sur une fonction aminé (ou une fonction alcool trans¬ formée en alcoolate) du substrat, effectuer le couplage au moyen d'un dérivé halogène ramifié (comme le bromure de farnesyl ou de géranyl, etc.), b) lorsque l'on désire obtenir un dérivé avec une chaîne ayant des fonctions éther ou thioéther, on peut, par exemple, esté- rifier une fonction acide du substrat, par exemple par l'hexa- éthylèneglycol, ou alkyler une fonction aminé du substrat par une chaîne halogénée polythioéther, c) lorsque l'on désire obtenir un dérivé avec une chaîne ayant des fonctions alcools, on peut, par exemple, hydrater en alcool ou oxyder en diol La ou Les insaturations d'une chaîne hydrocarbonée insaturée du substrat, par exemple la double liaison d'un dérivé oléyla ine par H-,0 ou par K Mn 0,.
On peut également coupler suivant a) une chaîne conte¬ nant, outre une fonction alcool, a iné ou acide libre, une ou plu¬ sieurs fonctions 0H protégées, par exemple par des groupements méthoxyéthoxyéthyle , puis Libérer Les fonctions alcool par des
++ ions Zn d) Lorsque l'on désire obtenir un dérivé avec une chaîne ayant des fonctions sulfates ou phosphates, on peut, par exemple, transformer un dérivé alcool obtenu suivant c) au moyen d'un Cl- P0(0R)2 ou d'un CL-S02(0R), R étant, par exemple, un Me, Et, Benzyl, e) lorsque L'on désire obtenir un dérivé avec une chaîne ayant des fonctions sulfonates ou phosphonates, on peut, par exemple, transformer une fonction alcool ou aminé du substrat au moyen de Cl-CH2"CH2P0 0Na)2 ou de CL-CH2"CH2S02(0Na) , f) Lorsque L'on désire obtenir un dérivé avec une chaîne ayant des fonctions acides, on peut, par exemple, coupler suivant a) une chaîne contenant, outre une fonction alcool, aminé ou acide libre, une ou plusieurs fonctions C00H protégées sous forme d'ester tertio-butylique, puis Libérer Les fonctions C00H en milieu acide, g) Lorsque l'on désire obtenir un dérivé avec une chaîne ayant des fonctions aminés, on peut, par exemple, coupler suivant a) une chaîne contenant, outre une fonction alcool, aminé ou acide libre, une ou plusieurs fonctions aminé primaire ou aminé secon¬ daire protégées, par exemple, par des groupements t-butyloxy- carbonyL (BOC), puis libérer les fonctions aminé en milieu acide. Dans le cas d'aminés tertiaires celles-ci n'ont pas besoin d'être protégées, par exemple, on peut coupler de l'EDTA (par l'une quel¬ conque de ses fonctions acide) sur une fonction aminé du substrat, ou encore faire un ester de la tétrakis-(2-hydroxypropyl)-éthylène- diamine sur une fonction acide du substrat, h) lorsque L'on désire obtenir un dérivé avec une chaîne ayant des fonctions thioLs, on peut, par exemple, coupler suivant a) une chaîne contenant, outre une fonction alcool, a iné ou acide libre, une ou plusieurs fonctions thiols protégées par des groupe- ments Me,SîCH-,CH2-, puis libérer ces fonctions SH par des ions F . Un avantage important des complexes utiles selon l'inven¬ tion est qu'ils se forment généralement aisément par simple mise en contact du ligand organique avec Le dérivé du niobium au degré d'oxydation 4 ou 5. Cette réaction se fait Le plus souvent à température ambiante ou à une température modérée, généralement inférieure à 50°C.
Cette réaction peut être réalisée soit en solution dans l'eau, soit dans un solvant.
A titre de solvant,- on citera tes mélanges hydro- alcooliques, par exemple les mélanges contenant 100 à 70 % d'eau pour 0 à 30 % d'alcool.
L'alcool entrant dans la constitution du milieu hydro- alcoolique est avantageusement choisi parmi les alcools en C.-C, ι 4 linéaires ou ramifiés, avantageusement l'alcool éthylique.
On peut également réaliser la réaction en suspension dans un agent organique. A titre d'exemple, on citera le THF, le DMF,' le dichloro éthane. Les complexes organo- étal tiques décrits précédemment sont utilisés pour ta préparation de médicaments utiles dans le traitement ou la prévention de maladies telles que le diabète, l' hypercholestérolémie, l ' ypertriglycéridémie," l 'hyperlipidemie ainsi que des complications associées à ces pathologies. Ces complexes sont également utiles pour te traitement et/ou la prévention de l ' insutino-rési stance associée ou non à une forme quelconque de diabète.
Comme on l'a dit précédemment, le niobium se trouve au degré d'oxydation 4 ou 5 dans Les dérivés minéraux ou organo- métalliques utiles selon l'invention.
Selon une variante particulièrement avantageuse, il s'y trouve au degré d'oxydation 5.
Par ailleurs, la demanderesse a constaté de façon tout à fait surprenante que l'utilisation d'un mélange d'un dérivé minéral ou d'un complexe de niobium utile selon l'invention avec un dérivé minéral ou un complexe d'un dérivé du vanadium au degré d'oxyda¬ tion 4 ou 5 permettait d'obtenir des effets antidiabétiques à des doses plus faibles que ce que L'on pourrait attendre compte tenu de l'activité de chacun des deux dérivés ou complexes. L'invention concerne donc également l'utilisation d'un mélange d'un sel ou com¬ plexe du niobium au degré d'oxydation 4 ou 5 et d'un sel ou corn- plexe du vanadium au degré d'oxydation 4 ou 5, comme matière active pour la fabrication d'un médicament utile pour le traitement ou la prévention des désordres du métabolisme des glucides et/ou des lipides, notamment du diabète. A titre de mélange synergique, on citera par exemple, le mélange des complexes du niobium et du vanadium avec la proline, plus particulièrement celui d'un mélange d'un complexe de la pro¬ line avec te vanadium 4 et d'un complexe de la proline avec le nio¬ bium 5. La présente invention concerne donc l'utilisation des complexes décrits précédemment ou du mélange de leurs deux constituants non encore complexés mais susceptibles de se comptexer dans l'organisme après administration de la composition pharma¬ ceutique pour préparer un médicament utile dans le traitement et/ou la prévention du diabète, de L' hypercholestérolémie, de l'hyper- lipidé ie et les complications associées à ces pathologies ainsi que de L' însulino-résistance associée ou non à une forme de diabète.
Les compositions pharmaceutiques renfermant Les complexes ou associations de L'invention pourront se trouver sous différentes formes. Les dérivés du niobium, sous forme de sels, complexes ou mélanges de L'invention seront incorporés dans un excipient, véhi¬ cule, ou support pharmaceutiquement acceptable.
Comme excipients, véhicules ou supports pharmaceutique- ment acceptables, on peut utiliser tout excipient, véhicule ou sup¬ port bien connu de l'homme de l'art. On peut citer par exemple, et de façon non limitative Le Lactose, L'amidon de mais, le glu¬ cose, la gomme arabique. L'acide stéarique ou le stéarate de magnésium, La dextrine, Le mannitol. Le taLc ou une huile d'origine naturelle riche en acides gras insaturés essentiels, etc. En parti¬ culier, si cela s'avère éventuellement nécessaire, on peut utiliser d'autres additifs biens connus de L'homme de l'art tels que des stabilisants, des desséchants, des Liants, des tampons de pH, etc. Un avantage des complexes décrits précédemment est qu'ils pourront être utilisés directement sans purification préalable autre que l'élimination du solvant, en particulier lorsqu'il s'.agit d'un solvant organique.
Les compositions pharmaceutiques peuvent être admi- - nistrées de différentes manières, en particulier par voie orale, permuqueuse (linguale, nasale, oculaire). Elles peuvent être égale¬ ment sous forme injectable et destinées à une injection sous- cutanée, intramusculaire ou intraveineuse.
Elles peuvent également être utilisées en application locale, par exemple sous forme de patchs. Les associations organo-métal tiques représentent avan¬ tageusement de 5 à 80 % en poids par rapport au poids total de la préparation pharmaceutique, et se trouvent incorporées dans un excipient, véhicule ou support pharmaceutique acceptable et compa¬ tible avec te mode d'administration envisagée. Les compositions pharmaceutiques selon l'invention lors¬ qu'elles sont destinées à une administration orale contiennent avantageusement de 10 à 5 000 nanomoles de dérivé métallique par dose.
Les compositions sous forme de formulations injectables contiennent avantageusement de 20 à 10 000 nanomoles de dérivé métallique par dose injectable de 1 à 10 ml.
Les compositions destinées à une application locale, en particulier sous forme de patch, contiennent avantageusement de 0,1 à 100 micromoles de dérivé métallique par dose applicable. Les exemples suivants sont donnés à titre purement illus- tratif et nullement limitatif de L'invention. Ils mettent en évi¬ dence La facilité de préparation des sels et complexes utiles selon l'invention, l'utilisation des différents dérivés du niobium pour préparer des compositions pharmaceutiques et l'efficacité de la matière active.
Exemple 1
Préparation d'un oxalate de niobium :
On prépare une solution aqueuse concentrée de Nb.,0,- à Laquelle on ajoute une solution saturée et chaude de monooxalate de sodium NaHC_0,. En refroidissant il précipite du monooxalate de sodium qu'on filtre. On abandonne ensuite cette solution sous la hotte aspirante jusqu'à ce qu'environ les deux tiers de L'eau se soient évaporés. Les cristaux incolores apparus sont filtrés, lavés à L'alcool et séchés sous vide.
Exemple 2
Préparation d'un tartrate de niobium :
On prépare une solution aqueuse de Nb^Ot- à laquelle on ajoute une solution de monotartrate d'ammonium C,Hg0,N. On chauffe ensuite cette solution à 85 C durant 2 h en Laissant l'eau s'éva¬ porer. En refroidissant par un bain eau-glace rien ne précipite. La solution est alors concentrée sous vide jusqu'à 10 ml environ, et précipitée par addition d'alcool. On filtre et lave Le précipité à L'alcool, puis on le sèche sous vide.
Exemple 3
Préparation d'un alcoolate de niobium :.
On coule une solution de 5 mmol de NbCL,:THF dans du THF anhydre sous azote, sur une suspension dans de l'hexane, de 20 mmol de l 'alcoolate de lithium du phytol, alcoolate préparé in situ pré¬ céderont par addition à 0 C de 20 mmol de nBuLi sur 20 mmol de phytol. On chauffe ensuite cette solution à 45 C durant 2 h. Les solvants sont ensuite évaporés sous vide et te produit séché à 40 C à la pompe à palettes.
Exemple 4
Préparation d'un complexe mixte d'éthanolate de niobium et de pro- linol :
On prépare une solution de 2 mmol de Nb(OEt),- dans du toluène à laquelle on ajoute une solution de 4 mmol de 2- pyrroLidine méthanoL dans du toluène. On chauffe ensuite cette solution à 85 C durant 5 h. En refroidissant par un bain eau-glace rien ne précipite. La solution est alors évaporée sous vide à cette température. Exemp le 5
Préparation d'un catéchotate de niobium :
Une solution de 2,5 mmol de NbCl,- dans du toluène anhydre est chauffée au reflux sous azote, puis on y ajoute de 20 mmol de catéchot recristallisé. On chauffe ensuite cette solution à 85 C durant 16 h. En refroidissant il précipite des aiguilles rouges. On place le tout au froid (+6 C) durant 48 h, puis on filtre Le préci¬ pité, qu'on lave à l'hexane, puis sèche sous vide.
Exemple 6
Préparation d'un complexe de niobium et de pyridine :
On additionne un excès de pyridine à une solution de 5 mmol de NbCl,:THF dans de l'éthanol absolu. On Laisse sous agita¬ tion toute La nuit, puis on refroidit à 0 C et on- filtre le préci- pité rouge qui se forme. Ce précipité est séché sous vide à 30 C.
Exemple 7
Préparation d'un dérivé de niobium avec l'acide diéthylcarbamadi- thioîque : On fait réagir 1,25 mmol NbCl,:THF avec 5 mmol de
Et?NCS-,Na dans 35 ml d'acétonitri le durant 2 h, puis on évapore le solvant sous vide. Le composé pourpre foncé obtenu est séché à 50 C sous vide de la pompe à palettes.
Exemple 8
Préparation d'un complexe de niobium et de diéthylamine :
On additionne 4 équivalents de diéthylamine à une solu¬ tion aqueuse de Nb_0ς (fraîchement préparé). On laisse sous agita¬ tion 4 h, puis on évapore l'eau à 70 C au rotavapor.
Exemple 9
Préparation d'un complexe de niobium et d'otéylamine :
On additionne 2 équivalents d'une solution alcoolique d'otéylamine à une solution aqueuse de Nb_0,-. On laisse sous agita- tion une nuit, puis on évapore l'eau à 45 C sous vide. Exemple 10
Préparation d'un dérivé de niobium avec un aminodiol :
On fait réagir 2 équivalents d'une solution aqueuse d'hydroxy-2,3 propylamine avec une solution aqueuse de Nb_0--. On porte au reflux durant une nuit, puis on évapore L'eau à 60 C sous vide de la trompe à eau. Le composé obtenu est ensuite séché à 55 C sous vide de la pompe à palettes.
Exemple 11 Préparation d'un complexe de proline avec du niobium 5 :
Dans une solution de THF anhydre et sous azote, on sus¬ pend 25 millimoles de L-proline (2,875 g), puis on ajoute en une seule fois 5 millimoles de NbC (1,35 g). La solution jaune qui en résulte devient de plus en plus foncée très rapidement (orange, puis rouge, puis brune, puis noire avec des reflets bleus) au fur et à mesure que la proline de dissout. Puis elle se décolore très rapidement jusqu'à devenir très légèrement jaune. On ajoute un peu de méthanol, puis on évapore les solvants sous vide (trompe à eau) en chauffant à 40 C. On parfait Le séchage sous vide de La pompe à palettes, à 75 C. Il en résulte une très fine pellicule jaune-clair sur Le ballon, pratiquement indécollable. Pour récupérer le pro¬ duit, on le dissout dans 50 ml d'eau et on le transvase dans un flacon, ou il se solidife en une sorte de gélatine blanche.
Exemple 12
Préparation d'un sel de proline avec du niobium 4 :
Dans une solution de THF anhydre et sous azote, on sus¬ pend 20 millimoles de L-proline (2,3 g), puis on ajoute en une seule fois 5 millimoles du complexe du chlorure de niobium avec Le THF soit NbCL.rTHF (1,895 g). La solution rouge-ocre qui en résulte devient rapidement de plus en plus foncée (brune-noire avec des reflets jaune-vert). On ajoute un peu de méthanol, puis on évapore les solvants sous vide (trompe à eau) en chauffant à 40 C. Il en résulte un produit gommeux foncé très hygroscopîque. Exemp t e 13
Préparation de complexes du pyrazole avec le niobium 5 :
On ajoute 2,5 mmol (0,675 g) de NbCl-. dissous dans 15 ml de THF à une solution de THF anhydre sous azote contenant 0,851 g (12,5 mmol) de pyrazole. Le mélange obtenu se colore en jaune foncé très rapidement. Après 2 h d'agitation, on évapore te solvant, puis sèche à la pompe à palettes à 45 C durant 3 h.
Exempte 14 Préparation de complexes de la cytosine avec te niobium 5 :
5 mmol de cytosine (0,556 g) sont mises en suspension dans 20 ml de THF anhydre sous azote, puis on ajoute 15 ml d'une - solution de THF contenant 2,5 mmol de NbCl,- (0,675 g). Tout te pré¬ cipité blanc en suspension se colore petit à petit en jaune. Après 3 h, on ajoute du méthanol, te mélange se trans¬ forme alors en un gel blanc.
Exemple 15
Préparation de complexes 1/1 d'inositot hexaphosphate (acide, phytique) et de niobium :
Dans 10 ml de THF anhydre où l'on a suspendu 2,5 mmol du sel de sodium de l'acide phytique, on additionne 2,5 mmol de penta- chlorure de niobium Nb(Cl)-. (0,675 g) dissous dans 15 ml de THF. La solution jaune devient blanche et il demeure une poudre blanche en suspension. Après 2 h d'agitation, on ajoute 15 ml de MeOH. Puis on évapore tes solvants au rotavapor.
Exemple 16
Formulation dans n'importe quel diluant ou excipient pharmaceuti- quement acceptable : a) Exempte de composition pour administration par voie orale :
Un complexe de métal préparé suivant l'un quelconque des exemples 1 à 15 est mélangé dans un broyeur, à raison de 10 à
5 000 nanomoles de métal (de préférence de 20 à 250 nanomoles), à un polymère de sucre, par exemple du dextran ou de La cellulose, avec du stéréate de zinc, en quantités suffisantes pour réaliser un comprimé de 100 milligrammes, qui est ensuite enrobé de gomme ara¬ bique et de sorbîtan monostérate. Avantageusement, on peut préparer des gélules gastrorésistantes à bases de gélatine, de dioxyde de titane et d'ester de cellulose.
b) Exemple de composition pour administration par injection :
Un complexe de métal préparé suivant l'un quelconque des exemples 1 à 15 et qui est soluble dans l'eau, est dissous à raison de 20 à 10 000 nanomoles de métal (de préférence de 50 à 500 nano- moles), dans 1 à 10 millilitres d'eau désîonisée stérile (de préfé¬ rence de 2 à 4 mi LLi litres) , puis il est ajusté en pH et en sels minéraux de manière à être le plus proche possible du sérum physio¬ logique (pH 7,4 et 9 g/L), par des acides des bases, ou des sels minéraux constitués d'éléments qu'on trouve dans le sang, de préfé- rence H+, H0~, Na+, Cl".
c) Exemple de composition pour application Locale :
Un complexe de métal préparé suivant l'un quelconque des exemples 1 à 15 précédents est émuLsifié, micronisé ou suspendu à raison de 0,1 à 100 micromoles de métal (de préférence de 1 à
20 micromoles), dans une émulsion d'eau, de glycérol, de mono-, di- et triglycérides d'acides gras, et d'alcools gras.
Exemple 17 Détermination d'un effet hypoglycémiant :
L'injection de 60 mg/kg de streptozotocine par voie intraveineuse chez le rat provoque, dans les 24 h suivant l'injec¬ tion. L'induction d'un diabète sucré stable, irréversible et sen¬ sible à l 'insuline. L'hyperglycémie consécutive peut être réduite par L'administration de substances à propriétés hypoglycémiantes.
a) Protocole
Les tests ont été réalisés sur des rats mâles de souche Wistar (6 par lot), provenant du centre d'élevage de la Faculté de Pharmacie de Montpellier. Les animaux sont maintenus en observation pendant 4 j avant le début des essais. En début d'essai les animaux pèsent en moyenne 180 g. Pendant ta période d'observation tes animaux, répartis par cage de 3, reçoivent nourriture et eau de boisson a_d_ libitum et sont soumis à une température comprise entre 21 et 23 C et à un cycle jour/obscurité de 12 h.
Dans tous les essais, le diabète a été induit par injec¬ tion de streptozotocine SIGMA en tampon citrate à pH 4,5.
Les animaux d'un poids moyen de 180 g sont anesthésiés à t'éther. Une injection intraveineuse de streptozotocine est pra¬ tiquée au niveau de la veine du pénis ; une glycémie de contrôle est effectuée 72 h après l'administration de la streptozotocine ; seuls les animaux présentant une glycémie supérieure ou égale à 3 g/l (en moyenne 3,8 g/l) sont sélectionnés et soumis au traite- ment par la substance testée.
Les dérivés et complexes du niobium ont été administrés dans les conditions suivantes d'injection : on a administré aux rats des doses correspondant à 120 micromoles de niobium par kg les deux premiers jours et 60 micromoles par kg les 13 jours suivants.
Le contrôle de la glycémie est effectué te matin à 9 h, moment de ta journée où ta glycémie des rats diabétiques témoins ou traités, soumise à de grandes variations durant la journée, est la plus élevée. Des rats diabétiques ne reçoivent que l'excipient (sérum physiologique) et servent de témoins diabétiques ; enfin des rats "témoins blancs" de même poids, n'ayant pas reçu d'injection de streptozotocine sont conservés afin de comparaison des consom¬ mations d'eau et de nourriture.
b) Résultats
Le contrôle quotidien de la glycémie ne nous a pas permis de mettre en évidence L'effet hypoglycémiant durant les deux pre¬ miers jours du traitement. Une chute importante et significative de la glycémie par rapport à celle des rats témoins apparaît dès Les jours suivants et se maintient dans La plupart des cas même après arrêt du traitement. Celle-ci est accompagnée d'une réduction éga- lement significative de La polyphagie et de La polydipsie, qui elles se manifestent dès les premiers jours. Les consommations de nourriture et d'eau recouvrent des valeurs tendant à se rapprocher de celles des rats témoins non diabétiques. On donne dans les figures jointes en annexe les consomma¬ tions d'eau, de nourriture et L'évolution de la glycémie des rats traités par différents dérivés du niobium.
Les résultats sont représentés, pour chaque dérivé, sous forme de diagramme-barre ; La barre noire correspondant aux résultats obtenus avec les témoins diabétiques et La barre hachurée correspondant aux résultats obtenus avec Les rats traités par des dérivés utiles selon l'invention.
Les figures 1a, 1b et 1c représentent respectivement les variations de consommation d'eau, de nourriture et les variations du taux de glycémie au cours du temps pour un lot de rats diabé¬ tiques traités par Le sulfate de niobium répondant à la formule (NH,),Nb(S0,), et référencé "sulfate" sur Les figures, en compa¬ raison avec les résultats obtenus pour un lot de rats diabétiques non traités. Les figures 2a, 2b et 2c représentent respectivement les variations de consommation d'eau, de nourriture et les variations du taux de glycémie au cours du temps pour un Lot de rats diabé¬ tiques traités par Le produit de L'exemple 4 en comparaison avec les résultats obtenus pour un lot de rats diabétiques non traités. Les figures 3a, 3b et 3c représentent respectivement les variations de consommation d'eau, de nourriture et les variations du taux de qlycémie au cours du temps pour un Lot de rats diabé¬ tiques traités par le produit de l'exemple 7 en comparaison avec les résultats obtenus pour un Lot de rats diabétiques non traités. Les figures 4a, 4b et 4c représentent respectivement Les variations de consommation d'eau, de nourriture et les variations du taux de glycémie au cours du temps pour un Lot de rats diabé¬ tiques traités par le produit de L'exemple 11 en comparaison avec les résultats obtenus pour un Lot de rats diabétiques non traités. Les figures 5a, 5b et 5c représentent respectivement les variations de consommation d'eau, de nourriture et les variations du taux de glycémie au cours du temps pour un lot de rats diabé¬ tiques traités par le produit de l'exemple 13 en comparaison avec les résultats obtenus pour un lot de rats diabétiques non traités.
Les figures 6a, 6b et 6c représentent respectivement les variations de consommation d'eau, de nourriture et les variations, du taux de glycémie au cours du temps pour un lot de rats diabé¬ tiques traités par le produit de l'exemple 14 en comparaison avec les résultats obtenus pour un lot de rats diabétiques non traités.
Les figures 7a, 7b et 7c représentent respectivement Les variations de consommation d'eau, de nourriture et les variations du taux de glycémie au cours du temps pour un lot de rats diabé¬ tiques traités par te produit de t'exempte 15 en comparaison avec Les résultats obtenus pour un lot de rats diabétiques non traités.
On notera que Les valeurs données dans ces figures sont des moyennes obtenues pour l'ensemble d'un lot.
Comme dans certains cas, un ou deux animaux du Lot ne sont pas corrigés, ces moyennes sont légèrement supérieures aux paramètres correspondants des sujets sains.
On a constaté une très nette diminution de la consomma- tion d'eau et de nourriture accompagnée d'une chute importante de la glycémie.
Par ailleurs, L'évolution pondérale ainsi que celle du ratio consommation de nourriture/prise de poids mettent clairement en évidence un effet hypoglycemiant qu'aucun traitement actuel du diabète ne procure puisqu'en particulier il se prolonge dans la majorité des cas après arrêt du traitement.
Par ailleurs, il est à noter que l'observation des para¬ mètres subjectifs, tels que l'aspect des animaux et leur comporte¬ ment, montre éqalement l'effet positif du traitement. La mesure du taux de cholestérol et de triglycérides met également en évidence une amélioration.
Tout comme L'homme, les rats diabétiques développement des désordres métaboliques (hypercholestérolémie, hyperlipidé ie, hypertriglycéridémie...) ainsi que des pathologies telles qu'hyper- tension artérielle, arthériosc lérose, insuffisance cardiaque, ischémie périphérique, ou encore des pathologies oculaires évoluant vers la cécité.
On a montré que sur des rats traités, devenus normogtycé- îques, n'apparaissaient pas Les désordres et complications ci- dessus décrits.

Claims

R E V E N D I C A T I O N S
1. Utilisation des dérivés du niobium à l'état d'oxyda¬ tion 4 ou 5 comme principe actif pour la fabrication de médicaments utiles dans le traitement et/ou la prévention des désordres du métabolisme des glucides et/ou des lipides.
2. Utilisation selon La revendication 1, caractérisée en ce que Le dérivé du niobium à L'état d'oxydation 4 ou 5 est un dérivé minéral.
3. Utilisation selon la revendication 2, caractérisée en ce que ledit dérivé minéral est soluble dans l'eau.
4. Utilisation selon la revendication 3, caractérisée en ce que te dérivé minéral soluble dans l'eau conduit à des solutions de pH compris entre 3 et 9, de préférence voisin de 7.
5. Utilisation selon la revendication 1, caractérisée en ce que te niobium est sous forme d'un dérivé organique où te niobium est au degré d'oxydation 4 ou 5,' ledit dérivé étant un set organique ou un complexe organique.
6. Utilisation selon la revendication 5, caractérisée en ce que ledit dérivé organique contient au moins un hétéro-atome ou une fonction à caractère électro-donneur.
7. Utilisation selon La revendication 5 ou 6, caracté¬ risée en ce que Le dérivé organique est un complexe avec un ligand portant au moins un doublet électronique libre.
8. Utilisation selon l'une des revendications 5 à 7, caractérisée en ce que le dérivé du niobium est un sel ou un com¬ plexe avec un produit organique appartenant à La famille des aminés, polya ines, alcools, polyols, sucres, polymères de sucres, nucléotides, thiols, amino-acides, amino-alcools, guanines, oxymes, dicétones-1,3, acides carboxyliques, phosphoriques, sulfuriques, carboxydithioïques, carbamadithioîques, phénols, catéchols, bases de Schiff, protéines, peptides, dérivés polyfonctionnels contenant des hétéro-atomes comme L'oxygène, Le soufre, l'azote, des cycles contenant ces hétéro-atomes.
9. Utilisation selon la revendication 1, caractérisée en ce que le dérivé du niobium est complexé par un ligand organique ou mélangé à un tel Ligand, ledit mélange étant susceptible de se comptexer dans L'organisme après administration du médicament.
10. Utilisation selon la revendication 9, caractérisée en ce que le ligand est l'inositoL, un phosphate d'înositoL ou un de Leurs dérivés.
11. Utilisation selon la revendication 9, caractérsée en ce que Ligand est un acide aminé ou un dérivé d'acide aminé.
12. Utilisation selon la revendication 9, caractérisée en ce que le ligand est un composé organique contenant un cycle renfermant au moins deux atomes d'azote.
13. Utilisation selon La revendication 9, caractérisée en ce que le Ligand est Le pyrocatéchol ou un de ses dérivés.
14. Utilisation selon la revendication 9, caractérisée en ce que le ligand est un dérivé de l'acide dithiocarbamique ou de ses sels.
15. Utilisation selon l'une des revendications 1 à 14, caractérisée en ce que le dérivé du niobium est mélangé à un sel ou complexe du vanadium est au degré d'oxydation 4 ou 5.
16. Utilisation d'un mélange de complexes du niobium au degré d'oxydation 4 ou 5 avec La proline et de complexes du vana¬ dium au degré d'oxydation 4 ou 5 avec la proline comme principe actif pour La fabrication d'un médicament utile pour Le traitement du diabète.
17. Utilisation selon l'une des revendications 1 à 16, caractérisée en ce que Ledit médicament est utile pour Le traite¬ ment du diabète.
18. Utilisation selon l'une des revendications 1 à 16, caractérisée en ce que Ledit médicament est utile pour le traite¬ ment ou La prévention du diabète, de L'hyperchoLesteroLemie, de l'hyperlipidémie ou de l1 hypertrîglycéridéππ'e des complications associées à ces pathologies.
19. Utilisation selon l'une des revendications 1 à 16, caractérisée en ce que ledit médicament est utile pour le traitement et/ou la prévention de L' insulino-résistance.
20. Utilisation selon l'une des revendications 1 à 19, caractérisée en ce que le niobium est au degré d'oxydation 5.
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