JPH06511244A - バナジウム組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 バナジウム組成物 本発明は、哺乳動物の血糖低下、血圧低下および食欲抑制のために有用な製剤組 成物、並びに血糖を低下させる方法、高血圧を処置する方法、および食欲を抑制 する方法に関する。

真正糖尿病は、哺乳動物の血漿中のブドウ糖量が異常に高い状態である。

この状態は生命を脅かすことがあり、血漿中の高いブドウ糖値（高血糖値）は多 くの慢性糖尿症候群、例えばアテローム性動脈硬化症、細少血管症、腎障害、腎 不全、心臓病、糖尿性網膜症、および失明を含む他の眼疾患を引き起こすことが ある。

体の重要な多くの機能に対するその効果によって示されるように、糖尿病はかな り複雑な病気であり、極めて多数の患者がいる。例えば１９８０年の後半に、ア メリカで毎日インシュリン注射を受けている糖尿病患者は２，６百万人を超えた 。およそ同じ数の糖尿病患者は経口糖尿病薬を飲み、また、他に２〜３百万人は 食餌療法のみでこの病気をコントロールした。未診断糖尿病懸者の数は、アメリ カで数百万人と見積もられている。

糖尿病でない場合、血漿ブドウ糖濃度は、特にホルモンであるインシュリンに関 係する複雑な過程で自動的に保たれている。糖尿病には外部的干渉が必要である 。現在、糖尿病の治療は幾つかの薬剤を用いて行なわれている。

インシュリンは治療の頼みの綱であり、牌臓で産生される天然ホルモンに取って 変わる。糖尿病患者では、充分な量のインシュリンが産生されないか、あるいは 体がインシュリン耐性になり、必要な効果を生じさせるのに、正常量以上のイン シュリンが要求される。

インシュリンは注射て与えねばならない。インシュリンは、胃腸管を通過する前 またはその間に分解するので、経口的に投与することができない。正確な必要量 を決めるのが困難である。その結果、投与量が過剰になることがあり（低血糖を 引き起こす）、そして投与量が不充分になることもある（病気のコントロールが 不充分になり、かつ二次的合併症の発生に至る）。

経口糖尿病薬（例えばスルホニル尿素類およびビグアニド類）を利用することが できる。インシュリンを用いる場合と同様に、正確な投与量を得ることは困難で ある。スルホニル尿素類では、血漿ブドウ糖濃度を正確に調節することは困難で あることが示されている。老年患者には、低血糖症エピソードがしばしば起きる 。ビグアニド類は血糖を低下させるが、副作用、例えば乳酸性アシド−シスを引 き起こすことがあり、この副作用は致命的でありうる。

オルトバナジン酸ナトリウムはＮａ”　−Ｋ’　ＡＴＰａｓａの有力な阻害剤で あることが見出されている。赤血球により取り込まれるバナジン酸塩（バナジウ ム（Ｖ））は、細胞質中でバナジルイオンＶＯ”の形のバナジウムｆＩＶ）に還 元されることも見出されている。この研究以来、ブドウ糖の代謝と細胞中への取 り込みに対するバナジウムの効果、主としてバナジン酸塩の効果に関心が寄せら れてきた。この研究の当然の結果として、バナジウムおよび糖尿（１９９０１参 照）。

ラット脂肪細胞においてブドウ糖を酸化するインシュリン様刺激は、バナジルイ オンのためであることが示された１９８０年ｆＮａｔｕｒｅ　２８４＋　５５６ −５５８（１９８０１参照）以来、インビトロでのバナジン酸イオン（ＶＯｌ　 ’　−）のインシュリン様効果が知られている。１９８５年、ＭｃＮｅｉｌ　ｅ ｔ　ａｌ、は（Ｓｃｉｅｎｃｅ２２’ｈ　１４７４−１４７７　ｆ１９８５＋参 照）、バナジン酸塩を飲料水中で投与すると、ストレプトシトシン（ｓｔｒｅｐ ｔｏｚｏ七ｏｃｉｎ　５ＳＴＺ）で糖尿にしたラットにおいて高められた血中ブ ドウ糖レベルを低下させ、そして心臓効率低下を防止することを報告した。次い で、５ａｋｕｒａｉ　ｅｔ　ａｌ、が、バナジウムはインビボでバナジルに還元 されることを示してから　（Ｂｉｏｃｈｅｍ、　Ｂｉｏｐｈｙｓ、　Ｒｅｓ、　 Ｃｏｍｍ。

９６！　２９３−２９８　（１９８０１参照）、バナジン酸塩およびバナジルの 両方のインシュリン擬似効果に関心が寄せられるようになっている。

しかしながら、バナジン酸塩は、胃腸管からの血液への吸収が劣っており、毒性 かあるという欠点を有する。哺乳動物においてインシュリン擬似効果を得ようと するならば、毒性レベルに近い投与濃度が必要である。

酸バナジルとして経口投与されたバナジルもまた、ＳＴＺ糖尿ラットにおいて血 中ブドウ糖および血中脂質を低下させ、そして糖尿病の二次的合併症、例えば白 内障および心不全を防止することを報告した。硫酸バナジルは、バナジン酸の形 のバナジウムよりも毒性が少ないが、吸収性が劣っている。バナジウムがバナジ ン酸塩（ＶＯｌ　’−１または硫酸バナジル（ＶＯＳＯ４・（ＨＩＯｌ、）から 供給されるような化学的形態を変えて、バナジウムの生体取り込みを変更するこ とか試みられている。これに関し、Ｐｏ５ｎｅｒ　ｅｔ　ａｌ、は、バナジン酸 塩と過酸化物との種々の反応生成物をインシュリン擬似物質として使用すること を示唆している（ＵＳ−Ａ−４８８２１７１、ＵＳ−Ａ−５０６９９１３、Ｂｉ ｏｃｈｅｍ、　Ｂｉｏｐｈｙｓ。

Ｒｅｓ、　Ｃｏｍｍ、１４７：　２５９−２６６　（１９８７）およびＪ、　Ｂ ｉｏｌ、　Ｃｈｅｍ、２６２：　８２５２−８２５６　＋１９８７１参照）。

下記式 で表されるバナジウムのシスティン錯化合物を、糖尿病の経口処置に使用するこ とは、ＥＰ−Ａ−３０５２６４に記載されている。ノくナジウムーシステイン錯 化合物の使用は、Ｋｏｍａｔｓｕ　ｅｔ　ａｌ、によりＪＰ−Ａ−２／２９２２ １７にも記載されても）る。

しかしながら、これらのシスティン錯化合物は水溶性が劣って（するので、経口 投与には適していない。その上、これらの錯化合物の有用性は、投与してから血 糖低下効果を発現するまでの比較的長い遅延時間によって更に鄭１限される。Ｋ ｏｍａｔｓｕ　ｅｔ　ａｌ、　（上記）はまた、ノくナジルイオンのペンタン− ２，４−ジオン錯化合物の使用を提案している。しかし、このものは疎水性で水 婆こ溶解しないので、これもまた経口投与に適しない。

従って、バナジウムを用いて糖尿病を処置するのに有用な組成物に対する要求が 残っている。本発明者らは、ノくナジウムと配位する酸素、硫黄またｉｔ窒素を 有する、ある種の２座配位単変キレート化剤が、治療上の用途、特↓こ経口投与 に特に適するバナジウム錯化合物を形成することを見出した。

即ち、一つの観点からみて、本発明によれば、ノくナジウムをキレートイヒして 、バナジウム含有不飽和５員環（この環は）くナジウムの（より）に、少なくと も２個の異種原子を更に含有する）を形成しつる２座配位単変キレートイヒ斉１ の、生理的に許容されるバナジウム錯化合物を、生理的に許容される少なくとも １種の担体と一緒に含有することを特徴とする、製剤組成物、特ｌこ胃腸管に投 与するのに適する形態にある製剤組成物が提供される。

本発明により用いられる、２座配位の単変キレート化剤でのノくナジウムのキレ ート化よって形成される５員環は、バナジウムの酸素配位、硫黄配位または音素 配位を含むことが好ましく、特に酸素配位および／または音素配位、殊に酸素配 位だけを含むことが好ましい。

本発明に有用なキレート化剤は、特に好適には、一般式ＩＨＸ’−Ｘ”−Ｘ’ （式中、ＸｉおよびＸＩは独立して、酸素、硫黄またはＮＸ−好ましくは酸素ま たはＮＸ’であり； ＸＩ　は窒素またはＣＸ）であり１ Ｘ−１Ｘ”、Ｘ’およびｘｌ　は独立して、化学的に安定な（ｎｏｎ−１ａｂｉ ｌｅ　）プロトン、または所望により置換されたアルキル基、アリール基、アラ ルキル基またはアルカリール基であり、あるいはＸＩ　、　Ｘ７の少なくとも１ 対、好ましくはｘｌおよびｒは、介在する原子と一緒になって、所望により置換 された飽和または不飽和の炭素環または複素環を示し、あるいはＸｌがＮＸ“基 を示すときは、ＸｌはＸ”Ｈを示してもよく、ここでＸｌは酸素または硫黄であ り２ ＸＩ　またはｘｌに結合しているプロトンの一つ、好ましくはＸＩに結合してい るプロトンは化学的に不安定（ｌａｂｉｌｅ）である）で表すことができる。

従って、例えば、本発明により用いられるキレート化剤は、α−アミノ酸（シス ティン以外）、ヒドロオキサメート、チオヒドロオキサメート、α−ヒドロキシ ー力ルボニル、例えばα−ヒドロキシビリジノン、あるいはα−ヒドロキシピロ ン、例えばマルトールまたはコウジ酸であってよい。

キレート化剤が炭素環または複素環を含む場合、この環は、Ｏ，ＮおよびＳから 選ばれた、好ましくはＯまたはＮである、１個、２個または３個、特に１個の異 種原子を含有する５員環、６員環または７員環であることが好ましい。各アリー ル基は、好ましくはフェニル基またはナフチル基、特にフェニル基であり；各ア ルキル基または各アルキル部分は、好ましくは１〜６個、特に１〜４個の炭素原 子を含み；所望による置換基（これはチオール基を含まない）は、好ましくは水 酸基、アルコキシ基、オキソ基、アミド基およびアミン基、並びにこのような置 換基を有するアルキル基から選ばれる。これらの基は、錯化合物の親水性または 脂肪親和性を向上するその能力、あるいは錯化合物を更なる種、例えば生体分子 、タンパク質、重合体等と結合できるようにするその能力によって選ぶことがで きる。

特に適する式Ｉのキレート化剤としては、下記のものが挙げられる。

式■のヒドロオキサメート、 弐Ｉのα−ヒドロキシビリジノン 式ＩＶのα−ヒドロキシピロン 式Ｖのα−アミノ酸 ＨＯ−Ｃ寓０ 式■および■のヒドロキシカルボニル ０１１１１Ｃ−Ｒ”　ｏｓ＋＋ｃ−ｆｆ”式■および■のチオヒドロキサメート これらの式中、Ｒ１−Ｒ目は水素または所望により置換された、例えばヒドロキ シレート化されたＣｌ−４アルキルである。

式Ｉのキレート化剤として特に好ましいものは、下記のマルトールおよびコウジ 酸である。

このタイプのキレート化剤は、文献から公知であるが（例えばＭａｔｓｕａａａ ｔ　ａｌ、　Ｘｎｏｒｑ、　Ｃｈｅｍ、　２７：３９３５−３９３９　（１９８ ８）参照）、あるいは既知の出発物質から従来の技術によって製造することがで きる。

ヒドロキサメートキレート化剤の例は、Ｊ、　Ｉｎｄ、　Ｃｈｅｍ、　Ｓａｃ、 　４＋ｂ　３６９−３７６　（１９６７）およびＩｎｏｒｇ、　Ｃｈｅｍ、　２ Ｂ＋　４３９９−４４０６　（１９Ｂ９＞に見出すことができる。

このように、例え１ぼ多くのヒドロキサメートキレート化剤が知られており、こ れらは７シルハライドと置換ヒドロキシルアミンとの反応によって容易に製造す ることができる。

ＲＣＯＸ　＋　Ｒ’ＮＨＯＨ−−−−−−−＞　ＲＣＯＮ（ＯＨ）Ｒ’式Ｉのリ ガントとのバナンウムキレートの多くは、マルトールまたはマルトール誘導体か ら、Ｚｈａｎｇ　ｅｔ　ａｌがＣａｎ、　Ｊ、　Ｃｈｅｍ、　６７：　１７０Ｂ −１７１０（１９８９）にガリウム、アルミニウムおよびインジウム錯体につい て記載したのと類似の１容器合成法、即ち下記の合成法で製造できる。

バナジルマルトール化合物の直接の電気化学的製造は、Ｊ、　Ｃｏｏｒｄ、　Ｃ ｈｅｍ。

８：　２７−３３　＋１．９７８＋に報告されている。生物学的活性は試験され ておらず、構造式も決定されなかったが、データは下記式の化合物であることを 示唆している。

マルトラードアニオンのアルコキソーオキソバナノウム（Ｖｌ誘導体は、１９６ ０年台から知られているが、この場合にも生物学的活性は試験されなかった（Ｚ 、　Ａｎａｌ、　Ｃｈｅｍ、　２０３：　２５７−２６０　（１９６４１参照） 。

本発明により用いられるバナジウム錯化合物は、バナジウム　（ＩＶ）またはｍ と、上記のリガンドとの錯化合物、特にＶＯＬ、またはＶＯＬ、　＋ＯＲ”１の 錯化合物であることが好ましく、ここにＬＨは前記のキレートであり、Ｒ２°は 所望により置換されたアルキル基、アリール基、アラルキル基またはアルケニル 基（これらの基は上記定義のとおり）であり、好ましくはこれらの基は少なくと も１個の水酸基で置換されている。

らのＶＯＬ、錯化合物およびＶＯＬ、　（ＯＲ”）錯化合物は、概要を下記式で 表すことができ、式中のＲ″はキレート化基の残基である。

一般に、骨格（ｂａｃｋｂｏｎｅ　ｌおよびバナジウム配位リガンド上の環置換 基は、その可溶化効果のために選ばれる。本発明により用いられるバナジウム錯 化合物は、全体的に中性に荷電しており、水溶性であり（例えば少なくとも。。

１關溶液、好ましくは少な（とも０．２　ｍＭ溶液を形成できる）、経口的に吸 収でき（好ましくは重要な胃腸管吸収による）、そして中程度ないし高度の錯体 安定性を有する（例えばリガンド結合定数ｌｏｇ　β、≦２〜３０．好ましくは ６〜２０　を有する）ことが望ましい。

特に好ましい化合物としては、マルトールおよびコウジ酸の錯化合物であるビス （マルトラード）オキソバナジウム（ＩＶ）および　ビス（コウジャート）オキ ソバナジウム（ＩＶＩが挙げられる。

本発明者らは、意外にも、バナジウムはその血糖値低下効果のために糖尿病の処 置に有効であるほかに、食欲抑制効果および抗高圧効果を有することを見出した 。

従って、もう一つの観点からみて、本発明によれば、生理的に許容されるバナジ ウム化合物、好ましくはＶ　（Ｖ）化合物またはＶ　（ｒＶｌ化合物を、抗高圧 剤または血圧降下剤の製造に使用することが提供される。

もう一つの観点からみて、本発明によれば、生理的に許容されるバナジウム化合 物、特にＶ　（Ｖ）化合物またはＶ　（ＩＶ）化合物を、食欲抑制剤の製造に使 用することが提供される。

もう一つの観点からみて、本発明によれば、ヒトまたはヒト以外の哺乳動物の身 体に、生理的に許容されるバナジウム化合物、好ましくは水溶性化合物を、例え ば非経口的にまたは胃腸管内に投与することからなる、ヒトまたはヒト以外の哺 乳動物の身体を高められた血圧と戦うように処置する方法が提供される。

更にもう一つの観点からみて、本発明によれば、ヒトまたはヒト以外の哺乳動物 の身体に、生理的に許容されるバナジウム化合物、好ましくは水溶性化合物を、 例えば非経口的にまたは胃腸管内に投与することからなる、ヒトまたはヒト以外 の哺乳動物の身体を、例えば美容の目的で、または病気、機能不全または肥満の 処置において、食欲を抑制するように処置する方法か提供される。

本発明により用いられるバナジウム化合物は、オキソバナジゲムキレートである ことか有利であるか、硫黄および窒素の類似体、即ちＶＳおよびＶＮＲフ１（こ こにＲｌＩ　はＲ’　−Ｒ”について定義したとおりである）もまた、血糖値を 低下させ、食欲を抑制し、または高血圧と戦うように処置する際に、本発明によ り使用することができる。

バナジウム化合物は従来の投与経路、例えば経口、直腸内、静脈内、皮下、腹腔 内、経皮等により投与できる。しかし経口投与が好ましい。

高血圧の処置および食欲抑制処置において゛、バナジウム化合物４よ、身体の開 口内に投与した後、特に経口投与または直腸内投与の後、身体が取り込むことの できるものであることが特に好ましく、また、水溶性のバナジウム（ＩＶＩ化合 物およびバナジウムｍ化合物を用いることが特に好ましい。

前記の化合物を糖尿病の処置に用いることが特に好ましいのは言うまでもないが 、他の生理的に許容されるバナジウムの無機塩または有機塩あるいは錯化合物を 使用できる。これに関し、ＰＯ８ｎｅｒのバナジウムパーオキサイド組成物＋Ｕ Ｓ−Ａ−４８８２１７１およびＵＳ−Ａ−５０６９９１３参照）　、Ｌａｚａｒ ｏのバナジル錯化合物（例えばシスティン錯化合物であるＮａｇｌｉｖａｎ　、 　ＵＳ−Ａ−５０２３３５８参照）、硫酸バナジル、オルトバナジン酸ナトリウ ム、単変２座配位２，４−ジオンとのバナジル錯化合物、およびｘｏｍａｔｓｕ のバナジル錯化合物（例えばＪＰ−Ａ−２／２９２２１７参照）を挙げることが できる。

従って、本発明によれば、生理的に許容される少なくとも１種の前記のバナジウ ム源を、生理的に許容される少なくとも１種の担体または賦形剤と一緒に含有す る、糖尿病および高血圧を処置するのに用いられる製剤組成物、並びに食欲を抑 制するのに用いられる製剤組成物もまた提供される。

本発明により用いられる組成物は、従来の投与形態、例えばカプセル、錠剤、被 覆錠剤、溶液、懸濁液、シロップまたは坐剤であってよく、従来の処方用助剤お よび賦形剤、例えば粘度変更剤、緩衝剤、矯味矯臭剤、懸濁剤、安定剤、過剰の リガンド、および他の添加剤を用いることができる。

本発明の組成物は、他の治療活性剤、例えば抗糖尿病剤、抗高圧剤および食欲抑 制剤を含有することもできる。これに関し、糖尿病の処置に有用と考えられる金 属化合物、例えばＭｇＣ１ｚを挙げることができる。バナジウムは、例えばタイ プＩの糖尿病の処置において、インシュリンとの併用治療にも使用できることは 勿論である。

処置される動物および状態、並びに投与経路に応じて、バナジウム化合物は、一 般に０．０００３５〜６００　ｍｇｖ／ｋｇ体重／日の投与量で投与される。こ の範囲は広い。なぜならば、一般に治療効果の有効性は、異なる動物に関して大 幅に変わり、典型的には、ヒトの珠与量は、ラットの場合よりも１１２０．１１ ３０または１１４０である（単位体電光たり）からである。同様に、投与方式も 投与量に大きな影響を与えることがある。従って、例えばラットにおける経口投 与量は、注射投与量の１０倍でありうる。その結果として、ラットのための好ま しい範囲は、０．１〜３００　ｍｇ　Ｖ／ｋｇ／日であるが、ヒトのためには０ ．０００７〜２．０　ｍｇ　Ｖ／ｋｇ／日であろう。

本組成物は、溶液であるならば、毎日の正常な水摂取において、あるいは毎日の 溶液補給物（１種または数種）または正しい投与量を与える錠剤としてのいずれ かで、有効投与量を提供する濃度のバナジウム化合物を含有することが好ましい 。

バナジウム化合物は、一般に１０４〜１０００　ｍｇ　Ｖ／ｋｇ体重１日、好ま しくは１０−’　−５００ｍｇ　Ｖ／ｋｇ／日、特に４００　ｍｑ　ｖ／ｋｇ／ 日まで、殊に３００　ｍｑ　Ｖ／ｋｇ／日までの投与量で投与される。ヒトのた めの経口投与による投与量は一般に１０−’　−２００ｒｎｇ　Ｖ／ｋｇ／日、 例えば１０−’　〜ｌｏｏ　ｍｇ　Ｖ／ｋｇ／日の範囲にあり、注射による投与 量は１０−’　〜１００　ｍｇ　Ｖ／ｋｇ／日、例えば１０−’　−５０ｍｇ　 Ｖ／ｋｇ／日の範囲にある。ラットのための最小有効投与量は、一般に経口投与 では１０〜３０　ｍｑ　Ｖ／ｋｇ　、注射では６〜２０　ｍｇ　Ｖ／ｋｇの範囲 にある。従って、例えばラットのためのビス（マルトラード）オキソバナジウム ｆＩＶ）の好適な注射投与量は約１５　ｍｇ　Ｖ／ｋｇであり、好適な経口投与 量は１５０〜３００　ｍｇ　Ｖ／ｋｇである。

本組成物は、溶液の形態であるならば、バナジウム化合物を０．１　ｍＭ〜１０ Ｍ、特に０．２ｍＭ〜ＩＭ、殊に１．６　〜３．２　ｍＭの濃度で含有すること が好ましい。

本組成物を注射しようとする場合には、バナジウム化合物の担体は、メチルセル ロースを約１％含有するメチルセルロース水溶液であることが有利である。

本発明を以下の実施例により説明するが、本発明はこれら実施例により限定され るものではない。

ビス（マルトラード）オキソバナジウム（工Ｖ）　（ＢＮＯＶ）ごの化合物ビス （マルトラード）オキソバナジウム（工Ｖ）　（以下、ＢＭＯＶという）を、熱 水または沸騰水中で、マルトール（３−ヒドロキシ−２−メチル−４−ピロン） とオキシ硫酸バナジウムとを２対１の割合で化合させることにより、はぼ定量的 に製造した。この溶液のｐＨを８．５に高め、−晩還流した。沈澱した生成物は 濃紫緑色の化合物であり、反応混合物を常温に冷却した後、ろ過した。この化合 物は複屈折性である。

この化合物は、下記のように特性決定される。

その元素分析は、Ｃ目Ｈ，。ＣｈＶに関して正しく２％計算値（実測値）：Ｃ４ ５，４５＋４５．６０１：　Ｈ３，１８＋３．３０１　、その電子衝撃ｆｅｌｅ ｃｔｒｏｎ　ｉｍｐａｃｔｌ　ｖススベクトル：　ｍ／ｅ　＝　３１７　（Ｍ” ）も矛盾しない。赤外スペクトルは、金属カチオンに結合したマルトラードアニ オンの吸収特性（ＫＢｒディスクｌ　（１６１０，１５７０，１５６０，１４６ ５ｃｍ−’　ｌおよびバナジル基Ｖ＝Ｏの吸収特性（９９５ｃｍ−’　）を示す 。これは、固体状で１．７６８．Ｍ、の磁気モーメントを有し、１個の不対電子 を示すが、Ｄ、ｏまたはｄ、−メタノール中で明確な’ＨＮＭＲスペクトル（δ ２．５　（ｓ、　６）＋１．６．５５　（ｄ、　２Ｈ）、８．１５　（ｄ、　２ ）１））を示し、また０１０中でも明確な”ＶＮＭＲスペクトル（−４９６ｐｐ ｍ＋を示す。この化合物は、極めて水溶性である　（約７　＋ｎＭ　、２　ｍｑ 　ｍＬ−’　）　。そのｌｏｇ　ｐ値は０．１２である。

ＶＯ５Ｏ４・５ＨａＯ（Ａｌｄｒｉｃｈ、　２．５０　ｇ、９．８８　ｎｖｎｏ ｌｌを１０　ｍＬの熱水に溶解し、この溶液をＡｒで１０分間脱気し、コウジ酸 （２−ヒドロキシメチル−５−ヒドロキシ−γ−ピロン）　（Ｓｉｇｕｍａ、　 ２．８８　ｇ、　２０．３　ｍｍｏｌ）およびＮａ０Ａｃ　・３［（＋Ｏ（Ｆｉ ｓｈｅｒ、　２．９７　ｇ、２１．８　ｍｍａｌｌの脱気した水溶液１０　ｍＬ に加えた。

Ａｒ下で一晩還流した後、青色の沈澱物を、５ｃｈｌｅｎｋろ適用漏斗を用いて 真空ろ過し、−晩真空中で乾燥した。収量は２．６９　ｇ　（Ｖに基づいて７日 も）である。

この化合物は、下記のように特性決定される。

その元素分析は、ＣＩｒ　Ｈ＋。Ｏ，Ｖに関して正しく；％計算値（実測値）＋ Ｃ４Ｌ、２８　（４４，０６１：　Ｈ２，８９（２，８９）　、その高速原子衝 撃（ｆａｓｔ　ａｔｏｍｂｏｍｂａｒｄｍｅｎｔ）　７７．７．ベクトル：　ｍ ／ｅ　＝　３５０　（ＭＨ”　）も矛盾しない。赤外スペクトルは、金属カチオ ンに結合したコウジ酸塩アニオンの吸収特性（ＫＢｒディスク）　（１６１０， １５５０，１５００，１４７０（Ｌ’ｃ−ｓ　、Ｉ／ｃ＋ｃ　）　Ｃｍ−’　） 　、およびバナジル基ｖ＝ｏの特性（９８０ｃｍ−’　ｌを示す。これは固体状 で１．７６８．Ｍ、の磁気モーメントを有し、１個の不対電子を示す。新たに調 製したＤａ　Ｏ溶液中で一１５〜÷２０ｐｐｍの化学シフト範囲において、ＩＨ ＮＭＲシグナルは確認されなかった。この化合物は極めて水溶性である　（約４ ５ｍＭ、１６ｒｎｇ／ｍＬ＋　。そのｌｏｇ　ｐ値は０．０１２である。

ＢＮＯＶ、コウジ酸バナジルおよび硫酸バナジルを用いて、ラットにおいて以下 の実験を行なった。最初の二つの化合物は上記のようにして製造した。

結果の一部を、添付の図面に示す。これらの図面において、第１図は、体重の経 時変化に関し、 第２図は、ｎｖｎｏｌ／１　（時間に対し）での平均血中ブドウ糖値を示し、第 ３図は、毎日の飼料消費量を示し、 第４図は、毎日の液体消費量を示し、 第５図および第６図は、硫酸バナジルの血圧に対する効果を示し、第７図は、Ｂ ＮＯＶの血圧に対する効果を示す。

実施例３ 初期実験は、ＢＮＯＶの薬理学的効果を調べるために行なった。ストレプトシト シン（ＳＴＺ）を６０　ｍｇ／ｋｇ　ｉ、ｖ、の投与量で注射して糖尿病にした 雄ラットを用いて、最初に訃りＶを１％メチルセルロース中の懸濁液として腹腔 内（ｉ、ｐ、）注射により投与した。

１、注射 １５　ｍｇ／ｋｇ　ｉ、ｐ、　（０，０５ｍｍｏｌ／ｋｇｌを投与した１２匹の ラットのうちの９匹が、この化合物に対して血糖低下の反応を示した。２匹の動 物は低血糖を発症した。

２、経口投与 ａ、液体摂取：　飲料水中のバナジル化合物を、０．４６〜０．９２　ｍｍｏｌ ／ｋｇ（１５０〜３００　ｍｇ／ｋｇ　、０．５〜１．３　ｍｇ／ｍＩ、の濃度 を使用）の投与量で投与すると、４匹の糖尿病ラットの血糖は正常範囲に低下し た。また液体摂取量も、これらの動物で正常値に減少した。

ｂ、ガバーシュ：　開αを１６０μｍｏｌ／ｋｇの投与量で４０日間ガバーシュ により与えると、６匹の糖尿病ラットのうち６匹がバナジル化合物に対して血糖 低下の反応を示した。血糖のピーク低下は、この薬剤を投与した後５時間で生じ た。血糖は通！１２時間以内に糖尿病レベルに戻った。

これらの予備研究に基づいて、糖尿病動物の正常血糖を維持するのに必要なりＮ ＯＶの最小有効投与量を決めるために、更に詳細な研究を行なった。

飲料水中のＢＮＯＶを、正常ラットおよび糖尿病ラットに投与した。

この研究は、以下の４つの動物グループで構成された：コントロール（８匹の動 物）、コントロール−処置（１１匹の動物）、糖尿病（１１匹の動物）、および 糖尿病−処置（１２匹の動物）。０．９　％　ＮａＣ１に溶解したＳＴＺ　６０ 　ｍｇ／ｋｇを、麻酔したラットの尾静脈から工、■、注射することにより、糖 尿状態を誘導した。２つのコントロールグループに、尾静脈から０．９％ＮａＣ １を工、■、注射した。注射後３日目に”Ｔｅ５ｔａｐｅ”　（商標）試験によ り糖尿状態を測定し、次いでグルコメーター（ｇｌｕｃｏｎｓｅｔｅｒ　ｌ試験 により確認した。

血糖アッセイおよびインシュリンアッセイは、注射後に研究の時間にわたって行 なった。本発明による処置は、糖尿状態が測定されてから１週間後に開始した。

処置した糖尿病動物は、０．３〜０．５　ｍｍｏｌ／ｋｇ／日の化合物を飲料水 として７７日の期間にわたって受けた。処置したコントロール動物は、同し期間 にわたって僅かに少ない投与量の化合物（０，２〜０．３　ｍｍｏｌ／日）を受 けた。飲料水中のＢＭＯＶの濃度を１．６〜３．２藺の間で変えた。２組の動物 で投与量が異なる理由は、２つのグループが異なる量の水を毎日に飲んだためで あり、従って両方のグループで同じ投与量にするのは困難であった。

上記の処置の規制飼育（ｒｅｇｉｍｅｎｌで、下記のことが認められた。

１、　７７日間にわたる体重増加を１１図に示す。上記のように４つの動物グル ープについて研究したが、糖尿病−処置グループを、更に糖尿病−処置反応個体 グループ（８匹の動物）と糖尿病−処置非反応個体グループ（４匹の動物）とに 分けた。曲線ｌはコントロールグループ、曲線２はコントロール−処置グループ 、曲線３は糖尿病グループ、曲線４は糖尿病−処置反応個体グループ、そして曲 線５は糖尿病−処置非反応個体グループを示す。最初は、２つのコントロールグ ループと３つの糖尿病グループとの間にだけ有意差があった。しかし７日目まで は、２つの糖尿病−処置グループと、他の全てのグループとの間で有意差があっ た。２８　Ｂ目までは、糖尿病−処置非反応個体グループは、他の４つのグルー プと有意に異なっていたが、糖尿病グループと糖尿病反応個体グループとの間に は、もはや有意差は無かった。

５６日目までは、コントロールグループ間に有意差があった。処置は、化合物の ３．１７　ｍＭ溶液で開始した。６日目に、濃度を１．５８　ｍＭ　（０．５　 ｍｇ／ｍｌ）に低下した。２４日目に、濃度を２６３７ｍＭ　！０．７　ｍｇ／ ｍｌ）に高めた。この時点で、１２匹の動物のうちの８匹が化合物に反応した。

コントロール−処置動物は、５６日目に始まる有意に減少した体重増加を示した 。この減少は、飼料摂取量の減少と相互に関連していた。

２、　第２図は、週に１度の血糖測定に基づく、５つのグループの平均血中ブド ウ糖値（ｍｍｏｌ／１）を示す。これら５つのグループは、第１図のとおりであ る。初めは、２つのコントロールグループと３つの全ての糖尿病グループとの間 に有意差があった。７日目までは、糖尿病グループと糖尿病−処置グループとの 間に有意差があった。１４日目までは、糖尿病−処置反応個体グループは正常血 糖であったが、１８日目に、このグループの血中ブドウ糖値は増加した。なぜな らば、数匹の動物に発症した低血糖を処置するために２〜３日間処置を差し控え る必要があったからである。糖尿病−処置非反応個体グループは、ブドウ糖値に 著しい変動を示すラットで構成されている。

即ち、１２匹の処置した糖尿病ラットのうちの８匹は、７日目以後、２０＋藺か ら１０州以下に低下した血中ブドウ糖値を有していた。与えられたいずれの日に も、１２匹のラットのうちの４匹は６〜２０關の範囲の血中ブドウ糖示数を有し ていた。これらのラットは非反応個体である。２４日目までに、化合物に反応し た糖尿病ラットは正常血糖を有していた。

３、　第３図は、ラット１匹当たりの毎日の飼料消費量を示す。４つの処置グル ープについて、チー９１個当たり２〜３匹のラットが自由に飼料に接近できるよ うにした。コントロールグループは曲線ｌ，コントロールー処置グループは曲線 ３、糖尿病グループは曲線２、そして糖尿病−処置グループは曲線４である。処 置した最初の約５０日間は、糖尿病グループと他の全てのグループとの間にだけ 有意差が生じた。しかし６３日目からは、コントロール−処置グループと他の全 てのグループとの間にも有意差があった。コントロールグループと糖尿病−処置 グループとの間には、いつも有意差はなかった。

第４図は、１匹のラット当たりの毎日の液体消費量を示す。４つの処置グループ について、チー９１個当たり２〜３匹のラットが自由に液体に接近できるように した。コントロールグループは曲線ｌ，コントロールー処置グループは曲線２、 糖尿病グループは曲線３、そして糖尿病−処置グループは曲線４である。最初は 、糖尿病グループと他の全てのグループとの間にだけ有意差が生じた。しかし６ ３日目までは、コントロール−処置グループと他の全てのグループとの間にも有 意差があった。コントロールグループと糖尿病−処置グループとの間には、液体 消費量の有意差は全く無かった。

第３図および第４図は、血中ブドウ糖を制御すると、糖尿病ラットの飼料摂取量 が５０９／日以上から約３０　ｇ／日に減少することを示している（７７日目に ２８±１．６）。化合物で処置したコントロールラットの飼料摂取量は僅かに減 少した（２９±０．１から２５．５±０．３に）。液体摂取量は、糖尿病グルー プでの約２７５　ｍｌ／ラットから糖尿病−処置グループでの約６０　ｍｌ／ラ ットに低下した。また、コントロールラットと比べて、コントロール−処置グル ープでも液体摂取量が減少した（７７日目に６２．７±７．４対３３．６±７． ２ｍｌｌ。上記のように、飼料および水分の摂取量の減少は、コントロール動物 における体重増加の減少と相互に関連している。

４、８ＮＯＶでの処置は、コントロール動物の体重増加を少なくした（７７日間 でコントロールでは２５０９であるのに対し２００　ｇｌ。糖尿病−処置動物は 、飼料摂取量が減少したにもかかわらず、糖尿病とほとんど全く同じく体重が増 加した（１４０　ｇ）。このように、糖尿病−処置動物の体重増加は、コントロ ールグループ動物の体重増加より遅れた。

５、　表■に示すように、コントロール−処置ラットのインシュリン値は、糖尿 病動物と同じ値（約２２μＵ／ｍｌ　＋に減少したが、コントロールのインシュ リン値（約３５．８±１．２μυ／ｍｌ　）より有意に低かった。

６、　糖尿病動物の血漿トリグリセリド値およびコレステロール値は、表■に示 すように，　ＢＮＯＶで処置することによってコントロール値に戻った。

７．７７日間の処置の終わりに、薬剤で制御した８匹の処置糖尿病ラットのいず れもが、白内障ではなかった。１１匹の無処置糖尿病動物のうち５匹が、白内障 を示した。薬剤で制御しなかった４匹の処置動物のうちの１匹も、白内障であっ た。最初の白内障は、無処置糖尿病グループにおいて６０日目に発症した。

上記の実施例１および２で調製されたＢＮＯＶおよびコウジ酸バナジルを用い、 ＳＴＺで糖尿病にされたラットで、２つの化合物の相対的効能を評価した再度、 ラットを、反応個体および非反応個体に分けた。０．０６３　ｍｍｏｌ　Ｖ／ｋ ｇの１ｐ注射に対して、ＢＭＯＶでは反応個体グループおよび非反応個体グルー プ間は５０　＋　５０の比率で分かれたが、コウジ酸バナジルでは、６０　＋　 ４０の比率であった。０．５５　ｍｍｏｌ　Ｖ／ｋｇの経口ガバーシュにおいて 、反応個体：非反応体体比は、各々　ｓｏ　＋　ｓｏおよび５７：４３であった （ｎ＝ｌＯ）。結果を表■に示ずしかしながら、１２日間の試験期間にわたり、 コウジ酸バナジルの経口投与を受けた糖尿病ラットの血中グルコースの減少に関 しては、１００％の反応があった。また、ラットが要求する飼料および液体は、 有意に減少した。

実験用モデルとしてインシュリン耐性自発高血圧症ラットを用いるとともに、実 験用介在物質としてバナジル形態のバナジウムを用いた。自発高血圧症ラットＴ ＳＨＲＩは、その遺伝的コントロールであるウィスターラット（Ｗｉｓｔａｒ　 Ｋｙｏｔｏ、ＷＫＹ）系統と比較して、インシュリン耐性であり、かつ高インシ ュリン血症状を示していた。４週令で入手したラットを、以下の４つのグループ に分けた＋　ＳＩＲ（無処置１．５ＨＲＶ　（処置）　、ＷＫＹ　（無処置）お よびＷＫＹＶ　（処置）。５週令で、５ＨＲＶグループおよびＷＫＹＶグループ に長期の硫酸バナジル処置（飲料水中０．７５　ｍｇ／ｍｌを自由摂取させた） を開始した。

高血圧症が完全に明らかになった８週目の後、ＳＨＲグループにおいて、血漿イ ンシュリンおよび収縮期血圧（ティルカフス（ｔａｉｌ　ｃｕｆｆｌ法）を毎週 測定した。７５〜１２５　ｍｇ／ｋｇ／日の投与量のバナジルは、８〜１２週か らの全ての時点で、５ＨＲＶグループにおける血漿インシュリンおよび収縮期血 圧の両方を減少させ（第５図参照）、血漿グルコースレベルに変化を与えなかっ た。

コントロールの正常血圧ＷＫＹＶラットでは、変化は見られなかった。

１１周目に、予防研究の目的で、無処置コントロールであるＳＨＲグループおよ びＷＫＹグループを更に再分割し、各グループの半分のラットにおいて、経口硫 酸バナジル処置を開始した。これは、ＳＨＲグループが高血圧症となった後、バ ナジルの戻しくｒｅｖｅｒｓａｌ）効果がある場合に、それを観察するために行 なった。バナジルは、ＳＩＲ処置グループ（ＳＨＲＶ＋　）において、高血圧を 元に戻すとともに、血漿インシュリンをコントロール値まで低下させたが、ウィ スターキョウトラット　（ＷＫＹＶ＋　）においては、何の効果もなかった（第 ６図参照）。最後に、全てのグループにおいて直接血圧を読み取り、前の間接測 定値を確認した。硫酸バナジルは、ヒト本態性高血圧症とよく似ているモデルで ある、高インシュリン血自発高血圧症ラットにおいて、高血圧を元に戻すととも に予防した。本研究は、インシュリン耐性／高インシュリン血症が、高血圧の発 症において果たすであろう更なる役割を証明するとともに、高血圧で高インシュ リン血症の患者における硫酸バナジルの治療上の役割の可能性をも示した。全実 験期間にわたり、処置ラット（投与量７５〜１２５　ｍｇ／ｋｇ７日）において 、バナジルの腹腔毒性、腎臓毒性あるいは肝臓毒性の何れも観察されなかった。

要約すれば、第５図は、通常は一生の最初の数カ月間で高血圧となるラットにお いて、バナジル処置が高血圧の発症を防止することを示してる。通常は高血圧症 とならないウィスターラットにおいては、変化は観察されない。

第６図は、ＳＨＲグループは、いったん高血圧にならせても、バナジル処置が血 圧を低下させるであろうということを示している。ここでも、コントロールのウ ィスターラットでは、変化は観察されない。

結論として、バナジルは、高血圧の予防薬として、および治療薬として有用であ る。他の利点は、バナジルが正常動物に対する不利な効果を有しないこと（即ち 、正常動物において低血圧を起こさないこと）である。

Ｃｈａｒｌｅｓ　Ｒｉｖｅｒ、　Ｃａｎａｄａより、４週令のｓｙラット１１匹 と、ＷＫＹラット１２匹とを入手した。これらのラットを、以下の４つの実験グ ループに分た＋　ＳＨＲ（無処置ｎ＝５）　、　５ＨＲＯ（ＢＭＯＶ処置ｎ＝６ ）　、ＷＫＹ　（無処置ｎ＝８）およびＷＫＹＯ（ＢＭＯＶ処置ｎ装４）。５週 令で、５ＨＲＯグループおよびＷＫＹＯグループにクロム硫酸バナジル処置を開 始した。ラットに、飲料水中のＢＮＯＶ（０゜７５　ｍｇ／ｍｌ）を自由摂取さ せた。０．７５　ｍｇ／ｍｌの濃度を選択したのは、この濃度か糖尿病でないラ ットの血漿インシュリンレベルを低下させるのに充分である一方で、無処置のコ ントロールラットと同様の割合で体重を増加させることが、前の実験的研究で示 されたためである。

全てのグループにおいて、５週目に１回、次いで８週目に始めて次の３週間、毎 週血圧を測定した。上記の週の間、尾静脈から血液サンプルの採集も行なった。

これらサンプルを遠心し、次のグルコース分析およびインシュリン分析のために 血漿を回収した。外部予熱しないティルカフス法を用いて、意識のあるラットに おいて長期にわたる血圧測定を行なった。ティルヵフス法を、得られた読み取り 値と動脈カニユーレ挿入により得られた値とを比較して確認するために、初期実 験を行なった。この技術で測定された収縮期血圧は、動脈カニユーレ挿入で直接 測定された値と同様であることが判った。

ＢＮＯＶは、処置５ＨＲＯラツトにおいて収縮期血圧を低下させ、正常血圧ＷＫ ＹＯラットにおいては何の効果も無かった（第７図）。ＢＭｏＶＭｏ後の収縮期 血圧の低下は顕著であり　（２５〜３０　ｍｍＨｇ）　、実験期間全体にわたっ て維持された。従って、ＢＭＯＶは、ＳＩＲラットの高血圧症の進行を防止でき た。

本発明は、糖尿病（特にタイプ■の糖尿病）の治療や、食欲抑制剤として、ある いは抗高圧剤として有用な医薬用固成物を提供する。活性化合物は、胃腸壁を通 して吸収され、血流中にバナジルイオンを供給し、そこでバナジウムのインシュ リン様特性を発現することができる。インシュリンとは対照的に、この組成物は 経口摂取の場合に効果的であり、糖尿病の治療に重要な利点を示す。この組成物 はまた、経口活性な食欲抑制剤としても有用であり、肥満の治療に効果的であろ う。糖尿病患者の殆どがオーバーウェイトであるが、肥満は、一般的に西欧社会 では重大な問題であり、罹患率および死亡率の増加を招いている。病的な肥満は 、健康を危うくする状態である。食欲を抑制する薬剤は体重の減少をもたらし、 非常に価値が高い。本発明の活性成分は単純な固体状態の単量体積である。これ らは容易に調製でき、容易に投与され、比較的安定であり、かつ血中グルコース の低減、食欲の抑制および与され、比較的安定であり、かつ血中グルコースの低 減、食欲の抑制および高血圧症の治療に非常に有効である。

ＦＩＧ、　７ ＦＩＧ、　２ 時間（日） 時間（日） 年令（週） 年令（週） フロントページの続き （５１）　Ｉｎｔ、　ＣＩ　、５　識別記号　庁内整理番号Ａ６１Ｋ　３１／４ ４　９４５４−４Ｃ３１１５５５９４５４−４Ｃ （８１）指定国　ＥＰ（ＡＴ、ＢＥ、ＣＨ，ＤＥ。

ＤＫ、ＥＳ、ＦＲ，ＧＢ、ＧＲ，ＩＥ、ＩＴ、ＬＵ、ＭＣ，ＮＬ、　ＳＥ）、０ Ａ（ＢＦ、ＢＪ、ＣＦ、ＣＧ、ＣＩ、　ＣＭ、　ＧＡ、　ＧＮ、　ＭＬ、　ＭＲ ，ＳＮ、　ＴＤ、　ＴＧ）、　ＡＴ、　ＡＵ、　ＢＢ、　ＢＧ、　ＢＲ，ＣＡ、 　ＣＨ，Ｃ３゜ＤＥ、ＤＫ、ＥＳ、ＦＩ、ＧＢ、ＨＵ、ＪＰ、ＫＰ、ＫＲ，ＬＫ 、　ＬＵ、　ＭＧ、　ＭＮ、　ＭＷ、　ＮＬ、　Ｎｏ、　ＰＬ、　ＲＯ，ＲＵ、 　ＳＤ、　ＳＥ、　ＵＳＩ （７２）発明者　ホベイダ、ハミッド　レザカナダ　ブイ５ワイ　３ピー６　ブ リティッシュ　コロンビア　バンク−バー　マニトバ　ストリート　３０２５ （７２）発明者　オルヴイッグ、グリスカナダ　ブイ６エム　２ジー２　ブリテ ィッシュ　コロンビア　バンク−バー　２１２０ダブリユー、４４テイーエツチ 　アベニュー

Claims (22)

【特許請求の範囲】
1. １．バナジウムをキレート化して、バナジウム含有不飽和５員環（この環は少な くとも２個の異種原子を更に含有する）を形成しうる２座配位単変キレート化剤 の、生理的に許容されるバナジウム錯化合物を、生理的に許容される少なくとも １種の担体と一緒に含有することを特徴とする、製剤組成物。
2. ２．一般式Ｉ ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）（式中、Ｘ１およびＸ２は独立して、 酸素、硫黄またはＮＸ６であり；Ｘ２は窒素またはＣＸ７であり； Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、およびＸ７は独立して、安定なプロトン、または所望により 置換されたアルキル基、アリール基、アラルキル基またはアルカリール基であり 、あるいはＸ４〜Ｘ７の少なくとも１対は、介在する原子と一緒になって、所望 により置換された飽和または不飽和の炭素環または複素環を示し、あるいはＸ１ がＮＸ６であるときは、Ｘ４はＸ８Ｈを示してもよく、ここでＸ６は酸素または 硫黄であり；Ｘ１またはＸ８と結合しているプロトンの一つは化学的に不安定で ある） で表される２座配位単変キレート化剤の、生理的に許容されるバナジウム錯化合 物を、生理的に許容される少なくとも１種の担体と一緒に含有することを特徴と する、製剤組成物。
3. ３．上記のキレート化剤が、ヒドロキサメート、α−ヒドロキシカルボニル化合 物、およびシステイン以外のα−アミノ酸から選ばれたものである、請求の範囲 第１項または第２項に記載の組成物。
4. ４．上記のキレート化剤が、α−ヒドロキシピロンまたはα−ヒドロキシピリジ ノンである、請求の範囲第３項に記載の組成物。
5. ５．上記のキレート化剤が、マルトールまたはコウシ酸である、請求の範囲第４ 項に記載の組成物。
6. ６．上記の錯化合物が、バナジウム（ＩＶ）または（Ｖ）錯化合物である、請求 の範囲第１項〜第５項のいずれかに記載の組成物。
7. ７．上記の錯化合物が、オキソバナジウム（ＩＶ）錯化合物である、請求の範囲 第１項〜第５項のいずれかに記載の組成物。
8. ８．生理的に許容されるバナジウム化合物を、少なくとも１種の担体または賦形 剤と一緒に含有することを特徴とする、肥満または高血圧の処置に用いられる製 剤組成物。
9. ９．上記のバナジウム化合物が、有機バナジウム塩またはバナジウム錯化合物で ある、請求の範囲第８項に記載の組成物。
10. １０．上記のバナジウム化合物が、請求の範囲第１項〜第７項のいずれかで定義 された錯化合物である、請求の範囲第９項に記載の組成物。
11. １１．注射による非経口投与に適する形態にある、請求の範囲第１項〜第１０項 のいずれかに記載の組成物。
12. １２．経口投与に適する形態にある、請求の範囲第１項〜第９項のいずれかに記 載の組成物。
13. １３．皮下投与、腹腔内投与または経皮投与に適する形態にある、請求の範囲第 １項〜第１０項のいずれかに記載の組成物。
14. １４．治療に使用するための、ビス（コウシャート）オキソバナジウム（ＩＶ） 。
15. １５．治療に使用するための、ビス（マルトラート）オキソバナジウム（ＩＶ） 。
16. １６．請求の範囲第１項〜第７項のいずれかで定義されたバナジウム錯化合物の 、血糖レベルを低下させるための治療剤の製造への使用。
17. １７．請求の範囲第１項〜第１５項のいずれかで定義されたバナジウム化合物の 、抗高圧剤として用いるための薬剤の製造への使用。
18. １８．請求の範囲第１項〜第１５項のいずれかで定義されたバナジウム化合物の 、食欲抑制剤として用いるための薬剤の製造への使用。
19. １９．ヒトまたはヒト以外の哺乳動物の身体に、請求の範囲第１項〜第６項のい ずれかで定義されたバナジウム錯化合物を投与することを特徴とする、ヒトまた はヒト以外の哺乳動物の身体を、血糖レベルを低下させるように処置する方法。
20. ２０．ヒトまたはヒト以外の哺乳動物の身体に、請求の範囲第１項〜第１５項の いずれかで定義されたバナジウム化合物を投与することを特徴とする、ヒトまた はヒト以外の哺乳動物の身体を、高められた血圧を低下させるように処置する方 法。
21. ２１．ヒトまたはヒト以外の哺乳動物の身体に、請求の範囲集１項〜第１５項の いずれかで定義されたバナジウム化合物を投与することを特徴とする、ヒトまた はヒト以外の哺乳動物の身体を、食欲を抑制するように処置する方法。
22. ２２．投与を経口的に行うことを特徴とする、請求の範囲第１９項〜第２１項の いずれかに記載の方法。