JP3515107B2 - バナジウム組成物 - Google Patents
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Description
【発明の詳細な説明】
本発明は、哺乳動物の血糖低下、血圧低下および食欲
抑制のために有用な製剤組成物、並びに血糖を低下させ
る方法、高血圧を処置する方法、および食欲を抑制する
方法に関する。
抑制のために有用な製剤組成物、並びに血糖を低下させ
る方法、高血圧を処置する方法、および食欲を抑制する
方法に関する。
真正糖尿病は、哺乳動物の血漿中のブドウ糖量が異常
に高い状態である。この状態は生命を脅かすことがあ
り、血漿中の高いブドウ糖値（高血糖値）は多くの慢性
糖尿症候群、例えばアテローム性動脈硬化症、細少血管
症、腎障害、腎不全、心臓病、糖尿性網膜症、および失
明を含む他の眼疾患を引き起こすことがある。
に高い状態である。この状態は生命を脅かすことがあ
り、血漿中の高いブドウ糖値（高血糖値）は多くの慢性
糖尿症候群、例えばアテローム性動脈硬化症、細少血管
症、腎障害、腎不全、心臓病、糖尿性網膜症、および失
明を含む他の眼疾患を引き起こすことがある。
体の重要な多くの機能に対するその効果によって示さ
れるように、糖尿病はかなり複雑な病気であり、極めて
多数の患者がいる。例えば1980年の後半に、アメリカで
毎日インシュリン注射を受けている糖尿病患者は2.6百
万人を超えた。およそ同じ数の糖尿病患者は経口血糖低
下薬を飲み、また、他に２〜３百万人は食餌療法のみで
この病気をコントロールした。未診断糖尿病患者の数
は、アメリカで数百万人と見積もられている。
れるように、糖尿病はかなり複雑な病気であり、極めて
多数の患者がいる。例えば1980年の後半に、アメリカで
毎日インシュリン注射を受けている糖尿病患者は2.6百
万人を超えた。およそ同じ数の糖尿病患者は経口血糖低
下薬を飲み、また、他に２〜３百万人は食餌療法のみで
この病気をコントロールした。未診断糖尿病患者の数
は、アメリカで数百万人と見積もられている。
糖尿病でない場合、血漿ブドウ糖濃度は、特にホルモ
ンであるインシュリンに関係する複雑な過程で自動的に
保たれている。糖尿病には外部的干渉が必要である。現
在、糖尿病の治療は幾つかの薬剤を用いて行なわれてい
る。インシュリンは治療の頼みの綱であり、脾臓で産生
される天然ホルモンに取って変わる。糖尿病患者では、
充分な量のインシュリンが産生されないか、あるいは体
がインシュリン耐性になり、必要な効果を生じさせるの
に、正常量以上のインシュリンが要求される。
ンであるインシュリンに関係する複雑な過程で自動的に
保たれている。糖尿病には外部的干渉が必要である。現
在、糖尿病の治療は幾つかの薬剤を用いて行なわれてい
る。インシュリンは治療の頼みの綱であり、脾臓で産生
される天然ホルモンに取って変わる。糖尿病患者では、
充分な量のインシュリンが産生されないか、あるいは体
がインシュリン耐性になり、必要な効果を生じさせるの
に、正常量以上のインシュリンが要求される。
インシュリンは注射で与えねばならない。インシュリ
ンは、胃腸管を通過する前またはその間に分解するの
で、経口的に投与することができない。正確な必要量を
決めるのが困難である。その結果、投与量が過剰になる
ことがあり（低血糖を引き起こす）、そして投与量が不
充分になることもある（病気のコントロールが不充分に
なり、かつ二次的合併症の発生に至る）。
ンは、胃腸管を通過する前またはその間に分解するの
で、経口的に投与することができない。正確な必要量を
決めるのが困難である。その結果、投与量が過剰になる
ことがあり（低血糖を引き起こす）、そして投与量が不
充分になることもある（病気のコントロールが不充分に
なり、かつ二次的合併症の発生に至る）。
経口糖尿病薬（例えばスルホニル尿素類およびビグア
ニド類）を利用することができる。インシュリンを用い
る場合と同様に、正確な投与量を得ることは困難であ
る。スルホニル尿素類では、血漿ブドウ糖濃度を正確に
調節することは困難であることが示されている。老年患
者には、低血糖症エピソードがしばしば起きる。ビグア
ニド類は血糖を低下させるが、副作用、例えば乳酸性ア
シドーシスを引き起こすことがあり、この副作用は致命
的でありうる。
ニド類）を利用することができる。インシュリンを用い
る場合と同様に、正確な投与量を得ることは困難であ
る。スルホニル尿素類では、血漿ブドウ糖濃度を正確に
調節することは困難であることが示されている。老年患
者には、低血糖症エピソードがしばしば起きる。ビグア
ニド類は血糖を低下させるが、副作用、例えば乳酸性ア
シドーシスを引き起こすことがあり、この副作用は致命
的でありうる。
オルトバナジン酸ナトリウムはNa+−K+ATPaseの有力
な阻害剤であることが見出されている。赤血球により取
り込まれるバナジン酸塩（バナジウム（Ｖ））は、細胞
質中でバナジルイオンVO2+の形のバナジウム（IV）に還
元されることも見出されている。この研究以来、ブドウ
糖の代謝と細胞中への取り込みに対するバナジウムの効
果、主としてバナジン酸塩の効果に関心が寄せられてき
た。この研究の当然の結果として、バナジウムおよび糖
尿病が研究されることになった（J.Biol.Chem.252:7421
−7423）1977）,J.Biol.Chem.254:1781−1784（1979）
およびDiabetes 39:1−５（1990）参照）。
な阻害剤であることが見出されている。赤血球により取
り込まれるバナジン酸塩（バナジウム（Ｖ））は、細胞
質中でバナジルイオンVO2+の形のバナジウム（IV）に還
元されることも見出されている。この研究以来、ブドウ
糖の代謝と細胞中への取り込みに対するバナジウムの効
果、主としてバナジン酸塩の効果に関心が寄せられてき
た。この研究の当然の結果として、バナジウムおよび糖
尿病が研究されることになった（J.Biol.Chem.252:7421
−7423）1977）,J.Biol.Chem.254:1781−1784（1979）
およびDiabetes 39:1−５（1990）参照）。
ラット脂肪細胞においてブドウ糖を酸化するインシュ
リン様刺激は、バナジルイオンのためであることが示さ
れた1980年（Nature 284:556−558（1980）参照）以
来、インビトロでのバナジン酸イオン（VO4 3-）のイン
シュリン様効果が知られている。1985年、McNeil et a
l.は（Science 227:1474−1477（1985）参照）、バナジ
ン酸塩を飲料水中で投与すると、ストレプトゾトシン
（streptozotocin、STZ）で糖尿にしたラットにおいて
高められた血中ブドウ糖レベルを低下させ、そして心臓
効率低下を防止することを報告した。次いで、Sakurai
et al.が、バナジウムはインビボでバナジルに還元され
ることを示してから（Biochem.Biophys.Res.Comm.96:29
3−298（1980）参照）、バナジン酸塩およびバナジルの
両方のインシュリン擬似効果に関心が寄せられるように
なっている。
リン様刺激は、バナジルイオンのためであることが示さ
れた1980年（Nature 284:556−558（1980）参照）以
来、インビトロでのバナジン酸イオン（VO4 3-）のイン
シュリン様効果が知られている。1985年、McNeil et a
l.は（Science 227:1474−1477（1985）参照）、バナジ
ン酸塩を飲料水中で投与すると、ストレプトゾトシン
（streptozotocin、STZ）で糖尿にしたラットにおいて
高められた血中ブドウ糖レベルを低下させ、そして心臓
効率低下を防止することを報告した。次いで、Sakurai
et al.が、バナジウムはインビボでバナジルに還元され
ることを示してから（Biochem.Biophys.Res.Comm.96:29
3−298（1980）参照）、バナジン酸塩およびバナジルの
両方のインシュリン擬似効果に関心が寄せられるように
なっている。
しかしながら、バナジン酸塩は、胃腸管からの血液へ
の吸収が劣っており、毒性があるという欠点を有する。
哺乳動物においてインシュリン擬似効果を得ようとする
ならば、毒性レベルに近い投与濃度が必要である。
の吸収が劣っており、毒性があるという欠点を有する。
哺乳動物においてインシュリン擬似効果を得ようとする
ならば、毒性レベルに近い投与濃度が必要である。
McNeil et al.による研究（Am.J.Physiol 257:H904−
H911（1989）,Metabolism 38:1022−1028（1989）,Diab
etes 38:1390−1395（1989）およびCan.J.Physiol ＆ P
harmacol.68:486−491（1990）参照）は、硫酸バナジル
として経口投与されたバナジルもまた、STZ糖尿ラット
において血中ブドウ糖および血中脂肪を低下させ、そし
て糖尿病の二次的合併症、例えば白内障および心不全を
防止することを報告した。硫酸バナジルは、バナジン酸
の形のバナジウムよりも毒性が少ないが、吸収性が劣っ
ている。バナジウムがバナジン酸塩（VO4 3-）または硫
酸バナジル（VOSO4・（H2O）Ｘ）から供給されるような
化学的形態を変えて、バナジウムの生体取り込みを変更
することが試みられている。これに関し、Posner et a
l.は、バナジン酸塩と過酸化物との種々の反応生成物を
インシュリン擬似物質として使用することを示唆してい
る（US−Ａ−4882171、US−Ａ−5069913、Biochem.Biop
hys.Res.Comm.147:259−266（1987）およびJ.Biol.Che
m.262:8252−8256（1987）参照）。
H911（1989）,Metabolism 38:1022−1028（1989）,Diab
etes 38:1390−1395（1989）およびCan.J.Physiol ＆ P
harmacol.68:486−491（1990）参照）は、硫酸バナジル
として経口投与されたバナジルもまた、STZ糖尿ラット
において血中ブドウ糖および血中脂肪を低下させ、そし
て糖尿病の二次的合併症、例えば白内障および心不全を
防止することを報告した。硫酸バナジルは、バナジン酸
の形のバナジウムよりも毒性が少ないが、吸収性が劣っ
ている。バナジウムがバナジン酸塩（VO4 3-）または硫
酸バナジル（VOSO4・（H2O）Ｘ）から供給されるような
化学的形態を変えて、バナジウムの生体取り込みを変更
することが試みられている。これに関し、Posner et a
l.は、バナジン酸塩と過酸化物との種々の反応生成物を
インシュリン擬似物質として使用することを示唆してい
る（US−Ａ−4882171、US−Ａ−5069913、Biochem.Biop
hys.Res.Comm.147:259−266（1987）およびJ.Biol.Che
m.262:8252−8256（1987）参照）。
下記式
で表されるバナジウムのシステイン錯化合物を、糖尿病
の経口処置に使用することは、EP−Ａ−305264に記載さ
れている。バナジウム−システイン錯化合物の使用は、
Komatsu et al.によりJP−Ａ−2/292217にも記載されて
いる。しかしながら、これらのシステイン錯化合物は水
溶性が劣っているので、経口投与には適していない。そ
の上、これらの錯化合物の有用性は、投与してから血糖
低下効果を発現するまでの比較的長い遅延時間によって
更に制限される。Komatsu et al.（上記）はまた、バナ
ジルイオンのペンタン−2,4−ジオン錯化合物の使用を
提案している。しかし、このものは疎水性で水に溶解し
ないので、これもまた経口投与に適しない。
の経口処置に使用することは、EP−Ａ−305264に記載さ
れている。バナジウム−システイン錯化合物の使用は、
Komatsu et al.によりJP−Ａ−2/292217にも記載されて
いる。しかしながら、これらのシステイン錯化合物は水
溶性が劣っているので、経口投与には適していない。そ
の上、これらの錯化合物の有用性は、投与してから血糖
低下効果を発現するまでの比較的長い遅延時間によって
更に制限される。Komatsu et al.（上記）はまた、バナ
ジルイオンのペンタン−2,4−ジオン錯化合物の使用を
提案している。しかし、このものは疎水性で水に溶解し
ないので、これもまた経口投与に適しない。
従って、バナジウムを用いて糖尿病を処置するのに有
用な組成物に対する要求が残っている。本発明者らは、
バナジウムと配位する酸素、硫黄または窒素を有する、
ある種の２座配位単変キレート化剤が、治療上の用途、
特に経口投与に特に適するバナジウム錯化合物を形成す
ることを見出した。
用な組成物に対する要求が残っている。本発明者らは、
バナジウムと配位する酸素、硫黄または窒素を有する、
ある種の２座配位単変キレート化剤が、治療上の用途、
特に経口投与に特に適するバナジウム錯化合物を形成す
ることを見出した。
即ち、一つの観点からみて、本発明によれば、バナジ
ウムをキレート化して、バナジウム含有不飽和５員環
（この環はバナジウムのほかに、少なくとも２個の異種
原子を更に含有する）を形成しうる２座配位単変キレー
ト化剤の、生理的に許容されるバナジウム錯化合物を、
生理的に許容される少なくとも１種の担体と一緒に含有
することを特徴とする、製剤組成物、特に胃腸管に投与
するのに適する形態にある製剤組成物が提供される。
ウムをキレート化して、バナジウム含有不飽和５員環
（この環はバナジウムのほかに、少なくとも２個の異種
原子を更に含有する）を形成しうる２座配位単変キレー
ト化剤の、生理的に許容されるバナジウム錯化合物を、
生理的に許容される少なくとも１種の担体と一緒に含有
することを特徴とする、製剤組成物、特に胃腸管に投与
するのに適する形態にある製剤組成物が提供される。
本発明により用いられる、２座配位の単変キレート化
剤でのバナジウムのキレート化よって形成される５員環
は、バナジウムの酸素配位、硫黄配位または窒素配位を
含むことが好ましく、特に酸素配位および／または窒素
配位、殊に酸素配位だけを含むことが好ましい。
剤でのバナジウムのキレート化よって形成される５員環
は、バナジウムの酸素配位、硫黄配位または窒素配位を
含むことが好ましく、特に酸素配位および／または窒素
配位、殊に酸素配位だけを含むことが好ましい。
本発明に有用なキレート化剤は、特に好適には、一般
式Ｉ （式中、X1およびX3は独立して、酸素、硫黄またはN
X6、好ましくは酸素またはNX6であり； X2は窒素またはCX7であり； X4、X5、X6およびX7は独立して、化学的に安定な（no
n−labile）プロトン、または所望により置換されたア
ルキル基、アリール基、アラルキル基またはアルカリー
ル基であり、あるいはX4〜X7の少なくとも１対、好まし
くはX4およびX5は、介在する原子と一緒になって、所望
により置換された飽和または不飽和の炭素環または複素
環を示し、あるいはX1がNX6基を示すときは、X4はX8Hを
示してもよく、ここでX8は酸素または硫黄であり； X1またはX8に結合しているプロトンの一つ、好ましく
はX1に結合しているプロトンは化学的に不安定（labil
e）である） で表すことができる。
式Ｉ （式中、X1およびX3は独立して、酸素、硫黄またはN
X6、好ましくは酸素またはNX6であり； X2は窒素またはCX7であり； X4、X5、X6およびX7は独立して、化学的に安定な（no
n−labile）プロトン、または所望により置換されたア
ルキル基、アリール基、アラルキル基またはアルカリー
ル基であり、あるいはX4〜X7の少なくとも１対、好まし
くはX4およびX5は、介在する原子と一緒になって、所望
により置換された飽和または不飽和の炭素環または複素
環を示し、あるいはX1がNX6基を示すときは、X4はX8Hを
示してもよく、ここでX8は酸素または硫黄であり； X1またはX8に結合しているプロトンの一つ、好ましく
はX1に結合しているプロトンは化学的に不安定（labil
e）である） で表すことができる。
従って、例えば、本発明により用いられるキレート化
剤は、α−アミノ酸（システイン以外）、ヒドロオキサ
メート、チオヒドロオキサメート、α−ヒドロキシ−カ
ルボニル、例えばα−ヒドロキシピリジノン、あるいは
α−ヒドロキシピロン、例えばマルトールまたはコウジ
酸であってよい。
剤は、α−アミノ酸（システイン以外）、ヒドロオキサ
メート、チオヒドロオキサメート、α−ヒドロキシ−カ
ルボニル、例えばα−ヒドロキシピリジノン、あるいは
α−ヒドロキシピロン、例えばマルトールまたはコウジ
酸であってよい。
キレート化剤が炭素環または複素環を含む場合、この
環は、Ｏ、ＮおよびＳから選ばれた、好ましくはＯまた
はＮである、１個、２個または３個、特に１個の異種原
子を含有する５員環、６員環または７員環であることが
好ましい。各アリール基は、好ましくはフェニル基また
はナフチル基、特にフェニル基であり；各アルキル基ま
たは各アルキル部分は、好ましくは１〜６個、特に１〜
４個の炭素原子を含み；所望による置換基（これはチオ
ール基を含まない）は、好ましくは水酸基、アルコキシ
基、オキソ基、アミド基およびアミン基、並びにこのよ
うな置換基を有するアルキル基から選ばれる。これらの
基は、錯化合物の親水性または脂肪親和性を向上するそ
の能力、あるいは錯化合物を更なる種、例えば生体分
子、タンパク質、重合体等と結合できるようにするその
能力によって選ぶことができる。
環は、Ｏ、ＮおよびＳから選ばれた、好ましくはＯまた
はＮである、１個、２個または３個、特に１個の異種原
子を含有する５員環、６員環または７員環であることが
好ましい。各アリール基は、好ましくはフェニル基また
はナフチル基、特にフェニル基であり；各アルキル基ま
たは各アルキル部分は、好ましくは１〜６個、特に１〜
４個の炭素原子を含み；所望による置換基（これはチオ
ール基を含まない）は、好ましくは水酸基、アルコキシ
基、オキソ基、アミド基およびアミン基、並びにこのよ
うな置換基を有するアルキル基から選ばれる。これらの
基は、錯化合物の親水性または脂肪親和性を向上するそ
の能力、あるいは錯化合物を更なる種、例えば生体分
子、タンパク質、重合体等と結合できるようにするその
能力によって選ぶことができる。
特に適する式Ｉのキレート化剤としては、下記のもの
が挙げられる。
が挙げられる。
式IIのヒドロオキサメート、
式IIIのα−ヒドロキシピリジノン
式IVのα−ヒドロキシピロン
式Ｖのα−アミノ酸
式VIおよびVIIのヒドロキシカルボニル
式VIIIおよびIXのチオヒドロキサメート
これらの式中、R1〜R19は水素または所望により置換
された、例えばヒドロキシレート化されたC1-4アルキル
である。
された、例えばヒドロキシレート化されたC1-4アルキル
である。
式Ｉのキレート化剤として特に好ましいものは、下記
のマルトールおよびコウジ酸である。
のマルトールおよびコウジ酸である。
このタイプのキレート化剤は、文献から公知であるか
（例えばMatsuda et al.Inorg.Chem.27:3935−3939（19
88）参照）、あるいは既知の出発物質から従来の技術に
よって製造することができる。
（例えばMatsuda et al.Inorg.Chem.27:3935−3939（19
88）参照）、あるいは既知の出発物質から従来の技術に
よって製造することができる。
ヒドロキサメートキレート化剤の例は、J.Ind.Chem.S
oc.44:369−376（1967）およびInorg.Chem.28:4399−44
06（1989）に見出すことができる。
oc.44:369−376（1967）およびInorg.Chem.28:4399−44
06（1989）に見出すことができる。
このように、例えば多くのヒドロキサメートキレート
化剤が知られており、これらはアシルハライドと置換ヒ
ドロキシルアミンとの反応によって容易に製造すること
ができる。
化剤が知られており、これらはアシルハライドと置換ヒ
ドロキシルアミンとの反応によって容易に製造すること
ができる。
式Ｉのリガンドとのバナジウムキレートの多くは、マ
ルトールまたはマルトール誘導体から、Zhang et alがC
an.J.Chem.67:1708−1710（1989）にガリウム、アルミ
ニウムおよびイソジウム錯体について記載したのと類似
の１容器合成法、即ち下記の合成法で製造できる。
ルトールまたはマルトール誘導体から、Zhang et alがC
an.J.Chem.67:1708−1710（1989）にガリウム、アルミ
ニウムおよびイソジウム錯体について記載したのと類似
の１容器合成法、即ち下記の合成法で製造できる。
バナジルマルトール化合物の直接の電気化学的製造
は、J.Coord.Chem.８:27−33（1978）に報告されてい
る。生物学的活性は試験されておらず、構造式も決定さ
れなかったが、データは下記式の化合物であることを示
唆している。
は、J.Coord.Chem.８:27−33（1978）に報告されてい
る。生物学的活性は試験されておらず、構造式も決定さ
れなかったが、データは下記式の化合物であることを示
唆している。
マルトラートアニオンのアルコキソ−オキソバナジウ
ム（Ｖ）誘導体は、1960年台から知られているが、この
場合にも生物学的活性は試験されなかった（Z.Anal.Che
m.203:257−260（1964）参照）。
ム（Ｖ）誘導体は、1960年台から知られているが、この
場合にも生物学的活性は試験されなかった（Z.Anal.Che
m.203:257−260（1964）参照）。
本発明により用いられるバナジウム錯化合物は、バナ
ジウム（IV）または（Ｖ）と、上記リガンドとの錯化合
物、特にVOL2またはVOL2（OR20）の錯化合物であること
が好ましく、ここにLHは前記のキレートであり、R20は
所望により置換されたアルキル基、アリール基、アラル
キル基またはアルケニル基（これらの基は上記定義のと
おり）であり、好ましくはこれらの基は少なくとも１個
の水酸基で置換されている。
ジウム（IV）または（Ｖ）と、上記リガンドとの錯化合
物、特にVOL2またはVOL2（OR20）の錯化合物であること
が好ましく、ここにLHは前記のキレートであり、R20は
所望により置換されたアルキル基、アリール基、アラル
キル基またはアルケニル基（これらの基は上記定義のと
おり）であり、好ましくはこれらの基は少なくとも１個
の水酸基で置換されている。
LHが５員環
を形成するキレートである場合は、これらのVOL2錯化合
物およびVOL2（OR20）錯化合物は、概要を下記式で表す
ことができ、式中のＲ″はキレート化基の残基である。
物およびVOL2（OR20）錯化合物は、概要を下記式で表す
ことができ、式中のＲ″はキレート化基の残基である。
一般に、骨格（backbone）およびバナジウム配位リガ
ンド上の環置換基は、その可溶化効果のために選ばれ
る。本発明により用いられるバナジウム錯化合物は、全
体的に中性に荷電しており、水溶性であり（例えば少な
くとも0.1mM溶液、好ましくは少なくとも0.2mM溶液を形
成できる）、経口的に吸収でき（好ましくは重要な胃腸
管吸収による）、そして中程度ないし高度の錯体安定性
を有する（例えばリガンド結合定数logβ２≦２〜30、
好ましくは６〜20を有する）ことが望ましい。
ンド上の環置換基は、その可溶化効果のために選ばれ
る。本発明により用いられるバナジウム錯化合物は、全
体的に中性に荷電しており、水溶性であり（例えば少な
くとも0.1mM溶液、好ましくは少なくとも0.2mM溶液を形
成できる）、経口的に吸収でき（好ましくは重要な胃腸
管吸収による）、そして中程度ないし高度の錯体安定性
を有する（例えばリガンド結合定数logβ２≦２〜30、
好ましくは６〜20を有する）ことが望ましい。
特に好ましい化合物としては、マルトールおよびコウ
ジ酸の錯化合物であるビス（マルトラート）オキソバナ
ジウム（IV）およびビス（コウジャート）オキソバナジ
ウム（IV）が挙げられる。
ジ酸の錯化合物であるビス（マルトラート）オキソバナ
ジウム（IV）およびビス（コウジャート）オキソバナジ
ウム（IV）が挙げられる。
本発明者らは、意外にも、バナジウムはその血糖値低
下効果のために糖尿病の処置に有効であるほかに、食欲
抑制効果および抗高圧効果を有することを見出した。
下効果のために糖尿病の処置に有効であるほかに、食欲
抑制効果および抗高圧効果を有することを見出した。
従って、もう一つの観点からみて、本発明によれば、
生理的に許容されるバナジウム化合物、好ましくはＶ
（Ｖ）化合物またはＶ（IV）化合物を、抗高圧剤または
血圧降下剤の製造に使用することが提供される。
生理的に許容されるバナジウム化合物、好ましくはＶ
（Ｖ）化合物またはＶ（IV）化合物を、抗高圧剤または
血圧降下剤の製造に使用することが提供される。
もう一つの観点からみて、本発明によれば、生理的に
許容されるバナジウム化合物、特にＶ（Ｖ）化合物また
はＶ（IV）化合物を、食欲抑制剤の製造に使用すること
が提供される。
許容されるバナジウム化合物、特にＶ（Ｖ）化合物また
はＶ（IV）化合物を、食欲抑制剤の製造に使用すること
が提供される。
もう一つの観点からみて、本発明によれば、ヒトまた
はヒト以外の哺乳動物の身体に、生理的に許容されるバ
ナジウム化合物、好ましくは水溶性化合物を、例えば非
経口的にまたは胃腸管内に投与することからなる、ヒト
またはヒト以外の哺乳動物の身体を高められた血圧と戦
うように処置する方法が提供される。
はヒト以外の哺乳動物の身体に、生理的に許容されるバ
ナジウム化合物、好ましくは水溶性化合物を、例えば非
経口的にまたは胃腸管内に投与することからなる、ヒト
またはヒト以外の哺乳動物の身体を高められた血圧と戦
うように処置する方法が提供される。
更にもう一つの観点からみて、本発明によれば、ヒト
またはヒト以外の哺乳動物の身体に、生理的に許容され
るバナジウム化合物、好ましくは水溶性化合物を、例え
ば非経口的にまたは胃腸管内に投与することからなる、
ヒトまたはヒト以外の哺乳動物の身体を、例えば美容の
目的で、または病気、機能不全または肥満の処置におい
て、食欲を抑制するように処置する方法が提供される。
またはヒト以外の哺乳動物の身体に、生理的に許容され
るバナジウム化合物、好ましくは水溶性化合物を、例え
ば非経口的にまたは胃腸管内に投与することからなる、
ヒトまたはヒト以外の哺乳動物の身体を、例えば美容の
目的で、または病気、機能不全または肥満の処置におい
て、食欲を抑制するように処置する方法が提供される。
本発明により用いられるバナジウム化合物は、オキソ
バナジウムキレートであることが有利であるが、硫黄お
よび窒素の類似体、即ちVSおよびVNR21（ここにR21はR1
〜R20について定義したとおりである）もまた、血糖値
を低下させ、食欲を抑制し、または高血圧と戦うように
処置する際に、本発明により使用することができる。
バナジウムキレートであることが有利であるが、硫黄お
よび窒素の類似体、即ちVSおよびVNR21（ここにR21はR1
〜R20について定義したとおりである）もまた、血糖値
を低下させ、食欲を抑制し、または高血圧と戦うように
処置する際に、本発明により使用することができる。
バナジウム化合物は従来の投与経路、例えば経口、直
腸内、静脈内、皮下、腹腔内、経皮等により投与でき
る。しかし経口投与が好ましい。
腸内、静脈内、皮下、腹腔内、経皮等により投与でき
る。しかし経口投与が好ましい。
高血圧の処置および食欲抑制処置において、バナジウ
ム化合物は、身体の開口内に投与した後、特に傾向投与
または直腸内投与の後、身体が取り込むことのできるも
のであることが特に好ましく、また、水溶性のバナジウ
ム（IV）化合物およびバナジウム（Ｖ）化合物を用いる
ことが特に好ましい。前記の化合物を糖尿病の処置に用
いることが特に好ましいのは言うまでもないが、他の生
理的に許容されるバナジウムの無機塩または有機塩ある
いは錯化合物を使用できる。これに関し、posnerのバナ
ジウムパーオキサイド組成物（US−Ａ−4882171およびU
S−Ａ−5069913参照）、Lazaroのバナジル錯化合物（例
えばシステイン錯化合物であるNaglivan、US−Ａ−5023
358参照）、硫酸バナジル、オルトバナジン酸ナトリウ
ム、単変２座配位2,4−ジオンとのバナジル錯化合物、
およびKomatsuのバナジル錯化合物（例えばJP−Ａ−2/2
92217参照）を挙げることができる。
ム化合物は、身体の開口内に投与した後、特に傾向投与
または直腸内投与の後、身体が取り込むことのできるも
のであることが特に好ましく、また、水溶性のバナジウ
ム（IV）化合物およびバナジウム（Ｖ）化合物を用いる
ことが特に好ましい。前記の化合物を糖尿病の処置に用
いることが特に好ましいのは言うまでもないが、他の生
理的に許容されるバナジウムの無機塩または有機塩ある
いは錯化合物を使用できる。これに関し、posnerのバナ
ジウムパーオキサイド組成物（US−Ａ−4882171およびU
S−Ａ−5069913参照）、Lazaroのバナジル錯化合物（例
えばシステイン錯化合物であるNaglivan、US−Ａ−5023
358参照）、硫酸バナジル、オルトバナジン酸ナトリウ
ム、単変２座配位2,4−ジオンとのバナジル錯化合物、
およびKomatsuのバナジル錯化合物（例えばJP−Ａ−2/2
92217参照）を挙げることができる。
従って、本発明によれば、生理的に許容される少なく
とも１種の前記のバナジウム源を、生理的に許容される
少なくとも１種の担体または賦形剤と一緒に含有する、
糖尿病および高血圧を処置するのに用いられる製剤組成
物、並びに食欲を抑制するのに用いられる製剤組成物も
また提供される。
とも１種の前記のバナジウム源を、生理的に許容される
少なくとも１種の担体または賦形剤と一緒に含有する、
糖尿病および高血圧を処置するのに用いられる製剤組成
物、並びに食欲を抑制するのに用いられる製剤組成物も
また提供される。
本発明により用いられる組成物は、従来の投与形態、
例えばカプセル、錠剤、被覆錠剤、溶液、懸濁液、シロ
ップまたは坐剤であってよく、従来の処方用助剤および
賦形剤、例えば粘度変更剤、緩衝剤、矯味矯臭剤、懸濁
剤、安定剤、過剰のリガンド、および他の添加剤を用い
ることができる。
例えばカプセル、錠剤、被覆錠剤、溶液、懸濁液、シロ
ップまたは坐剤であってよく、従来の処方用助剤および
賦形剤、例えば粘度変更剤、緩衝剤、矯味矯臭剤、懸濁
剤、安定剤、過剰のリガンド、および他の添加剤を用い
ることができる。
本発明の組成物は、他の治療活性剤、例えば抗糖尿病
剤、抗高圧剤および食欲抑制剤を含有することもでき
る。これに関し、糖尿病の処置に有用と考えられる金属
化合物、例えばMgCl2を挙げることができる。バナジウ
ムは、例えばタイプＩの糖尿病の処置において、インシ
ュリンとの併用治療にも使用できることは勿論である。
剤、抗高圧剤および食欲抑制剤を含有することもでき
る。これに関し、糖尿病の処置に有用と考えられる金属
化合物、例えばMgCl2を挙げることができる。バナジウ
ムは、例えばタイプＩの糖尿病の処置において、インシ
ュリンとの併用治療にも使用できることは勿論である。
処置される動物および状態、並びに投与経路に応じ
て、バナジウム化合物は、一般に、0.00035〜600mgv/kg
体重／日の投与量で投与される。この範囲は広い。なぜ
ならば、一般に治療効果の有効性は、異なる動物に関し
て大幅に変わり、典型的には、ヒトの投与量は、ラット
の場合よりも1/20、1/30または1/40である（単位体重当
たり）からである。同様に、投与方式も投与量に大きな
影響を与えることがある。従って、例えばラットにおけ
る経口投与量は、注射投与量の10倍でありうる。その結
果として、ラットのための好ましい範囲は、0.1〜300mg
V/kg/日であるが、ヒトのためには0.0007〜2.0mg V/kg
/日であろう。
て、バナジウム化合物は、一般に、0.00035〜600mgv/kg
体重／日の投与量で投与される。この範囲は広い。なぜ
ならば、一般に治療効果の有効性は、異なる動物に関し
て大幅に変わり、典型的には、ヒトの投与量は、ラット
の場合よりも1/20、1/30または1/40である（単位体重当
たり）からである。同様に、投与方式も投与量に大きな
影響を与えることがある。従って、例えばラットにおけ
る経口投与量は、注射投与量の10倍でありうる。その結
果として、ラットのための好ましい範囲は、0.1〜300mg
V/kg/日であるが、ヒトのためには0.0007〜2.0mg V/kg
/日であろう。
本組成物は、溶液であるならば、毎日の正常な水摂取
において、あるいは毎日の溶液補給物（１種または数
種）または正しい投与量を与える錠剤としてのいずれか
で、有効投与量を提供する濃度のバナジウム化合物を含
有することが好ましい。
において、あるいは毎日の溶液補給物（１種または数
種）または正しい投与量を与える錠剤としてのいずれか
で、有効投与量を提供する濃度のバナジウム化合物を含
有することが好ましい。
バナジウム化合物は、一般に10-5〜1000mg V/kg体重
／日、好ましくは10-4〜500mg V/kg/日、特に400mg V/k
g/日まで、殊に300mg V/kg/日までの投与量で投与され
る。ヒトのための経口投与による投与量は一般に10-4〜
200mg V/kg/日、例えば10-4〜100mg V/kg/日の範囲にあ
り、注射による投与量は10-4〜100mg V/kg/日、例えば1
0-4〜50mg V/kg/日の範囲にある。ラットのための最小
有効投与量は、一般に経口投与では10〜30mg V/kg、注
射では６〜20mg V/kgの範囲にある。従って、例えばラ
ットのためのビス（マルトラート）オキソバナジウム
（IV）の好適な注射投与量は約15mg V/kgであり、好適
な経口投与量は150〜300mg V/kgである。
／日、好ましくは10-4〜500mg V/kg/日、特に400mg V/k
g/日まで、殊に300mg V/kg/日までの投与量で投与され
る。ヒトのための経口投与による投与量は一般に10-4〜
200mg V/kg/日、例えば10-4〜100mg V/kg/日の範囲にあ
り、注射による投与量は10-4〜100mg V/kg/日、例えば1
0-4〜50mg V/kg/日の範囲にある。ラットのための最小
有効投与量は、一般に経口投与では10〜30mg V/kg、注
射では６〜20mg V/kgの範囲にある。従って、例えばラ
ットのためのビス（マルトラート）オキソバナジウム
（IV）の好適な注射投与量は約15mg V/kgであり、好適
な経口投与量は150〜300mg V/kgである。
本組成物は、溶液の形態であるならば、バナジウム化
合物を0.1mM〜10M、特に0.2mM〜1M、殊に1.6〜3.2mMの
濃度で含有することが好ましい。
合物を0.1mM〜10M、特に0.2mM〜1M、殊に1.6〜3.2mMの
濃度で含有することが好ましい。
本組成物を注射しようとする場合には、バナジウム化
合物の担体は、メチルセルロースを約１％含有するメチ
ルセルロース水溶液であることが有利である。
合物の担体は、メチルセルロースを約１％含有するメチ
ルセルロース水溶液であることが有利である。
本発明を以下の実施例により説明するが、本発明はこ
れら実施例により限定されるものではない。
れら実施例により限定されるものではない。
実施例１
ビス（マルトラート）オキソバナジウム（IV）（BMOV）
この化合物ビス（マルトラート）オキソバナジウム
（IV）（以下、BMOVという）を、熱水または沸騰水中
で、マルトール（３−ヒドロキシ−２−メチル−４−ピ
ロン）とオキシ硫酸バナジウムとを２対１の割合で化合
させることにより、ほぼ定量的に製造した。この溶液の
pHを8.5に高め、一晩環流した。沈澱した生成物は濃紫
緑色の化合物であり、反応混合物を常温に冷却した後、
ろ過した。この化合物は複屈折性である。
（IV）（以下、BMOVという）を、熱水または沸騰水中
で、マルトール（３−ヒドロキシ−２−メチル−４−ピ
ロン）とオキシ硫酸バナジウムとを２対１の割合で化合
させることにより、ほぼ定量的に製造した。この溶液の
pHを8.5に高め、一晩環流した。沈澱した生成物は濃紫
緑色の化合物であり、反応混合物を常温に冷却した後、
ろ過した。この化合物は複屈折性である。
この化合物は、下記のように特性決定される。
その元素分析は、C12H10O7Vに関して正しく；％計算
値（実測値）:C45.45（45.60）:H3.18（3.30）、その電
子衝撃（electron impact）マススペクトル:m/e＝317
（M+）も矛盾しない。赤外スペクトルは、金属カチオン
に結合したマルトラートアニオンの吸収特性（KBrディ
スク）（1610、1570、1560、1465cm-1）およびバナジル
基Ｖ＝Ｏの吸収特性（995cm-1）を示す。これは、固体
状で1.76B.M.の磁気モーメントを有し、１個の不対電子
を示すが、D2Oまたはd4−メタノール中で明確な1H NMR
スペクトル（δ2.5（s,6H）、6.55（d,2H）、8.15（d,2
H））を示し、またD2O中でも明確な51V NMRスペクトル
（−496ppm）を示す。この化合物は、極めて水溶性であ
る（約7mM、2mg mL-1）。そのlog p値は0.12である。
値（実測値）:C45.45（45.60）:H3.18（3.30）、その電
子衝撃（electron impact）マススペクトル:m/e＝317
（M+）も矛盾しない。赤外スペクトルは、金属カチオン
に結合したマルトラートアニオンの吸収特性（KBrディ
スク）（1610、1570、1560、1465cm-1）およびバナジル
基Ｖ＝Ｏの吸収特性（995cm-1）を示す。これは、固体
状で1.76B.M.の磁気モーメントを有し、１個の不対電子
を示すが、D2Oまたはd4−メタノール中で明確な1H NMR
スペクトル（δ2.5（s,6H）、6.55（d,2H）、8.15（d,2
H））を示し、またD2O中でも明確な51V NMRスペクトル
（−496ppm）を示す。この化合物は、極めて水溶性であ
る（約7mM、2mg mL-1）。そのlog p値は0.12である。
実施例２
ビス（コウジャート）オキソバナジウム（IV）（コウジ
酸バナジル） VOSO4・5H2O（Aldrich、2.50g、9.88mmol）を10mLの
熱水に溶解し、この溶液をArで10分間脱気し、コウジ酸
（２−ヒドロキシメチル−５−ヒドロキシ−γ−ピロ
ン）（Siguma、2,88g、20.3mmol）およびNaOAc・3H2O
（Fisher、2.97g、21.8mmol）の脱気した水溶液10mLに
加えた。Ar下で一晩環流した後、青色の沈殿物を、Schl
enkろ過用漏斗を用いて真空ろ過し、一晩真空中で乾燥
した。収量は2.69g（Ｖに基づいて78％）である。
酸バナジル） VOSO4・5H2O（Aldrich、2.50g、9.88mmol）を10mLの
熱水に溶解し、この溶液をArで10分間脱気し、コウジ酸
（２−ヒドロキシメチル−５−ヒドロキシ−γ−ピロ
ン）（Siguma、2,88g、20.3mmol）およびNaOAc・3H2O
（Fisher、2.97g、21.8mmol）の脱気した水溶液10mLに
加えた。Ar下で一晩環流した後、青色の沈殿物を、Schl
enkろ過用漏斗を用いて真空ろ過し、一晩真空中で乾燥
した。収量は2.69g（Ｖに基づいて78％）である。
この化合物は、下記のように特性決定される。
その元素分析は、C12H10O9Vに関して正しく；％計算
値（実測値）:C41.28（41.06）:H2.89（2.89）、その高
速原子衝撃（fast atom bombardment）マススペクトル:
m/e＝350（MH+）も矛盾しない。赤外スペクトルは、金
属カチオンに結合したコウジ酸塩アニオンの吸収特性
（KBrディスク）（1610、1550、1500、1470
（νｃ ＝ Ｏ、νｃ ＝ Ｃ）cm-1）、およびバナジル基Ｖ＝
Ｏの特性（980cm-1）を示す。これは固体状で1.76B.M.
の磁気モーメントを有し、１個の不対電子を示す。新た
に調製したD2O溶液中で−15〜＋20ppmの化学シフト範囲
において、1H NMRシグナルは確認されなかった。この化
合物は極めて水溶性である（約45mM、16mg/mL）。そのl
og p値は0.012である。
値（実測値）:C41.28（41.06）:H2.89（2.89）、その高
速原子衝撃（fast atom bombardment）マススペクトル:
m/e＝350（MH+）も矛盾しない。赤外スペクトルは、金
属カチオンに結合したコウジ酸塩アニオンの吸収特性
（KBrディスク）（1610、1550、1500、1470
（νｃ ＝ Ｏ、νｃ ＝ Ｃ）cm-1）、およびバナジル基Ｖ＝
Ｏの特性（980cm-1）を示す。これは固体状で1.76B.M.
の磁気モーメントを有し、１個の不対電子を示す。新た
に調製したD2O溶液中で−15〜＋20ppmの化学シフト範囲
において、1H NMRシグナルは確認されなかった。この化
合物は極めて水溶性である（約45mM、16mg/mL）。そのl
og p値は0.012である。
BMOV、コウジ酸バナジルおよび硫酸バナジルを用い
て、ラットにおいて以下の実験を行なった。最初の二つ
の化合物は上記のようにして製造した。
て、ラットにおいて以下の実験を行なった。最初の二つ
の化合物は上記のようにして製造した。
結果の一部を、添付の図面に示す。これらの図面にお
いて、 第１図は、体重の経時変化に関し、 第２図は、mmol/1（時間に対し）での平均血中ブドウ
糖値を示し、 第３図は、毎日の飼料消費量を示し、 第４図は、毎日の液体消費量を示し、 第５図および第６図は、硫酸バナジルの血圧に対する
効果を示し、 第７図は、BMOVの血圧に対する効果を示す。
いて、 第１図は、体重の経時変化に関し、 第２図は、mmol/1（時間に対し）での平均血中ブドウ
糖値を示し、 第３図は、毎日の飼料消費量を示し、 第４図は、毎日の液体消費量を示し、 第５図および第６図は、硫酸バナジルの血圧に対する
効果を示し、 第７図は、BMOVの血圧に対する効果を示す。
実施例３
初期実験は、BMOVの薬理学的効果を調べるために行な
った。ストレプトゾトシン（STZ）を60mg/kg i.v.の投
与量で注射して糖尿病にした雄ラットを用いて、最初に
BMOVを１％メチルセルロース中の懸濁液として腹腔内
（i.p.）注射により投与した。
った。ストレプトゾトシン（STZ）を60mg/kg i.v.の投
与量で注射して糖尿病にした雄ラットを用いて、最初に
BMOVを１％メチルセルロース中の懸濁液として腹腔内
（i.p.）注射により投与した。
1.注射
15mg/kg i.p.（0.05mmol/kg）を投与した12匹のラッ
トのうちの９匹が、この化合物に対して血糖低下の反応
を示した。２匹の動物は低血糖を発症した。
トのうちの９匹が、この化合物に対して血糖低下の反応
を示した。２匹の動物は低血糖を発症した。
2.経口投与
a.液体摂取：飲料水中のバナジル化合物を、0.46〜0.
92mmol/kg（150〜300mg/kg、0.5〜1.3mg/mLの濃度を使
用）の投与量で投与すると、４匹の糖尿病ラットの血糖
は正常範囲に低下した。また液体摂取量も、これらの動
物で正常値に減少した。
92mmol/kg（150〜300mg/kg、0.5〜1.3mg/mLの濃度を使
用）の投与量で投与すると、４匹の糖尿病ラットの血糖
は正常範囲に低下した。また液体摂取量も、これらの動
物で正常値に減少した。
b.ガバージュ:BMOVを160μmol/kgの投与量で40日間ガ
バージュにより与えると、６匹の糖尿病ラットのうち６
匹がバナジル化合物に対して血糖低下の反応を示した。
血糖のピーク低下は、この薬剤を投与した後５時間で生
じた。血糖は通常12時間以内に糖尿病レベルに戻った。
バージュにより与えると、６匹の糖尿病ラットのうち６
匹がバナジル化合物に対して血糖低下の反応を示した。
血糖のピーク低下は、この薬剤を投与した後５時間で生
じた。血糖は通常12時間以内に糖尿病レベルに戻った。
これらの予備研究に基づいて、糖尿病動物の正常血糖
を維持するのに必要なBMOVの最小有効投与量を決めるた
めに、更に詳細な研究を行なった。
を維持するのに必要なBMOVの最小有効投与量を決めるた
めに、更に詳細な研究を行なった。
実施例４
長期間投与
飲料水中のBMOVを、正常ラットおよび糖尿病ラットに
投与した。
投与した。
この研究は、以下の４つの動物グループで構成され
た：コントロール（８匹の動物）、コントロール−処置
（11匹の動物）、糖尿病（11匹の動物）、および糖尿病
−処置（12匹の動物）。0.9％NaClに溶解したSTZ60mg/k
gを、麻酔したラットの尾静脈からI.V.注射することに
より、糖尿状態を誘導した。２つのコントロールグルー
プに、尾静脈から0.9％NaClをI.V.注射した。注射後３
日目に“Testape"（商標）試験により糖尿状態を測定
し、次いでグルコメーター（glucometer）試験により確
認した。血糖アッセイおよびインシュリンアッセイは、
注射後に研究の時間にわたって行なった。本発明による
処置は、糖尿状態が測定されてから１週間後に開始し
た。
た：コントロール（８匹の動物）、コントロール−処置
（11匹の動物）、糖尿病（11匹の動物）、および糖尿病
−処置（12匹の動物）。0.9％NaClに溶解したSTZ60mg/k
gを、麻酔したラットの尾静脈からI.V.注射することに
より、糖尿状態を誘導した。２つのコントロールグルー
プに、尾静脈から0.9％NaClをI.V.注射した。注射後３
日目に“Testape"（商標）試験により糖尿状態を測定
し、次いでグルコメーター（glucometer）試験により確
認した。血糖アッセイおよびインシュリンアッセイは、
注射後に研究の時間にわたって行なった。本発明による
処置は、糖尿状態が測定されてから１週間後に開始し
た。
処置した糖尿病動物は、0.3〜0.5mmol/kg/日の化合物
を飲料水として77日の期間にわたって受けた。処置した
コントロール動物は、同じ期間にわたって僅かに少ない
投与量の化合物（0.2〜0.3mmol/日）を受けた。飲料水
中のBMOVの濃度を1.6〜3.2mMの間で変えた。２組の動物
で投与量が異なる理由は、２つのグループが異なる量の
水を毎日に飲んだためであり、従って両方のグループで
同じ投与量にするのは困難であった。
を飲料水として77日の期間にわたって受けた。処置した
コントロール動物は、同じ期間にわたって僅かに少ない
投与量の化合物（0.2〜0.3mmol/日）を受けた。飲料水
中のBMOVの濃度を1.6〜3.2mMの間で変えた。２組の動物
で投与量が異なる理由は、２つのグループが異なる量の
水を毎日に飲んだためであり、従って両方のグループで
同じ投与量にするのは困難であった。
上記の処置の規制飼育（regimen）で、下記のことが
認められた。
認められた。
1. 77日間にわたる体重増加を第１図に示す。上記のよ
うに４つの動物グループについて研究したが、糖尿病−
処置グループを、更に糖尿病−処置反応個体グループ
（８匹の動物）と糖尿病−処置非反応個体グループ（４
匹の動物）とに分けた。曲線１はコントロールグルー
プ、曲線２はコントロール−処置グループ、曲線３は糖
尿病グループ、曲線４は糖尿病−処置反応個体グルー
プ、そして曲線５は糖尿病−処置非反応個体グループを
示す。最初は、２つのコントロールグループと３つの糖
尿病グループとの間にだけ有意差があった。しかし７日
目までは、２つの糖尿病−処置グループと、他の全ての
グループとの間で有意差があった。28日目までは、糖尿
病−処置非反応個体グループは、他の４つのグループと
有意に異なっていたが、糖尿病グループと糖尿病反応個
体グループとの間には、もはや有意差は無かった。56日
目までは、コントロールグループとコントロール−処置
グループとの間に有意差があった。処置は、化合物の3.
17mM溶液で開始した。６日目に、濃度を1.58mM（0.5mg/
ml）に低下した。24日目に、濃度を2.37mM（0.7mg/ml）
に高めた。この時点で、12匹の動物のうちの８匹が化合
物に反応した。
うに４つの動物グループについて研究したが、糖尿病−
処置グループを、更に糖尿病−処置反応個体グループ
（８匹の動物）と糖尿病−処置非反応個体グループ（４
匹の動物）とに分けた。曲線１はコントロールグルー
プ、曲線２はコントロール−処置グループ、曲線３は糖
尿病グループ、曲線４は糖尿病−処置反応個体グルー
プ、そして曲線５は糖尿病−処置非反応個体グループを
示す。最初は、２つのコントロールグループと３つの糖
尿病グループとの間にだけ有意差があった。しかし７日
目までは、２つの糖尿病−処置グループと、他の全ての
グループとの間で有意差があった。28日目までは、糖尿
病−処置非反応個体グループは、他の４つのグループと
有意に異なっていたが、糖尿病グループと糖尿病反応個
体グループとの間には、もはや有意差は無かった。56日
目までは、コントロールグループとコントロール−処置
グループとの間に有意差があった。処置は、化合物の3.
17mM溶液で開始した。６日目に、濃度を1.58mM（0.5mg/
ml）に低下した。24日目に、濃度を2.37mM（0.7mg/ml）
に高めた。この時点で、12匹の動物のうちの８匹が化合
物に反応した。
コントロール−処置動物は、56日目に始まる有意に減
少した体重増加を示した。この減少は、飼料摂取量の減
少と相互に関連していた。
少した体重増加を示した。この減少は、飼料摂取量の減
少と相互に関連していた。
2. 第２図は、週に１度の血糖測定に基づく、５つのグ
ループの平均血中ブドウ糖値（mmol/1）を示す。これら
５つのグループは、第１図のとおりである。初めは、２
つのコントロールグループと３つの全ての糖尿病グルー
プとの間に有意差があった。７日目までは、糖尿病グル
ープと糖尿病−処置グループとの間に有意差があった。
14日目までは、糖尿病−処置反応個体グループは正常血
糖であったが、18日目に、このグループの血中ブドウ糖
値は増加した。なぜならば、数匹の動物に発症した低血
糖を処置するために２〜３日間処置を差し控える必要が
あったからである。糖尿病−処置非反応個体グループ
は、ブドウ糖値に著しい変動を示すラットで構成されて
いる。
ループの平均血中ブドウ糖値（mmol/1）を示す。これら
５つのグループは、第１図のとおりである。初めは、２
つのコントロールグループと３つの全ての糖尿病グルー
プとの間に有意差があった。７日目までは、糖尿病グル
ープと糖尿病−処置グループとの間に有意差があった。
14日目までは、糖尿病−処置反応個体グループは正常血
糖であったが、18日目に、このグループの血中ブドウ糖
値は増加した。なぜならば、数匹の動物に発症した低血
糖を処置するために２〜３日間処置を差し控える必要が
あったからである。糖尿病−処置非反応個体グループ
は、ブドウ糖値に著しい変動を示すラットで構成されて
いる。
即ち、12匹の処置した糖尿病ラットのうちの８匹は、
７日目以降、20＋mMから10mM以下に低下した血中ブドウ
糖値を有していた。与えられたいずれの日にも、12匹の
ラットのうちの４匹は６〜20mMの範囲の血中ブドウ糖示
数を有していた。これらのラットは非反応個体である。
24日目までに、化合物に反応した糖尿病ラットは正常血
糖を有していた。
７日目以降、20＋mMから10mM以下に低下した血中ブドウ
糖値を有していた。与えられたいずれの日にも、12匹の
ラットのうちの４匹は６〜20mMの範囲の血中ブドウ糖示
数を有していた。これらのラットは非反応個体である。
24日目までに、化合物に反応した糖尿病ラットは正常血
糖を有していた。
3. 第３図は、ラット１匹当たりの毎日の飼料消費量を
示す。４つの処置グループについて、ケージ１個当たり
２〜３匹のラットが自由に飼料に接近できるようにし
た。コントロールグループは曲線１、コントロール−処
置グループは曲線３、糖尿病グループは曲線２、そして
糖尿病−処置グループは曲線４である。処置した最初の
約50日間は、糖尿病グループと他の全てのグループとの
間にだけ有意差が生じた。しかし63日目からは、コント
ロール−処置グループと他の全てのグループとの間にも
有意差があった。コントロールグループと糖尿病−処置
グループとの間には、いつも有意差はなかった。
示す。４つの処置グループについて、ケージ１個当たり
２〜３匹のラットが自由に飼料に接近できるようにし
た。コントロールグループは曲線１、コントロール−処
置グループは曲線３、糖尿病グループは曲線２、そして
糖尿病−処置グループは曲線４である。処置した最初の
約50日間は、糖尿病グループと他の全てのグループとの
間にだけ有意差が生じた。しかし63日目からは、コント
ロール−処置グループと他の全てのグループとの間にも
有意差があった。コントロールグループと糖尿病−処置
グループとの間には、いつも有意差はなかった。
第４図は、１匹のラット当たりの毎日の液体消費量を
示す。４つの処置グループについて、ケージ１個当たり
２〜３匹のラットが自由に液体に接近できるようにし
た。コントロールグループは曲線１、コントロール−処
置グループは曲線２、糖尿病グループは曲線３、そして
糖尿病−処置グループは曲線４である。最初は、糖尿病
グループと他の全てのグループとの間にだけ有意差が生
じた。しかし63日目までは、コントロール−処置グルー
プと他の全てのグループとの間にも有意差があった。コ
ントロールグループと糖尿病−処置グループとの間に
は、液体消費量の有意差は全く無かった。
示す。４つの処置グループについて、ケージ１個当たり
２〜３匹のラットが自由に液体に接近できるようにし
た。コントロールグループは曲線１、コントロール−処
置グループは曲線２、糖尿病グループは曲線３、そして
糖尿病−処置グループは曲線４である。最初は、糖尿病
グループと他の全てのグループとの間にだけ有意差が生
じた。しかし63日目までは、コントロール−処置グルー
プと他の全てのグループとの間にも有意差があった。コ
ントロールグループと糖尿病−処置グループとの間に
は、液体消費量の有意差は全く無かった。
第３図および第４図は、血中ブドウ糖を制御すると、
糖尿病ラットの飼料摂取量が50g/日以上から約30g/日に
減少することを示している（77日目に28±1.6）。化合
物で処置したコントロールラットの飼料摂取量は僅かに
減少した（29±0.1から25.5±0.3に）。液体摂取量は、
糖尿病グループでの約275ml/ラットから糖尿病−処置グ
ループでの約60ml/ラットに低下した。また、コントロ
ールラットと比べて、コントロール−処置グループでも
液体摂取量が減少した（77日目に62.7±7.4対33.6±7.2
ml）。上記のように、飼料および水分の摂取量の減少
は、コントロール動物における動物増加の減少と相互に
関連している。
糖尿病ラットの飼料摂取量が50g/日以上から約30g/日に
減少することを示している（77日目に28±1.6）。化合
物で処置したコントロールラットの飼料摂取量は僅かに
減少した（29±0.1から25.5±0.3に）。液体摂取量は、
糖尿病グループでの約275ml/ラットから糖尿病−処置グ
ループでの約60ml/ラットに低下した。また、コントロ
ールラットと比べて、コントロール−処置グループでも
液体摂取量が減少した（77日目に62.7±7.4対33.6±7.2
ml）。上記のように、飼料および水分の摂取量の減少
は、コントロール動物における動物増加の減少と相互に
関連している。
4. BMOVでの処置は、コントロール動物の体重増加を少
なくした（77日間でコントロールでは250gであるのに対
し200g）。糖尿病−処置動物は、飼料摂取量が減少した
にもかかわらず、糖尿病とほとんど全く同じく体重が増
加した（140g）。このように、糖尿病−処置動物の体重
増加は、コントロールグループ動物の体重増加より遅れ
た。
なくした（77日間でコントロールでは250gであるのに対
し200g）。糖尿病−処置動物は、飼料摂取量が減少した
にもかかわらず、糖尿病とほとんど全く同じく体重が増
加した（140g）。このように、糖尿病−処置動物の体重
増加は、コントロールグループ動物の体重増加より遅れ
た。
5. 表Ｉに示すように、コントロール−処置ラットのイ
ンシュリン値は、糖尿病動物と同じ値（約22μU/ml）に
減少したが、コントロールのインシュリン値（約35.8±
1.2μU/ml）より有意に低かった。
ンシュリン値は、糖尿病動物と同じ値（約22μU/ml）に
減少したが、コントロールのインシュリン値（約35.8±
1.2μU/ml）より有意に低かった。
6. 糖尿病動物の血漿トリグリセリド値およびコレステ
ロール値は、表IIに示すように、BMOVで処置することに
よってコントロール値に戻った。
ロール値は、表IIに示すように、BMOVで処置することに
よってコントロール値に戻った。
7. 77日間の処置の終わりに、薬剤で制御した８匹の処
置糖尿病ラットのいずれもが、白内障ではなかった。11
匹の無処置糖尿病動物のうち５匹が、白内障を示した。
薬剤で制御しなかった４匹の処置動物のうちの１匹も、
白内障であった。最初の白内障は、無処置糖尿病グルー
プにおいて60日目に発症した。
置糖尿病ラットのいずれもが、白内障ではなかった。11
匹の無処置糖尿病動物のうち５匹が、白内障を示した。
薬剤で制御しなかった４匹の処置動物のうちの１匹も、
白内障であった。最初の白内障は、無処置糖尿病グルー
プにおいて60日目に発症した。
実施例５
BMOVとコウジ酸バナジルとの比較
上記の実施例１および２で調製されたBMOVおよびコウ
ジ酸バナジルを用い、STZで糖尿病にされたラットで、
２つの化合物の相対的効能を評価した。再度、ラット
を、反応個体および非反応個体に分けた。0.063mmol V/
kgのip注射に対して、BMOVでは反応個体グループおよび
非反応個体グループ間は50:50の比率で分かれたが、コ
ウジ酸バナジルでは、60:40の比率であった。0.55mmol
V/kgの経口ガバージュにおいて、反応個体：非反応個体
比は、各々50:50および57:43であった（ｎ＝10）。結果
を表IIIに示す。しかしながら、12日間の試験期間にわ
たり、コウジ酸バナジルの経口投与を受けた糖尿病ラッ
トの血中グルコースの減少に関しては、100％の反応が
あった。また、ラットが要求する飼料および液体は、有
意に減少した。
ジ酸バナジルを用い、STZで糖尿病にされたラットで、
２つの化合物の相対的効能を評価した。再度、ラット
を、反応個体および非反応個体に分けた。0.063mmol V/
kgのip注射に対して、BMOVでは反応個体グループおよび
非反応個体グループ間は50:50の比率で分かれたが、コ
ウジ酸バナジルでは、60:40の比率であった。0.55mmol
V/kgの経口ガバージュにおいて、反応個体：非反応個体
比は、各々50:50および57:43であった（ｎ＝10）。結果
を表IIIに示す。しかしながら、12日間の試験期間にわ
たり、コウジ酸バナジルの経口投与を受けた糖尿病ラッ
トの血中グルコースの減少に関しては、100％の反応が
あった。また、ラットが要求する飼料および液体は、有
意に減少した。
実施例６
血圧の低下（硫酸バナジル）
実験用モデルとしてインシュリン耐性自発高血圧症ラ
ットを用いるとともに、実験用介在物質としてバナジル
形態のバナジウムを用いた。自発高血圧症ラット（SH
R）は、その遺伝的コントロールであるウィスターキョ
ウト（Wistar Kyoto、WKY）系統と比較して、インシュ
リン耐性であり、かつ高インシュリン血症状を示してい
た。４週令で入手したラットを、以下の４つのグループ
に分けた:SHR（無処置）、SHRV（処置）、WKY（無処
置）およびWKYV（処置）。５週令で、SHRVグループおよ
びWKYVグループに長期の硫酸バナジル処置（飲料水中0.
75mg/mlを自由摂取させた）を開始した。高血圧症が完
全に明らかになった８週目の後、SHRグループにおい
て、血漿インシュリンおよび収縮期血圧（テイルカフス
（tail cuff）法）を毎週測定した。75〜125mg/kg/日の
投与量のバナジルは、８〜12週からの全ての時点で、SH
RVグループにおける血漿インシュリンおよび収縮期血圧
の両方を減少させ（第５図参照）、血漿グルコースレベ
ルに変化を与えなかった。コントロールの正常血圧WKYV
ラットでは、変化は見られなかった。
ットを用いるとともに、実験用介在物質としてバナジル
形態のバナジウムを用いた。自発高血圧症ラット（SH
R）は、その遺伝的コントロールであるウィスターキョ
ウト（Wistar Kyoto、WKY）系統と比較して、インシュ
リン耐性であり、かつ高インシュリン血症状を示してい
た。４週令で入手したラットを、以下の４つのグループ
に分けた:SHR（無処置）、SHRV（処置）、WKY（無処
置）およびWKYV（処置）。５週令で、SHRVグループおよ
びWKYVグループに長期の硫酸バナジル処置（飲料水中0.
75mg/mlを自由摂取させた）を開始した。高血圧症が完
全に明らかになった８週目の後、SHRグループにおい
て、血漿インシュリンおよび収縮期血圧（テイルカフス
（tail cuff）法）を毎週測定した。75〜125mg/kg/日の
投与量のバナジルは、８〜12週からの全ての時点で、SH
RVグループにおける血漿インシュリンおよび収縮期血圧
の両方を減少させ（第５図参照）、血漿グルコースレベ
ルに変化を与えなかった。コントロールの正常血圧WKYV
ラットでは、変化は見られなかった。
11周目に、予防研究の目的で、無処置コントロールで
あるSHRグループおよびWKYグループを更に再分割し、各
グループの半分のラットにおいて、経口硫酸バナジル処
置を開始した。これは、SHRグループが高血圧症となっ
た後、バナジルの戻し（reversal）効果がある場合に、
それを観察するために行なった。バナジルは、SHR処置
グループ（SHRV1）において、高血圧を元に戻すととも
に、血漿インシュリンをコントロール値まで低下させた
が、ウィスターキョウトラット（WKYV1）においては、
何の効果もなかった（第６図参照）。最後に、全てのグ
ループにおいて直接血圧を読み取り、前の間接測定値を
確認した。硫酸バナジルは、ヒト本態性高血圧症とよく
似ているモデルである、高インシュリン血自発高血圧症
ラットにおいて、高血圧を元に戻すとともに予防した。
本研究は、インシュリン耐性／高インシュリン血症が、
高血圧の発症において果たすであろう更なる役割を証明
するとともに、高血圧で高インシュリン血症の患者にお
ける硫酸バナジルの治療上の役割の可能性をも示した。
全実験期間にわたり、処置ラット（投与量75〜125mg/kg
/日）において、バナジルの腹腔毒性、腎臓毒性あるい
は肝臓毒性の何れも観察されなかった。
あるSHRグループおよびWKYグループを更に再分割し、各
グループの半分のラットにおいて、経口硫酸バナジル処
置を開始した。これは、SHRグループが高血圧症となっ
た後、バナジルの戻し（reversal）効果がある場合に、
それを観察するために行なった。バナジルは、SHR処置
グループ（SHRV1）において、高血圧を元に戻すととも
に、血漿インシュリンをコントロール値まで低下させた
が、ウィスターキョウトラット（WKYV1）においては、
何の効果もなかった（第６図参照）。最後に、全てのグ
ループにおいて直接血圧を読み取り、前の間接測定値を
確認した。硫酸バナジルは、ヒト本態性高血圧症とよく
似ているモデルである、高インシュリン血自発高血圧症
ラットにおいて、高血圧を元に戻すとともに予防した。
本研究は、インシュリン耐性／高インシュリン血症が、
高血圧の発症において果たすであろう更なる役割を証明
するとともに、高血圧で高インシュリン血症の患者にお
ける硫酸バナジルの治療上の役割の可能性をも示した。
全実験期間にわたり、処置ラット（投与量75〜125mg/kg
/日）において、バナジルの腹腔毒性、腎臓毒性あるい
は肝臓毒性の何れも観察されなかった。
要約すれば、第５図は、通常は一生の最初の数カ月間
で高血圧となるラットにおいて、バナジル処置が高血圧
の発症を防止することを示している。通常は高血圧症と
ならないウィスターラットにおいては、変化は観察され
ない。
で高血圧となるラットにおいて、バナジル処置が高血圧
の発症を防止することを示している。通常は高血圧症と
ならないウィスターラットにおいては、変化は観察され
ない。
第６図は、SHRグループは、いったん高血圧にならせ
ても、バナジル処置が血圧を低下させるであろうという
ことを示している。ここでも、コントロールのウィスタ
ーラットでは、変化は観察されない。
ても、バナジル処置が血圧を低下させるであろうという
ことを示している。ここでも、コントロールのウィスタ
ーラットでは、変化は観察されない。
結論として、バナジルは、高血圧の予防薬として、お
よび治療薬として有用である。他の利点は、バナジルが
正常動物に対する不利な効果を有しないこと（即ち、正
常動物において低血圧を起こさないこと）である。
よび治療薬として有用である。他の利点は、バナジルが
正常動物に対する不利な効果を有しないこと（即ち、正
常動物において低血圧を起こさないこと）である。
実施例７
血圧の低下（BMOV）
Charles River,Canadaより、４週令のSHRラット11匹
と、WKYラット12匹とを入手した。これらのラットを、
以下の４つの実験グループに分た:SHR（無処置ｎ＝
５）、SHRO（BMOV処置ｎ＝６）、WKY（無処置ｎ＝８）
およびWKYO（BMOV処置ｎ＝４）。５週令で、SHROグルー
プおよびWKYOグループにクロム硫酸バナジル処置を開始
した。ラットに、飲料水中のBMOV（0.75mg/ml）を自由
摂取させた。0.75mg/mlの濃度を選択したのは、この濃
度が糖尿病でないラットの血漿インシュリンレベルを低
下させるのに充分である一方で、無処置のコントロール
ラットと同様の割合で体重を増加させることが、前の実
験的研究で示されたためである。
と、WKYラット12匹とを入手した。これらのラットを、
以下の４つの実験グループに分た:SHR（無処置ｎ＝
５）、SHRO（BMOV処置ｎ＝６）、WKY（無処置ｎ＝８）
およびWKYO（BMOV処置ｎ＝４）。５週令で、SHROグルー
プおよびWKYOグループにクロム硫酸バナジル処置を開始
した。ラットに、飲料水中のBMOV（0.75mg/ml）を自由
摂取させた。0.75mg/mlの濃度を選択したのは、この濃
度が糖尿病でないラットの血漿インシュリンレベルを低
下させるのに充分である一方で、無処置のコントロール
ラットと同様の割合で体重を増加させることが、前の実
験的研究で示されたためである。
全てのグループにおいて、５週目に１回、次いで８週
目に始めて次の３週間、毎週血圧を測定した。上記の週
の間、尾静脈から血液サンプルの採集も行なった。これ
らサンプルを遠心し、次のグルコース分析およびインシ
ュリン分析のために血漿を回収した。外部予熱しないテ
イルカフス法を用いて、意識のあるラットにおいて長期
にわたる血圧測定を行なった。テイルカフス法を、得ら
れた読み取り値と動脈カニューレ挿入により得られた値
とを比較して確認するために、初期実験を行なった。こ
の技術で測定された収縮期血圧は、動脈カニューレ挿入
で直接測定された値と同様であることが判った。
目に始めて次の３週間、毎週血圧を測定した。上記の週
の間、尾静脈から血液サンプルの採集も行なった。これ
らサンプルを遠心し、次のグルコース分析およびインシ
ュリン分析のために血漿を回収した。外部予熱しないテ
イルカフス法を用いて、意識のあるラットにおいて長期
にわたる血圧測定を行なった。テイルカフス法を、得ら
れた読み取り値と動脈カニューレ挿入により得られた値
とを比較して確認するために、初期実験を行なった。こ
の技術で測定された収縮期血圧は、動脈カニューレ挿入
で直接測定された値と同様であることが判った。
BMOVは、処置SHROラットにおいて収縮期血圧を低下さ
せ、正常血圧WKYOラットにおいては何の効果も無かった
（第７図）。BMOV処置後の収縮期血圧の低下は顕著であ
り（25〜30mmHg）、実験期間全体にわたって維持され
た。従って、BMOVは、SHRラットの高血圧症の進行を防
止できた。本発明は、糖尿病（特にタイプIIの糖尿病）
の治療や、食欲抑制剤として、あるいは抗高圧剤として
有用な医薬用組成物を提供する。活性化合物は、胃腸壁
を通して吸収され、血流中にバナジルイオンを供給し、
そこでバナジウムのインシュリン様特性を発現させるこ
とができる。インシュリンとは対照的に、この組成物は
経口摂取の場合に効果的であり、糖尿病の治療に重要な
利点を示す。この組成物はまた、経口活性な食欲抑制剤
としても有用であり、肥満の治療に効果的であろう。糖
尿病患者の殆どがオーバーウエイトであるが、肥満は、
一般的に西欧社会では重大な問題であり、罹患率および
死亡率の増加を招いている。病的な肥満は、健康を危う
くする状態である。食欲を抑制する薬剤は体重の減少を
もたらし、非常に価値が高い。本発明の活性成分は単純
な固体状態の単量体種である。これらは容易に調製で
き、容易に投与され、比較的安定であり、かつ血中グル
コースの低減、食欲の抑制および与され、比較的安定で
あり、かつ血中グルコースの低減、食欲の抑制および高
血圧症の治療に非常に有効である。
せ、正常血圧WKYOラットにおいては何の効果も無かった
（第７図）。BMOV処置後の収縮期血圧の低下は顕著であ
り（25〜30mmHg）、実験期間全体にわたって維持され
た。従って、BMOVは、SHRラットの高血圧症の進行を防
止できた。本発明は、糖尿病（特にタイプIIの糖尿病）
の治療や、食欲抑制剤として、あるいは抗高圧剤として
有用な医薬用組成物を提供する。活性化合物は、胃腸壁
を通して吸収され、血流中にバナジルイオンを供給し、
そこでバナジウムのインシュリン様特性を発現させるこ
とができる。インシュリンとは対照的に、この組成物は
経口摂取の場合に効果的であり、糖尿病の治療に重要な
利点を示す。この組成物はまた、経口活性な食欲抑制剤
としても有用であり、肥満の治療に効果的であろう。糖
尿病患者の殆どがオーバーウエイトであるが、肥満は、
一般的に西欧社会では重大な問題であり、罹患率および
死亡率の増加を招いている。病的な肥満は、健康を危う
くする状態である。食欲を抑制する薬剤は体重の減少を
もたらし、非常に価値が高い。本発明の活性成分は単純
な固体状態の単量体種である。これらは容易に調製で
き、容易に投与され、比較的安定であり、かつ血中グル
コースの低減、食欲の抑制および与され、比較的安定で
あり、かつ血中グルコースの低減、食欲の抑制および高
血圧症の治療に非常に有効である。
─────────────────────────────────────────────────────
フロントページの続き
(51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ
Ａ６１Ｐ 9/12 Ａ６１Ｐ 9/12
(72)発明者 ホベイダ，ハミッド レザ
カナダ ブイ５ワイ ３ビー６ ブリテ
ィッシュ コロンビア バンクーバー
マニトバ ストリート 3025
(72)発明者 オルヴィッグ，クリス
カナダ ブイ６エム ２ジー２ ブリテ
ィッシュ コロンビア バンクーバー
2120ダブリュー．44ティーエッチ アベ
ニュー 402
(56)参考文献 特開 昭63−179828（ＪＰ，Ａ)
特開 平２−292217（ＪＰ，Ａ)
特開 昭64−66159（ＪＰ，Ａ)
特開 平５−186481（ＪＰ，Ａ)
Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｎｕ
ｔｒ．，（1990），８（３），ｐ．193
−200
Claims (12)
- 【請求項１】バナジウム含有不飽和５員環（この環は少
なくとも２個の異種原子を更に含有する）を形成しうる
２座配位単変のα−ヒドロキシピロンキレート化剤がバ
ナジウムをキレート化してなる、生理的に許容されるバ
ナジウム錯化合物と、生理的に許容される少なくとも１
種の担体とを一緒に含有することを特徴とする、糖尿病
処置用製剤組成物。 - 【請求項２】上記のキレート化剤が、マルトールまたは
コウジ酸である、請求の範囲第１項に記載の組成物。 - 【請求項３】上記の錯化合物が、バナジウム（IV）また
は（Ｖ）錯化合物である、請求の範囲第１項または第２
項に記載の組成物。 - 【請求項４】上記の錯化合物が、オキソバナジウム（I
V）錯化合物である、請求の範囲第１項〜第３項のいず
れかに記載の組成物。 - 【請求項５】バナジウム含有不飽和５員環（この環は少
なくとも２個の異種原子を更に含有する）を形成しうる
２座配位単変のα−ヒドロキシピロンキレート化剤がバ
ナジウムをキレート化してなる、生理的に許容されるバ
ナジウム錯化合物と、生理的に許容される少なくとも１
種の担体とを一緒に含有することを特徴とする、肥満処
置用製剤組成物。 - 【請求項６】バナジウム含有不飽和５員環（この環は少
なくとも２個の異種原子を更に含有する）を形成しうる
２座配位単変のα−ヒドロキシピロンキレート化剤がバ
ナジウムをキレート化してなる、生理的に許容されるバ
ナジウム錯化合物あるいは硫酸バナジルと、生理的に許
容される少なくとも１種の担体とを一緒に含有すること
を特徴とする、高血圧処置用製剤組成物。 - 【請求項７】注射による非経口投与に適する形態にあ
る、請求の範囲第１項〜第６項のいずれかに記載の組成
物。 - 【請求項８】経口投与に適する形態にある、請求の範囲
第１項〜第６項のいずれかに記載の組成物。 - 【請求項９】皮下投与、腹腔内投与または経皮投与に適
する形態にある、請求の範囲第１項〜第６項のいずれか
に記載の組成物。 - 【請求項１０】請求の範囲第１項〜第４項のいずれかで
定義されたバナジウム、錯化合物の、血糖レベルを低下
させるための治療剤の製造への使用方法。 - 【請求項１１】請求の範囲第６項で定義された、硫酸バ
ナジルまたはバナジウム錯化合物の、抗高血圧剤として
用いるための薬剤の製造への使用方法。 - 【請求項１２】請求の範囲第５項で定義されたバナジウ
ム錯化合物の、食欲抑制剤として用いるための薬剤の製
造への使用方法。
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