KR100411380B1 - 시스플라틴과2,2'-디티오-비스(에탄설포네이트)(디메스나)를포함하는조성물 - Google Patents

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Abstract

시스플라틴을 2,2'-디티오-비스(에탄설포네이트)의 약학적 허용 형태와 함께 투여하는 것은 시스플라틴의 신독성과 골수억제를 감소시키며 시스플라틴의 항암작용을 감소시킨다. 바람직하게는 시스플라틴과 설포네이트는 조성물, 특히 염소 이온과 나트륨 및 수소 양이온을 함유하는 살균된 주사가능한 용액으로 제제화된다.

Description

시스플라틴과 2,2'-디티오-비스(에탄설포네이트)(디메스나)를 포함하는 조성물
시스플라틴(cisplatin)의 가장 중요하고도 일반적인 용량 제한 독성 중 하나는 (신장 손상을 야기시키는) 신독성이다. 시스플라틴이 세포 DNA 내 특정 핵산서열과 반응할 수 있도록 하기 위해서는, 먼저 염소 리간드를 물로 치환시켜 모노아쿠오 종 또는 디아쿠오 종을 형성시킴으로써 활성 종으로 화학적 전환시켜야 한다. 시스플라틴의 아쿠오 종은 DNA 상의 이미다졸 질소, 또는 인간의 신장 세뇨관 상피를 형성하는 세포 중에도 존재하는 설프히드릴기를 비롯한 친핵성 종과 반응한다.
시스플라틴은 설프히드릴 부위(moiety)를 함유하는 화합물과 용이하게 반응한다. 설프히드릴기는 시스테인, 글루타티온 및 호모시스테인 중에 존재한다. 메탈로티오네인은 약 30%의 시스테인 잔기를 함유하는 7 kDa 단백질이다. 메탈로티오네인과 글루타티온의 세포 내 농도 증가는 시스플라틴 치료법에 대한 약물 내성과 상호 연관이 있다. 따라서, 2-메르캅토에탄설포네이트에서 유래한 설프히드릴기의 국부 신장 세뇨관 내 농도를 증가시킬 수 있다면, 신장 세뇨관 내에서 반응성 시스플라틴 "아쿠아 종"을 화학적으로 억제(chemical quenching)시킴으로써 시스플라틴의 독성을 저하시킬 수 있을 것이다. 아쿠오 종은 하기 반응식에 따른 시스플라틴의 가수분해에 의해 형성된다.
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켐프(Kempf) 등의 문헌[British J. Cancer, 52, 937-939 (1985)]에서는, 래트의 신장에서 시스플라틴의 신독성을 방지하기 위해 나트륨 2-메르캅토에탄설포네이트("메스나")를 사용하는 방법을 설명하고 있다. 이 문헌에서는 메스나의 유일한 공지 대사산물은 시스플라틴과 반응하지 못하는 메스나의 디설파이드인 디메스나라고 설명하고 있다. 이 문헌에 따르면, 디설파이드는 메스나의 정맥 주사 후 자가 산화에 의해 자발적으로 형성되며, 혈류에서 주로 발견된다. 그 후, 디설파이드는 신장에서 제거된다. 이 문헌에서는 시스플라틴을 래트에 정맥 주사하고, 또한 각 시스플라틴 주사 2시간 전에 메스나를 경구 투여한 다음, 최종 시스플라틴 주사 후 4일 동안 매일 메스나를 수차례 경구 투여하였다.
이 문헌(Kempf 등)에서 제안한 치료 섭생법은 복잡하고 비실용적이다. 그러나, 메스나는 시스플라틴과 반응하므로 시스플라틴과 함께 투여할 수가 없다. 따라서, 시스플라틴과 함께 투여할 수 있는 메스나 대체물을 찾는 것이 문제였다.
본 발명은 항암제로 널리 사용되는 시스-디아민 디클로로플라티늄(시스플라틴) 조성물에 관한 것이다.
도 1 내지 도 3은 2,2'-디티오-비스(에탄설포네이트)(BNP7787)를 증가 용량으로 정맥 주사한 경우 또는 그렇지 않은 경우의 시스플라틴 정맥 주사(6mg/kg) 후 5일째 값을 나타낸 것으로, 도 1은 혈청 크레아티닌(mg/dl)의 값을, 도 2는 BUN(혈액 내 우레아 질소)(mg/dl)의 값을, 도 3은 WBC(백혈구 수)(천개/mm3)를 나타낸 것이다.
도 4 및 도 5는 결장 종양을 보유한 피셔(Fischer) 래트에 시스플라틴과 2,2'-디티오-비스(에탄설포네이트)(BNP7787)를 정맥 주사한 후의 반응을 나타낸 것으로서, 도 4는 평균 체중(처음 중량에 대한 %)을, 그리고 도 5는 종양 중량 중간치(mg)를 시간(일)에 따라 나타낸 것이다.
바람직한 실시양태의 설명
본 발명의 조성물은 일반적으로 용액이다. 그 조성물은 설포네이트와의 공존 또는 시스플라틴의 작용과 상용할 수 있는, 시스플라틴 제제에 적합하거나 통상적인 임의의 형태를 취할 수 있다. 제제의 유형은 물론 투여 경로에 따라 좌우되며, 투여 경로는 대개 비경구적이며, 주사가 바람직하다.
이하에서는, 주로 이나트륨 2,2'-디티오-비스(에탄설포네이트)(디메스나)의 무균 수용액을 참조하여 본 발명을 설명하였으나, 당업자들이라면 시스플라틴의 다른 제제 및 다른 형태의 설포네이트와 관련하여 본 발명의 원리를 용이하게 이용할 수 있다. 상기 다른 형태로는 설포네이트의 일나트륨 염, 일칼륨 염, 나트륨-칼륨 염, 이칼륨 염, 칼슘 염 및 마그네슘 염이 있다.
상기 수용액은 통상 pH가 7.0 미만 1.0 이상이고, 가장 통상적으로는 pH2 내지 6, 바람직하게는 4 내지 6이다. 이는 시스플라틴의 아쿠오 종의 형성 방지를 돕는다. 또한, 상기 pH는 후에 시스플라틴 종과 반응할 수 있는 메스나의 형성방지를 돕는다. 염산 또는 인산을 사용하여 pH를 저하시키는 것이 바람직하다. 시스플라틴의 안정성은 상기 용액의 염소 이온 농도와 비례 관계에 있기 때문에, 상기 용액은 염소 이온을 함유하는 것이 바람직한데, 이 염소 이온은, 예를 들어 NaCl로서 제공되고 임의로 pH를 저하시키기 위해 HCl를 사용함으로써 증대된다. 또한, 혈장 내 염소 이온이 고농도로 존재하면, 시스플라틴의 비반응성이면서 중성인 디클로로 종이 유지되기에 대체로 바람직한 조건이 제공된다. 중성 디클로로 시스플라틴 종은 세포(예, 암 세포) 내에 침입할 수 있으며, 세포 내 염소 이온 농도가 낮기 때문에 시스플라틴 디클로로 종의 모노아쿠오 종 또는 디아쿠오 종으로의 전환에 좋은 상태가 된다. 그후, 시스플라틴 아쿠오 종은 세포 내 DNA의 특정 핵산과 배위된 킬레이트 가교 결합을 형성하는 데 이용될 수 있다.
시스플라틴에 의해 유도된 신독성은 임상적으로 중요한 문제이며, 크레아티닌 제거율(clearance)의 감소, 크레아티닌의 증가, 혈액 내 우레아 질소의 증가, 요산의 증가 및 저마그네슘혈증과 연관이 있다. 그러한 합병증의 위험을 감소시키고자 일반적으로 이용되었던 예방 수단들로는
a. 고장성(3%) 염화나트륨의 비경구 투여,
b. 만니톨 이뇨,
c. 처리 전 및/또는 후의 수화(경구 또는 비경구)
d. 푸로세마이드와 같은 루우프 이뇨제의 투여에 의한 강제 이뇨, 또는
e. 티오설페이트의 경구 또는 비경구 투여가 있다.
이러한 수단들은 치료 중인 환자에게 또다른 위험을 초래한다. 예를 들어, 고장성 식염수(NaCl 30 ㎎/㎖)를 투여하면 의원성 나트륨 과잉혈증의 위험이 초래된다. 나트륨 과잉혈증은 생명을 위협하는 의학적 응급 상태로서, 고장성 식염수를 투여하는 것은 혈청 내 나트륨 함량이 높은 환자 또는 울혈성 심장마비 환자에게는 금기 사항이다. 신장에 의한 소변 생성을 증가시키기 위해 푸로세마이드와 같은 강력한 루우프 이뇨제를 사용하면, 저칼륨혈증, 저나트륨혈증, 저칼슘혈증, 과다혈증, 대사알칼리증 및 저염소혈증의 의원성 위험이 증가한다. 이들 상태는 모두 생명을 위협할 수 있다. 이들은 본 발명을 실시함으로써 예방할 수 있다.
본 발명의 한가지 바람직한 실시양태는 시스플라틴, 2,2'-디티오-비스(에탄설포네이트), 염화나트륨 및 염산 또는 인산을 포함하는, 특히 단위 투여 형태의 주사 가능한 안정한 무균 수용액 또는 현탁액이다. 이것은 무균 상태를 보존하기 위해 밀봉 용기에 저장한다. 이 용액은 암환자에게 정맥 주사하는 데 특히 적합하다. 시스플라틴의 농도는 약 0.1 ㎎/㎖ 내지 약 1.0 ㎎/㎖인 것이 바람직하다. 2,2'-디티오-비스(에탄설포네이트)의 농도는 1 ㎎/㎖ 내지 그 최대 용해도인 것이 바람직한데, 최대 용해도는 디메스나의 경우 약 320 ㎎/㎖(물 또는 식염수에서 측정)이며, 보다 바람직하게는 5 ㎎/㎖ 내지 100 ㎎/㎖(이나트륨염으로 계산)이다. 염화나트륨의 농도는 1 ㎎/㎖ 내지 25 ㎎/㎖가 바람직하고, 9 ㎎/㎖ 내지 25 ㎎/㎖인 것이 더욱 바람직하며, 염산 또는 인산은 pH를 2 내지 6, 더욱 바람직하게는 4 내지 6으로 제공하거나 유지하기에 충분한 농도로 존재한다. 또한, 상기 조성물은 pH를 유지시키기 위해 완충제, 특히 아세트산나트륨 또는 인산나트륨을 단독으로 또는 함께 포함하는 것이 바람직하다.
본 발명의 조성물은 만니톨을 포함하는 것이 바람직한데, 예를 들어 상기 조성물이 용액인 경우 일반적으로 약 10 ㎎/㎖ 내지 25 ㎎/㎖, 더욱 바람직하게는 10 ㎎/㎖ 내지 15 ㎎/㎖의 농도로 포함한다.
본 발명의 조성물은 성분들을 임의 순서로 혼합하여 제조할 수 있다.
본 발명의 다른 조성물을 제조하는 경우에도 활성 성분들과 임의의 다른 성분들을 동일한 상대적 비율로 사용할 수 있다. 따라서, 시스플라틴 대 설포네이트(이나트륨염으로 계산)의 중량비는 1:1 내지 1:3200인 것이 바람직하고, 1:5 내지 1:1000인 것이 더욱 바람직하다.
이나트륨염 대신 2,2'-디티오-비스(에탄설포네이트)의 다른 염을 사용하는 경우, 설포네이트의 농도 또는 비율은 몰농도에 따라 조절된다. 이나트륨염인 디메스나 1 g은 2,2'-디티오-비스(에탄설포네이트) 음이온 4.63 밀리몰과 동량이다.
2,2'-디티오-비스(에탄설포네이트)는, 시스플라틴과 연속 혼합 투여하는 경우 또는 시스플라틴 투여 전후에 별도 투여하는 경우 모두 동결 건조물 형태로 제조하는 것이 바람직하다. 설포네이트의 수용액 또는 동결 건조물 형태는 넓은 pH 범위, 특히 1.5 내지 9에 걸쳐 안정하다. 따라서, 설포네이트를 별도로 투여하는 경우의 pH 범위는 4 내지 9인 것이 바람직하다. 또한, 본 발명의 시스플라틴-설포네이트 조성물 역시 동결 건조물 형태로 저장하는 것이 바람직하다. 동결 건조물 형태는 무균수, 덱스트로즈(5%)와 물, "일반" 생리 식염수 또는 젖산염이 첨가된 링거용액으로 재구성할 수 있다. 재구성된 용액은 이후 약품의 미세 응집을 방지하기 위해 0.2 ㎛의 무균 필터를 통해 여과하는 것이 바람직하다.
시스플라틴 또는 시스플라틴을 함유하는 본 발명의 조성물의 투여는 대개 비경구 투여, 예를 들어 정맥 내, 동맥 내, 복강 내, 피하, 동내 또는 흉막 내 투여가 있다. 바람직한 방식은 수용액 또는 현탁액의 주사에 의한 것이며, 정맥 주사에 의한 것이 바람직하다. 설포네이트는 시스플라틴과 별도로 전술한 바와 같이 비경구 방식으로 또는 경구 방식으로 투여할 수 있다.
투여 방법을 조합한 다양한 섭생법이 가능한데, 예를 들어 (a) 본 발명의 조성물을 일시에 투여하거나, (b) 설포네이트를 먼저 투여한 뒤 24시간 내에 시스플라틴을 투여하거나, 또는 (c) 먼저 설포네이트를 투여하고, 1 시간 뒤 시스플라틴을 투여한 다음, 시스플라틴과 설포네이트를 동시에 투여하고, 시스플라틴 투여가 완료되고 1시간 후 다시 설포네이트를 투여할 수 있다.
설포네이트를 경구 투여하는 경우, 설포네이트는 약학 제제 기술 분야에서 일반적인 임의의 형태로 제제화할 수 있다. 경구 투여를 위한 고형 투여 형태로는 캡슐, 정제, 환약, 분말 및 과립이 있다. 이들은 부형제, 예를 들어 시트르산나트륨 또는 인산이칼슘, 또는 담체를 함유할 수 있다. 다른 임의의 첨가제는 약학 제제 기술 분야에 잘 공지되어 있는 충전제, 결합제, 흡습제, 붕해제, 용해 지연제, 흡수 촉진제, 습윤제, 흡착제, 활택제 또는 완충제를 포함할 수 있다.
또한, 유사한 유형의 고형 조성물은 고분자량의 폴리에틸렌 글리콜 등 뿐만 아니라 락토즈 또는 유당과 같은 부형제를 사용한 연질 또는 경질 충전 젤라틴 캡슐에 충전제로 사용될 수도 있다.
상기 조성물은 장관의 특정 부분에서 2,2'-디티오-비스(에탄설포네이트)가 지속적으로 방출되도록 제제화하는 것이 바람직하다. 그러한 조성물의 포매제(embedding agent)의 예로는 중합체 물질과 왁스 물질이 있다.
경구 투여를 위한 액체 투여 형태로는 생리학적으로 허용 가능한 에멀젼, 용액, 현탁액, 시럽 및 엘릭서제가 있다.
본 발명의 조성물은 항암제 치료를 받지 않은(미처리) 환자 또는 종전에 항암제(류) 치료를 받았던 환자에게 투여할 수 있다. 또한, 상기 조성물은 또 다른 항암제(류), 특히 5-FU, 블레오마이신, VP-16(에토포사이드), 시클로포스파미드, 이포스파미드, 류코보린, 메토트렉세이트 또는 빈블라스틴과 함께 암환자에게 투여할 수 있다.
이하의 실시예는 본 발명을 설명하기 위해 예시한 것이며, 이들에 의해 본 발명이 국한되는 것은 아니다. 언급한 약병은 "호박색 약병"으로서, 시스플라틴이 형광등에 노출되는 것을 방지해 준다.
본 발명에서는, 특히 나트륨염 형태의 2,2'-디티오-비스(에탄설포네이트), 즉 디메스나가 시스플라틴과 실질적으로 동시에 또는 거의 동시에 투여될 수 있다는 놀라운 사실을 밝혀냈다. 상기 설포네이트는 혈류에서 시스테인 및 다른 티올 단백질에 의해 공격을 받지 않으며, 게다가 시스플라틴의 신독성을 감소시키는 데 효과적이다. 이것은 메스나가 혈류에서 시스테인과 반응한다는 의혹을 감안하면 특히 놀라운 점이다. 소변을 통한 시스테인 제거량의 증가는 인간 대상에게 메스나를 투여한 것과 관련이 있는 것으로 보고되어 있다<비. 시다우(B.Sidau)와 아이.시. 쇼우(I.C.Shaw)의 문헌[J. Chromatography 311, 234-238,(1984)] 참조>. 전술한 켐프 등의 문헌에서 설명한 바와 같이, 메스나의 디메스나로의 대사가 유의적으로 이루어진다면, 디메스나는 시스테인과 반응할 수 있다. 한편, 메스나가 시스테인과 반응한다면, 디메스나는 메스나의 의미있는 대사산물이 아닐 것이다.
메스나는 시클로포스파미드, 이포스파미드 및 트로포스파미드를 비롯한 특정의 옥사자포스포린 항암제의 사용과 관련된 상태인 요관, 방광 및 요도에서의 출혈을 야기시키는 비뇨상피에서의 출혈성 방광염의 위험을 감소시키거나 또는 예방하는 데 널리 사용된다. 디메스나가 이러한 목적으로 시험되었다. 브록(Brock) 등의 문헌[J. Cancer Res. Clin. Oncol. 108, 87-97, 1984]와 문헌[Eur. J. Cancer Clin. Oncol. 17, 1155-1163(1981)]을 참고하면 된다. 옥사자포스포린에 의해 유도된 비뇨상피 독성은 시스플라틴 투여시 관찰되는 신장 독성과는 화학적, 생화학적, 해부학적 및 병리학적으로 구별된다. 옥사자포스포린의 경우, 아크롤레인이 독성 대사산물로 생성되고, 이 아크롤레인의 이중 결합에 메스나가 부가되어, 비뇨상피에 손상 효과없이 소변으로 배출되는 안정한 티오에테르 부가물을 형성한다.
본 발명의 한 가지 양태에 의하면, 시스플라틴과 2,2'-디티오-비스(에탄설포네이트)의 약학적으로 허용 가능한 형태를 포함하는 암환자에게 투여하기에 적합한 조성물이 제공된다. 설포네이트는 임의의 약학적으로 허용 가능한 염의 형태, 특히 이나트륨염(디메스나) 또는 유리산 또는 이들의 혼합물의 형태일 수 있다. 나트륨염의 형태인 것이 바람직하다. 조성물의 바람직한 형태는 수용액으로, 대개는 주사 가능한 무균 수용액이다. 따라서, 그러한 용액은 전기적 중립 상태가 되도록, 2,2'-디티오-비스(에탄설포네이트) 음이온과 약학적으로 허용 가능한 양이온, 특히 Na+과 H+를 함유한다.
본 발명의 조성물을 사용하면 환자가 정확한 용량을 투여받는 데 확실히 도움이 되고, 2가지 약을 처방하는 데 있어서의 실수를 줄이게 되며, 신독성을 감소시키고 의원성 합병증을 예방하는 데 필요한 추가의 예방 수단(푸로세마이드 또는 고장성(高張性) 식염수 투여, 이하 참조)이 감소하게 된다.
또한, 본 발명의 조성물은 동물 시험에서 항암 활성을 증강시키는 것으로 밝혀졌다. 또한, 이들은 시스플라틴에 의해 유도되는 골수 억제 또는 신경 독성을 방지할 수도 있다.
또한, 본 발명은 시스플라틴과 함께 환자에게 실질적으로 동시에 투여하거나, 또는 투여 순서와 무관하게, 특히 서로 24시간 이내에 순차적으로 투여하고, 이 투여에 의해 설포네이트와 시스플라틴이 환자의 혈액에 공존하게 되는 의약의 제조시 2,2'-디티오-비스(에탄설포네이트)의 약학적으로 허용 가능한 형태, 특히 이나트륨염(디메스나)의 형태를 사용하는 방법을 제공한다. 특허법이 허용하는 곳에서는, 특히 호주에서는 이러한 개념이 설포네이트와 시스플라틴을 전술한 바와 같이 환자에게 실질적으로 동시에 투여하는 방법이라는 표현으로도 대신 표현할 수 있다. 따라서, 또한 본 발명은 설포네이트와 시스플라틴을 어떤 순서로든 순차적으로, 특히 서로 24시간 이내에 또는 좀더 가까운 시간 내에 투여하여, 시스플라틴이 혈류 내에 존재할 때 설포네이트가 혈류 내에 들어가거나 또는 설포네이트가 혈류 내에 존재할 때 시스플라틴이 혈류 내에 들어갈 수 있도록 함으로써, 본 발명의 원리(시스플라틴과 2,2'-디티오-비스(에탄설포네이트)의 생체 내 동시 작용에 의한 시스플라틴의 신독성 감소)가 효과를 발휘할 수 있다.
실시예 1
(a) 2,2'-디티오-비스(에탄설포네이트)의 제조
이나트륨 2,2'-디티오-비스(에탄설포네이트)는 엘. 라메어(L. Lamaire) 및 엠. 레이거(M. Reiger)의 문헌[J. Org. Chem. 26, 1330-1,(1961)]에 의해 종전에 보고된 바와 같이 수중에서 등몰량의 요오드로 2-메르캅토에탄설포네이트를 산화시켜 제조하였다.
(b) 2,2'-디티오-비스-에탄설포네이트의 안정성
상기 제조한 설포네이트 50 ㎎을 1 ㎖의 물에 용해시키고, 1N 염산 수용액을 첨가하여 용액의 pH를 1.5, 2.0, 3.0, 4.0, 5.0, 6.0으로 조정하거나, 또는 1N 수산화나트륨 수용액을 첨가하여 pH를 8.0, 9.0, 10.0 또는 11.0으로 조정하였다. 이어서, 용액을 실온에서 24시간 동안 교반하고, 감압 하에 물을 제거하였으며, 그 잔류물은 분광용 D2O에 용해시켰다. 양성자 NMR 스펙트럼은 단지 출발물질에 상응하는 피크만을 나타내 보였다.
pH 1.5의 용액을 10분 동안 100℃로 가열한 결과, 양성자 NMR 스펙트럼에 어떠한 변화도 없었다.
메스나와 디메스나는 독특한 피크를 나타내 보이므로, 디메스나가 메스나로 분해되는 것은 관측할 수 있음을 주목해야 한다. 메스나의 양성자 NMR 스펙트럼은 2.88δ와 3.19δ에서 여러 개의 피크를 나타내 보인 한편, 디메스나는 3.09δ에서 여러 개의 피크를 나타내 보였다.
(c) 시스플라틴과 2.2'-디티오-비스(에탄설포네이트)의 안정한 용액의 제조
주사 가능한 무균의 0.9% w/v 염화나트륨(미국 약전 등급) 수용액에 순수한 염산(99.999%)을 첨가하여 pH를 2.0 내지 6.0으로 조절하였다. 순수한 시스플라틴의 상기 염화나트륨 용액 1 ㎎/㎖을 첨가한 후, 암실에서 실온 하에 약 60분 내지 90분 동안 교반(1500∼2500 rpm)하여 완전히 용해시켰다. 이어서, 상기 제조한 디메스나를 용액 1 ㎖ 당 15 ㎎으로 첨가하고, 완전히 용해될 때까지 상기 혼합물을 교반하였다. 최종 pH는 순수한 염산을 더 첨가하여 pH 2.0 내지 6.0 범위 내로 조절하였다. 용액은 0.2 ㎛의 무균 필터(VWR 사이언티픽 제품)를 통해 여과하여 살균한 후 무균 주사용 약병에 보관하였다. 각 약병은 용액 1 ㎖ 당 약 0.9 ㎎의 시스플라틴과 14.3 ㎎의 2,2'-디티오-비스(에탄설포네이트)를 수용하였다.
실시예 2
0.9% w/v의 주사 가능한 무균 염화나트륨 수용액(미국 약전 등급)에 디메스나의 염화나트륨 용액 15 ㎎/㎖을 첨가하고, 실온에서 5∼10분 동안 교반(1500∼2500 rpm)하여 완전히 용해시켰다. 용액의 pH는 순수한 염산(99.999%)을 첨가하여 2.0 내지 6.0 범위로 조정하였다. 순수한 시스플라틴(99.999%)의 디메스나 용액 1 ㎎/㎖을 첨가하고, 완전히 용해될 때까지 암실에서 교반하였다. 나머지 단계는 실시예 1(c)에서와 같으며, 대략 동일한 조성물 용액이 형성되었다.
실시예 3
무균의 디메스나 수용액 15 ㎎/㎖에 염화나트륨 결정의 디메스나 용액 9 ㎎/㎖을 첨가한 것을 제외하고는 실시예 2를 반복하였다. 각 약병은 주사 용액 1 ㎖ 당 약 1.0 ㎎의 시스플라틴과 14.3 ㎎의 디메스나를 수용하였다.
실시예 4
0.5 ㎎/㎖의 시스플라틴과 30 ㎎/㎖의 디메스나를 사용한 것을 제외하고는 실시예 1(c)를 반복하였다. 각 약병은 주사 용액 1 ㎖ 당 0.5 ㎎의 시스플라틴과 30.0 ㎎의 디메스나를 수용하였다.
실시예 5
미국 약전 등급의 염화칼륨 결정을 산성 염화나트륨 용액에 용해시켜 0.1% w/v 농도의 KCl을 제공한 것과, 또한 30 ㎎/㎖의 디메스나를 사용한 것을 제외하고는 실시예 1(c)를 반복하였다. 각 약병은 주사 용액 1 ㎖ 당 1.0 ㎎의 시스플라틴과 30.0 ㎎의 디메스나를 수용하였다.
실시예 6
순수한 만니톨(99% 이상의 순도, 알드리치 케미칼 컴패니 제품)을 염화나트륨 용액에 용해시켜 1.0% w/v 농도의 만니톨을 제공한 것과, 또한 30 ㎎/㎖의 디메스나를 사용한 것을 제외하고는 실시예 1(c)를 반복하였다. 각 약병은 주사 용액 1 ㎖ 당 약 1.0 ㎎의 시스플라틴과 30.0 ㎎의 디메스나를 수용하였다.
실시예 7
시스플라틴과 2,2'-디티오-비스(에탄설포네이트)를 함유하는 미여과된 산성화된 염화나트륨 용액을 시판용 장치를 사용하여 동결 건조시킨 것을 제외하고는 실시예 1(c)를 반복하였다. 동결 건조물은, 환자에게 투여할 필요가 있을 때까지 6개월 내지 1년 동안 빛으로부터 보호해 주는 호박색 약병 내에서 실온 하에 저장할 수 있다. 상기 동결 건조물은 무균수(USP)로 재구성할 수 있고, 필요에 따라 염산 또는 인산을 사용하여 pH 2.0 내지 6.0으로 재산성화시킬 수 있으며, 상기 용액은 0.2 ㎛의 무균 필터에 통과시켰다.
실시예 8
피셔 래트에 있어 시스플라틴에 의해 유도된 신독성과 골수 억제에 대한 2,2'-디티오-비스(에탄설포네이트)(BNP7787)의 보호 효과의 생체 내 증명
이 실시예는, 신독성 용량의 시스플라틴(6 ㎎/㎏ 정맥 내 1회 주사)을 투여받은 피셔 래트(150∼200 g)에게 2,2'-디티오-비스(에탄설포네이트)(BNP7787) 1,000 ㎎/㎏를 정맥 내 1회 주사함으로써, 이 2종의 약물을 함께(실질적으로 동시에) 투여했을 때 2,2'-디티오-비스(에탄설포네이트)의 생체 내 보호 효과를 나타낸 것이다.
양호한 실험실 조건 하에 피셔 래트(처리군 당 10마리)를 다음과 같이 처리 하였다.
1 군: 미처리
2 군: 일반 생리 식염수
3 군: 1000 ㎎/㎏의 BNP7787
4 군: 6 ㎎/㎏의 시스플라틴
5 군: 6 ㎎/㎏의 시스플라틴과 37 ㎎/㎏의 BNP7787
6 군: 6 ㎎/㎏의 시스플라틴과 111 ㎎/㎏의 BNP7787
7 군: 6 ㎎/㎏의 시스플라틴과 333 ㎎/㎏의 BNP7787
8 군: 6 ㎎/㎏의 시스플라틴과 1000 ㎎/㎏의 BNP7787
크레아티닌(도 1), 혈청 혈액 내 우레아 질소(BUN)(도 2), 및 평균 혈장 백혈구 수(도 3)를 5일째에 측정하였으며, 동물의 체중은 매일 측정하였는데, 상기 크레아티닌 및 우레아 질소의 측정 단위는 ㎎/dl이고, 백혈구 수는 천개/㎣이었다. 도 1 내지 도 3은 1군 내지 8군을 왼쪽에서 오른쪽의 순서로 배열한 막대 그래프 형태로 결과를 제시하였다. 도 1 및 도 2에 제시된 바와 같이, BNP7787은 유의적인 신장 보호 효과를 갖는 것으로 입증되었다(BNP7787 333 ㎎/㎏ 및 1000 ㎎/㎏에서 100%). 도 3에 제시된 바와 같이, 2,2'-디티오-비스(에탄설포네이트)를 보다 높은 용량(333 ㎎/㎏과 1000 ㎎/㎏)으로 투여한 경우 WBC는 각각 약 6,800과 6,200이었다. 이들 값은 미처리 대조군의 WBC 값의 15% 이내에 포함되는 값이다. 시스플라틴으로만 처리한 군과 저용량(37 ㎎/㎏)의 2,2'-디티오-비스(에탄설포네이트)로 처리한 군의 5일째 평균 백혈구 수는 대략 각각 4,800과 4,500이며, 미처리 대조군에 비해 32% 내지 36% 감소된 값이다. 피셔 래트 모델은 인간에 있어 시스플라틴에 의해 유도된 신독성과 상당한 관련이 있다.
따라서, 본 연구는 시스플라틴에 의해 유도된 신독성과 골수억제로부터 신장을 보호하는 데 있어, 고용량의 설포네이트에서의 100% 신장 보호를 나타내 보이는 것을 비롯하여 2,2'-디티오-비스(에탄설포네이트)의 용량 의존 효과를 확인하기 위한 것이다.
실시예 9
2,2'-디티오-비스(에탄설포네이트)의 비경구 투여에 의한 시스플라틴 항암 활성의 강화
BNP7787(1000 ㎎/㎏)을 정맥 내에 실질적으로 동시에 투여하거나 또는 동시에 투여하지 않으면서 시스플라틴을 증가 용량(6 ㎎/㎏ 및 9 ㎎/㎏)으로 정맥 내 투여했을 때, 종양 부피의 변화로 추정하는 중량 변화 및 동물 체중으로 각각 측정되는 항암 활성과 독성을 피하에 확립된(약 3.0 g) WARD 결장암 종양을 가진 피셔 래트를 대상으로 연구하였다. WARD 종양은 미처리된 대조군 래트에서는 약 7일동안 3.0 g에서 약 10 g으로 증식하게 된다.
그 결과는 도 4 및 도 5에 제시하였으며, 이들 도면에서 평균 체중(도 4) 및 종양 중량의 중간치(도 5)는 횡좌표 상의 시간(일)에 대해 종좌표로 구성하였다. 이들 도면 상의 기호는 아래 설명한 바와 같다.
○ = 미처리 대조군
● = BNP7787, 1000 ㎎/㎏ 처리군
▽ = 시스플라틴(CDDP), 6 ㎎/㎏ 처리군
▼ = 시스플라틴, 9 ㎎/㎏ 처리군
□ = 시스플라틴(6 ㎎/㎏)과 BNP7787(1000 ㎎/㎏) 처리군
■ = 시스플라틴(9 ㎎/㎏)과 BNP7787(1000 ㎎/㎏) 처리군
도 4에 제시된 바와 같이, BNP7787로 처리된 미처리 종양 보유 래트는 약 6일 이내에 체중의 약 2% 내지 4%만이 감량한 한편, 시스플라틴(6 ㎎/㎏ 및 9 ㎎/㎏)으로만 처리된 래트는 6 일째 체중이 8%까지 감량하였다. 시스플라틴(6 ㎎/㎏ 및 9 ㎎/㎏)의 두가지 용량 수치에서 BNP7787(1000 ㎎/㎏)을 정맥 주사한 경우에는, 다른 모든 처리군에서보다 래트의 체중이 증가한 것으로 볼 때 신장 손상에 대한 보호 효과가 명백히 증명되었다(□및 ■과 △ 및 ▲을 비교). 이러한 관찰 결과는, BNP7787의 처리가 신독성 및 구토를 비롯하여 래트의 체중 감소를 유도하는 다른 시스플라틴 관련 독성을 예방하거나 또는 감소시킬 수도 있음을 시사하는 것이다.
또한, BNP7787은 6 ㎎/㎏ 및 9 ㎎/㎏ 처리군 모두에서 시스플라틴 항암 활성을 증강시켰다(도 5의 □과 ■비교), 6 ㎎/㎏과 9 ㎎/㎏의 용량으로 시스플라틴만을 처리한 래트의 경우, 종양 중량 중간치의 최대 감소가 3,000 ㎎에서 700㎎과 500 ㎎으로 각각 감소한 것이었다. 시스플라틴을 6 ㎎/㎏ 및 9 ㎎/㎏의 용량으로 투여한 후 즉시 BNP7787 1,000 ㎎/㎏을 1회 정맥 주사한 경우에는, 종양 중량 중간치의 최대 감소가 3,000 ㎎에서 300 ㎎ 미만 및 100 ㎎으로 각각 감소한 것이었다.

Claims (9)

  1. 시스플라틴을 암환자에게 투여할 때 사용하여 시스플라틴 유도 신독성 및 골수 억제를 감소시키고, 시스플라틴의 항암 활성을 증강시키는 조성물로서, 약학적으로 허용 가능한 형태의 2,2'-디티오-비스(에탄설포네이트)를 시스플라틴과 함께 또는 별도로 포함하고, 상기 시스플라틴과 설포네이트는 혈액 중에 시스플라틴과 설포네이트가 공존하도록 암환자에게 동시에 투여되거나 또는 투여 순서와 무관하게 순차적으로 투여되는 것인 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 상기 설포네이트가 수용액의 동결 건조물 형태인 조성물.
  3. 제1항에 있어서,
    pH 2 내지 6의 주사 가능한 무균 수용액 또는 현탁액 형태인 조성물.
  4. 제3항에 있어서, pH가 4 내지 6인 조성물.
  5. 제1항에 있어서, 완충제를 더 포함하는 조성물.
  6. 제1항에 있어서, 염소 음이온, 나트륨 양이온 및 수소 양이온을 함유하는 조성물.
  7. 제1항에 있어서, 0.1 ㎎/㎖ 내지 1.0 ㎎/㎖의 시스플라틴, 1.0 ㎎/㎖ 내지 320 ㎎/㎖의 설포네이트, 10 ㎎/㎖ 내지 25 ㎎/㎖의 염화나트륨, 및 상기 정의된 pH를 제공하기 위한 염산 또는 인산을 포함하는 조성물.
  8. 제7항에 있어서, 10 ㎎/㎖ 내지 25 ㎎/㎖의 만니톨을 더 포함하는 조성물.
  9. 제1항에 있어서, 동결 건조물 형태인 조성물.
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