CN101998851A - 吡铂和西妥昔单抗治疗结直肠癌的用途 - Google Patents

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Abstract

本发明提供在多种治疗方案中通过联合施用铂抗癌药物吡铂和西妥昔单抗、5-FU和甲酰四氢叶酸治疗转移性结直肠癌的方法。本发明还提供吡铂联合西妥昔单抗、5-FU和甲酰四氢叶酸来治疗转移性结直肠癌的用途。本发明还提供适于联合施用吡铂和西妥昔单抗的药盒。以及，提供为患有包括EGFR的癌症的患者确定剂量方案的方法。

Description

吡铂和西妥昔单抗治疗结直肠癌的用途
相关申请的交叉引用
本申请要求2008年2月8日提交的美国No.61/027,387、2008年2月8日提交的美国No.61/027,382以及2008年2月8日提交的美国No.61/027,360的优先权，其公开内容在此以整体通过引用并入本文。本申请还要求美国No.60/857,066(2006年11月6日提交)、60/857,725(2006年11月8日提交)、60/877,495(2006年12月28日提交)、60/889,191(2007年2月9日提交)、60/931,589(2007年5月24日提交)以及60/983,852(2007年10月30日提交)、以及2007年11月5日提交的美国No.11/982,841的优先权，其公开内容在此以整体通过引用并入本文。
技术领域
在美国，结直肠癌仍然是癌症相关死亡的第二大常见原因，也是其它国家癌症相关死亡的重要原因1。几十年来，批准用于治疗结直肠癌的化疗药物只有5-氟尿嘧啶(5-FU)，它仍然是大多数晚期疾病患者的一线化疗方案的主要药物。然而，过去的十年中在转移性结直肠癌(mCRC)治疗方面已取得了很大进展，包括几种新型治疗剂包括伊立替康(irinotecan)、奥沙利铂(oxaliplatin)、卡培他滨(capecitabine)以及最近的西妥昔单抗(cetuximab)和贝伐单抗(bevacizumab)的批准2，3。重要的是，已经设计出使用这些药物的多种新的化疗方案，这导致响应率提高以及晚期疾病患者的进展时间和中位存活期不断增加2，3。对于作为单药疗法的5-FU/甲酰四氢叶酸、伊立替康、奥沙利铂的响应率低(分别是23％，18％和12％)，无进展的存活期短(分别是中位4.0、4.3和4.0个月)，中位存活期也短，大约(分别是12、12和14.5个月)4。随着使用依立替康和奥沙利铂的基于5-FU的联合化疗方案“FOLFOX方案”的引入，响应率显著提高，据报道，响应率高达64％(FOLFOX7)，在一些报道中，进展时间从8.9到12.3个月，中位存活期现已接近大约20个月2-4。
然而遗憾的是，这些更新的组合化疗方案具有提高的毒性。含伊立替康的方案与严重腹泻和其它胃肠道毒性有关，而那些含有奥沙利铂的方案与神经毒性有关2-10。观察到的神经毒性有两种类型：第一种，累积的以及经常是伴有可干扰功能的感觉异常的剂量限制性感觉丧失，第二种，限制患者接受FOLFOX方案的不适的冷敏感性7-10。
吡铂(picoplatin)是铂类似物，在临床前研究中已经证明其在体外和5-FU有协同作用，并已经在多种癌症中进行了广泛的1期和2期测试11-22。像其它铂类似物一样，吡铂通过在DNA中形成干扰导致细胞死亡的DNA复制和转录的共价交联而引起细胞死亡。顺铂(首个铂类似物)是在约20年前引入的，目前仍然广泛使用。顺铂批准之后是卡铂(Carboplatin)的批准，最近批准了奥沙利铂。
使用铂类似物的治疗受其毒性限制。而神经毒性和肾毒性是顺铂治疗后观察到的主要剂量限制性毒性(dose limiting toxicity，DLT)，骨髓抑制是卡铂治疗之后最显著的毒性。已知卡铂会引起导致骨髓恢复缓慢的累积的剂量相关毒性。有大量文献证明用奥沙利铂治疗的患者中具有外周神经毒性。在吡铂的动物实验或临床试验中，尚未见报道与早期铂类似物相关的不可接受的肾毒性、耳毒性和神经毒性11，19-22。
铂类似物的效力也受几种(内在的或获得性的)抗性机制的限制，包括受损的细胞摄取、硫醇类[例如还原型谷胱甘肽]导致的细胞内失活、以及增强的DNA修复和/或提高的对铂-DNA加合物的耐受性23。临床前研究表明，吡铂可以克服这三种抗性机制。这已在体外通过利用表现出顺铂抗性的人卵巢癌异种移植肿瘤模型得以证明13-17。具有对奥沙利铂的诱导抗性的几种人卵巢和结肠细胞系保留了对吡铂的敏感性16-18。
在1期研究中，可耐受的副作用和活动指征见于患有卵巢癌、非小细胞肺癌(NSCLC)、小细胞肺癌(SCLC)、结直肠癌、头颈癌、肾细胞癌、胸腺癌、胰腺癌、胃癌、平滑肌肉瘤、肝癌、间皮瘤和前列腺癌的患者中24，25。在2期研究中，效力指征见于患有卵巢癌、NSCLC、SCLC、间皮瘤、前列腺癌和乳腺癌的患者中。
西妥昔单抗(cetuximab)是重组人/鼠嵌合表皮生长因子受体(EGFR)单克隆抗体。美国FDA于2004年二月已经批准，其和伊立替康在基于伊立替康或基于奥沙利铂的化疗未能改善的患者中联合用于治疗表达EGFR的转移性结直肠癌。还证明西妥昔单抗在治疗表达EGFR的转移性结直肠癌患者(所述患者耐受基于伊立替康的化疗)中作为单一药物施用。以的商标名由Bristol-Myers Squibb上市。
已知EGFR表达于广泛的癌细胞系中，有报道“表皮生长因子受体(EGFR)、生长因子受体酪氨酸激酶和/或其同源配体的水平升高已被确定为多种癌症类型的常见成分，且显示出促进实体肿瘤的生长”。例如见Nicholson RI，Gee JM，Harper ME，″EGFR and Cancer Prognosis，″Eur.J.Cancer，(Sept.2001)，37Suppl.4，S9-15。
西妥昔单抗已被证明同基于奥沙利铂和伊立替康的方案联合用作治疗转移性结直肠癌(mCRC)的一线治疗，以及同其它药物联合用于二线治疗或作为单一疗法，例如，见J.J.Lee等，Clin Colorectal Cancer. 2007；6Suppl 2：S42-6以及W.Zhang等，Ann Med.2006；38：545-51。
约40％患有mCRC的患具有K-ras突变，其mCRC不响应表皮生长因子受体(EGFR)抑制剂如西妥昔单抗和潘尼单抗(panitumumab)。很多在mCRC中的西妥昔单抗-治疗研究证明，在K-ras突变的阳性mCRC中响应率很低或甚至为0、无进展存活短以及总存活短。因为经EGFR抑制剂治疗的K-ras野生型CRC患者具有显著更高的客观响应率、提高的无进展存活和提高的总存活，所以K-ras测试现用于常规临床实践来选择最可能受益于EGFR抑制剂治疗的mCRC患者子集。考虑到无效药物的副作用和花费，子集选择排除了不太可能响应EGFR抑制剂的患者。向医学肿瘤学家提供K-ras测试的公司的实例包括：
例如，见：M.Brink等，Carcinogenesis.2003；24：703-10；A.Lièvre等，J Clin Oncol.2008；26：374-9；W.De Roock等，Ann Oncol.2007，Nov.12；F.Di Fiore等，Br J Cancer.2007；96：1166-9；A.Lièvre等，Cancer Res.2006；66：3992-5；C.S.Karapetis等，NEJM.2008；359(N 17)：1757-1765；Amado等，2008American Society of Clinical Oncology GastrointestinalCancers Symposium，Abstract 278。
发明内容
本发明涉及用吡铂、西妥昔单抗以及任选地5-氟尿嘧啶(5-FU)和甲酰四氢叶酸治疗转移性结直肠癌的方法；涉及吡铂联合西妥昔单抗以及任选地5-FU和甲酰四氢叶酸来治疗结直肠癌的用途；以及适于联合施用吡铂同西妥昔单抗、5-氟尿嘧啶和甲酰四氢叶酸的药盒。
在多个实施方案中，本发明提供治疗结直肠癌的方法，包括向患结直肠癌的患者施用吡铂、西妥昔单抗、5-氟尿嘧啶(5-FU)和甲酰四氢叶酸，其中以约2-6周的间隔静脉内施用5-FU和甲酰四氢叶酸至少两次，在施用氟尿嘧啶和甲酰四氢叶酸时每隔一次随甲酰四氢叶酸和5-FU施用吡铂，以及以一周的间隔施用西妥昔单抗至少两次。例如，可以以约60-180mg/m2的剂量，优选约150mg/m2的剂量施用吡铂。例如，5-FU和甲酰四氢叶酸的施用间隔可以是约两周，吡铂的施用间隔可以是约四周。
在多个实施方案中，本发明提供治疗结直肠癌的方法，包括向患有结直肠癌的患者施用有效量的吡铂、西妥昔单抗、5-FU和甲酰四氢叶酸的组合，其中以约2-6周的间隔通过静脉内施用吡铂以及5-FU和甲酰四氢叶酸至少两次，以一周的间隔施用西妥昔单抗至少两次，其中吡铂的施用量低于吡铂的最大耐受剂量。例如，可以以约45-150mg/m2的剂量，优选约135-150mg/m2的剂量施用吡铂。例如，吡铂、5-FU和甲酰四氢叶酸的施用间隔可以是约两周。
在多个实施方案中，本发明提供选择转移性结直肠癌(mCRC)治疗方案的方法，包括(a)提供患mCRC的患者；(b)确定患者是否是K-ras野生型mCRC患者；以及(c)如果患者包含K-ras野生型mCRC，则为所述患者选择包含EGFR抑制剂和吡铂的方案。
在多个实施方案中，本发明提供治疗结直肠癌的方法，包括(a)识别FOLFOX-4和/或FOLPI方案失败的患有结直肠癌的患者；和(b)向患者每21天施用约5-150mg/m2吡铂，并联合每周施用首剂量为400mg/m2的西妥昔单抗以及随后剂量为250mg/m2的西妥昔单抗。
在多个实施方案中，本发明提供治疗结直肠癌的方法，包括(a)识别已接受过伊立替康、FOLFOX或FOLPI方案并且其中使用或未用贝伐单抗或西妥昔单抗的患有结直肠癌的患者，其中所述癌症处于缓解期(remission)，以及(b)向患者每21天施用约5-150mg/m2吡铂，并且联合每周施用首次剂量为400mg/m2的西妥昔单抗以及随后剂量为250mg/m2的西妥昔单抗作为辅助治疗来预防复发。
在多个实施方案中，本发明提供为患有包含EGFR的转移性癌症的患者选择治疗方案的方法，包括(a)识别患有转移性癌症的患者，(b)确定癌症是否包含野生型K-ras基因或突变-阳性的K-ras基因，以及(c)如果存在野生型K-ras基因，则选择包含吡铂和EGFR抑制剂的方案，或如果存在突变-阳性的K-ras基因，则选择包含吡铂但不含EGFR抑制剂的方案。例如，包含EGFR的转移性癌症可以包括SCLC、NSCLC、胰腺癌、结直肠癌、上皮癌、或者头颈癌、卵巢癌、宫颈癌、膀胱癌、食道癌、胃癌、乳癌或子宫内膜癌。
在多个实施方案中，本发明提供为患有mCRC的患者选择治疗方案的方法，包括：(a)识别患有mCRC的患者，(b)确定mCRC是否包含野生型K-ras基因或突变的K-ras基因，以及(c)如果m-CRC包含K-ras野生型基因型，则向患者施用EGFR抑制剂，如西妥昔单抗、埃罗替尼或帕尼单抗，并联合施用吡铂以及任选地5-FU和甲酰四氢叶酸，或者(d)如果m-CRC包含K-ras突变阳性基因型，则向患者施用吡铂以及任选地5-FU和甲酰四氢叶酸。例如，EGFR抑制剂可以包括西妥昔单抗。
在多个实施方案中，本发明提供吡铂联合西妥昔单抗、5-氟尿嘧啶(5-FU)和甲酰四氢叶酸治疗结直肠癌的用途，其中以约2-6周的间隔通过静脉内施用5-FU和甲酰四氢叶酸至少两次，在施用氟尿嘧啶和甲酰四氢叶酸时每隔一次随甲酰四氢叶酸和5-FU施用吡铂，以及以1周的间隔施用西妥昔单抗至少两次。例如，可以以约60-180mg/m2的剂量，优选约150mg/m2的剂量施用吡铂。例如，5-FU和甲酰四氢叶酸的施用间隔可以是约两周，吡铂的施用间隔可以是约四周。
在多个实施方案中，本发明提供吡铂联合西妥昔单抗、5-FU和甲酰四氢叶酸的用途，其中以约2-6周的间隔通过静脉内施用吡铂以及5-FU和甲酰四氢叶酸至少两次，以一周的间隔施用西妥昔单抗至少两次，其中吡铂的施用量低于吡铂的最大耐受剂量。例如，可以以约45-150mg/m2的剂量，优选约135-150mg/m2的剂量施用吡铂。例如，吡铂、5-FU和甲酰四氢叶酸的施用间隔可以是约两周。
在本发明的多个实施方案中，提供药盒，所述药盒适于向患者静脉内施用FOLPI+西妥昔单抗方案；所述药盒包括含有吡铂溶液的第一容器和含有甲酰四氢叶酸溶液的第二容器；还包括适于独立连接至所述第一容器、所述第二容器和单一静脉内施用管的偶联装置，从而可以向所述患者同时施用所述第一容器和所述第二容器的内容物；所述药盒还包括适于向所述患者静脉内施用的含有西妥昔单抗
Figure BPA00001231425100061
溶液的容器和含有
5-FU溶液的容器；还任选地包括使用说明书。
在一个实施方案中，所述药盒可以在第一容器中包括吡铂，所述吡铂处于包含含有水、渗透压调节剂(tonicity adjuster)和约0.5mg/ml溶解吡铂的等渗溶液的剂型中，其中所述渗透压调节剂包含NaCl。根据本文所公开的剂量，所述剂型还可包含有效量的溶解的或分散的5-FU和/或甲酰四氢叶酸。而且所述剂型不含防腐剂或抑菌剂。可以施用适当体积的剂型以达到所期望的治疗剂量。
发明详述
在多个实施方案中，本发明提供治疗结直肠癌的方法，包括向患有结直肠癌的患者施用吡铂、西妥昔单抗、5-氟尿嘧啶(5-FU)和甲酰四氢叶酸，其中以约2-6周的间隔通过静脉内施用5-FU和甲酰四氢叶酸至少两次，在施用氟尿嘧啶和甲酰四氢叶酸时每隔一次随甲酰四氢叶酸和5-FU施用吡铂，以及以1周的间隔施用西妥昔单抗至少两次。例如，可以以约60-180mg/m2的剂量，优选约150mg/m2的剂量施用吡铂。例如，5-FU和甲酰四氢叶酸的施用间隔可以是约两周，吡铂的施用间隔可以是约四周。
在多个实施方案中，本发明提供治疗结直肠癌的方法，包括向患有结直肠癌的患者施用有效量的吡铂、西妥昔单抗、5-FU和甲酰四氢叶酸的组合，其中以约2-6周的间隔通过静脉内施用吡铂以及5-FU和甲酰四氢叶酸至少两次，以一周的间隔施用西妥昔单抗至少两次，其中吡铂的施用量低于吡铂的最大耐受剂量。例如，可以以约45-150mg/m2的剂量，优选约135-150mg/m2的剂量施用吡铂。例如，吡铂、5-FU和甲酰四氢叶酸的施用间隔可以是约两周。
例如，可以约每两周施用甲酰四氢叶酸和5-FU，约每4周随甲酰四氢叶酸施用吡铂，每周施用西妥昔单抗。例如，可以以约60-75mg/m2的剂量施用吡铂至少一次。作为替代，可以以约150mg/m2的剂量施用吡铂至少一次。在有些实施方案中，可以比前次剂量低约15-30mg/m2的剂量施用随后的吡铂剂量。
在本发明方法的多个实施方案中，所述患者之前没接受过转移性疾病的治疗。在另一些实施方案中，所述患者之前接受过伊立替康、FOLFOX和/或FOLPI方案。或者，所述患者之前可以经FOLFOX方案治疗，随后又用FOLPI方案治疗，并且在完成FOLPI方案6个月内复发。作为替代，所述患者之前可以接受过包含FOLFOX或伊立替康的第一方案的治疗，随后接受过包含仅用西妥昔单抗、伊立替康+西妥昔单抗、或FOLPI的第二方案的治疗，并且在停止第二方案之后的6个月内复发。
在本发明方法的多个实施方案中，所述患者之前未接受过针对转移性疾病的治疗，或者所述患者之前未接受过针对局限性或转移性疾病的全身性治疗，如化疗。例如，所述患者可能已进行手术以切除或去除原发性肿瘤，然后用本发明的吡铂、5-氟尿嘧啶、甲酰四氢叶酸方案(如FOLPI)中的一种进行治疗来预防或延缓癌症的进展，包括预防或延缓转移的发生。所述患者在原发性肿瘤治疗时可能已接受过更早的化疗(在本发明的吡铂治疗之前至少6个月)。
在多个实施方案中，可以出于治愈目的施用吡铂，而不仅仅为了抑制未缓解的疾病。可以增加吡铂的剂量以至超过导致疾病停止的量以便实现对患者的治愈。
例如，每次治疗患者时，可以基本上同时施用甲酰四氢叶酸和吡铂，之后施用5-FU，并且以一周的间隔施用西妥昔单抗。例如，可以以约40-45mg/m2的剂量施用吡铂至少一次。
在多个实施方案中，所述患者之前可以接受过更早的全身性化疗方案的治疗，并且癌症处于缓解期。例如，所述患者可以接受过更早的FOLPI方案治疗，其中使用或未用贝伐单抗或西妥昔单抗。
在本发明方法的多个实施方案中，可以在包含含有水、渗透压调节剂(包含NaCl)和约0.5mg/ml溶解吡铂的等渗溶液的剂型中施用吡铂，其中所述剂型不含防腐剂或抑菌剂。
在多个实施方案中，可以基本上同时施用吡铂、西妥昔单抗和甲酰四氢叶酸。例如，可以同时施用吡铂和甲酰四氢叶酸。如本文所用，术语“同时(concurrently)”表示同步(simultaneously)、重叠或在时间上足够接近以至于两种或更多种所施用药剂以治疗有效量在体内存在。
在多个实施方案中，可以在施用吡铂、甲酰四氢叶酸和西妥昔单抗之后施用5-FU。
在多个实施方案中，可以以约200-400mg/m2的首次剂量施用甲酰四氢叶酸。以及，以每次给药约1000-3000mg/m2的总剂量施用5-FU。
在多个实施方案中，可以以约60-180mg/m2的剂量施用吡铂。更具体地，以约120-150mg/m2的剂量施用吡铂。例如，可以约150mg/m2的剂量施用吡铂至少一次。
在多个实施方案中，可以比前次剂量低约15-30mg/m2的剂量施用随后的吡铂剂量；例如，当前次剂量是约150mg/m2时，随后的剂量可以是约120-135mg/m2。
在本发明方法的多个实施方案中，可以向患者递送累积剂量超过约900mg/m2的吡铂。
在多个实施方案中，可以以约400mg/m2的首次剂量静脉内施用西妥昔单抗，然后每周一次以约250mg/m2的剂量施用。
在多个实施方案中，可以以2小时输注的形式施用剂量约400mg/m2的甲酰四氢叶酸；施用甲酰四氢叶酸之后，推注剂量约400mg/m2的5-FU；推注5-FU之后是46小时连续输注剂量约2,400mg/m2的5-FU；其中每两周向患者施用甲酰四氢叶酸和5-FU，每四周随甲酰四氢叶酸向患者施用约60-150mg/m2的吡铂，其中至少吡铂的初始剂量约150mg/m2，其中以约400mg/m2的初始剂量施用西妥昔单抗，然后每周一次以约250mg/m2的剂量施用西妥昔单抗。
本发明方法的一个实施方案提供治疗结直肠癌的方法，包括：
(a)识别FOLFOX-4和/或FOLPI方案失败的患有结直肠癌的患者；以及
(b)向患者每21天施用约5-150mg/m2吡铂，并联合每周施用首次剂量为400mg/m2的西妥昔单抗以及随后剂量为250mg/m2的西妥昔单抗。
本发明方法的一个实施方案提供治疗结直肠癌的方法，包括：
(a)识别接受过伊立替康、FOLFOX或FOLPI方案并且其中用或未用贝伐单抗或西妥昔单抗的患有结直肠癌的患者，其中所述癌症处于缓解期，以及
(b)向患者每21天施用约5-150mg/m2吡铂，并联合每周施用首次剂量为400mg/m2的西妥昔单抗以及随后剂量为250mg/m2的西妥昔单抗，作为辅助治疗来预防复发。
在本发明的另一个实施方案中，基本上与甲酰四氢叶酸同时施用吡铂，并且在每第二次用5-FU和甲酰四氢叶酸治疗所述患者时(例如每四周)施用吡铂。与吡铂同时施用相对高剂量的西妥昔单抗，此后每周施用西妥昔单抗。可以以约200-500mg/m2的剂量施用甲酰四氢叶酸，优选约400mg/m2。以约60-180mg/m2的剂量施用吡铂。以约5mL/min的速度经约20小时输注剂量为400mg/m2的西妥昔单抗，随后是每周250mg/m2的维持剂量，静脉内输注约60分钟。以约1000-3000mg/m2的总剂量施用5-FU。甲酰四氢叶酸和5-FU的优选治疗周期是每两周，每四周施用吡铂，如约60-75mg/m2的低剂量，如60mg/m2，或约120-180mg/m2的高剂量，优选约120-150mg/m2，如约150mg/m2。
因此，在本发明的一个实施方案中，以2小时输注的形式和吡铂(当给予时)同时施用剂量为200-500mg/m2的甲酰四氢叶酸，其中吡铂剂量是120-180mg/m2，如约150mg/m2；施用甲酰四氢叶酸和吡铂之后是推注剂量约400mg/m2的5-FU；5-FU给药之后是剂量为600mg/m2或2,400mg/m2的5-FU，优选分别以22小时或46小时连续输注的形式施用，其中以两周的间隔向患者提供甲酰四氢叶酸和5-FU，以四周的交替间隔向患者提供甲酰四氢叶酸、吡铂和5-FU。按照如上所述施用西妥昔单抗，首次剂量为400mg/m2，随后每周250mg/m2的剂量。在另一个实施方案中，施用约45-75mg/m2的低剂量吡铂，如约60-75mg/m2，如约60mg/m2。这种5-FU/甲酰四氢叶酸/吡铂方案可以广义地称为FOLPI方案，在本发明中该方案补充有西妥昔单抗输注。
在本发明的另一个实施方案中，以2小时输注的形式施用剂量为400mg/m2的甲酰四氢叶酸；施用甲酰四氢叶酸之后，推注剂量400mg/m2的5-FU；推注5-FU之后，肠胃外施用剂量为400mg/m2或2,400mg/m2的5-FU，优选分别以22小时或46小时连续输注；每两周进行甲酰四氢叶酸和5-FU的施用；其中每两周和甲酰四氢叶酸同时、优选同步施用剂量高达约50mg/m2、如约40-50mg/m2、如约45mg/m2的吡铂。也可以施用约45-105mg/m2的吡铂剂量。如此前所述，每周给予西妥昔单抗。
出乎意料地发现，在有些情况下，在每个治疗周期同甲酰四氢叶酸和5-FU联合施用低剂量吡铂，在产生响应方面，与以相同间隔给予的更高剂量(如MTD)相比同样有效或比其更有效。如下讨论2周和4周吡铂施用计划(见表1)的MTD。优选地，在初始治疗中这种剂量低于或显著低于MTD。这种剂量范围可以是每两周约40至60mg/m2的吡铂，所述吡铂与甲酰四氢叶酸和西妥昔单抗一起给予，随后给予5-FU，如下所述。
令人惊讶地发现，患者可以耐受总累积剂量超过约900mg/m2的吡铂，而没有观察到二级或以上的神经病变。
在本发明方法的一个实施方案中，优选所述患者以前没有针对转移性疾病接受过系统性治疗如化疗。然而，在本发明吡铂-西妥昔单抗治疗之前至少六个月，所述患者可以在原发性肿瘤治疗时接受过较早期的辅助治疗。
在本发明的另一个实施方案中，患者接受过化疗的较早期系统性方案如FOLFOX方案，并且处于缓解期。在这种情况下，可以施用本发明的方案(广义地称为FOLPI)来延长缓解期或无疾病存活，其中可以联合使用或不使用西妥昔单抗。作为替代，MCRC患者接受过较早期FOLPI方案(其中使用用或不用贝伐单抗或西妥昔单抗)，且癌症处于缓解期，本发明的FOLPI加西妥昔单抗或者吡铂联合西妥昔单抗的方法可用作辅助治疗来预防癌症复发。
优选地，患者在转移性结直肠癌的至少一些细胞中表现出EGFR表达。
作为患有mCRC的患者的一线治疗，在FOLPI方案中吡铂可以与5-氟尿嘧啶(5-FU)和甲酰四氢叶酸联合使用，而且还可施用西妥昔单抗。表皮生长因子受体(EDFR)抑制剂如单克隆抗体西妥昔单抗或帕尼单抗(panitumumab)在患有mCRC的患者中用作二线和三线治疗。如上讨论，有K-ras突变阳性的肿瘤基因型的mCRC患者对西妥昔单抗和其它EGFR拮抗剂不响应。在本发明的各种实施方案中，吡铂和西妥昔单抗，任选地包括5-FU和甲酰四氢叶酸，可用于具有K-ras突变阳性的mCRC患者的治疗。例如，患者(除非其接受特定剂量的西妥昔单抗，但是发现其mCRC癌症细胞基因型为K-ras突变阳性)可以在多种给药方案中与5-FU和甲酰四氢叶酸一起联合施用吡铂。
因此，本发明的一个实施方案还包括为患有mCRC的患者选择治疗方案的方法，包括：(a)提供患有mCRC的患者，(b)确定mCRC是包含野生型K-ras基因还是突变的K-ras基因，以及(c)为所述K-ras野生型mCRC患者选择包括如上所述本发明联合治疗的方案，其中包括一种或更多种EGFR抑制剂如西妥昔单抗(如
Figure BPA00001231425100111
)、埃罗替尼(erlotinib)(如
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)或帕尼单抗(如
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)、吡铂、5-FU和甲酰四氢叶酸。如果患者经确定包含K-ras突变阳性的mCRC，那么应当从吡铂、5-FU、甲酰四氢叶酸方案中略去EGFR抑制剂。另一个实施方案包括用所选定的方案治疗所述患者。
本发明的方法可以一般地用于为患有癌症的患者选择治疗方案，其中所述癌症包含EGFR，这些癌症例如SCLC、NSCLC、胰腺癌、结直肠癌、上皮癌、或头颈癌、卵巢癌、宫颈癌、膀胱癌、食道癌、胃癌、乳癌或子宫内膜癌等，这通过以下步骤来实现：(a)提供患有肿瘤的患者；(b)确定肿瘤是包含野生型K-ras基因还是突变的K-ras基因，以及(c)如果存在野生型K-ras基因，则选择包含吡铂和EGFR抑制剂的治疗方案。
本发明的一个实施方案还提供为患mCRC的患者选择治疗方案的方法，包括：(a)识别患mCRC的患者，(b)确定mCRC是包含野生型K-ras基因还是突变的K-ras基因，以及(c)如果m-CRC包括野生型K-ras基因型，则联合吡铂以及任选地5-FU和甲酰四氢叶酸向患者施用EGFR抑制剂如西妥昔单抗、埃罗替尼或帕尼单抗，或者(d)如果mCRC包含K-ras突变阳性基因型，则向患者施用吡铂以及任选地5-FU和甲酰四氢叶酸。例如，所述EGFR抑制剂可以是西妥昔单抗。
在本发明的另一个实施方案中，患有结直肠癌的患者的一线治疗(FOLFOX或伊立替康)失败，并且二线治疗也失败(仅用西妥昔单抗、伊立替康加西妥昔单抗或FOLPI)。在这种情况下，本发明的改良的FOLPI加西妥昔单抗方案可用作“三线治疗”。
作为替代，采用每三周静脉内施用吡铂(5-150mg/m2)联合西妥昔单抗方案(400mg/m2i.v.初始加载剂量，然后是250mg/m2i.v.的每周维持剂量)可用作三线治疗，其中不另外施用5-FU和甲酰四氢叶酸。
如本文所用，术语“同时”表示同步、重叠或在时间上足够接近以至于两种或更多种所施用药剂以治疗有效量在体内存在。
本发明的方法还可以包括施用有效量的5-HT3受体拮抗剂，作为止吐剂。
本发明的一个实施方案提供吡铂联合西妥昔单抗、5-氟尿嘧啶(5-FU)和甲酰四氢叶酸来治疗转移性结直肠癌的用途，其中以约2-6周的间隔通过静脉内施用5-FU和甲酰四氢叶酸至少两次，在施用氟尿嘧啶和甲酰四氢叶酸时每隔一次随甲酰四氢叶酸和5-FU施用吡铂，并且以一周的间隔施用西妥昔单抗至少两次。
例如，在多个实施方案中，可以约每两周施用甲酰四氢叶酸和5-FU，可以约每四周随甲酰四氢叶酸施用吡铂，每周施用西妥昔单抗。例如，可以以约60-75mg/m2的剂量施用吡铂至少一次。
本发明的另一个实施方案提供吡铂联合西妥昔单抗、5-氟尿嘧啶(5-FU)和甲酰四氢叶酸来治疗转移性结直肠癌的用途，其中以约2周的间隔通过静脉内施用吡铂、5-FU和甲酰四氢叶酸至少两次，以一周的间隔施用西妥昔单抗至少两次，其中当在所述组合中施用时，吡铂的量低于吡铂的最大耐受剂量。
本发明的另一个实施方案提供吡铂联合西妥昔单抗、5-氟尿嘧啶(5-FU)和甲酰四氢叶酸来治疗转移性结直肠癌的用途，其中以约2周的间隔通过静脉内施用5-FU和甲酰四氢叶酸至少两次，每次施用氟尿嘧啶和甲酰四氢叶酸时随甲酰四氢叶酸和5-FU一起施用吡铂，其中以约45-120mg/m2的剂量施用吡铂，其中以约250-500mg/m2的首次剂量静脉内施用西妥昔单抗，随后是以每周的间隔施用约200-300mg/m2剂量的西妥昔单抗。
例如，每次治疗患者时，可以基本上同时施用甲酰四氢叶酸和吡铂，之后施用5-FU，并且以一周的间隔施用西妥昔单抗。例如，可以以约40-45mg/m2的剂量施用吡铂至少一次。
在本发明用途的多个实施方案中，所述患者之前未接受过转移性疾病治疗。在多个其它实施方案中，所述患者之前接受过FOLFOX和/或FOLPI方案的治疗。例如，所述患者之前可以经FOLFOX方案治疗，随后经FOLPI方案治疗，并且在完成FOLPI方案6个月内复发。或者，所述患有结直肠癌的患者之前可以接受过包括FOLFOX或伊立替康的第一方案的治疗，随后接受过包括仅用西妥昔单抗、伊立替康+西妥昔单抗或FOLPI的第二方案的治疗，并且在停止第二方案之后的6个月内复发。
在本发明用途的另一些实施方案中，所述患者之前可以接受过更早的全身性化疗方案的治疗，并且癌症处于缓解期。例如，所述患者可以接受过更早的FOLPI方案治疗，其中使用或不用贝伐单抗或西妥昔单抗，并且癌症处于缓解期。
在多个实施方案中，可以在包含含有水、渗透压调节剂(包含NaCl)和约0.5mg/ml溶解吡铂的等渗溶液的剂型中施用吡铂，其中所述剂型不含防腐剂或抑菌剂。
在多个实施方案中，可以基本上同时施用吡铂、西妥昔单抗和甲酰四氢叶酸。如此处所用，术语“同时”表示同步、重叠或在时间上足够接近以至于两种或更多种所施用药剂以治疗有效量在体内存在。在多个实施方案中，可以同时施用吡铂和甲酰四氢叶酸。在多个实施方案中，可以在施用吡铂、甲酰四氢叶酸和西妥昔单抗之后施用5-FU。
在本发明用途的多个实施方案中，可以以约200-400mg/m2的首次剂量施用甲酰四氢叶酸。在另一些实施方案中，可以以每次给药约1000-3000mg/m2的总剂量施用5-FU。在多个实施方案中，可以以约60-180mg/m2的剂量施用吡铂。更具体地，可以以约120-150mg/m2的剂量施用吡铂；例如，可以以约150mg/m2的剂量施用至少一次吡铂。在多个实施方案中，可以比前次剂量低约15-30mg/m2的剂量施用随后的吡铂剂量；例如，当前次剂量是约150mg/m2时，随后的剂量可以约120-135mg/m2。在多个实施方案中，可以向患者递送累积剂量超过约900mg/m2的吡铂。
在多个实施方案中，可以以约400mg/m2的首次剂量静脉内施用西妥昔单抗，然后每周一次施用约250mg/m2的剂量。
在本发明用途的多个实施方案中，可以以2小时输注的形式施用剂量约400mg/m2的甲酰四氢叶酸，施用甲酰四氢叶酸之后，推注剂量约400mg/m2的5-FU；推注5-FU之后是46小时连续输注剂量约2,400mg/m2的5-FU；其中每两周向患者施用甲酰四氢叶酸和5-FU，每四周随甲酰四氢叶酸向患者施用约60-150mg/m2的吡铂，其中至少吡铂的首次剂量约150mg/m2，并且其中以约400mg/m2的首次剂量施用西妥昔单抗，然后是每周一次约250mg/m2的剂量。
在多个实施方案中，所述患者在转移性结直肠癌的至少一些细胞中可以表现出EGFR表达。
在多个实施方案中，在治疗患有结直肠癌的患者(所述患者的FOLFOX-4和/或FOLPI方案失败)的结直肠癌中，每21天施用约5-150mg/m2吡铂，并且联合每周施用首次剂量为400mg/m2的西妥昔单抗以及随后剂量为250mg/m2的西妥昔单抗。
在多个实施方案中，可以每21天施用约5-150mg/m2吡铂，并且联合每周施用首次剂量为400mg/m2的西妥昔单抗以及随后剂量为250mg/m2的西妥昔单抗，以在患有结直肠癌的患者(所述患者接受过伊立替康、FOLFOX或FOLPI方案，其中使用或未用贝伐单抗或西妥昔单抗，其中所述癌症处于缓解期)中预防结直肠癌的复发。
在多个实施方案中，所述用途还可以包括施用5-HT3受体拮抗剂。
在多个实施方案中，本发明提供药盒，所述药盒适于向患者静脉内施用FOLPI+西妥昔单抗方案；所述药盒包括含有吡铂溶液的第一容器和含有甲酰四氢叶酸溶液的第二容器；还包括适于独立连接至所述第一容器、所述第二容器和单一静脉内施用管的偶联装置，从而可以向所述患者同时施用所述第一和所述第二容器的内容物；所述药盒还包括适于向所述患者静脉内施用的含有西妥昔单抗
Figure BPA00001231425100141
溶液的容器和含有5-FU溶液的容器；还任选地包括使用说明书。例如，所述第一容器可以包含含有水、渗透压调节剂和约0.5mg/ml溶解吡铂的等渗溶液的吡铂剂型，其中所述剂型不含防腐剂或抑菌剂。
吡铂(SP-4-3)(顺-氨合二氯(2-甲基吡啶)铂(II))、及其有用的前药和类似物已经公开于美国专利Nos.5,665,771；6,518,428；6,413,953；2007年11月5日提交的美国专利申请Ser.No.11/982,891；以及PCT/GB/01/02060中，其通过引用并入此处。可以通过口服以及静脉内输注来施用有效量的吡铂联合药物可接受载体来提供本文公开的剂量。
Figure BPA00001231425100142
(西妥昔单抗)是特异性结合人表皮生长因子受体(EGFR)胞外结构域的重组人/鼠嵌合单克隆抗体。
Figure BPA00001231425100143
由鼠抗-EGFR抗体的Fv区、以及人IgG1重链和kappa轻链恒定区组成，重约152kDa。在哺乳动物(鼠骨髓瘤)细胞培养物中生产见Goldstein等(美国专利No.7,060,808)。
以pH 7.0至7.4的无菌、澄清、无色液体的形式提供
Figure BPA00001231425100151
其可能含有少量容易发现的、白色、无定形的西妥昔单抗颗粒物。每个一次性使用的50-mL小瓶含有100mg浓度为2mg/mL的西妥昔单抗，其配制于含有8.48mg/mL氯化钠、1.88mg/mL七水合磷酸氢二钠、0.42mg/mL一水合磷酸二氢钠和USP注射用水的无防腐剂的溶液中。
同伴随的化疗或放射治疗联合施用的
Figure BPA00001231425100152
表现出非线性的药代动力学。浓度时间曲线下面积(AUC)比按剂量比例方式增加得更多，剂量从20增加至200mg/m2时，西妥昔单抗清除率从0.08降低至0.02L/h/m2，在剂量＞200mg/m2时，显示到平台区。西妥昔单抗的分布体积显示出独立于剂量，接近2-3L/m2的血管容积。
推荐的剂量方案是静脉内输注120分钟的400mg/m2初始剂量，随后是每周经60分钟静脉内输注250mg/m2的剂量，持续到直至疾病进展或不可接受的毒性。经过第三个每周输注，西妥昔单抗的体外浓度达到稳态水平，整个研究期间的平均峰和谷浓度分别从168至235以及从41至85μg/mL。西妥昔单抗的平均半衰期约112小时(在63-230小时范围内)。在SCCHN患者中，西妥昔单抗的药代动力学与在结直肠癌患者中的相似。已经对西妥昔单抗联合FOLFOX 4方案进行了评价，没有不适当的副作用27。
将分成3部分来实施吡铂用于治疗转移性结直肠癌的用途。1期是剂量递增研究，以确定可以每两周或每四周施用的吡铂的最大耐受剂量(MTD)，其中联合施用每两周施用的5-FU和甲酰四氢叶酸(LV)，以此用作之前未接受过转移性疾病治疗的患有转移性结直肠癌的患者的初始治疗。2期是随机化研究。在该研究的一个分支中，以150mg/m2每四周施用吡铂，并与每两周施用的5-FU和甲酰四氢叶酸联合。另一分支中，应用改进的FOLFOX 6方案，其中FOLFOX 6中100mg/m2的奥沙利铂剂量已经降低至85mg/m2，并且每两周施用，使得可在广泛使用之方案的情形中比较所述两种药剂。据信，采用吡铂代替顺铂、卡铂或奥沙利铂的本发明方案可更有效地治疗癌症患者，因为它们将出现更少的副作用如神经病变，并且优选接受更高剂量的铂(Pt)药物。3期将是比较具有和没有每周
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输注的FOLPI方案的研究。
满足1期研究条件的对象患有IV期结直肠癌，并且未接受针对转移性癌症的全身性治疗。如果已经有至少6个月的无治疗间隔期，那么之前基于5-FU之治疗方案的辅助化疗(不含奥沙利铂或伊立替康)是可接受的。
1期
集中指定对象，以便每两周或每四周施用吡铂来治疗，并根据迄今的研究结果指定待给予的吡铂的剂量。每一位患者每两周还接受5-FU和甲酰四氢叶酸治疗。根据下述计划，3名患者的组接受其指定剂量的吡铂以及甲酰四氢叶酸和5-FU：
第1天：每个5-FU和甲酰四氢叶酸周期(q2周，计划A)或每隔一个5-FU和甲酰四氢叶酸周期(q4周，计划B)以输注2小时的形式给予指定剂量的吡铂。以输注2小时的形式单独施用在D5W(水-5％葡萄糖)中400mg/m2的甲酰四氢叶酸，或者如果患者要接受吡铂，那么通过Y-形管(Y-line)同时施用在独立的输注袋中的吡铂。甲酰四氢叶酸(±吡铂)之后是推注400mg/m2的5-FU，然后是46小时连续输注在D5W中2,400mg/m2的5-FU。
1期中的对象集中指定到两个吡铂计划方案之一中。第一组q2周(计划A)对象用剂量为45mg/m2的吡铂治疗(每个周期，q2周)。如果治疗耐受性好，那么使指定到该计划方案中的随后顺序组中的对象接受以15mg/m2递增的剂量水平的吡铂直到出现不可接受的剂量限制性毒性(DLT)以确定MTD。
MTD定义为低于使6名对象中至少1/3出现DLT之剂量的吡铂剂量。仅来自第一个4周治疗的耐受数据用于确定MTD。因此，仅考虑根据q2周(A计划)中对象的吡铂的首次两个剂量的数据以及仅根据q4周(B计划)中对象的吡铂的首次剂量的数据。用剂量为60mg/m2的吡铂治疗第一组q4周(B计划)的对象(每隔一个周期，q 4周)。如果治疗耐受性好，那么使指定到该计划中的随后顺序组中的对象接受以30mg/m2递增的剂量水平的吡铂直到出现不可接受的剂量限制性毒性(DLT)以确定MTD。根据所观察到的毒性模式和严重程度，可额外研究两个吡铂施用计划中任一个的中间剂量水平。
每一计划中，组的规模为3名对象，如果观察到DLT则扩大到6名对象。每一计划的每一组中，先对一名患者进行治疗；如果在随后的4周(2个药物周期)内没有观察到DLT，则对其余两名对象进行治疗。之前基于5-FU之治疗方案的辅助化疗(不含奥沙利铂或伊立替康)是可接受的。
1期
集中指定对象，以便每两周或每四周施用吡铂来治疗，并根据迄今的研究结果指定待给予的吡铂的剂量。每一位患者每两周还接受5-FU和甲酰四氢叶酸治疗。根据下述计划，3名患者的组接受其指定剂量的吡铂以及甲酰四氢叶酸和5-FU：
第1天：每个5-FU和甲酰四氢叶酸周期(q2周，计划A)或每隔一个5-FU和甲酰四氢叶酸周期(q4周，计划B)以输注2小时的形式给予指定剂量的吡铂。以输注2小时的形式单独施用在D5W(水-5％葡萄糖)中400mg/m2的甲酰四氢叶酸，或者如果患者要接受吡铂，那么通过Y-形管(Y-line)同时施用在独立的输注袋中的吡铂。甲酰四氢叶酸(±吡铂)之后是推注400mg/m2的5-FU，然后是46小时连续输注在D5W中2,400mg/m2的5-FU。
1期中的对象集中指定到两个吡铂计划方案之一中。第一组q2周(计划A)对象用剂量为45mg/m2的吡铂治疗(每个周期，q2周)。如果治疗耐受性好，那么使指定到该计划方案中的随后顺序组中的对象接受以15mg/m2递增的剂量水平的吡铂直到出现不可接受的剂量限制性毒性(DLT)以确定MTD。
MTD定义为低于使6名对象中至少1/3出现DLT之剂量的吡铂剂量。仅来自第一个4周治疗的耐受数据用于确定MTD。因此，仅考虑根据q2周(A计划)中对象的吡铂的首次两个剂量的数据以及仅根据q4周(B计划)中对象的吡铂的首次剂量的数据。用剂量为60mg/m2的吡铂治疗第一组q4周(B计划)的对象(每隔一个周期，q 4周)。如果治疗耐受性好，那么使指定到该计划中的随后顺序组中的对象接受以30mg/m2递增的剂量水平的吡铂直到出现不可接受的剂量限制性毒性(DLT)以确定MTD。根据所观察到的毒性模式和严重程度，可额外研究两个吡铂施用计划中任一个的中间剂量水平。
每一计划中，组的规模为3名对象，如果观察到DLT则扩大到6名对象。每一计划的每一组中，先对一名患者进行治疗；如果在随后的4周(2个药物周期)内没有观察到DLT，则对其余两名对象进行治疗。如果在组中的第一名患者中观察到DLT，是否在组中纳入额外的对象依具体情况而定。q2周(计划A)组中的所有对象在下一组对象提高剂量之前，将完成2个周期(一个周期＝2天治疗方案+额外的12天随访期)。q4周(计划B)组中的所有对象将在下一组B计划对象提高剂量之前完成1个2-天治疗方案(应包括5-FU/甲酰四氢叶酸)和额外26-天随访期的周期。
如果在组中3名对象中没有观察到DLT，那么吡铂剂量的提高可以在该吡铂计划的下一组中进行。如果观察到一例DLT，那么指定吡铂剂量和计划下的组规模扩大到6名对象。在低于6名中有2名具有DLT的剂量下的任意剂量水平和计划中，可以纳入额外的对象来获得额外的安全性或效力数据。
2期
基于1期中每一剂量和计划所获得的吡铂剂量强度、每一剂量和计划的耐受周期数、对每一剂量和计划的耐受性和安全性特性的客观评估以及响应率的初步评估来选择本研究2期部分的剂量。2期计划选为B计划，即q4周计划。将对象(约100名患有转移性CRC的对象，约25个临床点)随机分配到改良FOLFOX 66或FOLPI-150中。所述FOLPI方案如下：
每个5-FU和甲酰四氢叶酸交替周期(q4周，计划B)，以输注2小时的形式施用150mg/m2吡铂。每两周以输注2小时的形式单独施用甲酰四氢叶酸(在D5W中400mg/m2)，或者通过Y-形管同时施用在独立的袋中的吡铂。施用甲酰四氢叶酸±吡铂之后，推注400mg/m25-FU，然后是46小时连续输注在D5W中的2,400mg/m25-FU。所述改良FOLFOX 6方案如下：
每两周以输注2小时的形式施用85mg/m2奥沙利铂。每两周以输注2小时的形式施用甲酰四氢叶酸(在D5W中400mg/m2)。施用奥沙利铂的同时通过Y-形管施用在独立袋中的甲酰四氢叶酸。施用甲酰四氢叶酸+奥沙利铂之后，推注400mg/m25-FU，然后是46小时连续输注在D5W中的2,400mg/m25-FU。
在基线以及每两个治疗周期(约每月)之后由独立的神经科医生进行神经病变评估。对象和神经科医生均不知道输注的铂是奥沙利铂还是吡铂。神经科医生的这种评估用于确定2级或更高级周围神经病变的发病率。在2期中，出于确定剂量降低的毒性或研究药物停止的目的，治疗医师用NCI CTCAE进行神经学评估。每个周期之前，将这些CTCAE标准用于确定对降低剂量的需要。神经科医生的评估用于确定安全终点、神经病变的发病率，并且每隔一个周期采用方案规定的神经病变等级(neuropathy scale)独立进行所述评估，但所述评估不用于剂量调整。对于所有对象，在每一治疗周期之前获得血液学和血清化学实验室研究。每两周重复治疗周期(5-FU和甲酰四氢叶酸±吡铂或奥沙利铂，这取决于计划)，但等到临床或实验室异常恢复时，可能会延迟多达2周，评估来自所有治疗周期和累积毒性的数据用于安全性分析。
在研究中，在基线以及每第四个5-FU/甲酰四氢叶酸(每8周，除非给药延迟)治疗之后进行肿瘤评估。根据RECIST标准，效力终点将包括客观响应率26。还评估响应时间、进展时间、无进展存活以及总存活。
如下表1中总结了研究治疗：
表1
Figure BPA00001231425100201
2期
a吡铂：150mg/m2，2小时；奥沙利铂：85mg/m2，2小时；LV：400mg/m2，2小时(和吡铂(当给予时)或奥沙利铂同时施用)，然后是5-FU：400mg/m2推注，然后是2400mg/m246小时。每两周所有对象继续执行周期，直至进展或由于毒性而停止研究药物。
吡铂剂量的选择
在之前的1期研究中，在每三周施用120-150mg/m2的剂量(即：剂量相当于每两周施用80-100mg/m2或每四周施用160-200mg/m2)下，吡铂与其它骨髓抑制化疗剂联合通常被耐受。然而，这些研究中没有一个研究了吡铂联合5-FU和甲酰四氢叶酸。5-FU/甲酰四氢叶酸通常不是骨髓抑制的，因此在本研究剂量增加部分中选作初始剂量的吡铂剂量(即每两周45mg/m2和每四周60mg/m2)显著低于这些计划中施用吡铂的预期MTD。
吡铂的施用
当制备用于施用的吡铂时，研究机构的人员必须采用标准的细胞毒性操作程序。吡铂以即用型(ready-to-use)制剂提供。西林瓶的内容物必须转移至合适的袋中以便施用。已经评估了制剂和典型输注装置的兼容性，结果已经确定，当材料避光时，具有与EVA输注袋、PVC输注管和聚丙烯注射器的兼容性。不推荐用PVC输注袋来施用吡铂。
已经评估了制剂和典型的施用装置的兼容性，可接受性的限度为在封闭输注袋中8小时。产品对光高度敏感，不应当在没有光保护的情况下暴露于环境光下超过1小时。所述袋在制备和施用期间必须避光。
吡铂制剂中不存在防腐剂或抑菌剂。因此，吡铂必须在无菌条件下转移。溶液必须在被引入输注袋8小时内用完或弃掉。如同所有铂复合物，应当避免和铝接触。
应当通过外周静脉或中央静脉(central line)施用吡铂；不可通过肌肉内或皮下途径施用。基于由患者身高和体重得出的体表面积来计算初始剂量。如果患者体重改变超过10％，则治疗医师必须重新计算体表面积并改变剂量。
应当经2小时施用吡铂。当吡铂和甲酰四氢叶酸在同一天给予时，应当使用Y-形管在分开的袋中同时施用这两种药物。已经对这两种药物进行了测试，当以这种方式施用时显示是兼容的。
施用吡铂之前30分钟，对象还接受了由5-HT3受体拮抗剂加上地塞米松组成的止吐治疗。治疗之后，对象还可以接受若干天的止吐治疗，其可包括多达7天的口服劳拉西泮(lorazepam)、普鲁氯嗪(prochlorperazine)或临床上表现出抑制恶心和/或呕吐的其它等价物。
施用指导
在产品标签上提供施用5-FU和甲酰四氢叶酸的详细指导。简而言之，，用2小时IV输注在D5W中的400mg/m2甲酰四氢叶酸，如果要在当天给予吡铂的话，则使用Y-形管以独立的袋和吡铂同时施用，然后是推注5-FU＝400mg/m2，然后以46小时连续IV输注的形式施用在D5W中的2,400mg/m2的5-FU(推荐)。
剂量调整
吡铂的剂量调整
如果在前一周期观察到下述血液学事件的任一种，则强制进行剂量降低：绝对嗜中性粒细胞计数(ANC)＜0.5×109/L至少5天；绝对嗜中性粒细胞计数＜1.0×109/L兼有等级≥2的发热(＞38.5℃)；血小板计数＜25×109/L；第15天，未达到血小板计数≥100×109/L且ANC≥1.5×109/L。
剂量降低还是任何有关下述任何治疗相关的3级毒性、任何4级毒性或任何肾毒性或神经毒性的治疗事件所需的。
对于每两周接受吡铂的对象，剂量降低应为15mg/m2；对于每4周接受吡铂的对象，剂量降低应为30mg/m2。
血清肌酐变化事件的剂量降低
每次施用吡铂之前必须测量血清肌酐。对于血清肌酐异常的对象，必须在1期中根据如下表格改变吡铂(而非5-FU或甲酰四氢叶酸)的剂量：
Figure BPA00001231425100231
在2期中，下述剂量降低将是血清肌酐升高所需的：
  血清肌酐   2期FOLPI对象的剂量变化
  ≤规范ULN   推荐剂量
  ＞1.0至1.5倍ULN   降低30mg/m2吡铂
  ＞1.5至2.0倍ULN   降低60mg/m2吡铂
  ＞2.0倍ULN   停止吡铂治疗
神经毒性事件中的剂量调整
应当根据下述毒性的CTCAE等级及其持续时间改变吡铂的剂量：
Figure BPA00001231425100232
Figure BPA00001231425100241
如果在后一周期中毒性未改善或更差，则可进行多达3次30mg/m2的剂量降低。
5-FU的剂量调整
第一次降低吡铂剂量时，应当省去5-FU推注。第二次降低吡铂剂量时，输注剂量应降低600mg/m2。一旦降低，应当保持降低剂量的5-FU；即：不应随后增加5-FU的剂量。
在吡铂周期第15天时，如果血小板计数或ANC计数是1级或2级，那么对象接受交替的即不包括吡铂的偶数周期，5-FU的剂量在该周期中不应降低。在第二个治疗周期时，吡铂和5-FU的剂量应当降低一个水平。必须对3或4级非血液学事件进行剂量调整。只有当毒性消退到＜3级时才继续治疗。
甲酰四氢叶酸的剂量调整
除非推测是由于与甲酰四氢叶酸施用时间的暂时关联性引起药物敏感性，否则不对甲酰四氢叶酸的剂量进行调整。
结果
1期中治疗了59名患者。在q2周计划中，在105mg/m2的吡铂剂量水平下，6名患者中有1名显示出4级血小板减少症的DLT，6名患者中有3名显示出4级中性粒细胞减少。现正于120mg/m2评估q2周计划。在q4周计划中，在180mg/m2下，6名患者中有2名观察到DLT。因此在q4周计划中MTD设定为150mg/m2。患者接受多达24个周期且治疗耐受性良好。
对于两种计划，剂量延迟主要来自中性粒细胞减少或血小板减少症以及在更高剂量下观察到的血液学毒性提高。与治疗有关的3级非血液学毒性包括一例FU输注后的冠状动脉痉挛、一例吡铂输注性变态反应、一例口腔炎、两例腹泻、一例氮质血症。心脏和口腔炎事件与5-FU成分有关。没有报道2级或更高级的神经病变，甚至对于4位接受累积超过约900mg/m2吡铂剂量的患者也没有报道，尤其是对于相当的奥沙利铂剂量下观察的中度至重度神经病变高发生率而言，这是出乎意料的和意外的结果。这表明吡铂可以安全地与FU和LV联合施用，而没有和FOLFOX方案有关的剂量限制性神经病变。
在计划A(吡铂q2周)中，优选的剂量范围为约45-120mg/m2，如45至105mg/m2的剂量，如45mg/m2。
在计划B(吡铂q4周)中，优选的剂量可以更高，如约120-210mg/m2，如120-180mg/m2，如150mg/m2。也可以施用更低剂量，如45-90mg/m2，如60mg/m2。
经CT扫描评估的44名评估对象中，有6名已确认有部分响应，1名有完全响应(未确认)(16％)。对Q2周计划的32名对象中的26名进行了评估，并观察到2名有部分响应。出人意料地，A1组(45mg/m2)中2/3的患者显示出部分响应。对Q4周计划中全部18名对象进行了评估，并观察到5名有部分响应(28％)。
参考文献
本文引用的下述参考文献和其它出版物、专利和专利申请在此通过引用并入本文。
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与吡铂联合施用的有用药剂以及治疗方法也已公开，包括铂和非铂抗癌药，其公开于2003年9月4日提交的美国专利申请10/276,503；2007年11月5日提交的11/982,841；2007年11月6日提交的11/935,979；2007年11月5日提交的11/982,839；以及在美国专利7,060,808和4,673,668和PCT申请WO/98/45331和WO/96/40210中。
如下专利申请通过引用全部并入本文：
2008年2月8日提交的美国61/027,387，事务所案号no.295.114prv
2009年2月6日提交的PCT Ser.No.___________，事务所案号no.295.114wo1
2008年2月8日提交的美国61/027,382，事务所案号no.295.115prv
2008年2月8日提交的美国61/027,360，事务所案号no.295.116prv
2009年2月6日提交的PCT Ser.No.__________，事务所案号no.295.116wo1
2007年11月5日提交的美国11/982,841，事务所案号no.295.093us1
2009年2月6日提交的美国________，事务所案号no.295.131us1。

Claims (76)

1.治疗结直肠癌的方法，包括：
向患结直肠癌的患者施用吡铂、西妥昔单抗、5-氟尿嘧啶(5-FU)和甲酰四氢叶酸，其中以约2-6周的间隔静脉内施用5-FU和甲酰四氢叶酸至少两次，在施用所述氟尿嘧啶和甲酰四氢叶酸时每隔一次随甲酰四氢叶酸和5-FU施用所述吡铂，以及以一周的间隔施用西妥昔单抗至少两次。
2.权利要求1的方法，其中以约60-180mg/m2的剂量，优选约150mg/m2的剂量施用所述吡铂。
3.权利要求1的方法，其中5-FU和甲酰四氢叶酸的施用间隔是约两周，吡铂的施用间隔是约四周。
4.治疗结直肠癌的方法，包括：
向患结直肠癌的患者施用有效量的吡铂、西妥昔单抗、5-FU和甲酰四氢叶酸的组合，其中以约2-6周的间隔静脉内施用吡铂以及5-FU和甲酰四氢叶酸至少两次，以一周的间隔施用西妥昔单抗至少两次，其中吡铂的施用量低于吡铂的最大耐受剂量。
5.权利要求4的方法，其中以约45-150mg/m2的剂量，优选约135-150mg/m2的剂量施用吡铂。
6.权利要求4的方法，其中吡铂、5-FU和甲酰四氢叶酸的施用间隔是约两周。
7.选择转移性结直肠癌(mCRC)治疗方案的方法，包括：
(a)提供患mCRC的患者；
(b)确定所述患者是否为K-ras野生型的mCRC患者；和
(c)如果所述患者包含K-ras野生型的mCRC，则为所述患者选择包含EGFR抑制剂和吡铂的方案。
8.权利要求7的方法，其中所述EGFR抑制剂是西妥昔单抗或帕尼单抗。
9.权利要求7或8的方法，其中所述方案还包含5-FU和甲酰四氢叶酸。
10.权利要求7或8的方法，其中所述患者进一步用所述方案治疗。
11.权利要求1至6中任一项的方法，其中以约250-500mg/m2的首剂量静脉内施用所述西妥昔单抗，随后以每周的间隔施用约200-300mg/m2的剂量。
12.权利要求1-7中任一项的方法，其中所述患者之前未接受转移性疾病的治疗。
13.权利要求1-7中任一项的方法，其中所述患者之前已经用伊立替康、FOLFOX和/或FOLPI方案进行治疗。
14.权利要求1-7中任一项的方法，其中所述患者之前已经用FOLFOX方案、以及随后用FOLPI方案进行治疗，并且在完成FOLPI方案的6个月内已经复发。
15.权利要求1-7中任一项的方法，其中所述患者之前已经用包含FOLFOX或伊立替康的第一方案进行治疗，以及随后用包含单独西妥昔单抗、伊立替康加西妥昔单抗或FOLPI的第二方案进行治疗，并且在停止第二方案后6个月内已经复发。
16.权利要求1-7中任一项的方法，其中所述患者之前已经用化疗的较早期系统性方案进行治疗，而且所述癌症处于缓解期。
17.权利要求16的方法，其中所述患者已经用较早期的FOLPI方案进行治疗，其中使用或不使用贝伐单抗或西妥昔单抗。
18.权利要求1-6中任一项的方法，其中以包含含有水、渗透压调节剂和约0.5mg/ml溶解吡铂的等渗溶液的剂型施用吡铂，所述渗透压调节剂包含NaCl，其中所述剂型不含防腐剂或抑菌剂。
19.权利要求1-6中任一项的方法，其中所述西妥昔单抗、当要施用时的吡铂以及当要施用时的甲酰四氢叶酸基本上同时施用。
20.权利要求1-6中任一项的方法，其中所述甲酰四氢叶酸以及当要施用时的吡铂同时施用。
21.权利要求1-6中任一项的方法，其中在施用当要施用时的吡铂、当要施用时的甲酰四氢叶酸以及西妥昔单抗之后施用当要施用时的5-FU。
22.权利要求4的方法，其中在每次治疗患者时基本上与甲酰四氢叶酸同时施用吡铂，随后施用5-FU，并以一周的间隔施用西妥昔单抗。
23.权利要求1-6中任一项的方法，其中以约200-400mg/m2的初始剂量施用甲酰四氢叶酸。
24.权利要求1-6中任一项的方法，其中每次给药以约1000-3000mg/m2的总剂量施用5-FU。
25.权利要求1或4的方法，其中以约120-150mg/m2的剂量施用吡铂。
26.权利要求25的方法，其中以约150mg/m2的剂量施用吡铂至少一次。
27.权利要求1-6中任一项的方法，其中以比前次剂量低约15-30mg/m2的剂量施用随后的吡铂剂量。
28.权利要求1的方法，其中以约60-75mg/m2的剂量施用吡铂至少一次。
29.权利要求4的方法，其中以约40-45mg/m2的剂量施用吡铂至少一次。
30.权利要求1-6中任一项的方法，其中向患者递送累积剂量超过约900mg/m2的吡铂。
31.权利要求1-6中任一项的方法，其中以约400mg/m2的首剂量静脉内施用西妥昔单抗，然后每周一次以约250mg/m2的剂量施用。
32.权利要求1的方法，其中通过2小时的输注施用剂量约400mg/m2的甲酰四氢叶酸；施用甲酰四氢叶酸之后，推注剂量约400mg/m2的5-FU；5-FU推注之后，46小时连续输注剂量约2,400mg/m2的5-FU；其中每两周向患者施用甲酰四氢叶酸和5-FU，每4周随甲酰四氢叶酸向患者施用约60-150mg/m2的吡铂，其中至少吡铂的初始剂量是约150mg/m2，其中以约400mg/m2的初始剂量施用西妥昔单抗，然后每周一次以约250mg/m2的剂量施用西妥昔单抗。
33.权利要求1-6中任一项的方法，还包括在施用西妥昔单抗之前确定所述患者的癌症没有K-ras突变。
34.治疗结直肠癌的方法，包括：
(a)识别FOLFOX-4和/或FOLPI治疗方案失败的患有结直肠癌的患者；以及
(b)与每周施用的西妥昔单抗相联合，每21天向所述患者施用约5-150mg/m2的吡铂，其中西妥昔单抗的首剂量为400mg/m2，随后西妥昔单抗的剂量为250mg/m2。
35.治疗结直肠癌的方法，包括：
(a)识别已接受伊立替康、FOLFOX或FOLPI治疗方案的患有结直肠癌的患者，其中使用或未用贝伐单抗或西妥昔单抗，其中所述癌症处于缓解期，以及
(b)与每周施用的西妥昔单抗相联合，每21天向所述患者施用约5-150mg/m2的吡铂，其中西妥昔单抗的首剂量为400mg/m2，随后西妥昔单抗的剂量为250mg/m2，作为辅助治疗来预防复发。
36.权利要求1-6中任一项的方法，还包括施用5-HT3受体拮抗剂。
37.为患有包含EGFR的转移性癌症的患者选择治疗方案的方法，包括：
(a)识别患有转移性癌症的患者；
(b)确定所述患者是包含野生型K-ras基因还是包含突变阳性的K-ras基因；和
(c)如果存在野生型K-ras基因，则选择包含吡铂和EGFR抑制剂的治疗方案；或者如果存在突变阳性的K-ras基因，则选择包含吡铂但不含EGFR抑制剂的治疗方案。
38.权利要求37的方法，其中所述包含EGFR的转移性癌症包括SCLC、NSCLC、胰腺癌、结直肠癌、上皮癌、或者头颈癌、卵巢癌、宫颈癌、膀胱癌、食管癌、胃癌、乳癌或子宫内膜癌。
39.为患有mCRC的患者选择治疗方案的方法，包括：
(a)识别患有mCRC的患者；
(b)确定所述mCRC是包含野生型K-ras基因还是包含突变的K-ras基因；和
(c)如果所述mCRC包含K-ras野生型基因型，则向所述患者施用EGFR抑制剂比如西妥昔单抗、埃罗替尼或帕尼单抗，并联合施用吡铂以及任选地5-FU和甲酰四氢叶酸，或者(d)如果所述mCRC包含K-ras突变阳性基因型，则向所述患者施用吡铂以及任选地5-FU和甲酰四氢叶酸。
40.权利要求39的方法，其中所述EGFR抑制剂包括西妥昔单抗。
41.吡铂联合西妥昔单抗、5-氟尿嘧啶(5-FU)和甲酰四氢叶酸治疗结直肠癌的用途，其中以约2-6周的间隔静脉内施用5-FU和甲酰四氢叶酸至少两次，在施用所述氟尿嘧啶和甲酰四氢叶酸时每隔一次随甲酰四氢叶酸和5-FU施用所述吡铂，以一周的间隔施用西妥昔单抗至少两次。
42.权利要求41的用途，其中以约60-180mg/m2的剂量，优选约150mg/m2的剂量施用所述吡铂。
43.权利要求41的用途，其中5-FU和甲酰四氢叶酸的施用间隔是约两周，吡铂的施用间隔是约四周。
44.吡铂联合西妥昔单抗、5-FU和甲酰四氢叶酸的用途，其中以约2-6周的间隔静脉内施用吡铂以及5-FU和甲酰四氢叶酸至少两次，以一周的间隔施用西妥昔单抗至少两次，其中吡铂施用量低于吡铂的最大耐受剂量。
45.权利要求44的用途，其中以约45-150mg/m2的剂量，优选约135-150mg/m2的剂量施用吡铂。
46.权利要求44的用途，其中吡铂、5-FU和甲酰四氢叶酸的施用间隔是约两周。
47.权利要求41-46中任一项的用途，其中以约250-500mg/m2的首剂量静脉内施用西妥昔单抗，随后以每周的间隔施用约200-300mg/m2的剂量。
48.权利要求41-46中任一项的用途，其中所述患者之前未接受过转移性疾病的治疗。
49.权利要求41-46中任一项的用途，其中所述患者之前已经用FOLFOX和/或FOLPI方案进行治疗。
50.权利要求41-46中任一项的用途，其中所述患者之前已经用FOLFOX方案、以及随后用FOLPI方案进行治疗，并且在完成FOLPI方案的6个月内已经复发。
51.权利要求41-46中任一项的用途，其中患有结直肠癌的所述患者已经用包含FOLFOX或伊立替康的第一方案进行治疗，以及随后用包含单独西妥昔单抗、伊立替康加西妥昔单抗或FOLPI的第二方案进行治疗，并且在停止第二方案后6个月内已经复发。
52.权利要求41-46中任一项的用途，其中所述患者之前已经用化疗的较早期系统性方案进行治疗，而且所述癌症处于缓解期。
53.权利要求52的方法，其中所述患者已经用较早期的FOLPI方案进行治疗，其中使用或不使用贝伐单抗或西妥昔单抗。
54.权利要求41-46中任一项的用途，其中以包含含有水、渗透压调节剂和约0.5mg/ml溶解吡铂的等渗溶液的剂型施用吡铂，所述渗透压调节剂包含NaCl，其中所述剂型不含防腐剂或抑菌剂。
55.权利要求41-46中任一项的用途，其中所述西妥昔单抗、当要施用时的吡铂以及当要施用时的甲酰四氢叶酸基本上同时施用。
56.权利要求41-46中任一项的用途，其中所述甲酰四氢叶酸以及当要施用时的吡铂同时施用。
57.权利要求41-46中任一项的用途，其中在施用当要施用时的吡铂、当要施用时的甲酰四氢叶酸以及西妥昔单抗之后施用当要施用时的5-FU。
58.权利要求41的用途，其中在每次治疗患者时基本上与甲酰四氢叶酸同时施用吡铂，随后施用5-FU，并以一周的间隔施用西妥昔单抗。
59.权利要求44的用途，其中在每次治疗患者时基本上与甲酰四氢叶酸同时施用吡铂，随后施用5-FU，并以一周的间隔施用西妥昔单抗。
60.权利要求41-46中任一项的用途，其中以约200-400mg/m2的初始剂量施用甲酰四氢叶酸。
61.权利要求41-46中任一项的用途，其中每次给药以约1000-3000mg/m2的总剂量施用5-FU。
62.权利要求41或44的用途，其中以约120-150mg/m2的剂量施用吡铂。
63.权利要求41-46中任一项的用途，其中以约150mg/m2的剂量施用吡铂至少一次。
64.权利要求41-46中任一项的用途，其中以比前次剂量低约15-30mg/m2的剂量施用随后的吡铂剂量。
65.权利要求41的用途，其中以约60-75mg/m2的剂量施用吡铂至少一次。
66.权利要求44的用途，其中以约40-45mg/m2的剂量施用吡铂至少一次。
67.权利要求41-46中任一项的用途，其中向患者递送累积剂量超过约900mg/m2的吡铂。
68.权利要求41-46中任一项的用途，其中以约400mg/m2的首剂量静脉内施用西妥昔单抗，然后每周一次以约250mg/m2的剂量施用。
69.权利要求41的用途，其中通过2小时的输注施用剂量约400mg/m2的甲酰四氢叶酸；施用甲酰四氢叶酸之后，推注剂量约400mg/m2的5-FU；推注5-FU之后，46小时连续输注剂量约2,400mg/m2的5-FU；其中每两周向患者施用甲酰四氢叶酸和5-FU，每4周随甲酰四氢叶酸向患者施用约60-150mg/m2的吡铂，其中至少吡铂的初始剂量是约150mg/m2，其中以约400mg/m2的初始剂量施用西妥昔单抗，然后每周一次以约250mg/m2的剂量施用西妥昔单抗。
70.权利要求41-46中任一项的用途，其中所述患者在转移性结直肠癌的细胞中表现出EGFR表达。
71.权利要求41-46中任一项的用途，还包括在施用吡铂之前测试所述患者的mCRC在转移性结直肠癌的细胞中是否存在K-ras突变阳性基因型。
72.每21天施用的约5-150mg/m2的吡铂联合每周施用的400mg/m2首剂量的西妥昔单抗以及随后250mg/m2剂量的西妥昔单抗在FOLFOX-4和/或FOLPI方案失败的患有结直肠癌的患者中治疗结直肠癌的用途。
73.每21天施用的约5-150mg/m2的吡铂联合每周施用的400mg/m2首剂量的西妥昔单抗以及随后250mg/m2剂量的西妥昔单抗在接受过伊立替康、FOLFOX或FOLPI方案并且其中使用或不使用贝伐单抗或西妥昔单抗的患有结直肠癌的患者中预防结直肠癌复发的用途，其中所述癌症处于缓解期。
74.权利要求72或73任一项的方法，还包括施用5-HT3受体拮抗剂。
75.适于向患者静脉内施用FOLPI+西妥昔单抗方案的药盒；所述药盒包括含有吡铂溶液的第一容器和含有甲酰四氢叶酸溶液的第二容器；还包括适于独立连接至所述第一容器、所述第二容器和单一静脉内施用管的偶联装置，从而能够向所述患者同时施用所述第一容器和所述第二容器的内容物；所述药盒还包括适于向所述患者静脉内施用的含有西妥昔单抗溶液的容器以及含有5-FU溶液的容器；还任选地包括使用说明书。
76.权利要求75的药盒，其中所述第一容器包含含有等渗溶液的吡铂剂型，所述等渗溶液含有水、渗透压调节剂和约0.5mg/ml溶解吡铂，所述渗透压调节剂包含NaCl，其中所述剂型不含防腐剂或抑菌剂。
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