JPH07501079A - 組合せ化学療法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 組合せ化学療法 発明の背景 本発明は、カンプトテシン類似体の化合物および白金配位化合物ならびに医薬的 に許容される担体または希釈剤からなる医薬組成物に関する。本発明は、当該医 薬組成物の有効な腫瘍細胞増殖抑制量を腫瘍細胞増殖に苦しんでいるヒトに投与 することを特徴とするかかるヒトにおける腫瘍細胞増殖の抑制方法にも関する。

本発明は、また、カンプトテシン類似体の化合物および白金配位化合物の配合物 の有効な腫瘍細胞増殖抑制量を腫瘍細胞増殖に苦しんでいるヒトに投与すること を特徴とするかかるヒトにおける腫瘍細胞増殖抑制方法に関する。

シスプラチンまたはシス−ジクロロジアンミン白金■は、長年、種々のヒト充実 性悪性腫瘍の治療において化学療法剤として成功裏に使用されてきた。より近年 は、他のジアミノ−白金錯体も、種々のヒト充実性悪性腫瘍の治療における化学 療法剤としての有効性を示した。かかるジアミノ−白金錯体としては、限定され ないが、スピロプラチナム（ｓｐｉｒｏｐｌａｔｉｎｕｍ）およびカルポプラチ ンム（ｃａｒｂｏｐｌａｔｉｎｕｍ）が挙げられる。

シスプラチンおよび他のジアミノ−白金錯体は、ヒトにおける化学療法剤として 広く使用されているが、それらは、すべての患者において、または充実性腫瘍の すべてのタイプに対して、治療学的に有効であるわけではない。さらにまた、か かる化合物は、腎臓障害などの毒性問題を誘発するかもしれない高い投与量で導 出されなければならない。

トポテカン（ｔｏｐｏｔｅｃａｎ）およびカンプトテシン類似体のすべての化合 物は、各々、ＤＮＡ　トポイソメラーゼＩの特異的阻害剤である。トポイソメラ ーゼは、真核細胞においてＤＮＡトポロジーを変化させる能力を有する酵素であ る。それらは、重要な細胞性機能および細胞増殖に対して決定的である。真核細 胞には、■型および■型の２種類のトポイソメラーゼがある。トポイソメラーゼ エは、約１００．０００分子量の単量体酵素である。該酵素は、ＤＮＡに結合し 、過渡的一本鎖切断を誘導し、二本鎖螺旋を巻き戻しくまたは、それを巻き戻さ せ）、次いで、ＤＮＡ鎖から解離する前に切断を再密封する。トボテカンは、最 近、卵巣癌、食道癌または非小細胞肺癌に苦しんでいるヒトの治療における唯一 の化学療法剤として臨床的な有効性を示した。

シスプラチンおよび他のジアミノ−白金錯体の腫瘍細胞増殖阻害活性の有効性を 増大させること、および／または、患者に対する不利な毒性副作用能を低下させ るために低投与量のシスプラチンおよび他のジアミノ−白金錯体の使用方法を提 供することが必要である。

本発明の医薬組成物および方法は、かかる要求を満たす。今、トポテカンなどの カンプトテシン類似体の化合物が、ノスブラチンなどの白金配位化合物と一緒に 投与されると、治療的相乗効果を示し、これによって、該白金配位化合物の腫瘍 細胞増殖阻害活性を有効に増大させることが判明した。また、かかる相乗効果に よって、同様に、該白金配位化合物をカンプトテシン類似体の化合物を含まずに 投与する場合に必要な投与量と比較して、カンプトテシン類似体の化合物と一緒 に投与する場合には低い投与量の該白金配位化合物が必要とされることが判明し た。

発明の概要 本発明は、カンプトテシン類似体の化合物および白金配位化合物ならびに医薬的 に許容される担体または希釈剤からなることを特徴とする医薬組成物；当該医薬 組成物の有効な腫瘍細胞増殖阻害量を腫瘍細胞増殖に苦しんでいるヒトに投与す ることを特徴とするかかるヒトにおける腫瘍細胞増殖の阻害方法：ならびにカン プトテシン類似体の化合物および白金配位化合物の配合物の有効な腫瘍細胞増殖 阻害量を腫瘍細胞増殖に苦しんでいるヒトに投与することを特徴とするかかるヒ トにおける腫瘍細胞増殖の阻害方法に関する。

発明の詳細な説明 カンブトテノンは、中国固有のカンプトテカ・アキュミナータ（Ｃａｍｐｔｏｔ ｈｅｃａａｃｃｕｍｉｎａｔａ）木およびインド固有のノタポデイテス・ホエチ ダ（Ｎｏｔｈａｐｏｄｙｔｅｓｆｏｅｔｉｄａ）によって生産される水不溶性の 細胞毒性アルカロイドである。カンプトテシンは、それに敏感であるこれら腫瘍 細胞に対して腫瘍細胞増殖阻害活性を示す。カンプトテシンは、以下の化学構造 式：カンプトテシンのＥ環における不斉炭素原子によって、光学異性体が存在す ることが認識される。Ｓ−異性体は、腫瘍細胞増殖阻害活性について好ましい異 性体である。

「カンプトテシン類似体の化合物」なる語は、構造的１カンプトテシンに関連す る腫瘍細胞増殖阻害性化合物を意味する。カンプトテシン類似体の化合物として は、限定されないが、トポテカン、イリノテカン（ｉｒｉｎｏｔｅｃａｎ）およ び９−アミノカンプトテシンが挙げられる。かかる化合物としては、限定されな いが、以下の文献に開示されている腫瘍細胞増殖阻害性カンプトテシン類似体が 挙げられる １９９１年４月２日に発行されたＵ、Ｓ、Ｐ　５．００４．７５８および公開番 号ＥＰ　Ｏ３２１１２２として１９８９年６月２１日に公開された欧州特許出願 番号８８３１１３６６．４号、 １９８６年８月５日に発行されたＵ、Ｓ、Ｐ　４，６０４．４６３および１９８ ５年４月１７日に公開された欧州特許出願公開番号ＥＰ　０　１３７　１４５． １９８４年９月２５日に発行されたＵ、Ｓ、Ｐ　４．４７３．６９２および１９ ８３年３月１６日に公開された欧州特許出願公開番号ＥＰ　Ｏ０７４２５６，１ ９８５年１０月８日に発行されたＵ、Ｓ、Ｐ　４．５４５．８８０および１９８ ３年３月１６日に公開された欧州特許出願公開番号ＥＰ　Ｏ０７４２５６，１９ ８３年９ｍ１４日に公開された欧州特許出願公開番号ＥＰ　Ｏ０８８６４２、 ワニ（Ｗａｎｉ）ら、ジャーナル・オン・メゾインナル・ケミストリー（Ｊ　、 　Ｍｅｄ。

Ｃｈｅｍ、）、２９．２３５８−２３６３　（１９８６）、ニック（Ｎｆｔｔａ ）ら、第１４回国際化学療法学会会報（Ｐｒｏｃ、　１４ｔｈＩ　ｎｔｅｒｎａ ｔｉｏｎａｌ　Ｃｏｎｇｒ、　Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ）、京都（Ｋ　ｙｏｔ ｏ）、１９８５、東京出版（Ｔｏｋｙｏ　Ｐｒｅｓｓ）、アンチキャンサー・セ クション（Ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ　５ｅｃｔｉｏｎ）　ｌ、第２８〜３０頁、特 に、ＣＰＴ−１１と称される化合物。ＣＰＴ−１１は、１〇−ヒドロキシ−７− エチルカンプトテシンのＣ−１０でカルバメート連結を介して結合された４−（ ピペリジノ）−ピペリジン側鎖を有するカンプトテシン類似体である。ＣＰＴ− １１は、現在、ヒト臨床試験を受けており、イリノテカンとも称される。

ワニ（Ｗａｎｉ）ら、ジャーナル・オン・メゾインナル・ケミストリー（Ｊ　、 　Ｍｅｄ。

Ｃｈｅｗ、）、２３．５５４　（１９８０）、ワニ（Ｗａｎｉ）ら、ジャーナル ・オン・メゾインナル・ケミストリー（Ｊ　、　Ｍｅｄ。

Ｃｈｅｍ、）、３０．１７７４　（１９８７）、１９８２年８月３日に発行され たＵ、Ｓ、Ｐ　４．３４２．７７６．１９９０年９月１３日に出願された米国特 許出願番号５８１．９１６および１９９１年３月２０日に公開された欧州特許出 願公開番号ＥＰ　４１８０９９．１９８５年４月２３日に発行されたＵ、Ｓ、Ｐ 　４．５１３，１３８および１９８３年３月２３日に公開された欧州特許出願公 開番号ＥＰ　Ｏ０７４７７０，１９８３年８月１６日に発行されたＵ、Ｓ、Ｐ　 ４．３９９，２７６および１９８２年７月２８日に公開された欧州特許出願公開 番号００５６６９２　（出典明示により本明細書の一部とする）。

前記カンプトテシン類似体の化合物の全ては、商業的に入手可能であり、および ／または、前記文献に開示されている方法を含む慣用技術によって製造すること ができる。

好ましくは、カンプトテシン類似体の化合物は、トポテカン、イリノテカンおよ び９−アミノカンプトテシンからなる群から選択される。好ましくは、カンプト テシン類似体の化合物は、水溶性である。

また、好ましくは、カンプトテシン類似体の化合物は、１９９１年４月２日に発 行されたＵ、Ｓ、Ｐ　５，００４，７５８および公開番号ＥＰ　Ｏ３２１１２２ として１９８９年６月２１日に公開された欧州特許出願番号８８３１１３６６． ４に開示されている腫瘍細胞増殖阻害性カンプトテシン類似体から選択される。

かかるカンプトテシン類似体の化合物（その医薬的に許容される塩、水和物およ び溶媒和物を含む）の製造およびかかるカンプトテシン類似体の化合物および不 活性な医薬的に許容される担体または希釈剤からなる経口または非経口医薬組成 物の製造は、１９９１年４月２日に発行されたＵ、Ｓ、Ｐ　５，００４，７５８ および公開番号ＥＰ　０３２１　１２２として１９８９年６月２１日に公開され た欧州特許出願番号８８３１１３６６．４に広範囲に開示されている。

トボテカンは、カンプトテシン類似体の最も好ましい化合物である。本明細書で 使用する場合、「トポテカン」なる語は、（Ｓ）−９−ジメチルアミノメチル− １０−ヒドロキシカンプトテシンおよびその医薬的に許容される塩、水和物また は溶媒和物を意味する。トポテカンの化学名は、（Ｓ）−１０［（ジメチルアミ ノ）メチル］−４−エチルー４．９−ジヒドロキシ−ＩＨ−ピラノ［３’、　４ °　６，７コインドリンノ［１，２−ｂ］キノロン−３，１４（４Ｈ，１２Ｈ） −フォノである。

トポテカンは、酸で塩を形成する９位の塩基性側鎖の存在によって水溶性である 。トポテカンの好ましい塩形としては、塩酸塩、酢酸塩およびメタンスルホン酸 塩が挙げられる。トポテカンのＥ−環ラクトンのアルカリ加水分解後に形成され るカルボキシラードのアルカリ金属塩形は、ナトリウム塩などの可溶性塩を生じ る。

トポテカン（その医薬的に許容される塩、水和物および溶媒和物を含む）の製造 およびトポテカンおよび不活性な医薬的に許容される担体または希釈剤からなる 経口および非経口医薬組成物の製造は、１９９１年４月２日に発行されたＵＳ、 Ｐ　５．００４．７５８および公開番号ＥＰ　０　３２１　１２２として１９８ ９年６月２１日に公開された欧州特許出願公開番号８８３１１３６６．４に広範 囲に開示されている。

「白金配位化合物」なる語は、イオンの形態で白金を提供する腫瘍細胞増殖阻害 性白金配位化合物を意味する。好ましい白金配位化合物としては、シスプラチン ；シスージアンミンジアコ白金（ｎ）−イオン：クロロ（ジエチレントリアミン ）−白金（ｎ）クロリド；ジクロロ（エチレンジアミン）−白金（■）；ジアン ミン（１゜１−シクロブタンジカルボキシシト）白金（■）（カルポプラチン（ Ｃａｒｂｏｐｌａｔｉｎ））：スピロブリチン（Ｓ　ｐｉｒｏｐｌａｔｉｎ）　 ；イプロブラチン（Ｉ　ｐｒｏｐｌａｔｉｎ）　；ジアンミン（２−エチルマロ ナト）−白金（■）、エチレンジアミンマロナト白金（■）；アクア（１，２− ジアミノジクロヘキサン）−スルファト白金（ＩＩ）　；　（１，２−ジアミノ シクロヘキサン）マロナト白金（Ｉｆ）　；　（４−カルボキシフタラドＸｉ、 ２−ジアミノノク口ヘキサン）白金（１１）：（１，２−ジアミノシクロヘキサ ン）−（イソシトラド）白金（Ｉｔ）　：　（１，２−ジアミノシクロヘキサン ）シス（ピルバト）白金（■）：および（１，２−ジアミノシクロヘキサン）オ キサラド白金（■）：オルマブラチン（Ｏｒｍａｐｌａｔｉｎ）　；およびテト ラブリチン（Ｔ　ｅｔｒａｐｌａｔｉｎ）が挙げられる。

シスプラチンは、最も好ましい白金配位化合物である。「シスプラチン」なる語 は、シス−ジクロロジアンミン白金（ＩＩ）を意味する。シスプラチンは、商業 的に入手可能である。例えば、シスプラチンは、水、無菌生理食塩水または他の 好適な賦形剤による構成のための粉末として、ブリストール・マイヤーグースク イブ−１−ポレイノヨン（Ｂｒｉｓｔｏｌ　Ｍｙｅｒｓ−３ｑｕｉｂｂ　Ｃｏｒ ｐｏｒａｔｉｏｎ）がら名称ブラチノール（Ｐｌａｔｉｎｏｌ’）の下に入手可 能である。本明細書中で挙げた他の白金配位化合物は、公知であり、商業的に入 手可能であり、および／または、慣用技術によって製造することができる。

本発明は、有効な腫瘍細胞増殖阻害量のカンプトテシン類似体の化合物および白 金配位化合物を腫瘍細胞増殖に苦しんでいるヒトに投与することを特徴とするか かるヒトにおける腫瘍細胞増殖阻害方法に関する。本発明の１つの好ましい態様 は、有効な腫瘍細胞増殖阻害量のトポテカンおよびシスプラチンを腫瘍細胞増殖 に苦しんでいるヒトに投与することを特徴とするかかるヒトにおける腫瘍細胞増 殖阻害方法に関する。

本明細書で使用する場合、「腫瘍細胞の増殖を阻害すること」なる語は、本発明 の方法、すなわち、腫瘍細胞増殖に苦しんでいるヒトへのトポテヵンなどのカン プトテシン類の化合物およびシスプラチンなどの白金配位化合物の配合物の有効 量の投与を含む治療に対して敏感な腫瘍細胞の増殖の阻害を意味する。好ましく は、かかる治療は、腫瘍増殖を後退させる。すなわち、測定可能な腫瘍の大きさ を減縮させる。最も好ましくは、かかる治療は、腫瘍を完全に後退させる。

本明細書中で使用する場合、「投与すること」または「投与された」なる語は、 非経口および／または経口投与を意味する。「非経口」なる語は、静脈内、皮下 および筋肉内投与を意味する。本発明の方法では、カンプトテシン類の化合物は 、白金配位化合物と一緒に投与されるか、または、該化合物は、いずれかの順序 で逐次的に投与される。実際の好ましい投与方法および順序は、とりわけ、使用 されるカンプトテシン類似体の化合物（例えば、トポテカン）の個々の製剤、使 用される白金配位化合物（例えば、シスプラチン）の個々の製剤、処置される個 々の腫瘍細胞および処置される個々の宿主によって変わる。所定の条件について のカンブトテノン類似体の化合物および白金配位化合物の最適な投与方法および 順序は、慣用技術を使用して、および本明細書に記載の情報を考慮して、当業者 によって確定され得る。

本明細書中で使用する場合、「有効な腫瘍細胞増殖阻害量のカンプトテシン類似 体の化合物および白金配位化合物」なる語は、結果として、腫瘍細胞増殖に苦し んでいるヒトにおけるかかる治療に対して敏感な腫瘍細胞の増殖を阻害する治療 単位（ｃｏｕｒｓｅ　ｏｆ　ｔｈｅｒａｐｙ）を意味する。好ましくは、該治療 単位は、結果として、白金配位化合物を唯一の化学療法剤として投与する場合に 必要とされるよりも低い投与量の白金配位化合物を投与させ：および／または、 カンプトテシン類の化合物および／または白金配位化合物を唯一の化学療法とし て投与する場合と比較して、カンブトテノン類の化合物および／または白金配位 化合物の腫瘍細胞増殖阻害効率を増強させる。実際の好ましい治療単位は、とり わけ、カンブトテノン類似体の化合物の投与形態、使用されるカンプトテシン類 似体の化合物（例えば、トポテカン）の個々の製剤、使用される白金配位化合物 （例えば、シスプラチン）の個々の製剤、白金配位化合物の投与形態、処置され る個々の腫瘍細胞および処置される個々の宿主によって変わる。所定の条件につ いて最適な治療単位は、慣用の治療決定試験単位を使用して、および本明細書中 に記載する情報を考慮して、当業者によって、確定することができる。

本発明の方法では、白金配位化合物は、前の臨床診療と同様の方法で投与され得 る。より詳細には、緩慢静脈内輸液は、シスプラチンに対する選択の方法である 。シスプラチンまたは他の有効な腎細胞毒性白金配位化合物を使用する場合に利 尿を促進させるためには、デキストロース／生理食塩水溶液中へのマンニトール の混合は、好ましい担体である。プロトコールは、シスプラチンの前にデキスト ロース／生理食塩水溶液を投与することによる患者の予備水分補給を含み得る。

本発明の方法では、白金配位化合物の投与スケジュールは、治療単位当たり約１ 〜約５００１９／体表面積１２を標準とする。シスプラチンおよびトポテカンを 使用する本発明の方法について、シスプラチンの好ましい投与量は、トポテカン での連続１〜５日治療単位の最後にシスプラチン約３０〜約１００ｍｑ／ｍ”の −回投与量である。白金配位化合物の輸液は、週１〜２回行い、腎臓毒性、神経 毒性または他の副作用が禁忌症を与えない限り、この週単位の治療を数回繰り返 した。シスプラチンまたは白金配位錯体の他の化合物の投与と一緒に他の慣用診 療を使用してもよい。

本発明の方法では、カンブトテノン類似体の化合物の非経口投与について、一般 に使用される治療単位は、連続約１〜約５日間、１日当たり約０．１〜約３００ ．０−ｑ／体表面積ｗ２である。より好ましくは、使用される治療単位は、連続 約５日間、１日当たり約０．１〜約１００−９／体表面積厘２である。最も好ま しくは、トポテカンについて使用される治療単位は、連続約５日間、１日当たり 約０．１〜約２０■ｇ／体表面積璽２である。好ましくは、治療単位は、初期投 与スケジュールおよび患者の正常組織の回復に依存して、（治療開始日から）約 ７日〜約２８日間隔て少なくとも１回繰り返す。最も好ましくは、腫瘍応答に基 づいて、該治療単位を繰り返し続ける。

好ましくは、カンブトテノン類似体の化合物の非経口投与は、短期（例えば、３ ０分間）または長期（例えば、２４時間）静脈内輸液による。より好ましくは、 カンブトテノン類似体の化合物は、３０分静脈内輸液によって投与される。

本発明の方法では、予め治療を受けていないが、または軽く予備治療を受けた患 者について使用されるべきトボテヵンによる最も好ましい非経口治療単位は、連 続５日間、短期静脈内輸液によって投与される１日当たり１．５ｍｇ／体表面積 厘２の初期治療単位であると思われる。患者がこの初期単位の薬物関連効果から 充分に回復した場合、１日当たり少な（とも１．５ｍｇ／体表面積璽２のさらな る治療単位が、連続５日間、短期静脈内輸液によって投与されて、腫瘍応答に基 づいて繰り返される。

本発明の方法では、重く予備治療された患者について使用されるべきトボテヵン による最も好ましい非経口治療単位は、連続５日間、短期静脈内輸液によって投 与される１日当たり１．０１９／体表面積冨２の初期治療単位であると思われる 。

患者がこの初期単位の薬物関連効果から充分に回復した場合、１日当たりトポテ カン少なくとも１．０１９／体表面積厘２のさらなる治療単位は、連続５日間、 短期静脈内輸液によって投与され、かがる治療単位は、腫瘍応答に基づいて繰り 返される。

本発明の方法では、カンブトテノン類似体の化合物の経口投与について、一般に 使用される治療単位は、連続約１〜５日間、１日当たり約１０〜約５００．ＯＬ Ｉｇ／体表面積１２である。より好ましくは、トポテカンについて使用される治 療単位は、連続約５日間、１日当たり約１．５〜約５０ｍｇ／体表面積ＩＩ２で ある。好ましくは、治療単位は、初期投与スケジュールおよび磨者の正常組織の 回復に依存して、（治療開始日から）約７日〜約２８日間隔で少な（とも１回繰 り返す。最も好ましくは、治療単位は、腫瘍応答に基づいて繰り返し続ける。

本発明の医薬組成物は、カンブトテノン類似体の化合物および白金配位化合物の 両方ならびに医薬的に許容される担体または希釈剤を含有する。本発明の組成物 において使用される適切な医薬的に許容される担体および希釈剤は、化合物の医 薬組成物中への製剤化の技術分野における当業者によく知られている。本発明の 医薬組成物は、非経口投与に好適な形態である。かかる組成物は、医薬的に許容 される担体と一緒に当業者によく知られている多くの方法で静脈内輸液また１ま 注射用に製剤化される。好ましくは、かかる医薬組成物は、単位投与形態で２つ の活性成分の凍結乾燥混合物の形態であり、慣用技術によって製造され、これＩ ｔ。

投与時に水または他の好適な輸液で再構成することができる。

本発明の医薬組成物における活性成分の含量が、多くの因子、例えば、所望の投 与量および使用される医薬的に許容される担体に依存して、広範囲に変わること は、当業者によって認識される。投与について、本発明の医薬組成物中、カンプ トテシン類似体の化合物の含量は、通常、組成物中に存在する白金配位化合物の 含量に対して、重量で１０：１〜１０００　：　１である。好ましくは、本発明 の医薬組成物は、白金配位錯体化合物５１９〜５００ｕおよびカンプトテシン類 似体の化合物１００ｕ〜１０，０００１９を含有する。マンニトールおよび／ま た１′ｉ塩化ナトｌＪ’７ムは、シスプラチン調製物について慣用量で含ませる ことが好ましＬｌ。

注射液または輸液薬物配合物の生理学的ｐＨは、製薬技術分野で知られてＬ）る 緩衝化剤の含有によって確立される。

臨床医薬情報 トポテカンは、現在、工期臨床研究を受けている。以下の医薬情報ｉ！、臨床基 に供給されている。

供給方法　マンニトール１００箇９と一緒に５１ｇ（基剤）を含有するノくイア Ｊしとして。ＨＣＩ／ＮａＯＨでｐＨを３．０に調整する。凍結乾燥粉末は、淡 黄色である。

冷蔵下（２〜８℃）で、無傷のバイアルを貯蔵すべきである。

溶液調製　５１９バイアルを注射用無菌水（ＵＳＰ）２ｍＡ’で再構成した場合 、各ｗｓｌは、基剤としてのトポテカン２．５Ｍおよびマンニトール（ＵＳＰ） ５０＋＋ｖを含有する。トポテカンは、溶解性および安定性のために、緩衝化溶 液で希釈まｔこは混合してはいけない。

乏！性　無傷のバイアルの保存期間監視が進行している。使Ｌ）捨て型凍結乾燥 投与形態は、抗菌性保存剤を含有しないので、再構成溶液を、ノくイアル中に最 初に入れてから８時間後に廃棄することを忠告する。再構成溶液を、室温で貯蔵 したプラスチックバッグ中の５％デキストロース注射液（ＵＳＰ）（“Ｄ５Ｗ” ）または０．９％塩化ナトリウム注射液（ＵＳＰ）（“ＮＳ”）において０．０ ２ｍｇ／富！および０．１＊ｅ／ｄの濃度にさらに希釈することによって、以下 の安定性結果を得た： 溶液中に残存する初期トボテカンのパーセント４８　１０１．９８　９７．９１ ４８　１０２．０３　９８．３５ 生理食塩水（１０ｇｇ／１１または５００μｇ／ＩＩりまたはデキストロース（ ６゜７μｇ／ｗｌまたは３３０μ９／調／）中で希釈されたトボテカンは、少な くとも９５％回収率で２４時間、懸滴用バッグ（ｈａｎｇ−ｂａｇ）中で安定で ある。

治療投与量　治療投与量は、最終容量１５０＠Ｉの塩化ナトリウム注射液（ＵＳ Ｐ）（保存剤を含まない）中に希釈されるべきであり、３０分かけて投与する。

治療投与量は、冷蔵下で維持し、光から保護し、２４時間以内で使用する。

腫瘍細胞増殖阻害活性 いくつかの広範囲に使用される移植可能なマウス腫瘍モデルにおいて、トボテカ ンおよびシスプラチンの配合物の効力を評価した。かかるアッセイの結果、トボ テカンおよびシスプラチンの配合物は、以下のマウス腫瘍モデルで、治療的相乗 効果（すなわち、最大限に耐性のある投与量で個々に使用されるいずれかの薬物 で達成され得るよりも大きい効果）を示した：後生的全身静脈内移植性Ｌ１２１ ０白血病に罹っているマウスを、移植の３日後に該配合物の１つの腹腔内（ｉｐ ）ポーラスで処置した：後生的肺静脈内移植性ルイス肺癌に罹っているマウスを 、移植の７および１４日後に該配合物のｌｐポーラスで処置した。

後生的皮下移植性Ｂ１６黒色踵に罹っているマウスを、移植の１１．１５および １９日後に該配合物の静脈内（ｉｖ）ポーラスで処置した。

確立された静脈内移植性乳腺癌１６／Ｃに罹っているマウスを、移植の８および １５日後に該配合物のｉｐポーラスで処置した場合、治療的相乗効果は、見られ なかった。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．カンプトテシン類似体の化合物および白金配位化合物ならびに医薬的に許容 される担体または希釈剤からなることを特徴とする非経口医薬組成物。 ２．白金配位化合物がシスプラチン；シスージアンミンジアコ白金（ＩＩ）−イ オン；クロロ（ジエチレントリアミン）−白金（ＩＩ）クロリド；ジクロロ（エ チレンジアミン）−白金（ＩＩ）；ジアンミン（１，１−シクロブタンジカルボ キシラト）白金（ＩＩ）（カルボプラチン）；スピロプラチン：イプロプラチン ；ジアンミン（２−エチルマロナト）−白金（ＩＩ）；エチレンジアミンマロナ ト白金（ＩＩ）；アクア（１，２−ジアミノジクロヘキサン）−スルファト白金 （ＩＩ）；（１，２−ジアミノシクロヘキサン）マロナト白金（ＩＩ）；（４− カロキシフタラト）（１，２−ジアミノシクロヘキサン）白金（ＩＩ）；（１， ２−ジアミノシクロヘキサン）−（イソシトラト）白金（ＩＩ）（１，２−ジア ミノシクロヘキサン）シス（ピルバト）白金（ＩＩ）；および（１，２−ジアミ ノシクロヘキサン）−オキサラト白金（ＩＩ）；オルマプラチン；またはテトラ プラテンである請求項１記載の組成物。 ３．白金配位化合物がシスプラチンである請求項２記載の組成物。 ４．カンプトテシン類似体の化合物がトポテカン、イリノテカンまたは９−アミ ノカンプトテシンである請求項１記載の組成物。 ５．カンプトテシン類似体の化合物がトポテカンである請求項４記載の組成物。 ６．白金配位化合物がシスプラチンである請求項５記載の組成物。 ７．白金配位化合物５ｍｇ〜５００ｍｇおよびカンプトテシン類似体の化合物１ ００ｍｇ〜１０，０００ｍｇを含有する請求項１記載の組成物。 ８．請求項１記載の組成物の有効な腫瘍細胞増殖阻害量を腫瘍細胞増殖に苦しん でいるヒトに投与することを特徴とするかかるヒトにおける腫瘍細胞増殖阻害方 法。 ９．請求項６記載の組成物の有効な腫瘍細胞増殖阻害量を腫瘍細胞増殖に苦しん でいるヒトに投与することを特徴とするかかるヒトにおける腫瘍細胞増殖阻害方 法。 １０．カンプトテシン類似体の化合物および白金配位化合物の有効な重重細胞増 殖阻害量を腫瘍細胞増殖に苦しんでいるヒトに投与することを特徴とするかかる ヒトにおける腫瘍細胞増殖阻害方法。 １１．白金配位化合物がシスプラチン；シスージアンミンジアコ白金（ＩＩ）− イオン；クロロ（ジエチレントリアミン）−白金（ＩＩ）クロリド；ジクロロ（ エチレンジアミン）−白金（ＩＩ）；ジアンミン（１，１−シクロブタンジカル ボキシラト）白金（ＩＩ）（カルボプラチン）；スピロプラチン：イプロプラチ ン；ジアンミン（２−エチルマロナト）−白金（Ｈ）：エチレンジアミンマロナ ト白金（ｎ）；アクア（１．２−ジアミノジクロヘキサン）−スルファト白金（ ＩＩ）；（１，２−ジアミノシクロヘキサン）マロナト白金（ＩＩ）；（４−カ ロキシフタラト）（１，２−ジアミノシクロヘキサン）白金（ｎ）：（１，２− ジアミノシクロヘキサン）−（イソシトラト）白金（ＩＩ）（１，２−ジアミノ シクロヘキサン）シス（ピルバト）白金（ＩＩ）；および（１，２−ジアミノシ クロヘキサン）−オキサラト白金（ＩＩ）；オルマプラチン；またはテトラプラ テンである請求項１０記載の方法。 １２．白金配位化合物がシスプラチンである請求項１１記載の方法。 １３．カンプトテシン類似体の化合物がトポテカン、イリノテカンまたは９−ア ミノカンプトテシンである請求項１０記載の方法。 １４．カンプトテシン類似体の化合物がトポテカンである請求項１３記載の方法 。 １５．白金配位化合物がシスプラチンである請求項１４記載の方法。 １６．白金配位化食物が約１〜約５００ｍｇ／体表面積ｍ２を標準として緩慢静 脈内輸液を介して投与される請求項１０記載の方法。 １７．白金配位化合物がシスプラチンであり、カンプトテシン類似体の化合物が トポテカンであり、シスプラチン約３０〜約１００ｍｇ／ｍ２の一回投与量がト ポテカンによる連続１〜５日治療単位の最後に投与される請求項１６記載の方法 。 １８．カンプトテシン類似体の化合物が非経口投与され、使用した治療単位が、 連続約１〜約５日間、１日当たり約０．１〜約３００．０ｍｇ／体表面積ｍ２で ある請求項１０記載の方法。 １９．使用した治療単位が、連続的５日間、１日当たりトポテカン約１．０〜約 ２．５ｍｇ／体表面積ｍ２である請求項１８記載の方法。 ２０．カンプトテシン類似体の化合物が静脈内輸液を介して投与される請求項１ ８記載の方法。 ２１．カンプトテシン類似体の化合物が経口投与され、一般的に使用される治療 単位が、達続約１〜約５日間、１日当たり約０．１〜約５００，０ｍｇ／体表面 積ｍ２である請求項１０記載の方法。 ２２．使用した治療単位が、連続５日間、１日当たり約１．５〜約５．０ｍｇ／ 体表面積ｍ２である請求項２１記載の方法。