ES2301590T3 - Utilizacion de camptotecina insoluble en agua en la forma de anillo de lactona cerrado para la obtencion de un medicamento para el tratamiento del cancer de colon. - Google Patents
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Abstract
Uso de un agente que es un compuesto de camptotecina insoluble en agua que es; 9-nitro-20(S)-camptotecina [9-nitro-20(S)-CPT], en la fabricación de un medicamento para el tratamiento del cáncer de colon en un mamífero, que comprende la administración por vía transdérmica, intramuscular u oral de dicho agente.
Description
Utilización de camptotecina insoluble en agua en
la forma de anillo de lactona cerrado para la obtención de un
medicamento para el tratamiento del cáncer de colon.
La presente invención se refiere a un método de
uso de un agente en la fabricación de un medicamento para el
tratamiento del cáncer de colon en mamíferos.
En 1966 se descubrió que la
20(S)-camptotecina (CPT), un alcaloide de
plantas, tenía actividad anticancerígena (Wall, M., Wani, M. C.,
Cooke, C. E., Palmer, K. H., McPhail, A. T., y Slim, G. A. "Plant
antitumor agents. I. The isolation and structure of camptothecin, a
novel alkaloidal leukemia and tumor inhibitor from Camptotheca
acuminata", J. Am. Chem. Soc. 88:
3888-3890, 1966).
Durante los años sesenta y setenta, se obtuvo a
partir de la CPT la sal sódica de CPT y se llevaron a cabo ensayos
clínicos de esta CPT químicamente modificada que después se
abandonaron debido a la alta toxicidad y a la baja potencia de este
compuesto (Gottlieb, J. A., Guarino, A. M., Call, J. B., Oliverio,
V. T. y Block, J. B. "Preliminary pharmacological and clinical
evaluation of camptothecin sodium salt (NSC 100880)", Cancer
Chemother. Rep. 54: 461-470; 1979; Muggia, F.
M., Creaven, P. J., Hansen, H. H., Cohen, M. N. y Selawry, D. S.
"Phase I clinical trials of weekly and daily treatment with
camptothecin (NSC 100880). Correlation with clinical studies".
Cancer Chemother. Rep. 56: 515-521; 1972;
Gottlieb, J. A. y Luce, J. K. "Treatment of malignant melanoma
with camptothecin (NSC 100880)". Cancer Chemother. Rep.
56: 103-105; 1972; y Moertel, C. G., Schutt, A. J.,
Reitemeier, R. J. y Hahn, R. G. "Phase II study of camptothecin
(NSC 100880) in the treatment of advanced gastrointestinal
cancer". Cancer Chemother. Rep. 56:
95-101; 1972. Todos estos ensayos se realizaron
usando el derivado hidrosoluble de sal sódica de CPT (CPT Na^{+}),
que se administró por vía i. v. Las investigaciones de los
presentes inventores han confirmado totalmente la ineficacia y la
toxicidad de CPT Na^{+}.
Los experimentos han demostrado que la CPT
insoluble en agua no es tóxica y es altamente eficaz como agente
anticancerígeno. Además, los presentes inventores han demostrado que
la administración por vía intramuscular y oral proporciona
inesperadamente mejores resultados que la administración por vía
intravenosa.
Se han evaluado tratamientos farmacológicos con
respecto al tratamiento del cáncer humano, por ejemplo, líneas de
xenoinjertos de cáncer humano. Se heterotransplantan en serie
tumores humanos en ratones inmunodeficientes denominados
"desnudos" y después los ratones se evalúan para determinar su
sensibilidad a un fármaco específico. (Giovanella, B. C., et
al., Cancer 52 (7): 1146 (1983)). Los datos obtenidos en estos
estudios apoyan firmemente la validez de tumores humanos
heterotransplantados en mamíferos inmunodeficientes, tales como
ratones desnudos, como un modelo predictivo para ensayar la
eficacia de agentes anticancerígenos.
Se determinó que la
9-amino-20(S)-camptotecina
(9AC) y la
10,11-metilendioxi-20(S)-camptotecina
(10,11MD) son capaces de presentar una elevada actividad
anticancerígena contra xenoinjertos de cáncer de colon humano
(Giovanella, B. C., Wall, M. E., Wani, M. C., Nicholas, A. W., Liu,
L. F., Silber, R. y Potmesil., M. "Highly effective
topoisomerase-I targeted chemotherapy of human colon
cancer in xenografts". Science 246:
1046-1048; 1989). Después de este descubrimiento,
los presentes inventores extendieron estos estudios a otros cánceres
humanos que crecen como xenoinjertos en ratones desnudos, así como
también realizaron estudios sobre la administración de CPT y sus
derivados. Es importante señalar que la diferencia fundamental entre
el agente químico usado en la presente invención (CPT) y el usado
ineficazmente en el pasado y con una elevada toxicidad asociada (CPT
Na^{+}) es que CPT es insoluble en agua y CPT Na^{+} es soluble
en agua.
El documento WO 91/05556 describe un método para
la síntesis de camptotecina y de análogos de camptotecina usando un
intermedio tricíclico que contiene hidroxilo. Los análogos de
camptotecina son inhibidores de la topoisomerasa I y muestran
actividad antileucémica y antitumoral.
El documento WO 93/11770, que se publicó el 24
de junio de 1993, describe un método de tratamiento del cáncer
colorrectal que comprende administrar un compuesto de la clase de
análogos de camptotecina solubles en agua.
El documento WO 93/09782, que se publicó el 27
de mayo de 1993, describe una composición farmacéutica que
comprende un compuesto de la clase de análogos de camptotecina y un
compuesto de coordinación de platino y un vehículo o diluyente
farmacéuticamente aceptable. También se describe un método de
inhibición del crecimiento de células tumorales que comprende
administrar la composición farmacéutica.
Un objeto de la presente invención es
proporcionar un nuevo uso con respecto al tratamiento de cánceres de
colon en mamíferos.
Objetos y ventajas adicionales de la presente
invención se expondrán en parte en la descripción siguiente y en
parte serán evidentes a partir de la descripción, o pueden
aprenderse mediante la práctica de la presente invención. Los
objetos y ventajas de la presente invención se realizarán y se
alcanzarán por medio de los elementos y combinaciones
particularmente señaladas en las reivindicaciones adjuntas.
Para conseguir los objetos y de acuerdo con el
fin de la presente invención, como se incluyen en la realización y
se describen ampliamente en este documento, la presente invención
proporciona el uso de un agente que es un compuesto de camptotecina
insoluble en agua, que es
9-nitro-20(S)-camptotecina
[9-nitro-20(S)-CPT],
en la fabricación de un medicamento para el tratamiento del cáncer
de colon en un mamífero, que comprende la administración por vía
transdérmica, intramuscular u oral de dicho agente.
La presente invención también proporciona este
uso de un compuesto de camptotecina insoluble en agua, que es
9-nitro-20(S)-camptotecina,
en la fabricación de un medicamento para el tratamiento o el retraso
de la evolución del cáncer de colon en un mamífero y en el que
dicho medicamento se adapta para la administración usando un
régimen de tratamiento con dicho compuesto durante 5 días
consecutivos y con intervalos de 2 días consecutivos sin
tratamiento.
tratamiento.
Se entenderá que tanto la descripción general
anterior como la descripción detallada siguiente son ejemplares y
únicamente explicativas, y que no son limitantes de la presente
invención, como se reivindica.
La Figura 1a muestra los resultados obtenidos
para carcinomas de mama CLO en ratones desnudos tratados una vez por
semana y dos veces por semana con una suspensión de
20(S)-camptotecina (CPT) en Intralipid 20 por
vía intramuscular a la dosis de 4 mg/kg. El tamaño del tumor se
midió en mm^{3} en función del tiempo.
La Figura 1b representa los resultados del mismo
experimento que la Figura 1a en peso corporal en gramos de los
ratones desnudos que tienen un carcinoma de mama CLO.
La Figura 2 muestra los resultados obtenidos
para adenocarcinomas de pulmón SPA en ratones desnudos tratados
diariamente con CPT en Intralipid 20 administrada por vía oral a
diversas dosis.
La Figura 3 muestra los resultados obtenidos
para un carcinoma de colon CAS en ratones desnudos tratados dos
veces por semana con CPT o su sal sódica (CPT Na^{+}), ambas a la
dosis de 4 mg/kg por vía intravenosa o por vía intramuscular. Todos
los tratamientos en Intralipid 20 excepto para un grupo tratado con
CPA Na^{+} en solución salina tamponada con fosfato (PBS).
Las Figuras 4 y 5 son gráficos que muestran los
resultados obtenidos para un carcinoma pancreático LOV en ratones
desnudos tratados dos veces por semana con
20(S)-CPT en aceite de semilla de algodón,
administrada por vía intramuscular a la dosis de 2,5 mg/kg.
Las Figuras 6 y 7 son gráficos que muestran los
resultados obtenidos para un carcinoma de vejiga BOL en ratones
desnudos tratados dos veces por semana con
20(S)-CPT en aceite de semilla de algodón,
administrada por vía intramuscular a la dosis de 2,5 mg/kg.
Las Figuras 8 y 9 son gráficos que muestran los
resultados obtenidos para un carcinoma de próstata
PC-3 en ratones desnudos tratados dos veces por
semana con 20(S)-CPT en aceite de semilla de
algodón, administrada por vía intramuscular a la dosis de 2,5
mg/kg.
Las Figuras 10 y 11 son gráficos que muestran
los resultados obtenidos para un melanoma BRO en ratones desnudos
tratados con 20(S)-CPT o derivados de CPT a
diversas dosificaciones por medios intraestomacales.
Las Figuras 12 y 13 son gráficos que muestran
los resultados obtenidos para un osteosarcoma TEP en ratones
desnudos tratados con 20(S)-CPT por vía
intramuscular a la dosis de 2,5 mg/kg.
Las Figuras 14 y 15 son gráficos que muestran la
eficacia de 20(S)-CPT sobre diferentes
tamaños tumorales.
Las Figuras 16 y 17 son gráficos que muestran
los resultados obtenidos para un carcinoma de mama CLO en ratones
desnudos tratados con 20(S)-CPT o derivados
de CPT, mediante aplicación por vía transdérmica.
La Figura 18 es un gráfico que muestra los
efectos sobre el peso corporal para un carcinoma de mama CLO en
ratones desnudos tratados con 20(S)-CPT o
derivados de CPT, mediante aplicación por vía transdérmica.
La Figura 19 es un gráfico que muestra los
efectos sobre el tamaño tumoral para un carcinoma de mama CLO en
ratones desnudos tratados con 20(S)-CPT o
derivados de CPT, mediante aplicación por vía transdérmica.
La CPT es un alcaloide de plantas aislado de
Camptotheca acuminata. Pueden prepararse derivados químicos
de CPT de una forma semisintética o totalmente sintética. (Véanse,
por ejemplo, Wani, M. C. et al., J. Med. Chem. 23: 544,
1980; Wani, M. C. et al., J. Med. Chem. 30: 1774 (1987); y
Wani, M. C. et al., J. Med. Chem. 30: 2317, (1987)).
En los ejemplos que se analizan a continuación,
la CPT se obtuvo del Institute of Materia Medica, Academia Sinica,
Shanghai, China y se purificó adicionalmente usando técnicas
cromatográficas convencionales. También se sintetizaron a partir de
CPT la sal sódica de camptotecina (CPT Na^{+}), la
9-nitro-20(S)-camptotecina
(9NO_{2}) y la
9-amino-20(S)-camptotecina
(9AC). La CPT y los derivados de la misma tuvieron que purificarse
exhaustivamente antes de la administración para uso, como se ha
descrito en este documento, en la presente invención porque: (1) el
producto natural contiene varios otros componentes que tienen un
alto grado de toxicidad, por ejemplo, en ratones y (2) las normas
de la FDA requieren dicha purificación para cualquier fármaco o
compuesto que se vaya a usar como medicina. Pueden usarse métodos
de purificación conocidos por los especialistas en la técnica, por
ejemplo -disolver la CPD en un disolvente adecuado, tal como
cloroformo o cloruro de metileno, y después adsorberlo sobre una
columna que contiene gel de sílice y entonces llevar a cabo la
elución de los materiales adsorbidos aumentando la polaridad del
eluyente mediante la adición, por ejemplo, de metanol.
La pureza del compuesto puede evaluarse mediante
cromatografía líquida de alto rendimiento (HPLC) y cromatografía en
capa fina (TLC) y otros métodos apropiados conocidos en la técnica.
El compuesto también puede caracterizarse completamente usando
espectroscopía de infrarrojos (IR), ultravioleta (UV) y de
resonancia magnética nuclear (RMN) y análisis elementales.
Además, la CPT y los derivados de la misma
usados, como se describen en este documento y en la presente
invención, son insolubles en agua y no se administran en la forma
químicamente y físicamente diferente de sal sódica. Esta diferencia
puede observarse fácilmente examinando sus análisis elementales,
espectros de RMN, UV e IR y también por su diferente comportamiento
físico en experimentos de HPLC y TLC.
Se usan CPT y derivados de la misma de la forma
de anillo de lactona cerrado y se administran por vía intramuscular
o por vía oral, y en dichos casos fue posible obtener una remisión
completa de un amplio abanico de cánceres humanos sin la toxicidad
observada anteriormente con CPT Na^{+}. El derivado de CPT para
usar en la presente invención es 9NO_{2}
(9-nitro-20(S)-CPT).
Otro método de administración de los compuestos
usados en la presente invención es mediante una vía transdérmica o
transcutánea. Un ejemplo de dicha realización es el uso de un
parche. En particular, puede prepararse un parche con una
suspensión fina de un compuesto descrito en la presente solicitud,
por ejemplo, en dimetilsulfóxido (DMSO) o en una mezcla de DMSO con
aceite de semilla de algodón y ponerlo en contacto con la piel de
los mamíferos que tienen tumores lejos del lugar de localización
del tumor, en el interior de un bolsillo cutáneo. Funcionarían
igual de bien otros medios o mezclas de los mismos con otros
disolventes y soportes sólidos. El parche puede contener el
compuesto de CPT en forma de una solución o de una suspensión.
Después, el parche puede aplicarse a la piel del paciente, por
ejemplo, por medio de su inserción en el interior de un bolsillo
cutáneo del paciente formado por plegamiento y sujeción del pliegue
de piel por medio de grapas, pinzas u otros dispositivos de
sujeción. Este bolsillo debería emplearse de tal modo que se asegure
un contacto continuo con la piel sin la interferencia del mamífero.
Aparte de usar un bolsillo cutáneo, puede usarse cualquier
dispositivo que asegure la colocación firme del parche en contacto
con la piel. Por ejemplo, puede usarse una venda adhesiva para
mantener el parche en su lugar sobre la piel.
En los estudios, los derivados solubles en agua
de estos compuestos demostraron ser ineficaces como agentes
anticancerígenos y muy tóxicos para mamíferos. Incluso las formas de
anillo de lactona cerrado de CPT y los derivados de las mismas
demostraron una gran diferencia en actividad dependiendo de su vía
de administración. En los estudios, las vías de administración
intramuscular, transdérmica y oral fueron inesperadamente mejores
que otras vías de administración.
Como se usa en este documento, se pretende que
la expresión "tumor maligno" incluya todas las formas de
carcinomas, sarcomas y melanomas humanos que se presentan en las
formas escasamente diferenciada, moderadamente diferenciada y bien
diferenciada.
En el tratamiento o retraso de la evolución de
tumores malignos en mamíferos de acuerdo con la presente invención,
los compuestos de camptotecina descritos anteriormente se
administran por vía intramuscular, transdérmica u oral, usando
métodos comúnmente conocidos, por ejemplo, cápsulas de gelatina para
administración por vía oral, así como nuevas formulaciones
superiores tales como microsuspensiones en lípidos y en emulsiones
de tipo lípido (por ejemplo -Intralipid 20,, aceite de semilla de
algodón y aceite de cacahuete) para administración por vía
intramuscular e inclusión en gránulos de colesterol para
administración prolongada por vía subcutánea.
Como se usa en este documento, se pretende que
una "cantidad eficaz" de CPT y derivados de la misma descritos
anteriormente se refiera a la cantidad del compuesto que inhibirá el
crecimiento de o retrasará la evolución del cáncer o destruirá
células malignas y causará la regresión y paliación de tumores
malignos, es decir, reducirá el volumen o tamaño de dichos tumores o
eliminará el tumor completamente.
Con mamíferos, incluyendo humanos, las
cantidades eficaces pueden administrarse en base al área de
superficie corporal. La interrelación de dosificaciones para
animales de diversos tamaños y especies y seres humanos (en base a
mg/m^{2} de superficie corporal) se describen en E. J. Freireich
et al., Cancer Chemother. Rep., 50 (4): 219 (1966). El área
de superficie corporal puede determinarse aproximadamente a partir
de la altura y del peso de un individuo (véase, por ejemplo,
Scientific Tables, Geigy Pharmaceuticals, Ardsley, N. Y.
págs. 537-538 (1970). Una cantidad eficaz de los
compuestos de camptotecina usados en la presente invención puede
variar desde aproximadamente 12,5 mg/m^{2} de superficie corporal
por día hasta aproximadamente 31,3 mg/m^{2} de superficie corporal
por día.
Las cantidades o dosificaciones eficaces
preferidas de CPT y/o derivados de la misma en ratones son de
aproximadamente 1 a aproximadamente 4 mg de CPT/kg de peso corporal
dos veces por semana para una vía de administración intramuscular y
de aproximadamente 0,75 a aproximadamente 1,5 mg de CPT/kg/día para
la vía oral. Son cantidades o dosificaciones eficaces de CPT y/o
derivados de la misma en ratones, por ejemplo, de aproximadamente
1,5 mg/kg/semana a aproximadamente 10 mg/kg semana de CPT para la
vía de administración transdérmica. Para todas las vías de
administración, el momento exacto de administración de las
dosificaciones puede variarse para conseguir resultados óptimos.
Generalmente, cuando se usa Intralipid 20 como vehículo para la CPT,
la dosificación real de CPT que llega al paciente será menor. Esto
es debido a cierta pérdida de CPT en las paredes de las jeringas,
agujas y recipientes de preparación, que es frecuente con la
suspensión de Intralipid 20. Cuando se usa un vehículo, tal como
aceite de semilla de algodón, esta pérdida descrita anteriormente
no es tan frecuente porque la CPT no se adhiere tanto a las
superficies de jeringas, etc. Por ejemplo, y preferiblemente, se ha
descubierto que, generalmente, aproximadamente 2,5 mg de CPT/kg de
peso corporal dos meses por semana usando aceite de semilla de
algodón, administrados por una vía intramuscular, administrarán al
paciente la misma cantidad que 4,0 mg de CPT/kg de peso corporal
dos veces por semana usando Intralipid 20 como vehículo.
Generalmente, se añaden de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 4
mg de CPT y/o derivados de la misma a de aproximadamente 0,1 ml a
aproximadamente 1 ml de vehículo. Los niveles tanto de CPT como de
9NO_{2} se toleraron bien por ratones en los ejemplos que se
exponen a continuación, sin pérdida de peso ni otros signos de
toxicidad. Estas dosificaciones se han administrado durante hasta
seis meses de forma continua sin ninguna reacción adversa.
Otra característica importante del uso
proporcionado por la presente invención se refiere a la toxicidad
global relativamente baja o inaparente de los compuestos de
camptotecina administrados de acuerdo con este documento. La
toxicidad global puede evaluarse usando diversos criterios. Por
ejemplo, la pérdida de peso corporal en un sujeto superior al 10%
del peso corporal registrado inicialmente (es decir, antes del
tratamiento) puede considerarse como un signo de toxicidad. Además,
la pérdida de movilidad y actividad en conjunto y los signos de
diarrea o cistitis en un sujeto también pueden interpretarse como
prueba de toxicidad. En uno de los ejemplos siguientes, se evaluó
la toxicidad global de los compuestos de camptotecina. Por ejemplo,
se descubrió que la CPT, cuando se administra dos veces por semana
en cantidades de 4 mg/kg en Intralipid 20 o de 2,5 mg/kg en aceite
de semilla de algodón, era terapéuticamente eficaz (dando como
resultado una reducción total de tumores subcutáneos) sin toxicidad
global, como se ha descrito anteriormente. Éste fue también el caso
cuando se administró durante más de 35 semanas la enorme dosis total
de 280 mg/kg.
Además, usando de 0,1 a 1,0 ml de aceite de
semilla de algodón en los que se suspendió CPT o derivados, se
inyectó hasta una cantidad de 1 a 4 mg/kg en el interior de la
cavidad del estómago mediante una aguja de calibre 27G (6,8 \mum)
una vez al día durante tanto tiempo como se desease (los ratones han
tolerado más de 40 inyecciones diarias consecutivas) sin reacciones
adversas.
Los compuestos usados en la presente invención
pueden administrarse junto con vehículos o diluyentes
farmacéuticamente aceptables, tales como Intralipid 10 ó 20 o
aceites naturales, u otros emulsionantes adecuados para compuestos
lipófilos.
La presente invención se aclarará adicionalmente
mediante el siguiente ejemplo, que se pretende que sea puramente
ejemplar de la presente invención.
Se reprodujo una cepa de ratones desnudos suizos
de gran fertilidad del NIH y se mantuvo libre de patógenos en un
laboratorio. (Giovanella, B. C. y Stehlin, J. S.
"Heterotransplantation of human malignant tumors in ``nude''
thymusless mice. I. Breeding and maintenance of ``nude'' mice".
J. Natl. Cancer Inst. 51: 615-619; 1973).
Se heterotransplantaron carcinomas malignos
humanos de colon, mama, pulmón, ovario, estómago, páncreas, vejiga,
próstata, osteosarcoma y melanomas malignos directamente a partir de
un paciente en los ratones desnudos y se realizaron pases seriados.
En particular, se usaron los tumores CLO, MUR, CAS, SW 48, SQU y
BRO, como se describen en Giovanella, B. C., Stehlin, J. S.,
Shepard, R. C. y Williams, L. J. "Correlation between response to
chemotherapy of human tumors in patients and in nude mice".
Cancer 52: 1146-1152; 1983), el tumor SCH,
como se describe en Heim, S., Mandahl, N., Arheden, K., Giovanella,
B. C., Yim, S. O., Stehlin, J. S., Jr. y Mitelman, F. "Multiple
karyotypic abnormalities including structural rearrangements of 11P
in cell lines from malignant melanomas". Cancer Genet.
Cytogent. 35: 5-20; 1988; y Verschraegen, C.,
Giovanella, B. C., Mendoza, J. T., Kozielski, A. J., y Stehlin, J.
S., Jr. "Specific organ metastases of human melanoma cells
injected into the arterial circulation of nude mice".
Anticancer Res., en prensa, y el tumor PC-3,
como se describe en Invest. Urol. 17, 16-23,
1979. Se heterotransplantaron tumores DOY y HAR (carcinomas de
pulmón indiferenciados que no son de células en grano de avena), DIL
(un carcinoma de pulmón de células escamosas escasamente
diferenciado), SPA (un adenocarcinoma de pulmón moderadamente
diferenciado), LAN (un carcinoma de ovario indiferenciado) y BRE
(un adenocarcinoma de estómago moderadamente diferenciado). Para los
experimentos, el tejido tumoral se picó finamente en medio MEM
completo y se inocularon 0,5 ml de una suspensión al 10% v/v por
vía subcutánea en el dorso de grupos de 10-30
ratones. Cuando los tumores se hicieron palpables y medibles en
todos los animales, se dividieron en grupos de 4-8 y
se trataron con la dosis deseada del fármaco en experimentación o
con el vehículo sólo para los controles.
Se sintetizaron 9NO_{2} (también denominada
como 9NC) y 9AC (Wani, M. C., Nicholas, A. W., Wall, M. E., ``Plant
Tumor Agents. 23. Synthesis and antileukemic Activity of
Camptothecin analogues, J. Med. Chem.,
2358-2363, 1986) a partir de CPT obtenida del
Institute of Materia Medica, Academia Sinica, Shanghai, China. Los
derivados se purificaron por cromatografía y se analizaron. Una
preparación de muestra típica para inyección IM o administración
por vía oral usando Intralipid 20 o aceite de semilla de algodón,
por ejemplo, incluye la dispersión del compuesto de ensayo por
sonicación (3 pulsos durante 30 segundos cada uno), en Intralipid
20 o aceite de semilla de algodón a la concentración convencional de
1 mg/ml, usando un Ultrasonic Processor, Model GE600 por Sonics and
Materials, Inc., CT. Se realizaron inyecciones intramusculares
mediante una aguja de calibre 27 (6,8 \mum) en los músculos
profundos de las extremidades posteriores de los ratones dos veces
por semana. Los animales recibieron hasta 70 de dichas inyecciones
consecutivamente sin sufrir reacciones adversas excepto por cierta
fibrosis local. Se realizaron inyecciones intravenosas usando
Intralipid 20 como agente de suspensión mediante una aguja de
calibre 30G (7,6 \mum) en una de las venas de la cola. No se
observó embolismo pulmonar tras más de 200 inyecciones.
La administración por vía oral se logró
mezclando las cantidades requeridas de fármacos en Intralipid 20 o
aceite de semilla de algodón con un complemento dietético
previamente autoclavado compuesto de pan de trigo completo saturado
con leche completa. Después, el complemento que contenía el fármaco
se mezcló minuciosamente para formar una pasta. A los ratones se
les suministró 1 g del complemento dietético que contenía la dosis
requerida de los fármacos una vez al día y, después, 5 g de pienso
de ratón autoclavado. (Con este régimen, los animales perdieron
inicialmente aproximadamente 4 g de los 30 g de peso corporal, pero
recuperaron 2 g en unos pocos días y se estabilizaron a este
nivel). Este régimen puede prolongarse indefinidamente. En realidad,
los ratones alimentados de esta forma (una ingesta calórica máxima
ligeramente inferior) estaban más sanos y sobrevivieron más tiempo
que los ratones alimentados ad libitum (Giovanella, B. C.,
Shepard, R. C., Stehlin, J. S., Venditti, J. M. y Abbott, B. J.
"Calorie restriction: Effect on growth of human tumors
heterotransplanted in nude mice". J. Natl. Cancer. Inst.
68: 249-257; 1982).
Para los experimentos y datos reflejados en las
Figuras 10-11 y un experimento en las Figuras
16-17, la administración por vía oral se efectuó
mediante la inyección de la mezcla del compuesto de CPT con aceite
de semilla de algodón directamente en el estómago (IS).
La Tabla 1 resume algunos de los resultados
obtenidos por este tratamiento con CPT y derivados de la misma.
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(Tabla pasa a página
siguiente)
La Figura 1a muestra la eficacia de CPT contra
el cáncer de mama humano cuando se administra por vía intramuscular.
La Figura 1b indica que ni siquiera una administración
intramuscular prolongada del compuesto tiene ningún efecto sobre el
peso corporal de los ratones a la dosificación de 4 mg/kg usando
Intralipid 20 como vehículo. La Figura 2 muestra los resultados
obtenidos mediante el tratamiento de un xenoinjerto de cáncer de
pulmón humano mediante administración por vía oral de CPT. Es
importante señalar que es posible administrar CPT en Intralipid 20
sin ninguna toxicidad a 8 mg/kg/día, que es el doble que una dosis
de 4 mg/kg/día, que ya fue suficiente para suprimir totalmente el
crecimiento tumoral. La Figura 3 compara la eficacia de la vía de
administración intramuscular frente a la intravenosa de CPT y del
derivado de sal sódica en experimentos uno al lado del otro. Puede
observarse que la sal sódica de CPT es completamente ineficaz con
respecto a su vía de administración y con respecto al vehículo
usado (Intralipid 20 o PBS). Además, la Figura 3 conduce a la
conclusión de que al comparar la administración por vía
intramuscular con la administración por vía intravenosa, la vía
intramuscular es la vía eficaz. En otras palabras, al observar la
Figura 3, la diferencia en la actividad anticancerígena de CPT
puede apreciarse cuando se compara la administración por vía
intravenosa con la administración por vía intramuscular y la forma
de CPT usada. De hecho, usando CPT Na^{+}, los inventores nunca
fueron capaces de erradicar xenoinjertos de cáncer humano, aun
cuando se usaron los tumores humanos más sensibles. El aumento de
la dosis de CPT Na^{+} sacó a relucir la toxicidad, causando
primero pérdida de peso y después la muerte de animales, sin lograr
la regresión total del tumor. Estos descubrimientos fueron muy
similares a los ensayos clínicos sin éxito de los años sesenta y
setenta que se han analizado anteriormente.
Las Figuras 4 y 5 muestran los resultados
obtenidos para cáncer pancreático LOV. Se trataron 7 ratones
desnudos por vía intramuscular con 2,5 mg/kg de peso corporal de
20(S)-CPT en aceite de semilla de algodón dos
veces por semana hasta el día 100. Se usaron seis ratones desnudos
adicionales como control (sólo aceite de semilla de algodón).
Después de 125 días, todos los ratones que
recibieron 20(S)-CPT sobrevivieron en
comparación con sólo dos de los seis ratones del grupo de
control.
Las Figuras 6 y 7 muestran los resultados
obtenidos para cáncer de vejiga VOL. Se trataron seis ratones
desnudos por vía intramuscular con 2,5 mg/kg de peso corporal de
20(S)-CPT en aceite de semilla de algodón dos
veces por semana durante 52 días. Se usaron seis ratones desnudos
adicionales como control (sólo aceite de semilla de algodón). Todos
los ratones de control habían muerto a día 46, mientras que todos
los ratones que recibieron 20(S)-CPT habían
sobrevivido cuando el experimento concluyó (día 52).
Las Figuras 8 y 9 muestran los resultados
obtenidos para cáncer de próstata PC-3. Se trataron
seis ratones desnudos por vía intramuscular con 2,5 mg/kg de peso
corporal de 20(S)-CPT en aceite de semilla de
algodón dos veces por semana durante un total de 17 tratamientos.
Se usaron seis ratones desnudos adicionales como control (sólo
aceite de semilla de algodón). Después del día 83, todos los ratones
habían sobrevivido excepto por un ratón que recibió
20(S)-CPT.
Las Figuras 10 y 11 muestran los resultados
obtenidos para un melanoma BRO. Se trataron cinco ratones desnudos
por vía intraestomacal con un 1 mg/kg de peso corporal de
20(S)-CPT en aceite de semilla de algodón al
día durante 5 días consecutivos con intervalos de 2 días sin
tratamiento (es decir, 5 días de tratamiento y después 2 días sin
tratamiento, y después 5 días de tratamiento y así sucesivamente).
Cinco ratones desnudos recibieron 2 mg/kg de peso corporal de
20(S)-CPT en aceite de semilla de algodón al
día durante dos días consecutivos con intervalos de 1 día sin
tratamiento. Cuatro grupos adicionales de cinco ratones cada uno
recibieron exactamente de la misma forma 9-NC o
9-AC y un grupo adicional fue de control (sólo
aceite de semilla de algodón), como se refleja en las Figuras 10 y
11 y en la Tabla 2.
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(Tabla pasa a página
siguiente)
Las Figuras 12 y 13 muestran los resultados
obtenidos para un osteosarcoma TEP. Se trataron cuatro ratones
desnudos por vía intramuscular con 2,5 mg/kg de peso corporal de
20(S)-CPT en aceite de semilla de algodón dos
veces por semana durante un total de 14 tratamientos. Se usaron tres
ratones desnudos adicionales como control (sólo aceite de semilla de
algodón). Después del día 70, todos los ratones habían sobrevivido
excepto por un ratón del grupo de control.
Las Figuras14 y 15 muestran los resultados de la
respuesta tumoral a 20(S)-CPT por tratamiento
de dos tamaños diferentes de tumores de cáncer de mama CLO. En un
grupo de 10 ratones desnudos, se dejó que el crecimiento del tumor
alcanzara un cm de tamaño antes del tratamiento. En otro grupo de
diez ratones desnudos, se dejó que el crecimiento del tumor
alcanzara más de 2 cm de tamaño antes del tratamiento. Después, cada
ratón de cada grupo se trató por vía intramuscular con 2,5 mg/kg de
peso corporal de 20(S)-CPT en aceite de
semilla de algodón dos veces por semana durante 93 días. Todos los
ratones habían sobrevivido cuando el experimento finalizó a día
104. El experimento demuestra que el tamaño tumoral influye en la
rapidez con la que 20(S)-CPT hace regresar
al tumor. En cada grupo, 20(S)-CPT no fue
tóxica para los ratones e hizo regresar eficazmente el tamaño
tumoral.
Es evidente, a partir de estos estudios, que la
CPT y sus derivados con el anillo de lactona cerrado han demostrado
que poseen un nivel sorprendente de actividad anticancerígena. Esto
se aplica tanto al abanico de tumores que abarcan como a la calidad
de las respuestas. El método, como se describe en este documento y
en la presente invención, ha sido capaz de bloquear completamente
el crecimiento y de hacer regresar totalmente xenoinjertos humanos
de carcinomas (de pulmón, de mama, de colon, de estómago, de
páncreas, de vejiga, de próstata, osteosarcoma y de ovario) y
melanomas malignos. Esto se ha logrado sin ninguna toxicidad
observable. Muchos de los mamíferos que se han tratado de forma
continua durante seis meses no han demostrado reacciones adversas ni
nuevo crecimiento del tumor que tuvieron una vez.
(No de la
invención)
Se reprodujo una cepa de ratones desnudos suizos
de gran fertilidad del NIH y se mantuvo libre de patógenos en un
laboratorio. Se heterotransplantaron carcinomas humanos de mama,
como se ha descrito anteriormente en el Ejemplo 1. Para el
experimento, se purificó CPT hasta una pureza del 99%, determinada
por HTLC. Se prepararon dos muestras de la siguiente forma:
1) Se mezclaron 7,5 mg de CPT con 1 ml de
sulfóxido de dimetilo (DMSO) y después de agitar durante un minuto,
se añadieron 4 ml de aceite de semilla de algodón y la mezcla se
transformó en una suspensión fina por sonicación usando un
Ultrasonic Processor Model 2200 (Branson Ultrasonics Corp., Danbury
CT 06810-1961) a 60ºC durante una hora para producir
una concentración convencional de 2,5 mg/kg/0,05 ml.
2) Se disolvieron 7,5 mg de CPT en 5 ml de DMSO
con la ayuda de sonicación, como se ha descrito anteriormente, para
una concentración final de 2,5 mg/kg/0,05 ml. Las dos mezclas de
control se prepararon mezclando aceite de semilla de algodón con
DMSO en una proporción de 4:1 y la segunda mezcla de control
consistía en DMSO solo.
Los parches para la aplicación por vía
transdérmica estaban constituidos por vendas transparentes de gasa
absorbente estéril de Johnson & Johnson (Skillman, N. J.
08558-9418) (3/4 pulgadas por 3 pulgadas -1,91 cm x
7,62 cm), que se retiraron de sus reversos adhesivos y se cortaron
en tercios con las dimensiones apropiadas de 16 mm (\pm1 mm) por
8 mm (\pm1 mm). Se añadieron las cantidades apropiadas de CPT
suspendida. Se anestesiaron ratones que tenían tumores con
avertina, compuesta a partir de una solución madre de 2,5 g de
tribromoetanol y 50 ml de alcohol terc-amílico
diluidos con agua destilada en una proporción de 1:30. Después de
haber mezclado esta solución, asegurándose de que estaba totalmente
disuelta, la mezcla se filtró después a través de un filtro de
jeringa estéril desechable (25 mm, 0,45 \mum) de Corning Glass
Works, Corning, N. Y. 14831. Para inducir el sueño durante la
duración de la cirugía (de 10 a 20 minutos) se inyectaron por vía I.
P. 0,8 ml/30 g de animal de esta solución. Mientras estaban
dormidos, la piel del dorso de los animales se juntó formando un
bolsillo, seguido de aplicación de grapas para cerrarla casi
completamente, excepto por una pequeña abertura a través de la cual
se insertó el parche. El parche, que se insertó lejos del tumor, se
reemplazó dos veces por semana usando el mismo procedimiento
anterior.
Con más detalles, y como se refleja en las
Figuras 16 y 17, se realizó el siguiente experimento.
(a) Se trataron cuatro ratones desnudos cada uno
con 2,5 mg/kg de peso corporal de 20(S)-CPT
en DMSO dos veces por semana, por medio de la colocación en el
bolsillo sin el uso de un parche.
(b) Se trataron tres ratones desnudos cada uno
con DMSO en un bolsillo como control ("bolsillo de DMSO de
control").
(c) Se trataron cuatro ratones desnudos cada uno
con 2,5 mg/kg de peso corporal de 20(S)-CPT
en DMSO una vez por semana, por medio de un bolsillo.
(d) Se trataron cuatro ratones desnudos cada uno
con DMSO en aceite de semilla de algodón en un parche que se insertó
en el bolsillo ("PARCHE DE CONTROL").
(e) Se trataron cuatro ratones desnudos cada uno
por vía intraestomacal con 2,0 mg/kg de peso corporal de
20(S)-CPT en un medio de DMSO/aceite de
semilla de algodón durante intervalos de dos días con un día sin
tratamiento entre medias (es decir, 2 días con tratamiento, después
un día sin tratamiento y así sucesivamente).
(f) Se trataron cuatro ratones desnudos cada uno
con 5,0 mg/kg de peso corporal de 20(S)-CPT
en un medio de DMSO/aceite de semilla de algodón dos veces por
semana, por medio de un parche insertado en el bolsillo.
(g) Se trataron tres ratones desnudos cada uno
con 5,0 mg/kg de peso corporal de 20(S)-CPT
en un medio de DMSO/aceite de semilla de algodón una vez por semana,
por medio de un parche insertado en el bolsillo.
El experimento se concluyó a día 41. Los índices
de supervivencia fueron los siguientes:
(a) sobrevivieron cuatro
(b) sobrevivieron tres
(c) sobrevivieron tres de cuatro
(d) sobrevivieron cuatro
(e) sobrevivieron cuatro
(f) sobrevivieron cuatro
(g) sobrevivieron tres.
Como puede observarse a partir de las Figuras 16
y 17, el peso corporal de los animales se afecta más por la vía
oral (I. S.) que por la vía transcutánea o transdérmica, aunque
ninguno de los animales de ningún grupo demostraron ninguna
toxicidad visual. Además, cuando se observó el tamaño tumoral, puede
señalarse que tanto la vía de aplicación oral como la transdérmica
demostraron buenos resultados de regresión tumoral.
La diferencia en la aplicación de CPT en un
medio de DMSO frente a DMSO/aceite de semilla de algodón demuestra
que existe cierta dependencia del tipo de parche usado en los
experimentos y que pueden realizarse modificaciones en el sistema
de aplicación en las que el parche demostrará resultados superiores
a la vía oral.
Se realizaron experimentos similares en
procedimiento al Ejemplo 2 descrito anteriormente en los que había
cuatro ratones en cada grupo de ensayo. Un grupo de control recibió
un parche transdérmico que contenía sólo aceite de semilla de
algodón. Un grupo de cuatro ratones recibió 9-NC por
medios intraestomacales. Esto se logró porque los ratones
recibieron el fármaco por inyección del fármaco disuelto en aceite
de semilla de algodón directamente en el estomago, que es
equivalente a una vía oral en humanos. La dosis para este grupo fue
de 2 mg/kg una vez al día durante tres días, seguida de un día de
descanso, y después tres días de tratamiento y así sucesivamente.
Dos de los cuatro ratones no sobrevivieron a este tratamiento. En
los días 26-33 del experimento, no se administró
ninguna dosificación debido a las reacciones adversas de toxicidad.
El día 34, volvió a comenzar el tratamiento con una dosificación
menor de 1,5 mg/kg. Véanse las Figuras 18 y 19.
Otro grupo de cuatro ratones recibió
9-NC a una dosis de 5 mg/kg, que fue la dosificación
total en la almohadilla transdérmica que se cambió dos veces por
semana. La vía transdérmica se efectuó por administración a los
animales del fármaco por aplicación de una almohadilla, de tipo
tirita, en la piel. La almohadilla estaba compuesta por un algodón
de material absorbente que contenía el fármaco disuelto en DMSO al
20% y aceite de semilla de algodón al 80%. La dosificación es la
cantidad total en la almohadilla. La almohadilla se colocó en el
ratón en un pliegue de la piel grapado con grapas quirúrgicas. Todos
los ratones del grupo sobrevivieron a este tratamiento. Véanse las
Figuras 18 y 19.
Otro grupo de cuatro ratones recibió
9-NC a una dosis de 5 mg/kg tres veces por semana
por medios transdérmicos, como se han descrito anteriormente, y
otro grupo de cuatro ratones recibió 9-NC a una
dosis de 7,5 mg/kg dos veces por semana por medios transdérmicos,
como se han descrito anteriormente. (No se muestra en los gráficos).
Todos los ratones de cada uno de los tres grupos sobrevivieron.
Como pude observarse en la Figura 18, en base al
índice de supervivencia así como a la pérdida de peso, la vía
transdérmica es claramente menos tóxica. Además, como se refleja en
la Figura 19 que muestra la regresión del tamaño tumoral para estos
grupos, la vía transdérmica demostró ser eficaz.
En base a estos datos de estos Ejemplos, está
claro que la vía de administración es importante y, en particular,
que la vía de administración transdérmica es inesperadamente menos
tóxica que la vía oral de administración que se consideraba
anteriormente como una de las mejores vías de administración por su
toxicidad y eficacia.
Claims (6)
1. Uso de un agente que es un compuesto de
camptotecina insoluble en agua que es;
9-nitro-20(S)-camptotecina
[9-nitro-20(S)-CPT],
en la fabricación de un medicamento para el tratamiento del cáncer
de colon en un mamífero, que comprende la administración por vía
transdérmica, intramuscular u oral de dicho agente.
2. Uso de acuerdo con la reivindicación 1, en el
que el tratamiento es de cáncer de colon en un ser humano.
3. Uso de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2,
en el que el tratamiento comprende la administración por vía
transdérmica.
4. Uso de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2,
en el que el tratamiento comprende la administración por vía
intramuscular.
5. Uso de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2,
en la que el tratamiento comprende la administración por vía
oral.
6. Uso, de acuerdo con la reivindicación 1, de
un compuesto de camptotecina insoluble en agua que es
9-nitro-20(S)-camptotecina
en la fabricación de un medicamento adaptado para administración por
vía oral, para el tratamiento o retraso de la evolución del cáncer
de colon en un mamífero y en el que dicho medicamento se adapta para
administración usando un régimen de tratamiento con dicho compuesto
durante 5 días consecutivos y con intervalos de 2 días consecutivos
sin tratamiento.
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