ES2332160T3 - Derivados de camptotecina para la utilizacion en el tratamiento del cancer. - Google Patents
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Abstract
SE PRESENTAN DERIVADOS DE CAMPTOTECINA Y QUE QUEDAN REPRESENTADOS POR LA FORMULA GENERAL (I), EN LA QUE CUANDO R 2 ES H, R 1 ES UN GRUPO ALQUILO C 2 - C 4 , UN GRUPO ALQUILO C 6 - C 15 , UN GRUPO CICLOALQUILO C 3 - C 8 , UN GRUPO ALQUENILO C 2 - C 15 O UN GRUPO EPOXI C 2 - C 15 ; Y CUANDO R 2 ES UN GRUPO NITRO, R 1 ES UN GRUPO ALQUILO C 1 - C 15 , UN GRUPO ALQUENILO C 2 - C 15 , UN GRUPO CICLOALQUILO C 3 - C 8 , O UN GRUPO EPOXI. TAMBIEN SE PRESENTAN PROCESOS PARA LA PRODUCCION DE ESTOS DERIVADOS Y PARA EL USO DE LOS MISMOS EN EL TRATAMIENTO DEL CANCER.
Description
Derivados de camptotecina para la utilización en
el tratamiento del cáncer.
La presente invención se refiere a derivados de
camptotecina, preferentemente que presentan baja toxicidad, y a la
utilización de dichos derivados para el tratamiento del cáncer. Las
divulgaciones de todos los documentos a los que se hace referencia
en la presente solicitud se incorporan en la presente memoria como
referencia en su totalidad.
La camptotecina, un alcaloide citotóxico aislado
por primera vez a partir de la madera y la corteza de Camptotheca
acuminata (Nyssaceae) por Wall y colaboradores (J. Am.
Chem. Soc. 88:3888, 1966), se ha demostrado que presenta actividad
antitumoral contra el sistema de la leucemia L 1210 del ratón. La
estructura de la camptotecina, un alcaloide que presenta un grupo
alcaloide indol común (Heckendorf et al., J. Org. Chem.
41:2045, 1976) se muestra a continuación, denominado fórmula
(X).
Dicho compuesto presenta un sistema de anillos
pentacíclicos con un único centro asimétrico en el anillo E con una
configuración 20(S). El sistema de anillos pentacíclicos
incluye un grupo
pirrolo[3,4-b]quinolina (anillos A, B
y C), una piridona conjugada (anillo D) y una lactona de seis
elementos (anillo E) con un grupo
\alpha-hidroxilo. La camptotecina ha despertado
gran interés desde el momento de su aislamiento inicial, debido a
su notable actividad en el sistema L 1210 de leucemia de ratón. Los
primeros datos sobre la actividad antitumoral de la camptotecina se
obtuvieron mediante la utilización de tumores experimentalmente
transplantados, tales como la leucemia L 1210 en el ratón, o el
tumor Walker 256 en la rata (Chem. Rev. 223:385, 1973; Cancer
Treat. Rep. 60:1007, 1967). Los estudios clínicos posteriores
demostraron que dicho compuesto no podía utilizarse como agente
anticáncer in vivo debido a su elevada toxicidad. La
camptotecina misma es insoluble en agua. Por lo tanto, inicialmente
la camptotecina se había evaluado clínicamente en forma de una sal
carboxilato sódico soluble en agua. Esta forma de la camptotecina
produce toxicidad severa y aparentemente carecía de actividad
anticáncer (Gottlieb et al., Cancer Chemother. Rep. 54:461,
1970, y 56:95, 1972; Muggia et al., Cancer Chemother. Rep.
56:515, 1972; Moertel et al., Cancer Chemother. Rep. 56:95,
1972, y Schaeppi et al., Cancer Chemother. Rep. 5:25, 1974).
Estos resultados provocaron la interrupción de los ensayos de fase
II. La evaluación continua de dicho agente demostró que la sal
carboxilato sódico sólo presenta el 10% de la potencia de la
camptotecina nativa, que presenta el anillo lactona cerrado intacto
(Wall et al., en: International Symposium on Biochemistry
And Physiology of The Alkaloids, Mothes et al., editores,
Academie - Verlag, Berlín, 77, 1969; Giovanella et al.,
Cancer Res. 51:3052, 1991). Además, se han establecido importantes
parámetros para la actividad antitumoral en la familia de la
camptotecina (Wall et al., Ann. Rev. Pharmacol. Toxicol.
17:117, 1977). Estos resul-
tados indican que el anillo lactona E intacto y el grupo \alpha-hidroxilo resultan esenciales para la actividad antitumoral.
tados indican que el anillo lactona E intacto y el grupo \alpha-hidroxilo resultan esenciales para la actividad antitumoral.
En 1989, Giovanella et al. encontraron
que algunos de los derivados no solubles en agua de la camptotecina
presentaban una actividad antitumoral elevada contra el xenoinjerto
de tumores humanos (Giovanella et al., Science 246:1046,
1989). También se ha demostrado que la administración de
camptotecina con el anillo lactona cerrado es superior a las
inyecciones de sal carboxilato soluble en agua (Giovanella et
al., Cancer Res. 51:3052, 1991). Estos resultados confirmaron
adicionalmente la importancia de un anillo lactona intacto.
Existe una clara necesidad de modificar la
20(S)-camptotecina ("CPT") para permitir
que la forma lactona permanezca más tiempo en el cuerpo,
conservando simultáneamente los elementos estructurales (es decir el
20-hidroxilo y el anillo lactona E) que resultan
esenciales para la actividad antitumoral de la misma.
La apertura de anillo de la CPT conduce a una
actividad anticáncer más potente en ratones que en seres humanos.
En efecto, la CPT administrada intramuscularmente ("i.m."),
subcutáneamente ("s.c.") e intraestomacalmente ("i.s.")
ha demostrado ser un agente anticáncer muy potente contra tumores
humanos en ratones, es decir, en el caso de que crezcan como
xenotransplantes en ratones desnudos (Giovanella et al.,
Cancer Res. 51:3052, 1991). Sin embargo, al tratar tumores con CPT
en seres humanos, se observó un grado más bajo de actividad
anticáncer en seres humanos que en ratones (Stehlin et al.,
en: Camptothecins: New Anticancer Agents, 1995, CRC Press, páginas
59 a 65).
Se observó el mismo fenómeno con otros derivados
de CPT. En ratones, se ha demostrado que la
9-nitrocamptotecina ("9NC") es 2 a 3 veces más
potente que la CPT contra xenoinjertos tumorales humanos, provocando
la erradicación total de todos los tumores humanos tratados
(Pantazis et al., Cancer Res. 53:1577, 1993; Pantazis et
al., Int. J. Cancer 53:863, 1995).
Los estudios farmacológicos han demostrado que
la mayor parte (57%) del fármaco 9-NC presente en el
plasma tras la administración i.s. se encuentra en forma de lactona
cerrada (fig. 3). Los estudios farmacológicos sobre los niveles
plasmáticos de 9-NC tras la administración oral en
pacientes de ensayo clínico de fase I han demostrado que, de
promedio, sólo \sim3% del fármaco presente se encuentra en forma
de lactona cerrada (figs. 4 y 5).
Concordando perfectamente con dichos resultados,
las respuestas clínicas en dicho grupo de pacientes, aunque más
altas que las obtenidas con CPT, todavía son muy inferiores a los
resultados obtenidos en ratones (32/32 regresiones completas de
tumores en ratones, frente a 2/32 en seres humanos). Nuevamente,
existe claramente una fuerte necesidad de una modificación que
enlentezca y retrase la apertura del anillo lactona tras su entrada
en la circulación sanguínea.
Se han realizado varios intentos para
proporcionar derivados más activos de la camptotecina, aunque no se
ha dado a conocer que ninguno de ellos pueda retrasar la apertura
del anillo lactona E.
Por consiguiente, es un objetivo de la presente
invención proporcionar nuevos derivados de CPT que sean agentes
antitumorales eficaces, preferentemente útiles para las vías oral e
intramuscular de administración de fármaco.
Es otro objetivo de la presente invención
proporcionar nuevos derivados activos de CPT que prolonguen la
apertura del anillo lactona E, lo que provoca que la actividad
antitumoral sea más prolongada que la de su análogo parental, la
CPT.
Todavía otro objetivo de la presente invención
es proporcionar nuevos derivados de CPT que conserven una actividad
antitumoral significativa, al igual que el compuesto parental, CPT,
y que presenten una toxicidad mucho menor que su compuesto
parental.
Todavía otro objetivo de la presente invención
es proporcionar nuevos derivados de CPT que presenten buena
absorbabilidad en el cuerpo vivo.
Es un objetivo adicional de la presente
invención proporcionar nuevos derivados de CPT que conserven
intactos el anillo lactona E y el grupo
20-hidroxilo, los cuales resultan importantes para
la actividad antitumoral.
Todavía otro objetivo de la presente invención
es proporcionar un método para preparar derivados de CPT.
Se proporcionan objetivos y ventajas adicionales
de la presente invención en una parte de la descripción siguiente,
y en parte resultarán evidentes a partir de la descripción, o se
pondrán de manifiesto mediante la práctica de la presente
invención. Los objetivos y ventajas de la presente invención se
realizarán y alcanzarán mediante los elementos y combinaciones
particularmente indicados en las reivindicaciones adjuntas.
Para alcanzar los objetivos y de acuerdo con el
propósito de la presente invención, según las realizaciones y según
se describe ampliamente en la presente memoria, la presente
invención se refiere a un compuesto de fórmula (I):
en la que R_{1} es un grupo
alquilo C_{2}-C_{4}, y R_{2} es
H.
Asimismo, la invención se refiere a un uso
médico para el tratamiento de tumores malignos en un mamífero y
comprende administrar una cantidad eficaz de uno o más de los
compuestos anteriormente indicados.
La fig. 1 es un gráfico que muestra la presencia
de CPT en la forma lactona cerrada en ratones tras la administración
intraestomacal.
La fig. 2 es un gráfico que muestra la cantidad
de CPT y su forma lactona cerrada en un ser humano tras la
administración oral.
La fig. 3 es un gráfico de la cantidad de
9-nitrocamptotecina (compuesto comparativo) y su
anillo lactona cerrado en un ratón tras la administración oral.
Las figs. 4 y 5 muestran la cantidad de
9-nitrocamptotecina (compuesto comparativo) y su
anillo lactona cerrado en pacientes de ensayo clínico que habían
recibido la dosis por vía oral.
La fig. 6 es un gráfico que representa la
actividad antitumoral del propionato de
20(S)-camptotecina en un carcinoma mamario
humano CLO implantado en ratones desnudos.
La fig. 7 es un gráfico que muestra la presencia
de propionato de 20(S)-camptotecina y su
forma anillo lactona cerrada en plasma humano tras la
administración oral.
La fig. 8 es un gráfico que muestra la presencia
de 20-O-propionato de
9-nitrocamptotecina en un paciente que había
recibido el compuesto por vía oral.
Los estudios de metabolismo de la camptotecina
en plasma humano realizados en el laboratorio demuestran que el
único metabolito detectado es la sal carboxilato sódico de anillo
abierto que resulta tóxica y es inactiva. La medición de la
farmacocinética de la CPT en el plasma humano indica que la vida
media del fármaco con lactona intacta es de 30 minutos. Estos
resultados implican que el fármaco perderá 90% de su actividad y
presentará una gran toxicidad en un tiempo muy corto tras su
administración en el paciente.
Los estudios farmacológicos comparativos en
ratones y seres humanos han demostrado que en ratones la mayor
parte de la CPT presente en el plasma tras la administración
intraestomacal es de la forma lactona cerrada (fig. 1),
aproximadamente 54% del área bajo la curva. Por el contrario, en
seres humanos, sólo aproximadamente 0,4% del área bajo la curva
tras la administración oral de la CPT se encuentra en la forma de
anillo cerrado lactona (fig. 2).
Dicha diferencia entre el ratón y el ser humano
está provocada por el hecho de que, aunque el pH sanguíneo del
ratón y del ser humano es igual, es decir 7,4, la albúmina humana,
que cataliza la conversión de la CPT en su sal sódica, es 100 veces
más eficiente en este proceso que la albúmina de ratón (Mi y Burke,
Biochem. 33:12540, 1994).
Según la presente invención, la CPT se convierte
en moléculas más liposolubles, en lo sucesivo también denominadas
profármacos. Al administrarse por vía oral, los profármacos se
introducen rápidamente en el flujo sanguíneo de los pacientes y se
convierten fácilmente en el compuesto parental en el cuerpo.
La conversión de los profármacos en el compuesto
parental, la CPT, se encuentra mediada por un grupo de enzimas
denominado esterasas, que se encuentran presentes en el cuerpo de
muchos animales, incluyendo el ser humano. Debido a que los
profármacos se distribuyen rápidamente en todo el cuerpo en un
periodo de tiempo corto tras la administración, estos compuestos se
encuentran presentes a una concentración muy baja en el momento en
que experimentan la
hidrólisis enzimática por la que se libera la camptotecina parental, evitando que la CPT precipite en el flujo sanguíneo.
hidrólisis enzimática por la que se libera la camptotecina parental, evitando que la CPT precipite en el flujo sanguíneo.
En un intento de sintetizar nuevos derivados de
CPT de toxicidad extremadamente reducida que mantuviesen
simultáneamente su actividad antitumoral inherente, los presentes
inventores llevaron a cabo una reacción de acilación de la
camptotecina con diversos ácidos orgánicos, cloruros de ácido
orgánico y anhídridos de ácido orgánico. Se han obtenido varios
nuevos derivados de la camptotecina. Se caracterizan por la fórmula
I mostrada a continuación:
en la que R_{2} es H. R_{1} en
la fórmula I representa un grupo alquilo
C_{2}-C_{4}.
Preferentemente R_{1} es CH_{2}CH_{3},
CH_{2}CH_{2}CH_{3} o CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{3}.
Los derivados preferentes muestran una actividad
antitumoral significativa con una toxicidad mucho menor que su
camptotecina parental, CPT. Se recogieron datos experimentales de
animales para estos nuevos derivados. El
20(S)-propionato de camptotecina (en el que
R_{1} es etilo y R_{2} es H) se denomina Profármaco 2 y se
presenta como ejemplo para dar a conocer algunos datos de
experimentos in vivo. La fig. 6 representa la actividad
antitumoral de dicho compuesto a diferentes dosis frente a carcinoma
mamario humano (CLO) implantado en ratones desnudos. La Tabla 1
representa la toxicidad de dicho compuesto frente a ratones desnudos
a diferentes dosis. Se registran los cambios de peso corporal de
los ratones durante el tiempo. No se produjeron pérdidas de peso
corporal de los ratones durante el periodo experimental.
\vskip1.000000\baselineskip
La medición de la farmacocinética del Profármaco
2, el 20(S)-propionato de camptotecina,
muestra que el anillo lactona permaneció intacto en el plasma
humano durante mucho más tiempo que la camptotecina parental, CPT.
La Tabla 2 representa este resultado.
\vskip1.000000\baselineskip
Tal como se indica en las tablas, se ha
conseguido incrementar la vida biológica del anillo lactona cerrado.
Tal como se muestra en la fig. 2, el % de CPT presente en la forma
lactona cerrada en sangre humana tras la administración oral es
0,4%. El análogo de la misma, el 20-(S)-propionato,
bajo condiciones similares alcanza 2,8% (fig. 6), un incremento de
siete veces. Este compuesto muestra actividad antitumoral contra
xenoinjertos tumorales humanos y una falta excepcional de
toxicidad, incluso a dosis enormes en el ratón. Resultan todavía
más inesperados los resultados obtenidos con 9-NC.
Tal como se muestra en las figs. 4 y 5, tras la administración oral
de este compuesto, sólo \sim3% del mismo se encontraba presente en
el plasma en forma de lactona. Al preparar su análogo, el
Profármaco 11 (compuesto comparativo) (en el que R_{1} es etilo y
R_{2} es NO_{2}) y administrarlo oralmente en el paciente, la
forma lactona constituía 68,7% del total, un incremento de más de
veinte veces (fig. 8). Este compuesto también mostraba una actividad
antitumoral contra xenoinjertos de tumores humanos en ratones
desnudos incluso más alta que el análogo de camptotecina Profármaco
2, en el que R_{1} es etilo y R_{2} es H, y con toxicidad muy
baja.
Los compuestos de la presente invención pueden
prepararse de la manera siguiente: puede hacerse reaccionar
20(S)-camptotecina con anhídridos orgánicos
en piridina, por ejemplo. En particular, el anhídrido se mezcla con
piridina en una proporción aproximada de 1:1, proporcionando una
solución homogénea a la que se añadió la totalidad de la
20(S)-camptotecina de una vez. La mezcla se
agitó bajo una atmósfera durante 24 a 48 horas. Al final del tiempo
de reacción, la mezcla se vertió sobre una cantidad determinada de
éter de petróleo bajo agitación. El producto, precipitado del éter
de petróleo, se recogió mediante filtración y se lavó con éter de
petróleo varias veces. La pureza del producto mediante este
procedimiento habitualmente es de 98% (análisis de HPLC). Este
procedimiento resulta aplicable a todos los compuestos de la
presente invención.
Los compuestos de la presente invención resultan
eficaces para tratar tumores malignos en un mamífero. Los
compuestos de la presente invención pueden administrarse de
cualquier modo conocido por el experto en la materia.
Preferentemente, los compuestos se administran por vía
intramuscular, oral o transdérmica.
Tal como se utiliza en la presente memoria, la
expresión "tumor maligno" pretende incluir todas las formas de
carcinoma, sarcoma y melanoma humanos que se producen en formas
pobremente, moderadamente y muy diferenciadas.
Durante el tratamiento o el retardo de los
tumores malignos en mamíferos, se administraron los derivados de
CPT anteriormente indicados de la presente invención por medios
conocidos por el experto en la materia, y preferentemente se
administraron por vía intramuscular, transdérmica u oral utilizando
métodos comúnmente conocidos, por ejemplo cápsulas de gelatina para
la administración oral, así como formulaciones tales como
microsuspensiones en lípidos y en emulsiones similares a lípidos
(por ejemplo Intralipid 20, aceite de semilla de algodón y aceite
de cacahuete) para la administración intramuscular y la inclusión en
pellets de colesterol para la administración subcutánea de
largo
plazo.
plazo.
Tal como se utiliza en la presente memoria, la
expresión "cantidad eficaz" de derivados de CPT de la presente
invención pretende referirse a aquella cantidad del compuesto que
inhibirá o retardará el crecimiento del cáncer, o eliminará células
malignas y provocará la regresión y la paliación de los tumores
malignos, es decir, reducirá el volumen o el tamaño de dichos
tumores o eliminará el tumor por completo.
En el caso de los mamíferos, incluyendo el ser
humano, las cantidades eficaces pueden administrarse basándose en
el área de superficie corporal. Las interrelaciones de dosis varían
para animales de diferente tamaño y especie, y en el caso del ser
humano (en mg/m^{2} de superficie corporal) se describe en E.J.
Freireich et al., Cancer Chemother. Rep. 50(4):219,
1996. El área de superficie corporal puede determinarse
aproximadamente a partir de la altura y el peso de un individuo
(ver, por ejemplo, Scientific Tables, Geigy Pharmaceuticals,
Ardsley, N.Y., páginas 537-538, 1970). Una cantidad
eficaz de los compuestos de camptotecina de la presente invención
puede encontrarse comprendida entre aproximadamente 1,25 mg/m^{2}
y aproximadamente 31,3 mg/m^{2} de superficie corporal al
día.
Las cantidades o dosis eficaces preferentes de
derivados de CPT o profármacos de la presente invención en ratones
se encuentran comprendidas entre aproximadamente 1 y aproximadamente
4 mg de profármaco/kg de peso corporal dos veces por semana para
una vía intramuscular y entre aproximadamente 0,75 y aproximadamente
1,5 mg de profármaco/kg/día para la vía oral. Las cantidades o
dosis eficaces de derivados de CPT o de profármacos de la presente
invención en ratones se encuentran comprendidas, por ejemplo, entre
aproximadamente 1,5 y aproximadamente 10 mg/kg/semana de profármaco
para la vía transdérmica. Para todas las vías de administración
puede modificarse la programación exacta de la administración de
las dosis para conseguir resultados óptimos. Generalmente, al
utilizar Intralipid 20 como el portador para el derivado de CPT, la
dosis real de derivado de CPT que alcanza el paciente será menor.
Ello se debe a que se produce cierta pérdida de derivado de CPT en
las paredes de las jeringas, agujas y recipientes de preparación,
que es prevalente en el caso de la suspensión de Intralipid 20. Al
utilizar un portador, tal como aceite de semilla de algodón, la
pérdida anteriormente indicada no es tan prevalente debido a que el
derivado de CPT no se adhiere tanto a las superficies de las
jeringas, etc. Por ejemplo y preferentemente, se ha encontrado que,
de manera general, aproximadamente 2,5 mg de profármaco/kg de peso
corporal dos veces por semana utilizando aceite de semilla de
algodón, administrados por una vía intramuscular, proporcionarán la
misma cantidad al paciente que 4,0 mg de profármaco/kg de peso
corporal dos veces por semana utilizando Intralipid 20 como
portador. Generalmente se añaden entre aproximadamente 1 mg y
aproximadamente 4 mg de derivado de CPT a un volumen de entre
aproximadamente 0,1 ml y aproximadamente 1 ml de portador.
Otra característica importante del uso médico
proporcionado por la presente invención se refiere a la toxicidad
global relativamente reducida o aparentemente nula que presentan los
derivados de CPT administrados de acuerdo con las enseñanzas de la
presente invención. La toxicidad total puede evaluarse aplicando
diversos criterios. Por ejemplo, la pérdida de peso corporal en un
sujeto superior a 10% del peso corporal inicialmente registrado (es
decir, antes del tratamiento) puede considerarse un indicio de
toxicidad. Además, la pérdida de movilidad y actividad globales y
los síntomas de diarrea o de cistitis en un sujeto también pueden
interpretarse como indicativos de toxicidad. En uno de los ejemplos
siguientes, se evaluó la toxicidad total de los compuestos de
camptotecina de la presente invención.
Los compuestos de la presente invención pueden
administrarse en combinación con portadores o diluyentes
farmacéuticamente aceptables, tales como Intralipid 10 ó 20 o
aceites naturales, u otros emulsionantes adecuados para los
compuestos lipofílicos.
Otro uso médico de la administración de los
compuestos de la presente invención se lleva a cabo por vía
transdérmica o transcutánea. Un ejemplo de dicha realización es la
utilización de un parche. En particular, puede prepararse un parche
con una suspensión fina de un compuesto dado a conocer en la
presente solicitud, por ejemplo en dimetilsulfóxido (DMSO) o en una
mezcla de DMSO con aceite de semilla de algodón, y se hacen entrar
en contacto con la piel del mamífero que presenta un tumor, lejos
del sitio donde se localiza el mismo, dentro de una bolsa en la
piel. Otros medios o mezclas de la misma con otros solventes y
soporte sólidos funcionarían igualmente bien. El parche puede
contener el derivado de CPT de la presente invención en forma de una
solución o suspensión. A continuación, el parche puede aplicarse en
la piel del paciente, por ejemplo mediante inserción del mismo en
una bolsa en la piel del paciente formada mediante plegando y
sujetando la piel con suturas, grapas u otros dispositivos de
sujeción. Esta bolsa debería utilizarse de manera que se garantizase
el contacto continuo con la piel sin interferencia por parte del
mamífero. Aparte de utilizar una bolsa en la piel, puede utilizarse
cualquier dispositivo que garantice la colocación firme del parche
en contacto con la piel. Por ejemplo, podría utilizarse una venda
adhesiva para sujetar el parche sobre la piel.
Se introdujo todo el material de vidrio
utilizado en los ejemplos en un horno a una temperatura de entre
80ºC y 100ºC durante como mínimo 2 horas antes de su utilización.
Se obtuvieron los puntos de fusión no corregidos con un aparato de
punto de fusión MEL-TEMP. Se obtuvieron los
espectros RMN de ^{1}H y de ^{13}C a 270,05 MHz con un
espectrómetro de RMN JEOL GX-270 WB. Los
desplazamientos químicos se informan en partes por millón (escala
\delta) utilizando tetrametilsilano como estándar interno. Al
informar los datos de RMN, se utilizaron las abreviaturas
siguientes: constantes de acoplamiento en herzios (J), singulete
(s), doblete (d), triplete (t), singulete ancho (brs), multiplete
(m), etc. Los espectros se registraron utilizando un espectrómetro
de masas VG ZAB-SEQ (VG Analytical Co., Inglaterra)
con una resolución de 10.000. El sistema de numeración utilizado
para representar la RMN para la parte camptotecina se muestra en la
fórmula (X). La numeración de la cadena lateral se muestra a
continuación:
Se mezclaron 25 ml de anhídrido de ácido
propiónico y 20 ml de piridina en un matraz de 100 ml de fondo
redondo. En esta solución se suspendieron 2,0 g de la camptotecina
inicial. La mezcla se agitó a una temperatura de 40ºC \pm 5ºC
durante 48 horas. Tras enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de
reacción se vertió en 400 ml de éter de petróleo bajo agitación. El
producto precipitado del éter de petróleo se recogió mediante
filtración y se lavó con 150 ml de éter de petróleo (50 ml x 3).
Tras secar al aire durante 1 hora, se obtuvieron 2,17 g de unos
polvos blancos. La pureza del producto medida mediante HPLC era de
98%. Rendimiento: 94%, p.f.: 250ºC a 252ºC (dec.). RMN ^{1}H en
CDCl_{3}: 0,98 (3H, t, J=7,5 Hz, 19 protones de metilo), 1,17 (3H,
t, J=7,51 Hz, 24 protones de metilo), 2,12-2,34 (2H,
m, 18 protones de metileno), 2,48-2,58 (2H, m, 23
protones de metilo), 5,29 (2H, s, 5 protones de metileno),
5,39-5,72 (2H, dd, J=17,12, 17,12 Hz, 17 protones de
metileno), 7,23 (1H, s, 14 - H), 7,68 (1H, t, J=6,96 Hz,
10-H), 7,84 (1H, t, J=6,96 Hz,
11-H), 7,95 (1H, d, J=8,43 Hz, 9-H),
8,23 (1H, d, J=8,06 Hz, 12-H), 8,40 (1H, s,
7-H); RMN ^{1}H en TFA: 1,18 (3H, t, J=7,5 Hz, 19
protones de metilo), 1,32 (3H, t, J=7,30 Hz, 24 protones de
metilo), 2,30-2,80 (4H, m, 18 y 23 grupos metileno),
5,60-6,10 (4H, s+dd a 5,86 para 5 protones de
metileno, dd con J=18,96, 18,32 Hz para 17 protones de metileno),
7,99 (1H, s, 14H), 8,19 (1H, t, J=8,06 Hz, 10-H),
8,20-8,46 (2H, m, 9-H y
11-H), 8,54 (1H, d, J=8,79 Hz,
12-H), 9,43 (1H, s, 7-H); RMN
^{13}C (TFA): 7,42 (C19), 8,55 (C24), 28,61 (C18), 33,07 (C23),
53,14 (C5), 68,77 (C17), 78,31 (C20), 105,68, 113,19, 117,35,
125,87, 131,23, 132,59, 133,40, 139,30, 139,89, 140,78, 144,62,
147,00, 149,43 (C2, C3, C6-C16, C16a), 172,50,
179,76 (C21, C22); masa m/e (intensidad relativa): 405
[(M+H)^{+}, 100%], 404 (M^{+}, 15%), 331
[(M-CH_{3}CH_{2}COO), 17%], 317
[(M-C_{2}H_{5}COO-CH_{3}+H),
10%], 303 [(M-C_{2}H_{5}COO-CO),
15%], 287
[(M-C_{2}H_{5}COO-CO_{2}),
9%], 261 (9%).
Mediante la utilización de 20 ml de anhídrido
butírico, 18 ml de piridina y 1,61 g de camptotecina, se llevó a
cabo la reacción de la misma manera que en el Ejemplo 1, obteniendo
1,77 g del compuesto del título en forma de unos polvos parduzcos,
rendimiento: 92%, p.f.: 225ºC a 227ºC (dec.). RMN ^{1}H en
CDCl_{3}: 0,98 (6H, t, J=7,51 Hz, 19 y 25 grupos metilo),
1,65-1,74 (2H, m, 24 protones de metileno),
2,14-2,30 (2H, m, 18 protones de metileno),
2,44-2,51 (2H, m, 23 protones de metileno), 5,29
(2H, s, 5 protones de metileno), 5,38-5,71 (2H, dd,
J=17,59, 17,59 Hz, 17 protones de metileno), 7,23 (1H, s,
14-H), 7,68 (1H, t, J=8,06 Hz,
10-H), 7,84 (1H, t, J=7,96 Hz,
11-H), 7,95 (1H, d, J=6,96 Hz, 9-H),
8,23 (1H, d, J=8,06 Hz, 12-H), 8,40 (1H, s,
7-H); RMN ^{1}H en TFA: 0,75-1,15
(6H, m, 19 y 25 grupos metilo), 1,70-1,80 (2H, m, 24
protones de metileno), 2,10-2,80 (4H, m, 18 y 23
grupos metileno), 5,50-6,00 (4H, s+dd, s a 5,73 para
5 protones de metileno, dd para 17 protones de metileno), 7,86 (1H,
s, 14-H), 8,05 (1H, s, 10-H), 8,30
(2H, brs, 9-H y 11-H), 8,40 (1H, s,
12-H), 9,30 (1H, s, 7-H); RMN
^{13}C (TFA): 7,23 (C 19), 13,20 (C25), 19,20 (C24), 32,91 (C18),
36,91 (C23), 52,96 (C5), 68,58 (C17), 78,00 (C20), 105,56, 113,40,
113,50, 117,00, 117,10, 131,00, 132,40, 133,16, 139,06, 139,15,
140,00, 144,36, 146,90, 149,40 (C2, C3, C6-C16,
C16a), 172,50, 178,00 (C12, C22); masa m/e (intensidad relativa):
419 [(M+H)^{+}, 100%], 331
[(M-C_{3}H_{7}COO), 17%], 303
[(M-C_{3}H_{7}COO-CO), 13%],
287 [(M-C_{3}H_{7}COO-CO_{2}),
8%], 273 (2%), 261 (3%).
Los derivados de camptotecina de la presente
invención pueden administrarse por vía oral en un paciente que
sufre de cáncer a una tasa de dosificación que proporcione una dosis
de camptotecina comprendida entre aproximadamente 1 y 20 mg/kg de
peso corporal. Los compuestos pueden administrarse en una secuencia
de dosis, por ejemplo una dosis cada tres semanas. La terapia puede
repetirse hasta detener una progresión definida de la
enfermedad.
Claims (5)
1. Compuesto que presenta la fórmula (I):
en la que R_{1} es un grupo
alquilo C_{2}-C_{4} y R_{2} es
H.
2. Compuesto según la reivindicación 1, en el
que R_{1} es un grupo lineal etilo, propilo o butilo.
3. Compuesto según la reivindicación 2, en el
que R_{1} es etilo.
4. Compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 3, para la utilización en el tratamiento de un
tumor maligno en un paciente, en el que el tumor maligno es
sensible a dicho tratamiento.
5. Utilización de una cantidad eficaz del
compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, para la
preparación de un medicamento para tratar un tumor maligno en un
paciente, en el que dicho tumor maligno es sensible a dicho
medicamento.
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