CN1214686A - 用于治疗癌症的喜树碱衍生物 - Google Patents

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Abstract

公开了如式Ⅰ所示的喜树碱衍生物,其中,当R2是H时R1是C2－C4烷基,C6－C15烷基,C3－C8环烷基,C2－C15烯基或者C2－C15环氧基;当R2是NO2时,R1是C1－C15烷基,C2－C15烯基,C3－C8环烷基或者环氧基。还公开了制备这些衍生物的方法和将它们用于肿瘤治疗的用途。

Description

用于治疗癌症的喜树碱衍生物
所属领域
本发明涉及喜树碱衍生物，特别涉及具有低毒性的喜树碱衍生物，以及这些衍生物在癌症治疗中的用途。本申请中涉及的所有文件所公开的内容均结合在本申请中作为参考文献。
背景技术
喜树碱是由Wall及其同事从旱莲木(Nyssaceae)的木质和树皮中分离出的一种细胞毒性生物碱，其对小鼠的白血病L1210体系具有抗肿瘤活性。喜树碱的结构是常带有吲哚生物碱基团的生物碱结构(Heckendorf等人，有机化学杂志41期，2045,1976)，如下式(Ⅹ)所示。
该化合物具有五环体系，其中仅在20(S)构型的E环上具有一个非对称中心。该五环体系包括一个吡咯并[3,4,-b]喹啉部分(A、B和C环)，一个共轭吡啶酮(D环)，一个带有α-羟基的六元内酯环(E环)。自从喜树碱最初被分离出来，就因其对小鼠白血病L1210体系的显著活性而受到广泛关注。喜树碱抗肿瘤活性的早期数据是通过将恶性肿瘤(例如白血病L1210)植入试验用小鼠体内，或将Walker 256肿瘤植入大鼠体内而得到的(《化学评论》Chem.Rev.23,385,1973，《癌症治疗报告》60期，1007,1967)。后期临床研究表明由于该化合物的高毒性使其不适用作活体内抗癌药。喜树碱衍生物本身不溶于水。因此，喜树碱的早期临床测试中采用的是其水溶性羧酸钠盐的形式。该喜树碱形式会产生严重的毒性，并且会影响抗癌活性(Gottlieb等人《癌症化疗报道》Cancer Chemother.Rep.54,461,1970和56,103,1972,Muggia等人《癌症化疗报道》Cancer Chemother.Rep.56,515,1972,Moertel等人《癌症化疗报道》Cancer Chemother.Rep.56,95,1972和Schaeppi等人《癌症化疗报道》Cancer Chemother.Rep.5,25,1974)。这些结果造成第Ⅱ阶段临床试验的中止。对该药物的后序测试表明该羧酸钠盐的有效率仅占含闭合内酯环整体的天然喜树碱的10％。(Wall等人，《对生物碱的生物化学和生理学的国际研讨》Mothes等人编，Academie-Verlag,Berlin,77,1969，以及Giovanella等人，《癌症研究》51,3052,1991)。另外还确立了判断喜树碱类抗肿瘤活性的重要参数(Wall等人，《药理学、毒理学年度总结》Ann.Rev,Pharmacol.Toxicol.17,117,1977)。这些结果表明完整内酯环和α-羟基的存在对该药物的抗肿瘤活性来说是必要的。
1989年Giovanella等人发现某些非水溶性的喜树碱衍生物对于人体的外生(xenograft)肿瘤具有较高活性(Giovanella等人，《科学》246,1046,1989)。还发现施用带有闭合内酯环的喜树碱的效果优于注射水溶性羧酸盐的效果(Giovanella等人，《癌症研究》51,3052,1991)。这些发现更进一步证实了完整内酯环的重要性。
很明显需要修饰20(S)-喜树碱(“CPT”)以使内酯构型在体内经较长时间仍能保持其结构单元(即20-羟基和内酯环E)，这些结构单元的存在对其抗肿瘤活性来说是必要的。
20(S)-喜树碱开环对小鼠的抗肿瘤活性比对人体的更为有效。实际上证明经肌内(i.m.)、皮下(s.c.)和胃内(i.s.)给药的20(S)-喜树碱对植入鼠体的人体肿瘤(即经体外植入裸鼠体内生长的人体肿瘤)来说是十分有效的抗癌药(Giovanella等人，《癌症研究》51,3052,1991)。但采用20(S)-喜树碱治疗人体内的肿瘤时，其对人体的抗癌活性低于对鼠体的抗癌活性。(Stehlin等人，《喜树碱：新的抗癌药》，1995,CRC Press,59-65页)。
发现其它20(S)-喜树碱衍生物也具有类似现象。证明9-硝基喜树碱(9NC)使所治疗的鼠体内植入外生人体恶性肿瘤全部根除的效能是20(S)-喜树碱对人体外生肿瘤效能的2-3倍(Pantazis等人，《癌症研究》53,1577,1993；Pantazis等人，《国际癌症杂志》53,863,1995)。
药理学研究表明经胃内给药后，血浆中存在的9-硝基喜树碱药多数(57％)是闭合内酯环(图3)。接收第Ⅰ阶段临床试验的患者经口服给药后，对其血浆中9NC水平的药理学研究表明血浆中存在的药物平均仅有约3％是闭合内酯环(图4和5)。
与这些发现极为吻合的是患者的临床反应，尽管比20(S)-喜树碱的疗效好，但仍远远低于对小鼠的疗效(小鼠肿瘤消退为32/32，而人体肿瘤消退为2/32)。很明显，亟需进行改进以延缓内酯环进入血液循环后发生的开环作用。
尝试了多种做法提供更多的活性喜树碱衍生物，但这些化合物均不能延缓内酯环E的开环作用。
发明概述
因此，本发明的目的是提供新的20(S)-喜树碱衍生物，它是有效的抗肿瘤药，优选口服和肌内给药途径。
本发明的另一目的是提供新的活性20(S)-喜树碱衍生物，它能延缓内酯环E的开环作用，从而与其母体类似物20(S)-喜树碱相比，抗癌活性延长。
本发明的另一目的是提供新的20(S)-喜树碱衍生物，它在保持与其母体化合物20(S)-喜树碱相同的显著抗癌活性的同时，比其母体化合物的毒性低得多。
本发明的另一目的是提供新的20(S)-喜树碱衍生物，它具有良好的活体吸收性。
本发明的另一目的是提供新的20(S)-喜树碱衍生物，它能保持内酯环E和20-羟基完整，它们对抗肿瘤活性来说十分重要。
本发明的另一目的是提供制备20(S)-喜树碱衍生物的方法。
本发明的其它目的和优点都将列于说明书的以下内容中，并且在说明书中是显而易见的，或者在实施本发明时能够获知。尤其是从权利要求书特别指出的要点和要点的结合中能发现和达到本发明的目的和优点。
为达到本发明的目的，如本文中具体和广泛的描述，本发明涉及式(Ⅰ)的化合物：
Figure A9719326400061
其中R2是H或NO2，当R2是H时R1是C2-C4烷基，C6-C15烷基，C3-C8环烷基，C2-C15烯基或者环氧基；当R2是NO2时，R1是C1-C15烷基，C1-C15烯基，C3-C8环烷基或者环氧基。
本发明涉及治疗哺乳动物体恶性肿瘤的方法，该方法包括施用有效量的上述一种或多种化合物。
附图简述
图1所示的是经胃内给药后小鼠体内闭合内酯环形式的20(S)-喜树碱含量的曲线图。
图2所示的是经口服给药后人体内20(S)-喜树碱及其闭合内酯环形式的含量的曲线图。
图3所示的是经口服给药后小鼠体内9-硝基喜树碱及其闭合内酯环形式的含量的曲线图。
图4和5所示的是接收临床试验的患者服用口服给药剂量后体内9-硝基喜树碱及其闭合内酯环形式的含量的曲线图。
图6所示的是喜树碱20(S)丙酸盐对植入裸鼠体内的人体乳腺癌CLO的抗肿瘤活性曲线图。
图7所示的是经口服给药后人体内喜树碱20(S)丙酸盐及其闭合内酯环形式的含量的曲线图。
图8所示的是经口服化合物后患者体内喜树碱20(S)-氧-丙酸盐及其闭合内酯环形式的含量的曲线图。
发明详述
在实验室进行的对人体血浆中喜树碱的代谢研究表明：所发现的代谢物仅为开环的羧酸钠盐，它有毒并且无活性。对人体血浆中20(S)-喜树碱的药代动力学测定表明含完整内酯环的药物半衰期为30分钟。这些结果意味着在患者服药的短时间内，药物90％的活性会丧失并且会产生巨大的毒性。
对小鼠和人体进行的对照药理学研究表明：经胃内给药的小鼠血浆中的20(S)-喜树碱多数为闭合内酯环形式(图1)，约占曲线下区域的54％。相反，对于人体，经口服施用20(S)-喜树碱后，闭合内酯环形式仅约占曲线下区域的0.4％(见图2)。
小鼠和人体的这一差别的原因在于：尽管小鼠和人体的血液pH值相同(即7.4)，但人体白蛋白是20(S)-喜树碱转化成其钠盐的催化剂，人体白蛋白对该过程的效能约为小鼠白蛋白效能的100倍(Mi和Burke,Biochem,33:12540,1994)。
本发明中将20(S)-喜树碱转化成脂溶性更强的分子，下文中称为前药。当患者经口服药物时，前药会迅速进入患者的血流中，并且易于在体内转化成母体化合物。
前药转化成母体化合物20(S)-喜树碱是以存在于许多动物体(包括人体)血液中的称为酯酶的酶为介质的。由于前药给药后会在短时间内在整个体内迅速扩散，因此当其经酶水解释放出母体喜树碱时，其在血液中的浓度很低，从而能防止血流中喜树碱的沉淀。
在尝试合成大大降低了毒性同时仍保持其抗肿瘤活性的新的喜树碱衍生物时，本发明人采用多种有机酸、有机酰氯和有机酸酐对喜树碱进行酰化反应。从而得到许多新的喜树碱衍生物。它们如下式Ⅰ所示：
Figure A9719326400081
其中R2是H或NO2，当R2是H时R1是C2-C4烷基，C6-C15烷基，C3-C8环烷基，C2-C15烯基或者C2-C15环氧基；当R2是NO2时，R1是C1-C15烷基，C3-C8环烷基，C2-C15烯基或者者C2-C15环氧基。优选乙酰当R2是H时R1是CH2CH3；CH2CH2CH3；CH2CH2CH2CH3；CH2CH2CH2CH2CH2CH3；CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH3；CH=CH2；(反式)CH=CHCH3；
Figure A9719326400082
其中R2也是NO2,R1优选为CH3；CH2CH3；CH2CH2CH3；CH=CH2；(反式)CH=CHCH3；
Figure A9719326400091
Figure A9719326400092
；或
Figure A9719326400093
可将9-硝基喜树碱经有机酸酐酰化制得9-喜树碱的类似物。所有的环氧衍生物均可在室温下由本发明相应的烯基酯与溶于苯的间-氯过氧苯甲酸反应制得。该优选的衍生物具有显著的抗肿瘤活性，并且其毒性比喜树碱母体20(S)-喜树碱低得多。收集对这些新衍生物的动物实验数据。喜树碱20(S)丙酸盐(其中R1是乙基，R2是H)称为前药2，作为实施例用于显示某些活体实验数据。图6所示的是不同剂量的该化合物对植入裸鼠体内的人体乳腺癌(CLO)的抗肿瘤活性。表1所示的是不同剂量的该化合物对裸鼠的毒性。同时记录裸鼠体重随时间的变化。在试验期间小鼠体重并无损耗。表1测试期间小鼠体重的变化剂量(mg/kg)时间(天)/体重(克)对照组    21/32.7    27/33.5    34/34.4    41/35.2    48/35.0    56/36.75        21/33      27/33.7    34/34.3    41/33.5    48/32.9    56/33.26        21/32.9    27/33.4    34/33.8    41/33.5    48/34.0    56/32.27        21/30.8    27/31.7    34/30.6    41/31.1    48/31.6    56/31.58        21/32.9    27/34.1    34/34.0    41/33.4    48/33.9    56/33.2
对前药2[喜树碱]的药代动力学测定表明内酯环在人体血浆中保持完整的时间比其母体喜树碱[20(S)-喜树碱]的时间长得多。结果见表2。表2人体中20(S)丙酸盐的内酯百分比与喜树碱内酯百分比的对照
    时间(小时)      0     1      2     4     6
    前药2的内酯百分比     100    86     77    68    56
    喜树碱的内酯百分比     100    12    0.5    0     0
如上表所示，闭合内酯环的生物半衰期增长。如图2所示，经口服给药后的人体血液中闭合内酯环的20(S)-喜树碱含量为0.4％，相同条件下其类似物20(S)-丙酸盐则达2.8％(图6)，增长了7倍。该化合物对植入鼠体内的人体外生肿瘤具有抗肿瘤活性，并且就是采用大剂量时毒性也异常地低。更为明显的是由9-硝基喜树碱所得的结果。如图4和5所示，经口服施用该化合物后，血浆中内酯的含量仅约为3％。而所制备的其类似物-本发明的前药11(其R1是乙基，R2是硝基)经口服施用于患者后，内酯的总含量为68.7％，增长了20倍以上(图8)。该化合物对植入裸鼠体内的人体外生肿瘤也具有抗肿瘤活性，其活性甚至比喜树碱类似物前药2(其R1是乙基，R2是H)的活性更高，并且毒性极低。
本发明化合物可由以下方法制备。例如可将20(S)-喜树碱或9-硝基喜树碱可与溶于吡啶的酸酐反应。具体的是酸酐与吡啶的混合比约为1∶1，形成均质溶液后立即加入全部20(S)-喜树碱和9-硝基喜树碱。将混合物在室温下搅拌24-48小时。反应结束后将混合物经搅拌倒入一定量石油醚中。经过滤收集从石油醚中沉淀出的产品，并用石油醚洗涤数次。由该方法得到的产品纯度一般为98％(经高压液相色谱法分析)。除了式(Ⅰ)化合物中R1是C7-C15烷基或烯基或这是环氧基的情况，该方法适用于本发明的全部化合物。R1是C7-C15烷基的衍生物是由喜树碱与溶于二氯甲烷的壬酰氯在回流条件下反应得到的。R1含环氧部分的衍生物是由本发明化合物[式(Ⅰ)中R1是烯基的化合物]经环氧化得到的。
本发明化合物能有效治疗哺乳动物体内的恶性肿瘤。本发明的化合物可以本领域已知的任一方式进行给药。优选该化合物经肌内、口服或经皮给药。
这里采用的术语“恶性肿瘤”包括所有人体内分化不良、中度分化和分化良好的腺泡癌、肉瘤和黑素瘤。
本发明中，在治疗或减轻哺乳动物体恶性肿瘤时，可采用常用的方法将上述本发明的20(S)-喜树碱衍生物经本领域已知的途径给药(优选经肌内、经皮或口服给药)，例如采用用于口服给药的明胶胶囊，以及采用用于肌内给药的悬浮于脂类或类脂乳液(例如Intralipid 20、棉籽油和花生油)的微悬浮体组合物，还包括用于皮下长期给药的甾醇小丸。
这里采用的“有效量”的本发明的20(S)-喜树碱衍生物是指化合物的用量能抑制和减缓癌的生长，或能杀灭恶性肿瘤细胞，并能抑制和减轻恶性肿瘤，即减少肿瘤的体积或大小，或能使肿瘤完全消除。
对于哺乳动物(包括人类)，所施用的有效量应依据体表面积而定。对于大小和种类不同的动物以及人类所施用剂量的内在关系(依据毫克/平方米体表面积)见E.J.Freireich等人《癌症化疗报告》50(4):219(1996)。可由患者个人的体长和体重估测出体表面积(见例如《科研图表》Scientific Tables,GeigyParmaceuticals,Ardsley,N.Y.537-538页，1970)。本发明中喜树碱化合物的有效量约为每天每平方米体表面积约12.5-31.3毫克。
对于小鼠，本发明20(S)-喜树碱衍生物或前药经肌内给药的有效量优选约为1-4毫克前药/千克体重/2次/周，经口服给药时约为0.75-1.5毫克前药/千克体重/天。例如，对于小鼠，本发明20(S)-喜树碱衍生物或前药经皮给药的有效量为约1.5毫克前药/千克/周-约10毫克/千克/周。对于所有给药途径，给药剂量的确切时间可视所得的最佳结果而定。一般说来，采用Intralipid 20作为20(S)-喜树碱衍生物载体时，20(S)-喜树碱衍生物在患者体内所达的实际剂量会减少。这是因为一定量的20(S)-喜树碱衍生物会残留在用于Intralipid悬浮液的注射器、针头、导入管的管壁上造成损失，这在Intralipid 20悬浮液是十分普遍的现象。当采用如棉籽油作为载体时，上述损失不常出现，这是因为20(S)-喜树碱衍生物不易粘附在注射器等的内表面上。举例及优选情况中，发现一般采用棉籽油作载体时，经肌内施用的剂量约为2.5毫克前药/千克体重/2次/周的剂量，而采用Intralipid 20作载体时，输送相同的剂量需要4.0毫克前药/千克体重/2次/周。一般约每1-4毫克20(S)-喜树碱衍生物需要加入约0.1-1毫升载体。
本发明方法的另一重要特点是采用本发明所述方法施用20(S)-喜树碱衍生物时毒性较低或无明显毒性。可采用不同标准判断其总体毒性。例如，被测者体重损失达初始记录体重(即治疗前体重)的10％可认为是中毒的特征之一。另外，被测者的整体灵活性和可动性的丧失，以及出现腹泻或膀胱炎也认为是中毒的特征。在以下一实施例中测定了本发明喜树碱化合物的总体毒性。
本发明的化合物可与可药用载体或稀释剂(如Intralipid 10或20，或天然油类或其它适用于亲脂化合物的乳化剂)相结合用于给药。
本发明化合物的另一给药方式是经皮或经皮下途径给药。该方案的实例之一是采用贴剂。特别是可将本申请中制备的微悬浮体(例如二甲基亚砜或二甲基亚砜于棉籽油的混合物)充入肤用敷袋(skin pouch)，将敷袋与带有肿瘤的哺乳动物表皮接触，该表皮部位位于皮下肿瘤位点的上方。对其它介质或该混合物与其它溶剂和固体载体的混合物采取的做法也相同。贴剂中所含的本发明20(S)-喜树碱衍生物可以为溶液或悬浮液形式。可将药物充入患者用敷袋内用于患者皮肤，例如采用绑结或其它固定装置将敷袋与皮肤叠合并固定。应采用以上方法施用该敷袋，这种与皮肤的长期接触的方式不会对哺乳动物造成不利影响。除可采用肤用敷袋外，还可采用其它能确保贴剂固定在皮肤上的装置。例如，可采用胶布将贴剂固定在皮肤上。
将通过以下实施例进一步说明本发明，这些实施例纯粹用于举例。实施例实施例中提及的所有玻璃器皿使用前在80-100℃最少烘干2小时。用MEL-TEMP熔点装置，且不必校准，得到熔点。用JEOL GX-270 WB核磁谱仪在270.05MHz频率得到1H和13C的核磁谱(NMR)。以每百万分之几(δ尺度)报导化学漂移，采用四甲基硅烷作内标。在报导的NMR数据中使用以下缩写：耦合常数赫兹(J)，单峰(s)，双峰(d)，三峰(t)，宽峰(brs)，多峰(m)等。用VGZAB-SEQ质谱仪(VG分析公司，英格兰)记录质谱，分辨率10000。描述喜树碱部分所用的计数体系如通式(Ⅹ)所示。支链的计数如下所示：
22 23 24 25 26 27 28 29 30
-COCH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH3实施例1．喜树碱20-O-丙酸酯在100ml圆底烧瓶中混和25ml丙酸酐和20ml吡啶。摇动30秒后得到均匀溶液。2.0g的原喜树碱悬浮于这种溶液。在40±5℃搅拌混和物48小时。冷却到室温后将反应混和物在搅拌的同时倾入400ml石油醚中。过滤收集石油醚中的沉淀并用150ml石油醚洗涤(50ml×3)。空气干燥1小时后得到白色粉末2.17g。HPLC测量产物纯度是98％，产率94％，熔点250-252℃(分解)。1HNMRin CDCl3:0.98(3H,t,J=7.5Hz,19-甲基质子)，1.17(3H,t,J7.51Hz,24-甲基质子)，2.12-2.34(2H,m,18-亚甲基质子)，2.48-2.58(2H,m,23-亚甲基质子)，5.29(2H,s,5-亚甲基质子)，5.39-5.72(2H,dd,J=17.12,17.12Hz,17-亚甲基质子)，7.23(1H,s,14-H),7.68(1H,t,J=6.96Hz,10-H),7.84(1H,t,J=6.96Hz,11-H),7.95(1H,d,J=8.43Hz,9-H),8.23(1H,d,J=8.06Hz,12-H),8.40(1H,s,7-H)；1H NMR in TFA:1.18(3H,t,J=7.5Hz,19-甲基质子)，1.32(3H,t,J=7.30Hz,24-甲基质子)，2.30-2.80(4H,m,18-和23-亚甲基质子)，5.60-6.10(4H,s+dd,s at5.86 for 5-亚甲基质子，ddwith J=18.96,18.32Hz for 17-亚甲基质子)，7.99(1H,s,14-H),8.19(1H,t,J=8.06Hz,10-H),8.20-8.46(2H,m,9-于11-H),8.54(1H,d,J=8.79Hz,12-H),9.43(1H,s,7-H)；13C NMR(TFA):7.42(C19),8.55(C24),28.61(C18),33.07(C23),53.14(C5),68.77(C17),78.31(C20),105.68,113.19,117.35,125.87,131.23,131.36,132.59,133.40,139.30,139.89,140.78,144.62,147.00,149.43(C2,C3,C6-C16,C16a),172.50,179.76(C21,C22)；质量m/e(相对强度)：405[(M+H)+,100％],404(M+,15％),331[(M-CH3CH2COO),17％],317[(M-C2H5COO-CH3+H),10％],303[(M-C2H5COO-CO),15％],287[(M-C2H5COO-CO2),9％],261(9％).实施例2．喜树碱-O-丁酸酯用20ml丁酸酐，18ml吡啶和1.61g原喜树碱按照实施例1同样方式进行反应，从而得到1.77g棕色粉末的标题化合物，产率92％，熔点225-227℃(分解)。1H NMR in CDCl3:0.98(6H,t,J=7.51Hz,19-和25-甲基)，1.65-1.74(2H,m,24-亚甲基质子)，2.14-2.30(2H,m,18-亚甲基质子)，2.44-2.51(2H,m,23-亚甲基质子)，5.29(2H,s,5-亚甲基质子)，5.38-5.71(2H,dd,J=17.59,17.59Hz,17-亚甲基质子)，7.23(1H,s,14-H),7.68(1H,t,J=8.06Hz,10-H),7.84(1H,t,J=7.96Hz,11-H),7.95(1H,d,J=6.96Hz,9-H),8.23(1H,d,J=8.06Hz,12-H),8.40(1H,s,7-H)；1H NMR in TFA:0.75-1.15(6H,m,19-和25-甲基)，1.70-1.80(2H,m,24-亚甲基质子)，2.10-2.80(4H,m,18-和23-亚甲基质子)，5.50-6.00(4H,s+dd,s at 5.73 for 5-亚甲基质子，dd for 17-亚甲基质子)，7.86(1H,s,14-H),8.05(1H,s,10-H),8.30(2H,brs,9-H和11-H),8.40(1H,s,12-H),9.30(1H,s,7-H)；13C NMR(TFA):7.23(C19),13.20(C25),19.20(C24),32.91(C18),36.91(C23),52.96(C5),68.58(C17),78.00(C20),105.56,113.40,113.50,117.00,117.10,131.00,132.40,133.16,139.06,139.15,140.00,144.36,146.90,149.40(C2,C3,C6-C16,C16a),172.50,178.00(C12,C22)；质量m/e(相对强度)：419[(M+H)+,100％],331[(M-C3H7COO),17％],303[(M-C3H7COO-CO),13％],287[(M-C3H7COO-CO2),8％],273(2％),261(3％).实施例3．喜树碱-O-戊酸酯用15ml戊酸酐，14ml吡啶和1.51g原喜树碱按照实施例1同样方式进行反应，从而得到1.68g灰白色粉末的标题化合物，产率90％，熔点265℃(分解)。1H NMR in CDCl3:0.92(3H,t,J=7.33Hz,26-甲基质子)，0.98(3H,t,J=7.51,19-甲基质子),1.37-2.00(4H,m,24-和25-亚甲基质子)，2.10-2.28(2H,m,18-亚甲基质子)，2.46-2.53(2H,m,23-亚甲基质子)，5.30(2H,s,5-亚甲基质子)，5.38-5.71(2H,dd,J=17.22,17.21Hz,17-亚甲基质子)，7.23(1H,s,14-H),7.70(1H,t,J=6.96Hz,10-H),7.82(1H,t,J=6.96Hz,11-H),7.95(1H,d,J=7.32Hz,9-H),8.22(1H,d,J=8.42Hz,12-H),8.40(1H,s,7-H)；1H NMR In TFA:0.83(3H,brs,26-甲基质子)，0.99(3H,brs,19-甲基质子)，1.32(2H,m,25-亚甲基质子)，1.60(2H,m,24-亚甲基质子),2.19-2.58(4H,m,18-和23-亚甲基质子)，5.49-5.82(4H,s+dd,s at 5.67 for 5-亚甲基质子，dd其中J=17.58,18.68Hz对于17-亚甲基质子),7.80(1H,s,14-H),7.99(1H,s,10-H),8.23(2H,brs,9-H和11-H),8.33(1H,s,12-H),9.24(1H,s,7-H)；13C NMR(TFA):4.48(C26),10.37(C19),20.23(C24),24.98(C25),30.15(C18),32.03(C23),50.20(C5),65.82(C17),75.36(C20),102.84,109.89,110.24,114.06,114.39,128.25,128.39,129.65,130.41,136.30,137.00,141.62,148.57,149.28(C2,C3,C6-C16,C16a),169.00,176.80(C21,C22)；质量m/e(相对强度)：433[(M+H)+,100％],331,[(M-C4H9COO),17％],303[(M-C4H9COO-CO),13％],287[(M-C4H9COO-CO2),7％],273(2％),261(4％).实施例4．喜树碱-O-庚酸酯用15ml庚酸酐，13ml吡啶和1.55g原喜树碱按照实施例1同样方式进行反应，从而得到2.0g灰白色粉末的标题化合物，产率98％，熔点270℃(210℃变形(deformed))。1H NMR in CDCl3:0.82(3H,t,J=7.51Hz,28-甲基质子),0.98(3H,t,J=7.01Hz,19-甲基质子)，1.20-1.80(8H,m,24-,25-,26-，和27-亚甲基质子)，2.10-2.30(2H,m,18-亚甲基质子)，2.40-2.60(2H,m,23-亚甲基质子)，5.29(2H,s,5-亚甲基质子)，5.38-5.72(2H,dd,J=17.69,17.22Hz,17-亚甲基质子)，7.23(1H,s,14-H),7.68(1H,t,J=7.30Hz,10-H),7.84(1H,t,J=7.42Hz,11-H),7.95(1H,d,J=8.06Hz,9-H),8.22(1H,d,J=8.32Hz,12-H),8.40(1H,s,7-H)；1H NMR in TFA:0.74(3H,s,28-甲基质子)，0.99(3H,s,19-甲基质子)，1.21(6H,brs,25-,26-，和27-亚甲基质子)，1.62(2H,s,24-亚甲基质子)，2.10-2.30(4H,m,18-和23-亚甲基质子)，5.50-6.00(4H,s+dd,s在5.67 for 5-亚甲基质子，dd for17-亚甲基质子)，7.80(1H,s,14-H),7.99(1H,s,10-H),8.23(2H,s,9-H和11-H),9.24(1H,s,7-H)；13C NMR(TFA):8.63(C19),14.99(C28),24.66(C27),27.14(C26),31.07(C24),33.68(C25),34.29(C18),36.45(C23),54.34(C5),69.98(C17),79.50(C20),106.97,114.39,118.55,127.11,132.41,133.79,134.55,140.46,141.11,142.00,145.79,148.14,150.62,153.00(C2,C3,C6-C16,C16a),180.57,193.10(C21,C22)；质量m/e(相对强度)：461[(M+H)+,100％],331[(M-C6H13COO),20％],317[(M-C6H13COO-CH3+H),10％],303[(M-C6H13COO-CO),15％],287[(M-C6H13COO-CO2),8％],273(2％),261(2％).实施例5．喜树碱-O-壬酸酯向100ml圆底烧瓶中的40ml二氯甲烷加入5ml壬酰氯和2g原喜树碱。混和物回流加热48小时。旋转蒸发器蒸发溶剂后，用二氯甲烷-THF作洗脱剂以色谱分离残留物。得到浅黄色粉末的标题化合物169mg，产率6％，熔点180℃。1H NMR in CDCl3:0.84(3H,t,J=6.60Hz,30-甲基质子)，1.02(3H,t,J=7.69Hz,19-甲基质子)，1.20-1.80(12H,m,24-29亚甲基质子)，2.10-2.38(2H,m,18-亚甲基质子)，2.40-2.60(2H,m,23-亚甲基质子)，5.33(2H,s,5-亚甲基质子)，5.40-5.80(2H,dd,J=17.22,17.22Hz,17-亚甲基质子)，7.26(1H,s,14-H),7.71(1H,t,J=8.06Hz,10-H),7.88(1H,t,J=8.43Hz,11-H),7.99(1H,d,J=7.33Hz,9-H),8.26(1H,d,J=8.79Hz,12-H),8.44(1H,s,7-H)；1H NMR在TFA:0.96(3H,s,30-甲基质于)，1.24(3H,s,19-甲基质子)，1.38(10H,brs,25-29-亚甲基质子)，1.87(2H,m,24-亚甲基质子)，2.40-2.90(4H,m,18-和23-亚甲基质子)，5.74-6.07(4H,s+dd,s at 5.91for 5-亚甲基质子，dd其中J=17.90,18.21Hz对于17-亚甲基质子)8.05(1H,s,14-11),8.24(1H,t,10-H),8.48(2H,m,9-H和11-11),8.57(1H,d,12-H),9.48(1H,s,7-11)；13C NMR(TFA):4.99(C30),11.45(C19),21.17(C29),23.53(C28),27.82(C24,C26-27),30.52(C25),30.63(C18),32.80(C23),103.28,110.73,114.91,123.47,128.79,128.90,130.14,130.93,136.84,137 46.138.33,142.17,144.47,146.94(C2,C3,C6-C16,C16a),169.98,176.92(C21,C22)；质量m/e(相对强度)：489[(M+H)+,100％],331[(M-C8H17COO,23％],317[(MC8H17COO-CH3+11),13％],303[(M-C8H17COO-CO),17％],287[(M-C2H17COO-CO2),8％],273(3％),216(2％).实施例6．喜树碱20-O-巴豆酸酯在100ml圆底烧瓶中混和巴豆酸酐(40ml)和吡啶(30ml)。向溶液加入原喜树碱(8g)。在90±10℃搅拌混和物15小时。冷却到室温后将粗产物用1000ml石油醚沉淀并过滤收集。柱色谱后得到3g化合物，产率31％，熔点218-220℃(在155℃变形)。1H NMR(CDCl3):100(3H,t,J=7.51Hz.19-甲基质子)，1.94(3H,dd,JH25H24=6.96HZ,JH25-H23=1.89Hz,25-甲基质子)，2.15-2.35(2H,m,18-亚甲基质子)，5.28(2H,s,5-亚甲基质子)，5.38-5.74(2H,dd,J=17.22,17.22Hz,17-亚甲基质子)，5.99(1H,d,J=13.92Hz,23-H),7.05-7.14(1H,dq,JH24-H23=15.38Hz,JH24-H25=6.96Hz,24-H),7.24(1H,s,14-H),7.67(1H,t,J=6.96Hz,10-H),7.83(1H,t,J=6.96Hz,11-H),7.94(1H,d,J=7.70Hz,9-H),8.21(1H,d,J=8.43Hz,12-H),8.39(1H,s,7-H)；质量m/e(相对强度)：416(M+,20％),330[(M-CH3CH=CHCOOH),100％],315[(M-CH3CH=CHCOOH-CH3),40％],302[(M-CH3CH=CHCOOH-CO),73％],287[(M-CH3CH=CHCOOH-CO2+11),30％],274(10％),259(9％),246(9％),234(3％),218(5％),205(4％),191(3％)；精确质量：发现416.137,C24H20N2O5需要416.137.实施例7．喜树碱20-O-2’,3’-环氧-丁酸酯向100ml圆底烧瓶中的50ml苯加入160mg实施例6的原化合物和150mg的间氯过苯甲酸(57-86％,Aldrich Chemical Co.,Milwaukee,WI)。室温搅拌混和物一周，旋转蒸发器蒸发溶剂，色谱分离残留物；得到白色粉末的化合物(120mg)，产率72％，熔点：在175℃形变，在210-213℃分解。1HNMR(CDCl3):0.99(3H,t,J=7.51Hz,19-甲基质子)，90-1.94(3H,dd,JH25. H24=6.96Hz,JH25-H23=1.84Hz,25-甲基质子)，2.07-2.33(2H,m,18-亚甲基质子)，5.30(2H,s,5-亚甲基质子)，5.38-5.72(2H,dd,J=17.59,17.95Hz,17-亚甲基质子)，5.95-6.02(1H,dd,JH23-H24=15.75Hz,JH23-H25=1.83Hz,23-H),7.04-7.12(1H,dq,JH24-H25=6.59Hz,JH24-H23=15.38Hz,24-H),7.22(1H,s,14-H),7.75-8.01(4H,m,9-12芳香质子)，8.78(1H,d,J=8.06Hz,7-H)；质量m/e(相对强度)：432(M,28％),416[(M-O),12％],346[(M-C4H6O2),100％],331[(M-C4H5O3),53％],318[(M-C4H6O2-CO),75％],303[(M-C4H5O3-CO),54％],287[(M-C4H5O3-CO2O)27％],275(15％),259(7％),246(8％),231(5％),218(8％),205(10％),191(5％)；精确质量：发现432.132,C24H20N2O6需要432.132.实施例8．9-硝基喜树碱20-O-乙酸酯在已盛有140mg的9-硝基喜树碱的50ml圆底烧瓶中混和乙酸酐(3ml)和吡啶(2ml)。室温搅拌混和物24小时，然后色谱分离混和物。得到黄色粉末的标题化合物(120mg)，产率45％，熔点195℃(在165℃变形)。
1H NMR(CDCl3):1.02(3H,t,J=7.51Hz,19-甲基质子)，2.10-2.40(5H,s+m,sat2.26 for 23-甲基质子，m对于18-亚甲基质子)，5.40(2H,s,5-亚甲基质子)，5.41-5.75(2H,dd,J=17.59,17.95Hz,17-亚甲基质子)，7.23(1H,s,14-H),7.96(1H,t,J=6.96Hz,11-H),8.53(1H,d,J 10.99Hz,10-H),8.58(1H,d,J=9.98Hz,12-H),9.31(1H,s,7-H)；质量m/e(相对强度)：435(M+,25％),375[(M-CH3COOH),100％],360[(MCH3COOH-CH3),40％],347[(M-CH3COOH-CO),87％],332[(M-CH3COOH-CO-CH3),37％],319(13％),302(11％),291(10％),286(11％),274(10％),258(4％),246(5％),216(8％)；精确质量发现435.107,C22H17N3O7需要435.107实施例9.9-硝基喜树碱20-O-丙酸酯用6ml丙酸酐，5ml吡啶和600mg原9-硝基喜树碱按照实施例8同样方式进行反应。反应后从200ml石油醚中沉淀粗产物，过滤收集，色谱分离，再从200ml石油醚中沉淀纯化。得到黄色粉末的纯化合物(500mg)，产率73％，熔点163℃(在155℃变形)。1H NMR(CDCl3):0.99(3H,t,J7.51Hz,19-甲基质子)，1.18(3H,t,J=7.46Hz,24甲基质子)，2.10-2.30(2H,m,18-亚甲基质子)，2.52-2.70(2H,m,23-亚甲基质子)，5.37(2h,s,5-亚甲基质子)，5.39-5.73(2H,dd,J=17.58,17.58Hz,17-亚甲基质子)，7.22(1H,s,14-H),7.93(1H,t,J=8.06Hz,11-H),8.50(1H,d,J=10.60Hz,10-H),8.54(1H,d,J=8.43Hz,12-H),9.28(1H,s,7-H)；质量m/e(相对强度)：449(M+,28％),375[(M-C2H5COOH),100％],360[(M-C2H5COOH-CH3),35％],347[(M-C2H5COOH-CO),82％],332[(M-C2H5COOH-CO-CH3),26％],319(9％),302(8％),291(7％),274(7％),258(2％),245(2％),216(2％)；精确质量：发现449.122,C23H19N3O7需要449.122丁酯实施例10．9-硝基喜树碱20-O-丙酸酯用2ml丁酸酐，2ml吡啶和60mg原9-硝基喜树碱按照实施例8同样方式进行制备。得到黄色粉末的标题化合物(40mg)，产率56％，熔点182℃。
1H NMR(CDCl3):0.98(6H,m,19-和25-甲基质子)，1.65-1.70(2H,m,24-亚甲基质子)，2.10-2.40(2H,m,18-亚甲基质子)，2.41-2.60(2H,m,23-亚甲基质子)，5.36(2H,s,5-亚甲基质子)，5.38-5.72(2H,dd,J=17.59,17.96Hz,17-亚甲基质子)，7.22(1H,s,14-H),7.92(1H,t,J=7.52Hz,11-H),8.49(1H,d,J=10.80Hz,10-H),8.53(1H,d,J=9.53Hz,12-H),9.27(1H,s,7-H)；质量m/e(相对强度)：463(M+,14％),375[(MC3H7COOH),100％],360[(M-C3H7COOH-CH3),32％],347[(M-C3H7COOH-CO),78％],332[(M-C3H7COOH-CO-CH3),25％],319(9％),302(8％),291(7％),274(7％),258(2％),245(3％),216(5％)；精确质量：发现463.137,C24H21N3O7.实施例11．喜树碱20-O-丙烯酸酯在100ml配备氯化钙干燥管的单颈烧瓶中承载1g(0.0029mol)喜树碱，50ml干二氯甲烷，0.42g(0.0058mmol)丙烯酸，和0.5g(0.0041mmol)4-二甲氨基吡啶。搅拌溶液并冷却到0℃，同时经5分钟时间加入1.2g(0.0058mmol)的二环己基碳化二亚胺。于0℃再经过5分钟后移去冰浴，室温搅拌暗色混和物15小时。过滤去除二环己基尿素，无水硫酸钠干燥桔色溶液4小时。旋转蒸发器蒸发溶剂后色谱分离残留物得到产物，产率30％。
                                    质量m/e(相对强度)：403[(M+H+,100％],331[(M-C3H3COO),17％],303[(M-C3H3COO-CO),13％],287[M-C3H3COO-CO2),8％],273(2％),261(3％)实施例12．喜树碱20-O-2’,3’-环氧-丙酸酯向100ml圆底烧瓶中的50ml苯加入100mg原喜树碱20-O-丙烯酸酯和150mg的间氯过苯甲酸(57-86％,Aldrich Chemical Co.,Milwaukee,WI)。室温搅拌混和物一周，旋转蒸发器蒸发溶剂，色谱分离残留物；得到白色粉末的化合物(80mg)，产率77％。质量m/e(相对强度)：418(M+,22％),402[(M-O),10％],347[(M-C3H3O2),100％],331[(M-C3H3O3),53％],319[(M-C3H3O2-CO),65％],303[(M-C3H3O3-CO),50％],287[(M-C3-H3O3-CO2),20％],275(10％),259(7％),246(8％),231(5％),218(8％),205(10％),191(5％)。实施例13．9-硝基喜树碱20-O-环丙酸酯向配备磁力搅棒的100ml圆底烧瓶中的50ml丙酮加入原9-喜树碱(0.5g,0.0013mol)和环丙烷羧酰氯(8ml)。在搅拌的同时向该混和物滴加7ml吡啶。室温搅拌混和物15小时后，在搅拌的同时将混和物倾入750ml的5％盐酸水溶液。所得黄色悬浮液用400ml二氯甲烷提取(4×100ml)。200ml蒸馏水洗涤合并的提取物，无水硫酸钠干燥4小时。过滤后旋转蒸发器去除溶剂，色谱分离残留物用甲醇-氯仿洗脱得到黄色粉末纯产物，产率30％，纯度99％(HPLC)，熔点274℃。
                      1H NMR(CDCl3):δ0.62-1.07(7H,m,C19-甲基，C24-和C25-亚甲基质子)，1.70-1.80(1H,m,C23-叔质子)，2.10-2.70(2H,m,C18-亚甲基质子)，5.23(2H,s,C5-亚甲基质子)，5.33-5.65(2H,dd,J=17.35,17.35Hz,C17-亚甲基质子)，7.23(1H,s,C14-H),7.88(1H,t(d+d),J=8.03,8.28Hz,C11-H),8.44(1H,d,J=7.51Hz,C10-H),8.51(1H,d,J=8.55Hz,C12-H),9.23(1H,s,C7-H)；13C NMR(CDCl3),δ7.60(C19),9.19,9.36(C24,C25),12.78,(C23),31.90(C18),50.20(C5),67.00(C17),75.64(C20),96.99,120.99,121.59,125 81,127.46,128.61,131.55,136.51,144.94,146.04,148.92,153.86,157.21(C2,C3,C6-C16,C16a),167.00,173.75(C21,C22)；质量m/e(相对强度)：461(M+,13％),375(M-环丙烷羧酸，100％),360(M-环丙烷羧酸-甲基，30％),347(M-环丙烷羧酸-CO,66％),332(M-环丙烷羧酸-CO-CH3,27％),319(9％),302(8％),291(4％)，质量质量(C24H19N3O7)：发现461.123.实施例14．9-硝基喜树碱20-O-环己酸酯向100ml配备磁力搅棒圆底烧瓶中的25ml丙酮加入原9-硝基喜树碱(0.38g,0.0010mol)和环己烷羧酰氯。向该混和物滴加5ml吡啶。在40±5℃搅拌混和物15小时。以后按照实施例13步骤工作并分离得到黄色粉末，产率63％，纯度99％(HPLC)，熔点186℃。
1H NMR(CDCl3),0.80-1.15(5H,m,C19-甲基，和C26-亚甲基质子)，1.20-2.40(10H,m,C18-,C24-,C25-,C27-，和C28-亚甲基)，2.42-2.60(1H,m,C23-叔质子)，5.36(2H,s,C5-亚甲基质子)，5.37-5.72(2H,dd,J=17.34,17.34Hz,C17-亚甲基质子)，7.23(1H,s,C14-H),7.92(1H,t(d+d),J=8.02,8.28Hz,C11-H),8.48(1H,d,J=7.77Hz,C10-H),8.56(1H,d,J=8.54Hz,C12-H),9.28(1H,s,C7-H；13C NMR(CDCL3):7.63(C19),25.23(C25,C27),26.65(C24,C28),28.58(C26),31.84(C18),42.49(C23),50.20(C5),66.98(C17),75.32(C20),96.87,120.99,121.54,125.75,127.42,128.51,131.54,136.56,144.96,146.02,146.23,148.96,153.83,157.21,(C2,C3,C6-C16,C16a),167.23,174.77(C21,C22)；质量m/e(相对强度)：503(M+,20％),375(M-环己烷羧酸，100％),360M-环己烷羧酸甲基，33％),347(M-环己烷羧酸-CO,90％),332(M环己烷羧酸-CO-CH3,26％),319(10％),302(10％),291(4％)；精确质量(C27H25N3O7)：发现503.170.实施例15．喜树碱20-O-环丙酸酯用环丙酸酐作酰化剂，按照实施例13的工序制备喜树碱20-O-环丙酸酯，得到产率35％。质量m/e(相对强度)：416(M+,30％,330(M-环丙烷羧酸，100％),316(M-环丙烷羧酸-甲基，20％),302(M-环丙烷羧酸-CO,68％),287(M-环丙烷羧酸-CO-CH3,17％).实施例16．喜树碱20-O-环己酸酯用环己烷羧酸酐作酰化剂，按照实施例14的工序制备喜树碱20-O-环己酸酯产物，得到产率28％。
                      质量m/e(相对强度)：458(M+,30％),330(M-环己烷羧酸，100％),315(M-环己烷羧酸-甲基,23％),302(M-环己烷羧酸-CO,85％),237(M-环己烷羧酸-CO-CH3,36％).实施例17．9-硝基喜树碱20-O-丙烯酸酯用9-硝基喜树碱作原料和丙烯酸作酰化剂，按照实施例11所述的工序制备9-硝基喜树碱20-O-丙烯酸酯产物，得到产率38％。
                      质量m/e(相对强度)：447(M+,25％),375(M-丙烯酸，100％),360(M-丙烯酸-甲基，28％),357(M-丙烯酸-CO,78％),342(M-丙烯酸-CO-甲基，34％).实施例18．9-硝基喜树碱20-O-2’,3’-环氧-丙酸酯用9-硝基喜树碱20-O-丙烯酸酯作原料和间氯过苯甲酸作氧化剂，按照实施例12所述的工序制备喜树碱20-O-2’,3’-环氧-丙酸酯产物，得到产率76％。
                      质量m/e(相对强度)：463(M+,16％),447(M-O,12％),392[(M-C3H3O2),100％],376[(M-C3H3O3),43％),364[(M-C3H3O2-CO),52％],348[(M-C3H3O3-CO),45％],332[(M-C3H3O3-CO2),18％].实施例19．9-硝基喜树碱20-O-巴豆酸酯用9-硝基喜树碱作原料和巴豆酸酐作酰化剂，按照实施例6所述的工序制备9-硝基喜树碱20-O-巴豆酸酯产物，得到产率46％。在m/e461处观察到分子离子峰。
实施例20．9-硝基喜树碱20-O-2’,3’-环氧-丁酸酯用9-硝基喜树碱20-O-巴豆酸酯作原料和间氯过苯甲酸作氧化剂，按照实施例7所述的工序制备9-硝基喜树碱20-O-2’,3’-环氧-丁酸酯产物，得到产率76％。在m/e477处观察到分子离子峰。本发明喜树碱衍生物可向遭受癌症病人口服给药，其剂量比为大约1-20mg/kg体重。化合物可以一系列的剂量给药，例如每三周一种剂量。重复治疗直至确定制止疾病增生。
本领域技术人员从本发明公开的实践和说明书的讨论显然可知本发明的其他实施方案。这就是说，说明书和实施例仅供示范说明，本发明的真实精神和范围以下面权利要求书表明。

Claims (34)

1．如式(Ⅰ)所示的化合物：
其中当R2是H时，R1是C2-C4烷基，C6-C15烷基，C3-C8环烷基，C2-C15烯基或者C2-C15环氧基；当R2是NO2时，R1是C1-C15烷基，C3-C8环烷基，C2-C15烯基或C2-C15环氧基。
2．权利要求1的化合物，其中当R2是H时R1是直链C2-C4烷基或C6-C15烷基，并且当R2是NO2时R1是直链C1-C15烷基。
3．权利要求1的化合物，其中R1是直链C2-C15烯基。
4．权利要求1的化合物，其中R1是C2-C15环氧基。
5．权利要求2的化合物，其中R2是H。
6．权利要求2的化合物，其中R2是NO2。
7．权利要求3的化合物，其中R2是H。
8．权利要求3的化合物，其中R2是NO2。
9．权利要求4的化合物，其中R2是H。
10．权利要求4的化合物，其中R2是NO2。
11．权利要求1的化合物，其中R1是直链乙基、丙基、丁基、己基或辛基，旦R2是H。
12．权利要求11的化合物，其中R1是乙基。
13．权利要求2的化合物，其中R1是直链甲基、乙基或丙基，且R2是NO2。
14．权利要求13的化合物，其中R1是乙基。
15．权利要求1的化合物，其中R1是C3-C8环烷基。
16．权利要求15的化合物，其中R2是H。
17．权利要求15的化合物，其中R2是NO2。
18．一种治疗患者恶性肿瘤的方法，该方法包括施用一种含有有效量权利要求1化合物的组合物，其中所述的恶性肿瘤对该组合物能产生应答。
19．权利要求18的方法，其中当R2是H时R1是直链C2-C4烷基或C6-C15烷基，并且当R2是NO2时R1是直链C1-C15烷基。
20．权利要求18的方法，其中R1是C2-C15直链烯基。
21．权利要求18的方法，其中R1是C2-C15环氧基。
22．权利要求19的方法，其中R2是H。
23．权利要求19的方法，其中R2是NO2。
24．权利要求20的方法，其中R2是H。
25．权利要求20的方法，其中R2是NO2。
26．权利要求21的方法，其中R2是H。
27．权利要求21的方法，其中R2是NO2。
28．权利要求19的方法，其中R1是直链乙基、丙基、丁基、己基或辛基，且R2是H。
29．权利要求28的方法，其中R1是乙基。
30．权利要求19的方法，其中R1是直链甲基、乙基或丙基，且R2是NO2。
31．权利要求30的方法，其中R1是乙基。
32．权利要求18的方法，其中R1是C3-C8环烷基。
33．权利要求32的方法，其中R2是H。
34．权利要求32的方法，其中R2是NO2。
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