JP2006518767A - フラボン酢酸類似体およびその使用方法 - Google Patents

Abstract

式（Ｉ）または式（ＩＩ）による構造を有する化合物（式中：Ｘは、Ｏ、ＮＨ、およびＳからなる群より選択され；Ｙは、ＯおよびＳからなる群より選択され；ｍは１〜３であり；ｎは１〜５であり；Ｒ₁およびＲ₃は、それぞれ独立に、Ｈ、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロ、アミノ、アミノアルキル、ニトロ、ヘテロアリール、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ₆、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ₆；および−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｒ₆）₂からなる群より選択され；Ｒ₂は酢酸側鎖などの側鎖であり、ｐは０〜４であり、Ｒ₅は、ヒドロキシ、アルコキシ、またはアミノであり、Ｒ₆はＨまたは低級アルキルである）、またはその薬学的に許容される塩が記載される。これらの化合物は癌の治療に有用である。

Description

（連邦政府支援の表明）
本発明は、国立衛生研究所（Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ）からの認可番号ＣＡ−１７６２５に基づく連邦政府支援によって行われた。米国連邦政府は本発明に対して一定の権利を有する。

［発明の分野］
本発明は、癌の治療などの医学的目的ための化合物、医薬製剤、およびそれらの使用方法に関する。

フラボン酢酸（ＦＡＡ、図式１）は、独特のパターンの抗腫瘍活性を有する合成フラボンである。

図式１

従来の抗癌剤とは異なり、これは迅速な腫瘍壊死を引き起こし、正常組織において発生する毒性はほとんどない。ＦＡＡは、マウス結腸腺癌３８に対して優れた活性を示しており、大部分の細胞毒性薬に対して通常非感受性である増殖遅延型固形腫瘍の広いスペクトルを示している（Ｊ．Ｐｌｏｗｍａｎ ｅｔ ａｌ．，ＣａｎｃｅｒＴｒｅａｔｍｅｎｔ Ｒｅｐｏｒｔｓ １９８６，７０，６３１；Ｇ．Ａｔａｓｓｉ ｅｔ ａｌ．，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｃｈｉｍ．Ｔｈｅｒ．１９９５，２０，３９３）。その固形腫瘍活性とは対照的に、ＦＡＡはネズミ白血病細胞系（Ｐ３８８およびＬ１２１０）に対して低い活性を示す。この独特の症状発現前の固形腫瘍活性のため、ＦＡＡは臨床試験における評価が行われている（Ｍ．ＢｉｂｂｙおよびＪ．Ｄｏｕｂｌｅ，Ｊ．Ａ．Ａｎｔｉ−ＣａｎｃｅｒＤｒｕｇｓ １９９３，４，３）。実験動物におけるＦＡＡの正確な抗癌作用機序は十分に理解されていない（Ｓ．Ｈａｒｒｉｓ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍ．＆ Ｂｉｏｐｈｙ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．，１９９７，２５５，５０９；Ｊ．Ｍｕｒｒａｙ ｅｔ ａｌ．，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ．１９９１，２７，７６５）が、その新規性は明らかである。ＦＡＡの改質が継続して行われている（Ｐ．Ｖａｌｅｎｔｉ ｅｔ ａｌ．，Ａｎｔｉ−Ｃａｎｃｅｒ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ．１９９６，１１，２４３）。

従来の研究において、多数の置換２−フェニル−４−キノロンが合成され、抗有糸分裂活性および抗腫瘍活性の評価が行われている。この系の大部の化合物は、ＮＣＴヒト腫瘍細胞系（ＨＴＣＬ）アッセイにおいて有望なインビトロ活性を示しており、低いマイクロモルからナノモルの濃度範囲においてＧＩ₅₀値を有した。一般に、細胞毒性とチューブリン重合の阻害との間に良好な相関が見いだされている（Ｓ．Ｋｕｏ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９３，３６，１１４６；Ｌ．Ｌｉ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９４，３７，３４００；Ｌ．Ｌｉ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９４，３７，１１２６；Ｙ．Ｘｉａ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９８，４１，１１５５）。この系の１３種類の化合物が、インビボ異種移植試験のために選択されており、現在までに化合物１（ＮＳＣ ６５６１５８、図式１）がインビボで活性となっている。異種移植卵巣ＯＶＣＡＲ−３モデルにおいては、処置したマウスが１３０％の寿命増加を示した。

本発明の第１の態様は、下記の式Ｉまたは式ＩＩによる構造を有する化合物、またはその薬学的に許容される塩である。

（上式中：
Ｘは、Ｏ、ＮＨ、およびＳからなる群より選択され、
Ｙは、ＯおよびＳからなる群より選択され、
ｍは１〜３であり、
ｎは１〜５であり、
Ｒ₁およびＲ₃は、それぞれ独立に、Ｈ、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロ、アミノ、アミノアルキル、ニトロ、ヘテロアリール、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ₆、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ₆、および−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｒ₆）₂からなる群より選択され、
Ｒ₂は、

からなる群より選択され、
ｐは０〜４であり、Ｒ₅はヒドロキシ、アルコキシ、またはアミノであり、Ｒ₆は、Ｈまたは低級アルキルである）

本発明のさらに別の態様は、水性担体などの薬学的に許容される担体中に前述の化合物を含む医薬製剤である。

本発明のさらに別の態様は、治療の必要な被験者に、前述の化合物、またはその薬学的に許容される塩の治療有効量を投与するステップを含む癌の治療方法である。このような方法によって処理することができる好適な癌としては、限定されるものではないが、皮膚癌、肺癌、カポジ肉腫、睾丸癌、リンパ腫、白血病、食道癌、胃癌、大腸癌、乳癌、子宮内膜癌、卵巣癌、中枢神経系癌、肝癌、および前立腺癌が挙げられる。

本発明のさらに別の態様は、癌の治療のための医薬品を調製するための前述の有効化合物の使用である。

これより、本明細書に記載の本発明をさらに説明している図面を参照しながら、本発明をより詳細に説明する。しかし、本発明は、異なる形態でも具現化可能であり、本明細書において説明される実施形態に限定されるよう構成されたものではない。むしろ、本発明の開示が徹底的および包括的であり、本発明の範囲が当業者に完全に伝わるように、これらの実施形態が提供されている。

本明細書の本発明の説明中に使用される用語は、特定の実施形態のみを説明することを目的としており、本発明の限定を意図するものではない。本発明の説明、および添付の請求項において使用される場合、単数形「ａ」、「ａｎ」、および「ｔｈｅ」は、文脈上明らかに異なる場合を除けば、複数形も含むことを意図している。

他に定義されない限り、本明細書において使用される全ての技術用語および科学用語は、本発明が関連する当業者によって一般的に理解されている意味と同じ意味を有する。本明細書に引用される全ての刊行物、特許出願、特許、およびその他の参考文献は、それらの記載内容全体が組み入れられる。

本明細書において使用される用語「アルキル」または「低級アルキル」とは、直鎖または分岐、および飽和または不飽和であってよいＣ１〜Ｃ４、Ｃ６またはＣ８アルキルを意味する。

本明細書において使用される「アルケニル」または「低級アルケニル」も同様にＣ１〜Ｃ４アルケニルを意味し、本明細書において使用されるアルコキシまたは低級アルコキシも同様にＣ１〜Ｃ４アルコキシを意味する。

本明細書において使用される「アルコキシ」とは、Ｃ１〜Ｃ４またはＣ１〜Ｃ８アルキルを含有する直鎖または分岐、飽和または不飽和のオキソ炭化水素鎖を意味し、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、およびｔ−ブトキシが含まれる。

本明細書において使用される用語「アリール」とは、フェニル、ナフチルなどのＣ３〜Ｃ１０環状芳香族基を意味し、トリルなどの置換アリール基を含む。

本明細書において使用される「ハロ」とは、クロロ、フルオロ、ブロモ、またはヨードなどのあらゆるハロゲン基を意味する。

本明細書において使用される用語「ヒドロキシアルキル」とは、Ｃ１〜Ｃ４直鎖または分岐状のヒドロキシ置換アルキル、すなわち、−ＣＨ₂ＯＨ、−（ＣＨ₂）₂ＯＨなどを意味する。

本明細書において使用される用語「アミノアルキル」とは、Ｃ１〜Ｃ４直鎖または分岐状のアミノ置換アルキルを意味し、ここで用語「アミノ」とは、基ＮＲ’Ｒ”を意味し（式中のＲ’およびＲ”は独立に、Ｈまたは上記定義の低級アルキルから選択される）、すなわち、−ＮＨ₂、−ＮＨＣＨ₃、−Ｎ（ＣＨ₃）₂などである。

用語「アルキレンジオキシ」とは、一般式−ＯＲＮＯ−、−ＯＲＮＯＲＮ−、または−ＲＮＯＲＮＯＲＮの基を意味し、式中、各ＲＮは独立にアルキルである。

本明細書において使用される用語「ヘテロアリール」とは、窒素、酸素、または硫黄などの１、２、３、または４個のヘテロ原子を含み、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、またはシクロへテロアルキル環と縮合している（例えば、Ｃ１〜Ｃ１３ヘテロアリールが得られる）５または６員芳香環を意味する。例としては、、限定されるものではないが、ピリジル、ピラゾリル、チオフェニル、クロメニル、ベンゾオキサゾリル、ベンズチアジアゾリル、キナゾリニル、キノリニル、イソキノリニル、およびテトラヒドロキノリニル、ベンゾチオフェニル、インドリルなどが挙げられる。ヘテロアリール基は、未置換であっても、置換されていてもよく、本明細書において基Ｒ₁に関して特定した「ヘテローアリール」以外の置換基から独立に選択される１〜４個の置換基を場合により含むことができる。

本明細書において使用される「治療する」または「治療」とは、患者の症状の改善（例えば、１つ以上の症状において）、疾患の進行の遅延、発症年齢の防止または遅延など、疾患に罹患した患者に利益をもたらすあらゆる種類の治療を意味する。

本明細書において使用される「薬学的に許容される」とは、疾患の重篤度および治療の必要性を考慮して、過度に有害な副作用なしに、本明細書に記載される治療を実現するために、被験者に投与するのに、その化合物または組成物が好適なことを意味する。

本明細書において使用される「阻害」とは、潜在的作用が部分的または完全になくなることを意味する。

本発明は、主としてヒト被験者の治療に関するが、獣医学的目的のための他の動物被験者（すなわち哺乳動物、鳥類）の治療にも使用することができる。哺乳動物（限定するものではないが、イヌ、ネコ、ウサギ、ウマなどが挙げられる）が好ましく、ヒトが特に好ましい。

（Ａ．有効化合物）
前述したように、本発明は、以下の式Ｉまたは式ＩＩによる構造を有する化合物（本明細書においては「有効化合物」と記載される場合もある）またはその薬学的に許容される塩を提供する。

（上式中：
Ｘは、Ｏ、ＮＨ、およびＳからなる群より選択され、
Ｙは、ＯおよびＳからなる群より選択され、
ｍは１〜３であり、
ｎは１〜５であり、
Ｒ₁およびＲ₃は、それぞれ独立に、Ｈ、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロ、アミノ、アミノアルキル、ニトロ、ヘテロアリール、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ₆、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ₆、および−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｒ₆）₂からなる群より選択され、
Ｒ₂は、

からなる群より選択され、
ｐは０〜４であり、Ｒ₅はヒドロキシ、アルコキシ、またはアミノであり、Ｒ₆は、Ｈまたは低級アルキルである）

式Ｉの化合物のある好ましい実施形態においては、Ｒ₂が８位で結合している。

前述の化合物のある好ましい実施形態においては、ＸがＯである。前述の化合物の別の好ましい実施形態においては、ＸがＮＨである。前述の化合物のさらに別の好ましい実施形態においては、ＸがＳである。

前述の化合物のある好ましい実施形態においては、ＹがＯである。前述の化合物の別の好ましい実施形態においては、ＹがＳである。

前述の化合物のある好ましい実施形態においては、Ｒ₁がＨまたはアルキルである。前述の化合物のある好ましい実施形態においては、Ｒ₂および／またはＲ₃がＨまたはアルキルである。

前述の化合物のある好ましい実施形態においては、Ｒ₂が、

からなる群より選択される。

本発明の有効化合物は、本明細書に記載の手順によって生成することができるし、当業者には明らかであるそれらの変法によって生成することもできる。本明細書に記載される有効化合物の生成に有用な新規中間体も本発明の一態様であり、そのような中間体および有効化合物の生成に有用な新規方法も同様に本発明の一態様である。

（Ｂ．製剤および薬学的に許容される塩）
本明細書において使用される用語「有効物質」は、本発明の化合物の薬学的に許容される塩を含む。薬学的に許容される塩は、親化合物の所望の生物活性を維持し、望ましくない毒性作用は生じない塩である。このような塩の例は、（ａ）塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、硝酸などの無機酸を用いて形成される酸付加塩；および、酢酸、シュウ酸、酒石酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、グルコン酸、クエン酸、リンゴ酸、アスコルビン酸、安息香酸、タンニン酸、パルミチン酸、アルギン酸、ポリグルタミン酸、ナフタレンスルホン酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、ポリガラクツロン酸などの有機酸を用いて形成される塩；ならびに（ｂ）塩素、臭素、およびヨウ素などの元素陰イオンから形成される塩である。

あるいは、本発明のための組成物を調製するために使用される有効物質は、有効物質の薬学的に許容される遊離塩基の形態であってもよい。本発明の化合物の遊離塩基は塩よりも溶解性が低いので、遊離塩基の組成物は、目標領域に有効物質をより持続的に放出させるために使用される。目標領域において溶解せずに存在する有効物質は、生理学的応答を誘導するためには使用されないが、徐々に溶解して生物学的に利用可能な薬物のデポ剤として機能する。

本発明の化合物は、薬学的に有効な物質として有用であり、そのままの形態で使用することができる。しかし、より好ましくは、これらの化合物は、投与するための医薬製剤に製剤される。あらゆる多数の好適な医薬製剤を、本発明の化合物の投与のための賦形剤として使用することができる。

本発明の化合物は、種々の症状の治療のために投与するために製剤することができる。本発明による医薬製剤の製造においては、本発明の化合物およびそれらの生理学的に許容される塩、またはいずれかの酸誘導体（以降、「有効化合物」と記載される）は、特に、許容される担体と混合されるのが一般的である。当然ながら担体は、製剤中のあらゆる他の成分と適合性であるという意味で許容される必要があり、患者に対して有害であってはならない。担体は、固体または液体、あるいはその両方であってよく、好ましくは、０．５重量％〜９５重量％の有効化合物を含有することができる錠剤などの単回投与製剤として本発明の化合物とともに製剤される。各有効化合物の１種類以上を本発明の製剤中に含めることができ、この製剤は、場合により１種類以上の副成分も含む成分を混合することから実質的になるあらゆる周知の調剤技術によって調製することができる。

本発明の製剤としては、経口投与、直腸投与、局所投与、口腔（例えば、舌下）投与、非経口（例えば、皮下、筋肉内、皮内、または静脈内）投与、および経皮投与に好適な製剤が挙げられるが、あらゆる所与の場合で最も好適な経路は、治療すべき症状の性質および重篤度、ならびに使用される特定の有効化合物の性質に依存する。

経口投与に好適な製剤は、それぞれ所定量の有効化合物を含有するカプセル、カシェ剤、ロゼンジ、または錠剤などの分離した単位；粉末または顆粒；水性または非水性液体中の溶液または懸濁液；あるいは水中油型または油中水型のエマルジョンとして提供することができる。このような製剤は、有効化合物と好適な担体（前述の１種類以上の副成分を含むことができる）とを結びつけるステップを含むあらゆる好適な調剤方法によって調製することができる。

一般に、本発明の製剤は、有効化合物を液体担体または微粉砕された固体担体、あるいはその両方と均質かつ密接に混合した後、必要であれば得られた混合物を成形することによって調製される。例えば錠剤は、活性化合物と、場合によっては１種類以上の副成分を含有する粉末または顆粒を圧縮または成形することによって調製することができる。圧縮錠剤は、場合によってはバインダー、潤滑剤、不活性希釈剤、および／または界面活性剤／分散剤と混合された粉末または顆粒などの易流動性形態の化合物を、好適な装置中で圧縮することによって調製することができる。成形錠剤は、不活性液体バインダーでぬらした粉末化合物を好適な装置中で成形することによって製造することができる。

口腔内（舌下）投与に好適な製剤としては、通常はショ糖とアラビアゴムまたはトラガカントゴムとである風味が付けられた基剤中に本発明の有効化合物を含むロゼンジならびにゼラチンおよびグリセリンまたはショ糖およびアラビアゴムなどの不活性基剤中に本発明の化合物を含む香錠を含む。

非経口投与に好適な本発明の製剤は、本発明の活性化合物の滅菌水性薬剤を含むと好都合であり、この薬剤は意図する受容者の血液と等浸透圧であることが好ましい。これらの薬剤は、皮下、静脈内、筋肉内、または皮内への注入によって投与することができる。このような薬剤は、本発明の化合物を水またはグリシン緩衝液と混合し、得られる溶液を滅菌し血液と等浸透圧にすることによって好都合に調製することができる。

直腸投与に好適な製剤は、単回投与の坐剤として提供されることが好ましい。これらは、本発明の有効化合物を、カカオバターなどの１種類以上の従来の固体担体と混合した後、得られた混合物を成形することによって調製することができる。

皮膚への局所適用に好適な製剤は、軟膏、クリーム、ローション、パスタ剤、ゲル、スプレー、エアロゾル、または油剤の形態を取ることが好ましい。使用可能な担体としては、ワセリン、ラノリン、ポリエチレングリコール、アルコール類、経皮吸収促進剤、およびそれらの２種類以上の組み合わせが挙げられる。

経皮投与に好適な製剤は、受容者の表皮と長時間密接に接触して残留するように適合された分離したパッチとして提供することができる。経皮投与に好適な製剤は、イオン導入法（例えば、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ３：３１８（１９８６）を参照されたい）によって送達することもでき、通常は、場合により緩衝化された、有効化合物の水溶液の形態をとることができる。好適な製剤は、クエン酸緩衝液またはビス／トリス緩衝液（ｐＨ６）またはエタノール／水を含み、０．０１〜０．２Ｍの有効成分を含有する。

（Ｃ．使用方法）
本明細書に記載される式の化合物以外に、本発明は有用な治療方法も提供する。例えば、本発明は、腫瘍細胞に対する細胞毒性を誘導する方法、または治療を必要とする被験者の癌または腫瘍を治療する方法を提供する。

抑制することができる癌細胞としては、皮膚癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、睾丸癌、リンパ腫、白血病、カポジ肉腫、食道癌、胃癌、大腸癌、乳癌、子宮内膜癌、卵巣癌、中枢神経系癌、肝癌、および前立腺癌の細胞が挙げられる。

本発明の方法を使用して治療することができる被験者は典型的にはヒト被験者であるが、本発明の方法は他の被験者に対して獣医学的目的にも有用となることができ、特に哺乳動物被験者、例えば、限定するものではないが、ウマ、ウシ、イヌ、ウサギ、ニワトリ、ヒツジなどが挙げられる。前述したように、本発明は、本明細書に記載される式の化合物またはその薬学的に許容される塩を薬学的に許容される担体中に含む医薬製剤であって、限定するものではないが経口投与、直腸投与、局所投与、口腔内投与、非経口投与、筋肉内投与、皮内投与、静脈内投与、および経皮投与などのあらゆる好適な投与経路のための医薬製剤を提供する。

あらゆる特定の化合物の治療有効投与量は、化合物ごと、患者ごとによってある程度変動し、患者の症状および送達経路に依存する。一般的な提案として、約０．１〜約５０ｍｇ／ｋｇの投与量が治療に有効であり、経口および／またはエアロゾル投与にはより多くの投与量を使用することも可能である。より多くの量では毒性が懸念されるので、静脈内投与量は最大約１０ｍｇ／ｋｇなどのより少ない量に制限されることがあり、全ての重量は、塩が使用される場合には有効塩基を含めた重量を基準にして計算される。典型的には、静脈内投与または筋肉内投与では約０．５ｍｇ／ｋｇ〜約５ｍｇ／ｋｇの投与量が使用される。経口投与では約１０ｍｇ／ｋｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇの投与量を使用することができる。

以下の非限定的な実施例において、本発明をより詳細に説明する。

ＦＡＡの通常とは異なる特徴、およびその不明瞭な作用機序のため、関心の高い構造的類似体を開発する。したがって、本発明者らは、Ａ環の異なる位置に酢酸側鎖を有する一連の２−フェニル−４−キノロン酢酸を計画し、合成し、さらに評価を行った。これらの化合物は、２−フェニル−４−キノロンの骨格とＦＡＡの酢酸側鎖とを併せ持つ。２−フェニル−４−キノロン−８−酢酸はＦＡＡと生物学的に等価でもあり、ピロン環中のＯがＮＨで置き換えられている。

図式２

図式２は、２−フェニル−４−キノロン５−、６−、および７−酢酸の調製を示している。６−酢酸（３）は、ポリリン酸（ＰＰＡ）中で２．５時間加熱（９０〜１００℃）した場合に、市販の４−アミノフェニル酢酸と２’−フルオロベンゾイル酢酸エチルとの縮合によって効率的に調製することができる。５−酢酸（２）および７−酢酸（４）は、ＰＰＡ中での３−アミノフェニル酢酸と２−フルオロベンゾイル酢酸エチルとの縮合によって得られ、その２種類の異性体をカラムクロマトグラフィーによって分離した。

図式３

図式３に示されるように、未置換のもの、および２−（２’−フルオロフェニル）−４−キノロン−８−酢酸（１１，１２）を、主要中間体の２−アミノフェニル酢酸メチル（６）、ベンゾイル酢酸エチル（７）、および２−フルオロベンゾイル酢酸エチル（８）から調製した。化合物６は、市販の（ｏ−ニトロフェニル）酢酸のエステル化の後、ニトロ基を還元することによって合成した。しかし、６は、中性および塩基触媒によるプロトン移動を介して容易に分子内環化が起こって２−オキシインドールになる（Ｔ．ＦｉｆｅおよびＮ．Ｄｕｄｄｙ，Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９８３，１０５，７４）。したがって、これを新しく合成したものを、ベンゾイル酢酸エチル７および８と直ちに縮合させて、エステル９および１０を得て、続いてＮａＯＨ水溶液で加水分解して、対応する酸１１および１２を得た。

２−フェニル−４−キノロン酢酸およびそれらのエステルの合成の一般手順。２−アミノフェニル酢酸メチル（６）（１．６５ｇ、１０ｍｍｏｌ）を８ｇのポリリン酸（ＰＰＡ）中に懸濁させた。この混合物を９０〜１００℃に温め、１．９２ｇ（１０ｍｍｏｌ）のベンゾイル酢酸エチル（７）を滴下した。得られた混合物をさらに１時間撹拌した。冷却後、水を加えて、続いてｐＨ＝６になるまでＮａＯＨ水溶液（１０％）をゆっくり加え、その溶液をＣＨＣｌ₃で抽出した。その有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させて、減圧濃縮した。ＣＨＣｌ₃／ＣＨ₃ＯＨ（３０：１）を溶離剤として使用したクロマトグラフィーによって、２．９３ｇの化合物９を得た。収率６５．５％；ｍｐ７６〜７８℃；¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ３．７７（ｓ、３Ｈ、ＣＨ₃）、３．９５（ｓ、２Ｈ、ＣＨ₂）、６．６５（ｓ、１Ｈ、Ｈ−３）、７．２８（ｍ、２Ｈ、Ｈ−６、Ｈ−７）、７．５６（ｍ、３Ｈ、Ｈ−３’、Ｈ−４’、およびＨ−５’）、７．８２（ｍ、２Ｈ、Ｈ−２’、Ｈ−６’）、８．３４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、Ｈ−５）。

２−フェニル−４−キノロン−８−酢酸（１１）。ＮａＯＨ（１００ｍｇ）を含有する５０％ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）水溶液中に、酢酸２−フェニル−４−キノロン−８−メチル（９）（１５０ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）を懸濁させた。この混合物を２時間加熱還流した。冷却後、この溶液を、ＨＣｌ水溶液でゆっくりと酸性化した。沈殿物を回収して水洗して、１４０ｍｇの１１を得た。収率９８％；ｍｐ２３８〜２４０℃；¹Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ４．１７（ｓ、２Ｈ、ＣＨ₂）、７．４０（ｓ、１Ｈ、Ｈ−３）、７．５６（ｍ、２Ｈ、Ｈ−６、Ｈ−７）、７．６１〜８．０１（ｍ、５Ｈ、芳香族）、８．１４（ｄ、１Ｈ、Ｈ−５）。

２−（２’−フルオロフェニル）−４−キノロン−８−酢酸（１２）。１１と同じ合成手順を使用し、ＮａＯＨを含有する５０％ＥｔＯＨ水溶液で１０を加水分解することによって得た。収率７８．９％；ｍｐ２４３〜２４５℃；¹Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ４．０７（ｓ、２Ｈ、ＣＨ₂）、７．３５（ｓ、１Ｈ、Ｈ−３）、７．３５〜７，４０（ｍ、４Ｈ、Ｈ−６、Ｈ−７、Ｈ−３’、およびＨ−５’）、７．５３〜７．６３（ｍ、２Ｈ、Ｈ−４’、Ｈ−６’）、８．０８（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝３．７、９．０Ｈｚ、Ｈ−５）、１２．０（ｂｒｓ、１Ｈ、ＮＨ）。

化合物２〜４および９〜１２について、チューブリン重合アッセイ、および細胞毒性の評価を行った。チューブリン重合アッセイは、Ｙ．Ｘｉａ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９８，４１，１１５５に記載のように行った。細胞毒性アッセイは、Ｌ．Ｒｕｂｉｎｓｔｅｉｎ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｎａｔｌ．Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔ．１９９０，８２，１１１３−８に記載のように行った。

表１に見られるように、５−（２）、７−（４）、および８−（１１）酢酸化合物は、このチューブリン重合アッセイにおいて全体的に不活性であったが、６−置換化合物（３）では活性の増加が見られた。１１のメチルエステル（９）および２’−フルオロ類似体（１２）も不活性（ＩＣ₅₀＞４０μＭ）であったが、両方の官能性を含んだ化合物１０は約４倍を超える活性であった。化合物２〜４および９〜１０は、類表皮、骨、卵巣、神経膠芽細胞腫、黒色腫、肺、および胸部の癌の細胞系を含む７つのヒト腫瘍細胞系に対してインビトロで中程度の細胞毒性を示した。これらの５つの化合物の中で、チューブリンアッセイにおいて最も有効な化合物であった１０は、５−、６−、または７−酢酸キノロンよりも活性が高かった。さらに、１０は卵巣癌に対して選択的活性を示した。興味深いことに、チューブリンアッセイにおいて不活性であった２−フェニル−４−キノロン−８−酢酸（１１）および２−（２’−フルオロフェニル）−４−キノロン−８−酢酸（１２）は、細胞毒性アッセイにおいては非常に有効であった。これら２つの化合物のＥＤ₅₀値は、試験したほとんどの細胞系に対して０．１μｇ／ｍＬ未満であった。したがって、新規機序または標的が、チューブリンの代わりに含まれると思われる。

要約すると、２−フェニル−４−キノロン酢酸誘導体に関するこれらの知見は、独特で興味深い結果であることが分かった。２−フェニル−４−キノロン−８−酢酸および２−（２’−フルオロフェニル）−４−キノロン−８−酢酸は、ＦＡＡと最も構造的に類似しており、この系でこれらだけが高活性の抗腫瘍化合物となった。ほとんどの２−フェニル−４−キノロン類とは異なり、これらはチューブリン重合の阻害剤ではなかった。２−フェニル−４−キノロン−６−酢酸（３）は、チューブリン重合のわずかな阻害が示された。

以上は本発明の実例であり、本発明を限定するものとして構成されたものではない。本発明は請求項によって定義され、請求項の同等物もその中に含まれる。

Claims (20)

1. 以下の式Ｉまたは式ＩＩによる構造を有する化合物またはその薬学的に許容される塩。
   

   

   （上式中：
   Ｘは、Ｏ、ＮＨ、およびＳからなる群より選択され、
   Ｙは、ＯおよびＳからなる群より選択され、
   ｍは１〜３であり、
   ｎは１〜５であり、
   Ｒ₁およびＲ₃は、それぞれ独立に、Ｈ、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロ、アミノ、アミノアルキル、ニトロ、ヘテロアリール、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ₆、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ₆；および−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｒ₆）₂からなる群より選択され、
   Ｒ₂は、
   

   

   からなる群より選択され、
   ｐは０〜４であり、Ｒ₅はヒドロキシ、アルコキシ、またはアミノであり、Ｒ₆は、Ｈまたは低級アルキルである）
2. 式Ｉによる構造を有する請求項１に記載の化合物。
3. 式Ｉによる構造を有し、Ｒ₂が８位で結合している請求項１に記載の化合物。
4. 式ＩＩによる構造を有する請求項１に記載の化合物。
5. ＸがＯである請求項１に記載の化合物。
6. ＸがＮＨである請求項１に記載の化合物。
7. ＸがＳである請求項１に記載の化合物。
8. ＹがＯである請求項１に記載の化合物。
9. ＹがＳである請求項１に記載の化合物。
10. Ｒ₁がＨまたはアルキルである請求項１に記載の化合物。
11. Ｒ₃がＨまたはアルキルである請求項１に記載の化合物。
12. Ｒ₂が
    

    

    からなる群より選択される請求項１に記載の化合物。
13. 請求項１に記載の化合物を薬学的に許容される担体中に含む医薬製剤。
14. 前記担体が水性担体である請求項１３に記載の医薬製剤。
15. 癌の治療を必要とする被験者に、治療有効量の請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩を投与するステップを含む、癌の治療方法。
16. 前記癌が、皮膚癌、肺癌、カポジ肉腫、睾丸癌、リンパ腫、白血病、食道癌、胃癌、大腸癌、乳癌、子宮内膜癌、卵巣癌、中枢神経系癌、肝癌，および前立腺癌からなる群より選択される請求項１５に記載の方法。
17. 前記癌が前立腺癌である請求項１５に記載の方法。
18. 前記癌が大腸癌である請求項１５に記載の方法。
19. 前記癌が肺癌である請求項１５に記載の方法。
20. 前記癌が乳癌である請求項１５に記載の方法。