JP2004505047A - 複合治療による癌治療 - Google Patents
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Abstract
癌を治療する方法と、このような方法に使用する組成物とであって、(i)キサンテノン酢酸群化合物の1つの化合物と、(ii)TNF産生を調節する化合物類および生化学経路に作用してTNF合成を生じる化合物類から選択される少なくとも1つの化合物とを逐次的または同時に投与するステップを含む方法と、上記(i)と(ii)の組み合わせを、許容可能な製薬学的担体および/または賦形剤とともに含む組成物。
Description
【0001】
[技術分野]
本発明は、癌を治療する方法と、このような方法に使用する組成物とに関する。
【0002】
[背景技術]
キサンテノン酢酸クラスの化合物は、癌治療に有用である可能性があることが示されている。これらのうち、化合物5,6−ジメチルキサンテノン−4−酢酸(DMXAA)はマウス腫瘍に対する有意な抗腫瘍活性を有することが示されている。動物における研究において、この活性が、特に腫瘍組織内でのサイトカイン腫瘍壊死因子(TNF)を誘導し、結果として腫瘍の血流を阻止することが示されている。これまでに、DMXAAは、ヒトにおける臨床的な抗癌作用は非常に低いという所見しか認められていない。
【0003】
出願人らは、驚くべきことに本明細書において、DMXAAは、第2のシグナルを誘導することができ、それ自体がTNF産生を調節する種々の薬剤に応答して、培養中のヒト抹消血液細胞によるTNF産生の誘導を増強することを見出した。これらには、TNF誘導経路に関連する細胞外受容体を占めるリガンドおよびTNF誘導に関連する細胞の生化学経路を調節する化合物が挙げられる。
【0004】
上記の背景を考慮すると、本発明の目的は、少なくとも社会に有用な選択肢を提供する癌治療方法を提供することである。
【0005】
[発明の開示]
従って、第1の態様において、本発明は癌を治療する方法であって、(i)式(I)、
【化4】
(式中、R1、R2およびR3は、各々独立に、H、C1〜C6のアルキル、ハロゲン、CF3、CN、NO2、NH2、OH、OR、NHCOR、NHSO2R、SR、SO2RまたはNHRからなる群から選択され、各Rは、独立に、ヒドロキシ、アミノおよびメトキシから選択される1つ以上の置換基で必要に応じて置換されたC1〜C6のアルキルであり、R1、R2およびR3の各々は、利用可能な位置1位〜8位のいずれに存在してもよく、式(I)の炭素環式芳香環の各々において、2つ以下のメチン(−CH=)基はアザ(−N=)基で置換されてもよく、R1、R2およびR3の任意の2つが一緒になってさらに−CH=CH−CH=CH−基を示し、この−CH=CH−CH=CH−基が、結合している炭素または窒素原子と一緒になって、縮合六員環芳香環を形成してもよい)で表される化合物または製薬学的に許容可能なその塩もしくはエステルと、(ii)TNF産生を調節する化合物類と生化学経路に作用してTNF合成を生じる化合物類とから選択される化合物とを、このような治療を必要としている哺乳類に同時にまたは逐次的に投与するステップを含む方法を提供する。
【0006】
好ましくは、哺乳類はヒトである。
【0007】
ある種の好ましい実施態様において、化合物(ii)は、細菌LPS、脱アシル化されたLPSおよびCD14受容体抗体類などの、細胞のCD14受容体に結合するリガンドである。
【0008】
他の好ましい実施態様において、化合物(ii)は、インターロイキン−1αなどの、CD14受容体以外のTNF産生に関連する細胞表面受容体に結合するリガンドである。
【0009】
他の好ましい実施態様において、化合物(ii)は、ミリスチン酸ホルボールエステルなどの、プロテインキナーゼCを誘導する化合物である。
【0010】
他の好ましい実施態様において、化合物(ii)は、オカダ酸などの、プロテインホスファターゼ類、好ましくはプロテインホスファターゼ2Aの活性を低下させることができる化合物である。
【0011】
好ましくは、化合物(i)は、式(Ia)、
【化5】
(式中、R1、R2およびR3は上記の式(I)の化合物について規定するとおりである)で表されるものである。
【0012】
最も好ましくは、式(I)または(Ia)の化合物は、式、
【化6】
を有する5,6−ジメチルキサンテノン−4−酢酸である。
【0013】
さらに別の態様において、本発明は、医薬と、TNF産生を調節する化合物類および生化学経路に作用してTNF合成を生じる化合物類から選択される化合物(ii)とを逐次的にまたは同時に投与することによって、哺乳類の癌を治療するための医薬の製造における、上記に規定する式(I)の化合物(i)または製薬学的に許容可能なその塩もしくはエステルの使用を提供する。
【0014】
好ましくは、化合物はDMXAAである。
【0015】
好ましくは、化合物(ii)は、細胞のCD14受容体に結合するリガンド、CD14受容体以外のTNF産生に関連する細胞表面受容体に結合するリガンド、プロテインキナーゼCを誘導する化合物またはプロテインホスファターゼ類の活性を低下させることができる化合物から選択される。
【0016】
よりさらに別の態様において、本発明は、医薬と、上記に規定する式(I)の化合物または製薬学的に許容可能なその塩もしくはエステルとを逐次的または同時に同時投与することによって哺乳類の癌を治療するための医薬の製造における、TNF産生を調節する化合物類および生化学経路に作用してTNF合成を生じる化合物類から選択される化合物(ii)の使用を提供する。
【0017】
好ましくは、化合物(i)はDMXAAである。
【0018】
好ましくは、化合物(ii)は、細胞のCD14受容体に結合するリガンド、CD14受容体以外のTNF産生に関連する細胞表面受容体に結合するリガンド、プロテインキナーゼCを誘導する化合物またはプロテインホスファターゼ類の活性を低下させることができる化合物から選択される。
【0019】
よりさらに別の態様において、本発明は、上記に規定する式(I)の化合物(i)または製薬学的に許容可能なその塩もしくはエステルと、TNF産生を調節する化合物類および生化学経路に作用してTNF合成を生じさせる化合物類から選択される化合物(ii)とを製薬学的に許容可能な1つ以上の担体または賦形剤と併用して含む、癌を治療するのに好適な医薬組成物を提供する。
【0020】
好ましくは、化合物(i)はDMXAAである。
【0021】
好ましくは、化合物(ii)は、細胞のCD14受容体に結合するリガンド、CD14受容体以外のTNF産生に関連する細胞表面受容体に結合するリガンド、プロテインキナーゼCを誘導する化合物またはプロテインホスファターゼ類の活性を低下させることができる化合物から選択される。
【0022】
好ましくは、組成物は化合物(i)と(ii)とを同時投与するために製剤化されるか、または化合物(i)と(ii)とを任意の順序で逐次的に投与するために製剤化される。
【0023】
本発明は概して上記に規定するとおりであるが、本発明はまた以下の説明が実施例を提供する実施態様も含む。これらの具体的な実施態様は、添付の図面を参照して記載されている。
【0024】
[発明の説明]
上記に規定するように、本発明は、癌を治療する方法と、このような方法に使用する組成物とに関する。
【0025】
本発明は、培養ヒト抹消血液細胞における、以下に規定する式(I)を有するキサンテノン酢酸クラスの化合物、
【化7】
(式中、R1、R2およびR3は、各々独立に、H、C1〜C6のアルキル、ハロゲン、CF3、CN、NO2、NH2、OH、OR、NHCOR、NHSO2R、SR、SO2RまたはNHRからなる群から選択され、各Rは、独立に、ヒドロキシ、アミノおよびメトキシから選択される1つ以上の置換基で必要に応じて置換されたC1〜C6のアルキルであり、R1、R2およびR3の各々は、利用可能な位置1位〜8位のいずれに存在してもよく、式(I)の炭素環式芳香環の各々において、2つ以下のメチン(−CH=)基はアザ(−N=)基で置換されてもよく、R1、R2およびR3の任意の2つが一緒になってさらに−CH=CH−CH=CH−基を示してもよく、この−CH=CH−CH=CH−基が、結合している炭素または窒素原子と一緒になって、縮合六員環芳香環を形成してもよい)または製薬学的に許容可能なその塩またはエステルと、ヒト細胞においてTNF(腫瘍壊死因子)を調節するコントロール経路に寄与することができる化合物、すなわち、それ自体がTNF産生を調節する化合物または経路に作用してTNF合成を生じさせることができる化合物との非常に大きな相乗作用を出願人らが予期せず発見したことにある。
【0026】
特に、式(I)の化合物5,6−ジメチルキサンテノン−4−酢酸(DMXAA)と、ヒト細胞においてTNF合成を調節するコントロール経路に寄与することができる化合物との同時投与は、どちらかの薬剤の単独での使用と比較して、培養ヒト抹消血液細胞におけるTNFを大きく誘導することを示している。TNFは抗癌作用があることが確認されており、癌細胞に直接作用するか、または癌の血液供給に間接的に作用することができる。
【0027】
DMXAA単独では培養ヒト抹消血白血球(HPBL)におけるTNF誘導にほとんど影響を与えないが、TNF誘導に寄与する化合物と併用すると、驚くべきことに、どちらかの薬剤を単独で使用する場合と比較して、格段に大きい影響を生じ、個々の薬剤の影響の合計をはるかに上回ることが本明細書において示されている。従って、DMXAAまたは式(I)の他の化合物(上記)とTNF経路に作用する第2の薬剤の併用は、癌治療における臨床的な有用性を有することが期待される。式(I)の全ての化合物がDMXAAと同様の方法で作用することを確認するためにはさらなる検討が必要とされる。しかし、この段階では、化合物(ii)との併用における効果の点で、キサンテノン酢酸化合物類のうち、DMXAAが唯一のものであると推測する根拠はほとんどない。
【0028】
式(I)の化合物は既知であり、当業者に既知の方法を使用して製造することができる。例えば、式(I)の化合物およびそれらの製造方法は以下の参考文献に記載されている。それらは、引用することにより本明細書の一部をなすものとする、Journal of Medicinal Chemistry 34(1):217−22,1991年1月、Journal of Medicinal Chemistry 34(2):491−6,1991年2月、Journal of Medicinal Chemistry 33(5):1375−9,1990年5月、Journal of Medicinal Chemistry 34(9):2864−70,1991年9月、およびJournal of Medicinal Chemistry 32(4):793−9,1989年4月である。
【0029】
上記に規定する式(I)の化合物のうち、以下に記載する式(Ia)の化合物(式中、置換基R1およびR2は5位および6位にある)
【化8】
(式中、R1、R2およびR3は、上記(I)の化合物について規定するとおりである)は、一般に本発明の方法に使用するのに好ましい。
【0030】
特に好ましい化合物は5,6−ジメチルキサンテノン−4−酢酸(DMXAA)である。この化合物の製造は、Journal of Medicinal Chemistry 34(1):217−22,1991年1月に記載されている。
【化9】
【0031】
上記の、ヒト癌組織におけるTNF合成を調節するコントロール経路に寄与することができる化合物も既知の化合物であり(例えば、Philpott M, Ching LM, Baguley BC; Eur J Cancer 2001,印刷中)、同様に当業者に既知の方法によって製造することができる。明らかなことであるが、このような化合物の2つ以上を式(I)または(Ia)の化合物と併用することができる。「化合物(a compound)」は1つだけのこのような化合物に限定するものと考えるべきではない。
【0032】
本発明の特定の実施態様において、TNF合成を調節するコントロール経路に寄与することができる化合物は、細胞のCD14受容体に結合するリガンドである。このようなリガンドの例は細菌リポ多糖(LPS)、脱アシル化されたリポ多糖(dLPS)並びにLPSおよびdLPSのCD14受容体の抗体である。
【0033】
本発明の別の実施態様において、TNF合成を調節するコントロール経路に寄与することができる化合物は、TNF産生に関連する、CD14受容体以外の表面受容体に作用する化合物である。このような化合物の例はインターロイキン−1α(IL−1)である。
【0034】
本発明のよりさらに別の態様において、化合物は、酵素プロテインキナーゼCを誘導することによって、TNF合成を調節するコントロール経路に寄与することができる。このような化合物の例は、酢酸ミリスチン酸ホルボールなどのミリスチン酸ホルボールエステルである。
【0035】
本発明のよりさらに別の実施態様において、化合物は、プロテインホスファターゼ類、好ましくはプロテインホスファターゼ2Aの活性を低下させることができる。このような化合物の例はオカダ酸である。
【0036】
従って、本発明の治療方法は、TNF合成を調節するコントロール経路に寄与することができる薬剤と、上記に規定する式(I)の化合物または製薬学的に許容可能なその塩もしくはエステルとを同時または逐次的に患者に投与するステップを含む。
【0037】
式(I)の化合物およびTNF合成を調節するコントロール経路に寄与することができる化合物は任意の好適な形態で患者に投与することができる。例えば、化合物は、便利なことに、当技術上既知の各化合物の製剤を使用して静脈内投与することができる。本明細書に記載の化合物の併用を使用した癌治療に使用するための医薬と、製薬学的に許容可能な担体、賦形剤(vehicles)および添加剤(excipients)との製剤化は当業者の能力の範囲内であると考えられる。既知の注意すべきことの一つは、水への溶解度の高いDMXAA化合物の溶液を遮光することであると考えられる。
【0038】
式(I)の化合物およびTNF合成を調節するコントロール経路に寄与することができる化合物は、同時または逐次的に投与することができる。すなわち、TNF合成を調節するコントロール経路に寄与することができる化合物は、式(I)の化合物を投与する前または後に投与することができる。ほとんどの場合、同時投与が好ましいと思われる。
【0039】
本発明は、本明細書において、以下の限定的ではない実施例を参照してさらに詳細に記載される。実施例は化合物の特定の組み合わせに関するものであるが、その結果はそのような化合物の組み合わせのみには限定されないことが当業者によって理解される。
【0040】
[実施例]
[方法]
[HPBLと薬剤とのインキュベーション]
部分精製バフィーコートをAucland Blood Centreから購入し、50mlの遠心管(2070 Conical Tubes,Becton Dickinson Labware,ニュージャージー州、米国)に15mlずつに分割した。組織培養皿(10ml、107細胞/ml)中のHPBLを、FCS(10%v/v)、硫酸ストレプトマイシン(100μg/ml)およびペニシリンG(100単位/ml)を補給したα−MEM培養培地中で終夜にわたりインキュベーションした。全ての抽出操作は、凝固させないように、7℃において実施した。補給していないα−MEM培地を30mlに添加し、Ficoll−Paque PLUSの10ml層を管の底部に徐々に添加した。300gにおいて30分間遠心分離後、上層を取り、HPBL層を慎重に吸引し、50mlの遠心管に入れた。容量を50mlに調整し、細胞を300gにおいて遠心分離し、HPBLを補給したα−MEMに再度懸濁させ、24ウェルプレート(Nunc社製,Kamstrup,Rockilde,デンマーク)に添加した(1ml/ウェル)。薬剤(最終濃度の2倍に調製)を添加し、プレートを37℃において、5%のCO2/大気中で終夜にわたって適当な時間インキュベーションした。DMXAAのナトリウム塩(当研究室製)を培地に溶解し、遮光した。FAA(National Cancer Institute製、米国)を5%(w/v)の炭酸水素ナトリウムに溶解し、培地で希釈した。インターロイキン−1α(R&D Systems、米国)、オカダ酸、LPSおよび脱アシル化されたLPS(Sigma Chemical Co.製、米国)をα−MEMに溶解し、ろ過滅菌し、即座に使用した。MEM−18マウス抗ヒトCD14 IgG抗体はSanbio bv社,am Uden、オランダから入手し、限外ろ過によって使用前にアジドから遊離させた。
【0041】
[TNFの測定]
HPBLと薬剤を適当な期間インキュベーションした後、上清を即座に使用するか、または−20℃において保存した。TNF標準は、補給した培養培地でTNFストック溶液の連続希釈液を作製することによって調製した(濃度範囲10〜10,000pg/ml)。OptEIA Human TNF−alpha Set(Pharmingen社製,カリフォルニア州サンディエゴ、米国)を使用してELISAプレートを作製した。TNF標準および試料をELISAプレートに添加し、製造業者の取り扱い説明書によりアッセイを実施した。
【0042】
[実施例1]
予期しないことに、低濃度の細菌細胞壁リポ多糖(LPS)による抹消血単球のTNF誘導はDMXAAによって刺激された。LPSは、抗腫瘍作用を含む広範囲の生物作用を有する(Raetz CRH,Ulevitch RJ,Wright SD, Sibley CH, Ding AH, Nathan CF. FASEB J 1991,5,2652−2660)。ある種の細菌は腫瘍組織に局在化させることができ(Kimura NT, Taniguchi S, Aoki K, Baba T, Cancer Res. 1980,40, 2061−2068)、従って局在化LPSシグナルを提供すると考えられる。DMXAAの同時投与はこのシグナルを増強すると考えられる。
【0043】
[実施例2]
改変された細菌細胞壁成分の局所濃度が低いことは、それ自体はTNF産生を刺激しないが、それによるTNFの誘導はDMXAAによって刺激されうる。このような成分は、腫瘍組織に局在化すると思われるが、弱毒化された全身応答しか生じないので、このような治療の副作用などの内毒素性ショックがない、遺伝的に改変された細菌に含まれる(Low KB,Ittensohn M, Le T, Platt J,Sodi S, Amoss M, Ash O,Carmichael E, Chakraborty A, Fisher J, Lin SL, Luo X, Miller SI, Zheng LM, King I, Pawelek JM,Bermudes D, Nature Biotechnology,1999,17,37−41。
【0044】
予期しないことに、LPSの不活性型である脱アシル化LPS(dLPS)による抹消血単球におけるTNFの誘導は、DMXAAによって刺激された。dLPSは単独ではTNFを誘導せず、CD14受容体の競合により、LPSによるTNFの誘導を競合的に阻害する(Riedo FX, Munford RS, Campbell WB, Reisch JS,Chien KR, Gerard RD. J Immunol 1990,144, 3506−3512)。dLPS(500μg/ml、15分間のプレインキュベーション)単独では、対照と比較してわずかに多くTNF産生を誘導した。dLPSはまた、LPS(1ng/ml)に応答したTNF産生を強力に低下した。DMXAA単独(800μg/ml)は、TNFの実質的な誘導を生じなかった。しかし、dLPS(500μg/ml、15分間のプレインキュベーション)およびDMXAA(800μg/ml)の併用は、TNF産生を大幅に増加させた。
【0045】
[実施例3]
予期しないことに、LPS受容体、CD14の抗体(MEM−18)による抹消血単球におけるTNFの誘導はDMXAAによって刺激された。抗CD14抗体は単独ではTNFだけを誘導せず、LPSによるTNFの誘導を阻止する(Devitt A, Moffatt OD, Raykundalia C, Capra JD, Simmons DL, Gregory CD, Nature 1998, 392, 505−509)。
【0046】
[実施例4]
予期しないことに、インターロイキン−1(IL−1)などのサイトカインによる抹消血単球におけるTNFの誘導はDMXAAによって刺激された。サイトカインIL−1は、それ自体が実験的な抗腫瘍作用を有することが報告されている炎症性サイトカインである(Braunschweiger PG, Johnson CS, Kumar N,Ord V, Furmanski P,Cancer Res.1998 48,6011−6016)。図4に示すように、IL−1単独は、ヒト抹消血白血球(HPBL)におけるTNFを誘導することができる。しかし、DMXAAの同時投与は、IL−1単独によるものと比較して、TNFの誘導を大幅に増加する(この場合、56倍以下)。
【0047】
[実施例5]
予期しないことに、酢酸ミリスチン酸ホルボール(PMA)などのプロテインキナーゼCの低分子量活性化因子によるTNFの誘導はDMXAAの同時投与によって増強された。HPBLを20ng/ml以下の濃度のPMA単独と共にインキュベーションするとき、TNFは実質的に誘導されなかった。DMXAA単独(800μg/ml)も実質的な影響を与えなかったが、PMAと併用したDMXAAは高い程度のTNF産生を誘導した。20ng/mlより高い濃度では、他の研究者によって報告されているように、PMA単独がTNF合成を誘導した(Dong ZY, Lu S, Zhang YH.Immunobiol 1989,179,382−394)。
【0048】
[実施例6]
予期しないことに、オカダ酸(OA)などの低分子量プロテインホスファターゼ阻害剤によるTNFの誘導はDMXAAの同時投与によって増強された。HPBLを20ng/ml以下の濃度のOA単独と共にインキュベーションするとき、TNFは実質的に誘導されなかった。DMXAA単独(800μg/ml)も実質的な影響を与えなかったが、OAと併用したDMXAAは高い程度のTNF産生を誘導した。20ng/mlより高い濃度では、他の研究者によって報告されているように、OA単独がTNF合成を誘導した(Sung SSJ, Walters JA,Fu SM, J.Exp.Med.1992,176,897−907)。
【0049】
[実施例7]
対照としてLPSを使用して、培養マウス白血球に対するDMXAAの影響も検討した。8時間後に、酵素結合免疫結合アッセイによってTNFを測定した。
【0050】
[材料]
DMXAAナトリウム塩(当研究室製)を培地に溶解し、遮光した(9)。LPSおよび脱アシル化LPS(Sigma Chemical Co.製、ミズーリ州)をα−MEMに溶解し、ろ過滅菌し、即座に使用した。MEM−18マウス抗ヒトCD14 IgG抗体はSanbio bv社,am Uden、オランダから入手し、限外ろ過によって使用前にアジドから遊離し、LPS無しとした(Endospecy ES−50M LPS定量システム、Seikagaku Corporation製,東京、日本)。
【0051】
[マウス白血球の抽出]
白血球を抽出するための血液試料をハロタン麻酔下のマウスの心穿刺によって採血し、ACD−A抗凝固剤を含有する1mlのシリンジに入れた。全ての抽出操作は、凝固しないように、7℃において実施した。試料をプールし、補給されていないα−MEMを30mlに添加し、Ficoll−Paque PLUSの10ml層を管の底部に徐々に添加した。300×gにおいて30分間遠心分離後、上層を取り、白血球層を慎重に吸引し、50mlの遠心管に入れた。未補給の増殖培地で容量を50mlに調整し、細胞を300×gにおいて遠心分離し、ウシ胎仔血清(10%v/v)、硫酸ストレプトマイシン(100μg/ml)およびペニシリン−G(100単位/ml)を補給したα−MEMに107細胞/mlの濃度で白血球を再度懸濁した。
【0052】
[マウス白血球によるインビトロにおける検討]
細胞を24ウェルプレート(1ml/ウェル、Nunc社製,Kamstrup,Rockilde,デンマーク)または100mmのペトリ皿(10ml/プレート)に添加し、37℃において5%のCO2/大気雰囲気下において終夜インキュベーションした。薬剤(増殖培地で最終濃度の2倍に調製)を添加し、さらに8時間インキュベーションした。24ウェルプレートにおいてHPBLを薬剤と共に適当な期間インキュベーションした後、上清を取り、即座にアッセイするか、または−20℃で保存した。
【0053】
図7からわかるように、抗CD14抗体単独で処理した細胞またはdLPS単独で処理した細胞は非常に低い濃度のTNFを産生した。LPSはTNF産生を有意に増加し、この増加は抗CD14抗体またはdLPSとの同時インキュベーションによって消失した。DMXAA単独はTNF産生を有意に増加しなかったが、抗CD14抗体との同時インキュベーションは、高いレベルのTNF産生を生じ、これはLPSによって生じるものよりはるかに大きかった。dLPSとの同時インキュベーションもTNF産生の有意な(p<0.001)増加を生じたが、この影響の大きさは抗CD14抗体によって生じるものより小さかった。
【0054】
[実施例8]
マウスにおいてTNFをインビボにおいて産生するためのLPSの考えられる役割は、腸を滅菌するように設計された抗生物質の組み合わせで前処理されたマウスによって再検討されている。その結果、DMXAAは、マウスおよびヒト単核球細胞においてTNFの他の誘導因子との同時刺激因子として作用するという考えを支持するものである。
【0055】
インビボにおけるTNF産生に、低濃度のLPSがDMXAAと相乗作用するという仮説を試験するために、マウスに抗生物質を3日間経口投与して処理し、次いで25mg/kgのDMXAAで処理した。24時間後にTNFを測定した。
【0056】
[インビボにおける検討]
C57BLマウスを未処理のままか、DMXAA処理の前に抗生物質の混合物(セファロシン2g/lおよびネオマイシン2g/lを飲料水に混合)で4日間処理した。マウスにDMXAA(25mg/kg)を単回腹腔内投与し、3時間後にハロタン麻酔科のマウスの心穿刺によって採血した。各マウスの血液を個々の微小遠心管に移し、氷上で終夜凝固させてから、4℃において2000×gで20分間遠心分離した。凝固が完全でない場合には、試料をさらに2時間氷上に放置し、その後再度遠心分離した。血液試料の上層部から血清を吸引し、TNF含有量のアッセイ時まで−20℃において保存した。
【0057】
[TNFの測定]
補給培養培地でTNFストック溶液の連続希釈液を作製することによってTNF標準を調製した(濃度範囲10〜10,000pg/ml)。OptEIA Human TNF−alpha Set(Pharmingen社製,カリフォルニア州サンディエゴ、米国)を使用してELISA(酵素結合免疫吸着アッセイ)プレートを作製した。TNF標準および試料をELISAプレートに添加し、製造業者の取り扱い説明書によりアッセイを実施した。
【0058】
[抗生物質処理の影響]
TNF濃度は、対照マウスおよび抗生物質単独で処理したマウスでは低かった。図8に示すように、DMXAAによる処理は、抗生物質を投与していないマウスの血清TNF濃度を実質的に増加した。抗生物質処理後にマウスにDMXAAを投与しても血清TNFを増加したが、この増加は、抗生物質処理をしていないマウスと比較して有意に小さかった(p<0.001)。
【0059】
[考察]
上記実施例の結果(1〜8)は、ヒト白血球細胞のTNF合成を誘導するためには、DMXAAは第2のシグナルを必要とすると考えられることを示しており、マウス白血球細胞の場合と同様の影響も証明している。LPSのCD14受容体に結合し、従ってLPSによるTNF誘導を阻害する抗CD14抗体およびdLPSが、DMXAAにTNFを誘導させることができるシグナルを提供することは注目に値し、予測されていない(図6)。抗生物質による前処理の結果(図7)は、LPSまたはLPS産物を含んでもよい細菌産物が循環液中に少量存在することがDMXAAに対するTNF応答に必要であるという仮説を強く支持している。
【0060】
TNF合成の調節に寄与することができる化合物を使用することによるなどの、腫瘍組織の第2のシグナルを増加するための方法をDMXAAと併用することにより、有意な臨床抗腫瘍作用を有する併用治療を行うことができることを結果は支持している。TNF誘導の増加およびこれが腫瘍増殖に対して与える結果としての影響は、顕著な社会的関心のある大きな進歩である。
【0061】
[産業上の利用]
上記の説明および実施例から明らかになるように、本発明は、広範囲の臨床的有用性を見出すことが予測される癌の治療方法の改善を提供する。本発明はまた、このような癌の治療方法に使用する組成物を提供する。
【0062】
当業者は、提供されている具体的な説明は例示的なものにすぎないこと、および本発明はそれに限定されないことを理解することができるであろう。当業者に明らかであると思われる変更および改良は、添付の特許請求の範囲に規定される本発明の精神および範囲に含まれることが意図されている。
【図面の簡単な説明】
【図1】インビトロにおいてHPBLにおけるLPS誘導性TNF産生に対するDMXAAの影響を示す。HPBLを、単独(影なし)またはDMXAAと併用して(影つき)、示した濃度のLPSと共にインキュベーションした(8h)。次いで、上清を取り、TNF含有量についてアッセイした。
【図2】インビトロにおいてHPBLにおけるdLPS誘導性TNF産生に対するDMXAAの影響を示す。HPBLを、単独(影なし棒グラフ)またはDMXAAと併用して(影つき棒グラフ)、示した濃度のdLPSと共にインキュベーションした(8h)。次いで、上清を取り、TNF含有量についてアッセイした。水平の線はSEMを示す。
【図3】インビトロにおいてHPBLにおけるDMXAA誘導性およびLPS−誘導性TNF産生に対する抗CD14抗体の影響を示す。HPBLを、抗CD14が存在しない場合(影なし)または存在する場合(影つき)においてLPS(1ng/mlまたは1μg/ml)、DMXAA(800μg/ml)またはフラボン酢酸(FAA)(800μg/ml)と共にインキュベーションした。次いで、上清を取り、TNF含有量についてアッセイした。水平の線はSEMを示す。
【図4】インビトロにおいてHPBLにおける、インターロイキン−1αに応答したTNF産生に対するDMXAAの影響を示す。HPBLを、単独(塗りつぶし記号)またはDMXAAと併用して(白記号)示した濃度の薬剤と共にインキュベーションした(8h)。次いで、上清を取り、TNF含有量についてアッセイした。垂直の線はSEMを示す。
【図5】インビトロにおいてHPBLにおける、ホルボール−12−ミリステート−13−アセテートに応答したTNF産生に対するDMXAAの影響を示す。HPBLを、単独(影なし)またはDMXAA(影つき)と併用して、示した濃度の薬剤と共にインキュベーションした(8h)。次いで、上清を取り、TNF含有量についてアッセイした。水平の線はSEMを示す。
【図6】インビトロにおいてHPBLにおける、オカダ酸に応答したTNF産生に対するDMXAAの影響を示す。HPBLを、単独(影なし)またはDMXAA(影つき)と併用して、示した濃度の薬剤と共にインキュベーションした(8h)。次いで、上清を取り、TNF含有量についてアッセイした。水平の線はSEMを示す。
【図7】インビトロにおいてマウス白血球における、LPSおよびDMXAAに応答したTNF産生に対する抗CD14抗体およびdLPSの影響を示す。マウス白血球は、DMXAA(800μg/ml)、DMXAA(800μg/ml)またはLPS(1ng/ml)を添加する前に、an9−CD14抗体(10μl/ウェル)またはdLPS(500μg/ml)のどちらかが存在する場合または存在しない場合に、15分間事前インキュベーションした。培養物を8時間インキュベーションし、上清のTNF含有量を測定した。
【図8】インビボにおけるTNF産生に対する抗生物質処理の影響を示す。抗生物質複合治療を3日間マウスに経口投与して処理して、腸の細菌叢を低下する。次いで、マウスをDMXAA(25mg/kg)で処理し、24時間後にTNFを測定した。
[技術分野]
本発明は、癌を治療する方法と、このような方法に使用する組成物とに関する。
【0002】
[背景技術]
キサンテノン酢酸クラスの化合物は、癌治療に有用である可能性があることが示されている。これらのうち、化合物5,6−ジメチルキサンテノン−4−酢酸(DMXAA)はマウス腫瘍に対する有意な抗腫瘍活性を有することが示されている。動物における研究において、この活性が、特に腫瘍組織内でのサイトカイン腫瘍壊死因子(TNF)を誘導し、結果として腫瘍の血流を阻止することが示されている。これまでに、DMXAAは、ヒトにおける臨床的な抗癌作用は非常に低いという所見しか認められていない。
【0003】
出願人らは、驚くべきことに本明細書において、DMXAAは、第2のシグナルを誘導することができ、それ自体がTNF産生を調節する種々の薬剤に応答して、培養中のヒト抹消血液細胞によるTNF産生の誘導を増強することを見出した。これらには、TNF誘導経路に関連する細胞外受容体を占めるリガンドおよびTNF誘導に関連する細胞の生化学経路を調節する化合物が挙げられる。
【0004】
上記の背景を考慮すると、本発明の目的は、少なくとも社会に有用な選択肢を提供する癌治療方法を提供することである。
【0005】
[発明の開示]
従って、第1の態様において、本発明は癌を治療する方法であって、(i)式(I)、
【化4】
(式中、R1、R2およびR3は、各々独立に、H、C1〜C6のアルキル、ハロゲン、CF3、CN、NO2、NH2、OH、OR、NHCOR、NHSO2R、SR、SO2RまたはNHRからなる群から選択され、各Rは、独立に、ヒドロキシ、アミノおよびメトキシから選択される1つ以上の置換基で必要に応じて置換されたC1〜C6のアルキルであり、R1、R2およびR3の各々は、利用可能な位置1位〜8位のいずれに存在してもよく、式(I)の炭素環式芳香環の各々において、2つ以下のメチン(−CH=)基はアザ(−N=)基で置換されてもよく、R1、R2およびR3の任意の2つが一緒になってさらに−CH=CH−CH=CH−基を示し、この−CH=CH−CH=CH−基が、結合している炭素または窒素原子と一緒になって、縮合六員環芳香環を形成してもよい)で表される化合物または製薬学的に許容可能なその塩もしくはエステルと、(ii)TNF産生を調節する化合物類と生化学経路に作用してTNF合成を生じる化合物類とから選択される化合物とを、このような治療を必要としている哺乳類に同時にまたは逐次的に投与するステップを含む方法を提供する。
【0006】
好ましくは、哺乳類はヒトである。
【0007】
ある種の好ましい実施態様において、化合物(ii)は、細菌LPS、脱アシル化されたLPSおよびCD14受容体抗体類などの、細胞のCD14受容体に結合するリガンドである。
【0008】
他の好ましい実施態様において、化合物(ii)は、インターロイキン−1αなどの、CD14受容体以外のTNF産生に関連する細胞表面受容体に結合するリガンドである。
【0009】
他の好ましい実施態様において、化合物(ii)は、ミリスチン酸ホルボールエステルなどの、プロテインキナーゼCを誘導する化合物である。
【0010】
他の好ましい実施態様において、化合物(ii)は、オカダ酸などの、プロテインホスファターゼ類、好ましくはプロテインホスファターゼ2Aの活性を低下させることができる化合物である。
【0011】
好ましくは、化合物(i)は、式(Ia)、
【化5】
(式中、R1、R2およびR3は上記の式(I)の化合物について規定するとおりである)で表されるものである。
【0012】
最も好ましくは、式(I)または(Ia)の化合物は、式、
【化6】
を有する5,6−ジメチルキサンテノン−4−酢酸である。
【0013】
さらに別の態様において、本発明は、医薬と、TNF産生を調節する化合物類および生化学経路に作用してTNF合成を生じる化合物類から選択される化合物(ii)とを逐次的にまたは同時に投与することによって、哺乳類の癌を治療するための医薬の製造における、上記に規定する式(I)の化合物(i)または製薬学的に許容可能なその塩もしくはエステルの使用を提供する。
【0014】
好ましくは、化合物はDMXAAである。
【0015】
好ましくは、化合物(ii)は、細胞のCD14受容体に結合するリガンド、CD14受容体以外のTNF産生に関連する細胞表面受容体に結合するリガンド、プロテインキナーゼCを誘導する化合物またはプロテインホスファターゼ類の活性を低下させることができる化合物から選択される。
【0016】
よりさらに別の態様において、本発明は、医薬と、上記に規定する式(I)の化合物または製薬学的に許容可能なその塩もしくはエステルとを逐次的または同時に同時投与することによって哺乳類の癌を治療するための医薬の製造における、TNF産生を調節する化合物類および生化学経路に作用してTNF合成を生じる化合物類から選択される化合物(ii)の使用を提供する。
【0017】
好ましくは、化合物(i)はDMXAAである。
【0018】
好ましくは、化合物(ii)は、細胞のCD14受容体に結合するリガンド、CD14受容体以外のTNF産生に関連する細胞表面受容体に結合するリガンド、プロテインキナーゼCを誘導する化合物またはプロテインホスファターゼ類の活性を低下させることができる化合物から選択される。
【0019】
よりさらに別の態様において、本発明は、上記に規定する式(I)の化合物(i)または製薬学的に許容可能なその塩もしくはエステルと、TNF産生を調節する化合物類および生化学経路に作用してTNF合成を生じさせる化合物類から選択される化合物(ii)とを製薬学的に許容可能な1つ以上の担体または賦形剤と併用して含む、癌を治療するのに好適な医薬組成物を提供する。
【0020】
好ましくは、化合物(i)はDMXAAである。
【0021】
好ましくは、化合物(ii)は、細胞のCD14受容体に結合するリガンド、CD14受容体以外のTNF産生に関連する細胞表面受容体に結合するリガンド、プロテインキナーゼCを誘導する化合物またはプロテインホスファターゼ類の活性を低下させることができる化合物から選択される。
【0022】
好ましくは、組成物は化合物(i)と(ii)とを同時投与するために製剤化されるか、または化合物(i)と(ii)とを任意の順序で逐次的に投与するために製剤化される。
【0023】
本発明は概して上記に規定するとおりであるが、本発明はまた以下の説明が実施例を提供する実施態様も含む。これらの具体的な実施態様は、添付の図面を参照して記載されている。
【0024】
[発明の説明]
上記に規定するように、本発明は、癌を治療する方法と、このような方法に使用する組成物とに関する。
【0025】
本発明は、培養ヒト抹消血液細胞における、以下に規定する式(I)を有するキサンテノン酢酸クラスの化合物、
【化7】
(式中、R1、R2およびR3は、各々独立に、H、C1〜C6のアルキル、ハロゲン、CF3、CN、NO2、NH2、OH、OR、NHCOR、NHSO2R、SR、SO2RまたはNHRからなる群から選択され、各Rは、独立に、ヒドロキシ、アミノおよびメトキシから選択される1つ以上の置換基で必要に応じて置換されたC1〜C6のアルキルであり、R1、R2およびR3の各々は、利用可能な位置1位〜8位のいずれに存在してもよく、式(I)の炭素環式芳香環の各々において、2つ以下のメチン(−CH=)基はアザ(−N=)基で置換されてもよく、R1、R2およびR3の任意の2つが一緒になってさらに−CH=CH−CH=CH−基を示してもよく、この−CH=CH−CH=CH−基が、結合している炭素または窒素原子と一緒になって、縮合六員環芳香環を形成してもよい)または製薬学的に許容可能なその塩またはエステルと、ヒト細胞においてTNF(腫瘍壊死因子)を調節するコントロール経路に寄与することができる化合物、すなわち、それ自体がTNF産生を調節する化合物または経路に作用してTNF合成を生じさせることができる化合物との非常に大きな相乗作用を出願人らが予期せず発見したことにある。
【0026】
特に、式(I)の化合物5,6−ジメチルキサンテノン−4−酢酸(DMXAA)と、ヒト細胞においてTNF合成を調節するコントロール経路に寄与することができる化合物との同時投与は、どちらかの薬剤の単独での使用と比較して、培養ヒト抹消血液細胞におけるTNFを大きく誘導することを示している。TNFは抗癌作用があることが確認されており、癌細胞に直接作用するか、または癌の血液供給に間接的に作用することができる。
【0027】
DMXAA単独では培養ヒト抹消血白血球(HPBL)におけるTNF誘導にほとんど影響を与えないが、TNF誘導に寄与する化合物と併用すると、驚くべきことに、どちらかの薬剤を単独で使用する場合と比較して、格段に大きい影響を生じ、個々の薬剤の影響の合計をはるかに上回ることが本明細書において示されている。従って、DMXAAまたは式(I)の他の化合物(上記)とTNF経路に作用する第2の薬剤の併用は、癌治療における臨床的な有用性を有することが期待される。式(I)の全ての化合物がDMXAAと同様の方法で作用することを確認するためにはさらなる検討が必要とされる。しかし、この段階では、化合物(ii)との併用における効果の点で、キサンテノン酢酸化合物類のうち、DMXAAが唯一のものであると推測する根拠はほとんどない。
【0028】
式(I)の化合物は既知であり、当業者に既知の方法を使用して製造することができる。例えば、式(I)の化合物およびそれらの製造方法は以下の参考文献に記載されている。それらは、引用することにより本明細書の一部をなすものとする、Journal of Medicinal Chemistry 34(1):217−22,1991年1月、Journal of Medicinal Chemistry 34(2):491−6,1991年2月、Journal of Medicinal Chemistry 33(5):1375−9,1990年5月、Journal of Medicinal Chemistry 34(9):2864−70,1991年9月、およびJournal of Medicinal Chemistry 32(4):793−9,1989年4月である。
【0029】
上記に規定する式(I)の化合物のうち、以下に記載する式(Ia)の化合物(式中、置換基R1およびR2は5位および6位にある)
【化8】
(式中、R1、R2およびR3は、上記(I)の化合物について規定するとおりである)は、一般に本発明の方法に使用するのに好ましい。
【0030】
特に好ましい化合物は5,6−ジメチルキサンテノン−4−酢酸(DMXAA)である。この化合物の製造は、Journal of Medicinal Chemistry 34(1):217−22,1991年1月に記載されている。
【化9】
【0031】
上記の、ヒト癌組織におけるTNF合成を調節するコントロール経路に寄与することができる化合物も既知の化合物であり(例えば、Philpott M, Ching LM, Baguley BC; Eur J Cancer 2001,印刷中)、同様に当業者に既知の方法によって製造することができる。明らかなことであるが、このような化合物の2つ以上を式(I)または(Ia)の化合物と併用することができる。「化合物(a compound)」は1つだけのこのような化合物に限定するものと考えるべきではない。
【0032】
本発明の特定の実施態様において、TNF合成を調節するコントロール経路に寄与することができる化合物は、細胞のCD14受容体に結合するリガンドである。このようなリガンドの例は細菌リポ多糖(LPS)、脱アシル化されたリポ多糖(dLPS)並びにLPSおよびdLPSのCD14受容体の抗体である。
【0033】
本発明の別の実施態様において、TNF合成を調節するコントロール経路に寄与することができる化合物は、TNF産生に関連する、CD14受容体以外の表面受容体に作用する化合物である。このような化合物の例はインターロイキン−1α(IL−1)である。
【0034】
本発明のよりさらに別の態様において、化合物は、酵素プロテインキナーゼCを誘導することによって、TNF合成を調節するコントロール経路に寄与することができる。このような化合物の例は、酢酸ミリスチン酸ホルボールなどのミリスチン酸ホルボールエステルである。
【0035】
本発明のよりさらに別の実施態様において、化合物は、プロテインホスファターゼ類、好ましくはプロテインホスファターゼ2Aの活性を低下させることができる。このような化合物の例はオカダ酸である。
【0036】
従って、本発明の治療方法は、TNF合成を調節するコントロール経路に寄与することができる薬剤と、上記に規定する式(I)の化合物または製薬学的に許容可能なその塩もしくはエステルとを同時または逐次的に患者に投与するステップを含む。
【0037】
式(I)の化合物およびTNF合成を調節するコントロール経路に寄与することができる化合物は任意の好適な形態で患者に投与することができる。例えば、化合物は、便利なことに、当技術上既知の各化合物の製剤を使用して静脈内投与することができる。本明細書に記載の化合物の併用を使用した癌治療に使用するための医薬と、製薬学的に許容可能な担体、賦形剤(vehicles)および添加剤(excipients)との製剤化は当業者の能力の範囲内であると考えられる。既知の注意すべきことの一つは、水への溶解度の高いDMXAA化合物の溶液を遮光することであると考えられる。
【0038】
式(I)の化合物およびTNF合成を調節するコントロール経路に寄与することができる化合物は、同時または逐次的に投与することができる。すなわち、TNF合成を調節するコントロール経路に寄与することができる化合物は、式(I)の化合物を投与する前または後に投与することができる。ほとんどの場合、同時投与が好ましいと思われる。
【0039】
本発明は、本明細書において、以下の限定的ではない実施例を参照してさらに詳細に記載される。実施例は化合物の特定の組み合わせに関するものであるが、その結果はそのような化合物の組み合わせのみには限定されないことが当業者によって理解される。
【0040】
[実施例]
[方法]
[HPBLと薬剤とのインキュベーション]
部分精製バフィーコートをAucland Blood Centreから購入し、50mlの遠心管(2070 Conical Tubes,Becton Dickinson Labware,ニュージャージー州、米国)に15mlずつに分割した。組織培養皿(10ml、107細胞/ml)中のHPBLを、FCS(10%v/v)、硫酸ストレプトマイシン(100μg/ml)およびペニシリンG(100単位/ml)を補給したα−MEM培養培地中で終夜にわたりインキュベーションした。全ての抽出操作は、凝固させないように、7℃において実施した。補給していないα−MEM培地を30mlに添加し、Ficoll−Paque PLUSの10ml層を管の底部に徐々に添加した。300gにおいて30分間遠心分離後、上層を取り、HPBL層を慎重に吸引し、50mlの遠心管に入れた。容量を50mlに調整し、細胞を300gにおいて遠心分離し、HPBLを補給したα−MEMに再度懸濁させ、24ウェルプレート(Nunc社製,Kamstrup,Rockilde,デンマーク)に添加した(1ml/ウェル)。薬剤(最終濃度の2倍に調製)を添加し、プレートを37℃において、5%のCO2/大気中で終夜にわたって適当な時間インキュベーションした。DMXAAのナトリウム塩(当研究室製)を培地に溶解し、遮光した。FAA(National Cancer Institute製、米国)を5%(w/v)の炭酸水素ナトリウムに溶解し、培地で希釈した。インターロイキン−1α(R&D Systems、米国)、オカダ酸、LPSおよび脱アシル化されたLPS(Sigma Chemical Co.製、米国)をα−MEMに溶解し、ろ過滅菌し、即座に使用した。MEM−18マウス抗ヒトCD14 IgG抗体はSanbio bv社,am Uden、オランダから入手し、限外ろ過によって使用前にアジドから遊離させた。
【0041】
[TNFの測定]
HPBLと薬剤を適当な期間インキュベーションした後、上清を即座に使用するか、または−20℃において保存した。TNF標準は、補給した培養培地でTNFストック溶液の連続希釈液を作製することによって調製した(濃度範囲10〜10,000pg/ml)。OptEIA Human TNF−alpha Set(Pharmingen社製,カリフォルニア州サンディエゴ、米国)を使用してELISAプレートを作製した。TNF標準および試料をELISAプレートに添加し、製造業者の取り扱い説明書によりアッセイを実施した。
【0042】
[実施例1]
予期しないことに、低濃度の細菌細胞壁リポ多糖(LPS)による抹消血単球のTNF誘導はDMXAAによって刺激された。LPSは、抗腫瘍作用を含む広範囲の生物作用を有する(Raetz CRH,Ulevitch RJ,Wright SD, Sibley CH, Ding AH, Nathan CF. FASEB J 1991,5,2652−2660)。ある種の細菌は腫瘍組織に局在化させることができ(Kimura NT, Taniguchi S, Aoki K, Baba T, Cancer Res. 1980,40, 2061−2068)、従って局在化LPSシグナルを提供すると考えられる。DMXAAの同時投与はこのシグナルを増強すると考えられる。
【0043】
[実施例2]
改変された細菌細胞壁成分の局所濃度が低いことは、それ自体はTNF産生を刺激しないが、それによるTNFの誘導はDMXAAによって刺激されうる。このような成分は、腫瘍組織に局在化すると思われるが、弱毒化された全身応答しか生じないので、このような治療の副作用などの内毒素性ショックがない、遺伝的に改変された細菌に含まれる(Low KB,Ittensohn M, Le T, Platt J,Sodi S, Amoss M, Ash O,Carmichael E, Chakraborty A, Fisher J, Lin SL, Luo X, Miller SI, Zheng LM, King I, Pawelek JM,Bermudes D, Nature Biotechnology,1999,17,37−41。
【0044】
予期しないことに、LPSの不活性型である脱アシル化LPS(dLPS)による抹消血単球におけるTNFの誘導は、DMXAAによって刺激された。dLPSは単独ではTNFを誘導せず、CD14受容体の競合により、LPSによるTNFの誘導を競合的に阻害する(Riedo FX, Munford RS, Campbell WB, Reisch JS,Chien KR, Gerard RD. J Immunol 1990,144, 3506−3512)。dLPS(500μg/ml、15分間のプレインキュベーション)単独では、対照と比較してわずかに多くTNF産生を誘導した。dLPSはまた、LPS(1ng/ml)に応答したTNF産生を強力に低下した。DMXAA単独(800μg/ml)は、TNFの実質的な誘導を生じなかった。しかし、dLPS(500μg/ml、15分間のプレインキュベーション)およびDMXAA(800μg/ml)の併用は、TNF産生を大幅に増加させた。
【0045】
[実施例3]
予期しないことに、LPS受容体、CD14の抗体(MEM−18)による抹消血単球におけるTNFの誘導はDMXAAによって刺激された。抗CD14抗体は単独ではTNFだけを誘導せず、LPSによるTNFの誘導を阻止する(Devitt A, Moffatt OD, Raykundalia C, Capra JD, Simmons DL, Gregory CD, Nature 1998, 392, 505−509)。
【0046】
[実施例4]
予期しないことに、インターロイキン−1(IL−1)などのサイトカインによる抹消血単球におけるTNFの誘導はDMXAAによって刺激された。サイトカインIL−1は、それ自体が実験的な抗腫瘍作用を有することが報告されている炎症性サイトカインである(Braunschweiger PG, Johnson CS, Kumar N,Ord V, Furmanski P,Cancer Res.1998 48,6011−6016)。図4に示すように、IL−1単独は、ヒト抹消血白血球(HPBL)におけるTNFを誘導することができる。しかし、DMXAAの同時投与は、IL−1単独によるものと比較して、TNFの誘導を大幅に増加する(この場合、56倍以下)。
【0047】
[実施例5]
予期しないことに、酢酸ミリスチン酸ホルボール(PMA)などのプロテインキナーゼCの低分子量活性化因子によるTNFの誘導はDMXAAの同時投与によって増強された。HPBLを20ng/ml以下の濃度のPMA単独と共にインキュベーションするとき、TNFは実質的に誘導されなかった。DMXAA単独(800μg/ml)も実質的な影響を与えなかったが、PMAと併用したDMXAAは高い程度のTNF産生を誘導した。20ng/mlより高い濃度では、他の研究者によって報告されているように、PMA単独がTNF合成を誘導した(Dong ZY, Lu S, Zhang YH.Immunobiol 1989,179,382−394)。
【0048】
[実施例6]
予期しないことに、オカダ酸(OA)などの低分子量プロテインホスファターゼ阻害剤によるTNFの誘導はDMXAAの同時投与によって増強された。HPBLを20ng/ml以下の濃度のOA単独と共にインキュベーションするとき、TNFは実質的に誘導されなかった。DMXAA単独(800μg/ml)も実質的な影響を与えなかったが、OAと併用したDMXAAは高い程度のTNF産生を誘導した。20ng/mlより高い濃度では、他の研究者によって報告されているように、OA単独がTNF合成を誘導した(Sung SSJ, Walters JA,Fu SM, J.Exp.Med.1992,176,897−907)。
【0049】
[実施例7]
対照としてLPSを使用して、培養マウス白血球に対するDMXAAの影響も検討した。8時間後に、酵素結合免疫結合アッセイによってTNFを測定した。
【0050】
[材料]
DMXAAナトリウム塩(当研究室製)を培地に溶解し、遮光した(9)。LPSおよび脱アシル化LPS(Sigma Chemical Co.製、ミズーリ州)をα−MEMに溶解し、ろ過滅菌し、即座に使用した。MEM−18マウス抗ヒトCD14 IgG抗体はSanbio bv社,am Uden、オランダから入手し、限外ろ過によって使用前にアジドから遊離し、LPS無しとした(Endospecy ES−50M LPS定量システム、Seikagaku Corporation製,東京、日本)。
【0051】
[マウス白血球の抽出]
白血球を抽出するための血液試料をハロタン麻酔下のマウスの心穿刺によって採血し、ACD−A抗凝固剤を含有する1mlのシリンジに入れた。全ての抽出操作は、凝固しないように、7℃において実施した。試料をプールし、補給されていないα−MEMを30mlに添加し、Ficoll−Paque PLUSの10ml層を管の底部に徐々に添加した。300×gにおいて30分間遠心分離後、上層を取り、白血球層を慎重に吸引し、50mlの遠心管に入れた。未補給の増殖培地で容量を50mlに調整し、細胞を300×gにおいて遠心分離し、ウシ胎仔血清(10%v/v)、硫酸ストレプトマイシン(100μg/ml)およびペニシリン−G(100単位/ml)を補給したα−MEMに107細胞/mlの濃度で白血球を再度懸濁した。
【0052】
[マウス白血球によるインビトロにおける検討]
細胞を24ウェルプレート(1ml/ウェル、Nunc社製,Kamstrup,Rockilde,デンマーク)または100mmのペトリ皿(10ml/プレート)に添加し、37℃において5%のCO2/大気雰囲気下において終夜インキュベーションした。薬剤(増殖培地で最終濃度の2倍に調製)を添加し、さらに8時間インキュベーションした。24ウェルプレートにおいてHPBLを薬剤と共に適当な期間インキュベーションした後、上清を取り、即座にアッセイするか、または−20℃で保存した。
【0053】
図7からわかるように、抗CD14抗体単独で処理した細胞またはdLPS単独で処理した細胞は非常に低い濃度のTNFを産生した。LPSはTNF産生を有意に増加し、この増加は抗CD14抗体またはdLPSとの同時インキュベーションによって消失した。DMXAA単独はTNF産生を有意に増加しなかったが、抗CD14抗体との同時インキュベーションは、高いレベルのTNF産生を生じ、これはLPSによって生じるものよりはるかに大きかった。dLPSとの同時インキュベーションもTNF産生の有意な(p<0.001)増加を生じたが、この影響の大きさは抗CD14抗体によって生じるものより小さかった。
【0054】
[実施例8]
マウスにおいてTNFをインビボにおいて産生するためのLPSの考えられる役割は、腸を滅菌するように設計された抗生物質の組み合わせで前処理されたマウスによって再検討されている。その結果、DMXAAは、マウスおよびヒト単核球細胞においてTNFの他の誘導因子との同時刺激因子として作用するという考えを支持するものである。
【0055】
インビボにおけるTNF産生に、低濃度のLPSがDMXAAと相乗作用するという仮説を試験するために、マウスに抗生物質を3日間経口投与して処理し、次いで25mg/kgのDMXAAで処理した。24時間後にTNFを測定した。
【0056】
[インビボにおける検討]
C57BLマウスを未処理のままか、DMXAA処理の前に抗生物質の混合物(セファロシン2g/lおよびネオマイシン2g/lを飲料水に混合)で4日間処理した。マウスにDMXAA(25mg/kg)を単回腹腔内投与し、3時間後にハロタン麻酔科のマウスの心穿刺によって採血した。各マウスの血液を個々の微小遠心管に移し、氷上で終夜凝固させてから、4℃において2000×gで20分間遠心分離した。凝固が完全でない場合には、試料をさらに2時間氷上に放置し、その後再度遠心分離した。血液試料の上層部から血清を吸引し、TNF含有量のアッセイ時まで−20℃において保存した。
【0057】
[TNFの測定]
補給培養培地でTNFストック溶液の連続希釈液を作製することによってTNF標準を調製した(濃度範囲10〜10,000pg/ml)。OptEIA Human TNF−alpha Set(Pharmingen社製,カリフォルニア州サンディエゴ、米国)を使用してELISA(酵素結合免疫吸着アッセイ)プレートを作製した。TNF標準および試料をELISAプレートに添加し、製造業者の取り扱い説明書によりアッセイを実施した。
【0058】
[抗生物質処理の影響]
TNF濃度は、対照マウスおよび抗生物質単独で処理したマウスでは低かった。図8に示すように、DMXAAによる処理は、抗生物質を投与していないマウスの血清TNF濃度を実質的に増加した。抗生物質処理後にマウスにDMXAAを投与しても血清TNFを増加したが、この増加は、抗生物質処理をしていないマウスと比較して有意に小さかった(p<0.001)。
【0059】
[考察]
上記実施例の結果(1〜8)は、ヒト白血球細胞のTNF合成を誘導するためには、DMXAAは第2のシグナルを必要とすると考えられることを示しており、マウス白血球細胞の場合と同様の影響も証明している。LPSのCD14受容体に結合し、従ってLPSによるTNF誘導を阻害する抗CD14抗体およびdLPSが、DMXAAにTNFを誘導させることができるシグナルを提供することは注目に値し、予測されていない(図6)。抗生物質による前処理の結果(図7)は、LPSまたはLPS産物を含んでもよい細菌産物が循環液中に少量存在することがDMXAAに対するTNF応答に必要であるという仮説を強く支持している。
【0060】
TNF合成の調節に寄与することができる化合物を使用することによるなどの、腫瘍組織の第2のシグナルを増加するための方法をDMXAAと併用することにより、有意な臨床抗腫瘍作用を有する併用治療を行うことができることを結果は支持している。TNF誘導の増加およびこれが腫瘍増殖に対して与える結果としての影響は、顕著な社会的関心のある大きな進歩である。
【0061】
[産業上の利用]
上記の説明および実施例から明らかになるように、本発明は、広範囲の臨床的有用性を見出すことが予測される癌の治療方法の改善を提供する。本発明はまた、このような癌の治療方法に使用する組成物を提供する。
【0062】
当業者は、提供されている具体的な説明は例示的なものにすぎないこと、および本発明はそれに限定されないことを理解することができるであろう。当業者に明らかであると思われる変更および改良は、添付の特許請求の範囲に規定される本発明の精神および範囲に含まれることが意図されている。
【図面の簡単な説明】
【図1】インビトロにおいてHPBLにおけるLPS誘導性TNF産生に対するDMXAAの影響を示す。HPBLを、単独(影なし)またはDMXAAと併用して(影つき)、示した濃度のLPSと共にインキュベーションした(8h)。次いで、上清を取り、TNF含有量についてアッセイした。
【図2】インビトロにおいてHPBLにおけるdLPS誘導性TNF産生に対するDMXAAの影響を示す。HPBLを、単独(影なし棒グラフ)またはDMXAAと併用して(影つき棒グラフ)、示した濃度のdLPSと共にインキュベーションした(8h)。次いで、上清を取り、TNF含有量についてアッセイした。水平の線はSEMを示す。
【図3】インビトロにおいてHPBLにおけるDMXAA誘導性およびLPS−誘導性TNF産生に対する抗CD14抗体の影響を示す。HPBLを、抗CD14が存在しない場合(影なし)または存在する場合(影つき)においてLPS(1ng/mlまたは1μg/ml)、DMXAA(800μg/ml)またはフラボン酢酸(FAA)(800μg/ml)と共にインキュベーションした。次いで、上清を取り、TNF含有量についてアッセイした。水平の線はSEMを示す。
【図4】インビトロにおいてHPBLにおける、インターロイキン−1αに応答したTNF産生に対するDMXAAの影響を示す。HPBLを、単独(塗りつぶし記号)またはDMXAAと併用して(白記号)示した濃度の薬剤と共にインキュベーションした(8h)。次いで、上清を取り、TNF含有量についてアッセイした。垂直の線はSEMを示す。
【図5】インビトロにおいてHPBLにおける、ホルボール−12−ミリステート−13−アセテートに応答したTNF産生に対するDMXAAの影響を示す。HPBLを、単独(影なし)またはDMXAA(影つき)と併用して、示した濃度の薬剤と共にインキュベーションした(8h)。次いで、上清を取り、TNF含有量についてアッセイした。水平の線はSEMを示す。
【図6】インビトロにおいてHPBLにおける、オカダ酸に応答したTNF産生に対するDMXAAの影響を示す。HPBLを、単独(影なし)またはDMXAA(影つき)と併用して、示した濃度の薬剤と共にインキュベーションした(8h)。次いで、上清を取り、TNF含有量についてアッセイした。水平の線はSEMを示す。
【図7】インビトロにおいてマウス白血球における、LPSおよびDMXAAに応答したTNF産生に対する抗CD14抗体およびdLPSの影響を示す。マウス白血球は、DMXAA(800μg/ml)、DMXAA(800μg/ml)またはLPS(1ng/ml)を添加する前に、an9−CD14抗体(10μl/ウェル)またはdLPS(500μg/ml)のどちらかが存在する場合または存在しない場合に、15分間事前インキュベーションした。培養物を8時間インキュベーションし、上清のTNF含有量を測定した。
【図8】インビボにおけるTNF産生に対する抗生物質処理の影響を示す。抗生物質複合治療を3日間マウスに経口投与して処理して、腸の細菌叢を低下する。次いで、マウスをDMXAA(25mg/kg)で処理し、24時間後にTNFを測定した。
Claims (15)
- (i)式(I)、
(ii)TNF産生を調節する化合物類および生化学経路に作用してTNF合成を生じる化合物類から選択される化合物と
を、同時にまたは逐次的に、このような治療を必要としている哺乳類に投与するステップを含む癌を治療する方法。 - 前記化合物(ii)が、細胞のCD14受容体に結合するリガンド、CD14受容体以外のTNF産生に関連する細胞表面受容体に結合するリガンド、プロテインキナーゼCを誘導する化合物およびプロテインホスファターゼ類の活性を低下させることができる化合物から選択される請求項1に記載の方法。
- 前記化合物(ii)が、細菌LPS、脱アシル化されたLPS、CD14受容体抗体類、インターロイキン−1α、ミリスチン酸ホルボールエステルおよびオカダ酸から選択される請求項1または請求項2に記載の方法。
- 医薬と、TNF産生を調節する化合物類および生化学経路に作用してTNF合成を生じる化合物類から選択される化合物(ii)とを逐次的または同時に投与することにより哺乳類の癌を治療するための医薬の製造における、請求項1に規定する式(I)の化合物(i)または製薬学的に許容可能なその塩もしくはエステルの使用。
- 前記化合物(i)がDMXAAである請求項6に記載の使用。
- 前記化合物(ii)が、細胞のCD14受容体に結合するリガンド、CD14受容体以外のTNF産生に関連する細胞表面受容体に結合するリガンド、プロテインキナーゼCを誘導する化合物またはプロテインホスファターゼ類の活性を低下させることができる化合物の少なくとも1つから選択される化合物である請求項6または請求項7に記載の使用。
- 医薬と、上記に規定する式(I)の化合物または製薬学的に許容可能なその塩もしくはエステルとを逐次的にまたは同時に投与することにより哺乳類の癌を治療するための医薬の製造における、TNF産生を調節する化合物類および生化学経路に作用してTNF合成を生じる化合物類から選択される化合物の使用。
- 前記化合物(i)がDMXAAである請求項9に記載の使用。
- 前記化合物(ii)が、細胞のCD14受容体に結合するリガンド、CD14受容体以外のTNF産生に関連する細胞表面受容体に結合するリガンド、プロテインキナーゼCを誘導する化合物またはプロテインホスファターゼ類の活性を低下させることができる化合物の少なくとも1つから選択される化合物である請求項9または請求項10に記載の使用。
- 請求項1に規定する式(I)で表される化合物(i)または製薬学的に許容可能なその塩もしくはエステルと、TNF産生を調節する化合物類および生化学経路に作用してTNF合成を生じる化合物類から選択される化合物(ii)とを製薬学的に許容可能な1つ以上の担体または賦形剤と併用して含む、癌を治療するのに好適な医薬組成物。
- 前記化合物(i)がDMXAAである請求項12に記載の組成物。
- 前記化合物(ii)が、細胞のCD14受容体に結合するリガンド、CD14受容体以外のTNF産生に関連する細胞表面受容体に結合するリガンド、プロテインキナーゼCを誘導する化合物またはプロテインホスファターゼ類の活性を低下させることができる化合物の少なくとも1つから選択される化合物である請求項12または請求項13に記載の組成物。
- 実施例のいずれか1つを参照して実質的に本明細書に記載されているように、請求項1に規定される式(I)の化合物と請求項1に規定される化合物(ii)とを併用する組成物の方法および使用。
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