JPH0912595A - Ｔａｎ−２１７８またはその誘導体、その製造法および用途 - Google Patents
Ｔａｎ−２１７８またはその誘導体、その製造法および用途Info
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- JPH0912595A JPH0912595A JP10740496A JP10740496A JPH0912595A JP H0912595 A JPH0912595 A JP H0912595A JP 10740496 A JP10740496 A JP 10740496A JP 10740496 A JP10740496 A JP 10740496A JP H0912595 A JPH0912595 A JP H0912595A
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Abstract
(57)【要約】
【課題】インターロイキン１産生抑制作用を有する新規
化合物ＴＡＮ−２１７８またはその誘導体の提供。 【解決手段】式 【化１】 〔式中、Ｒ1はＣ1-6アルキル基を、Ｒ2およびＲ4はそれ
ぞれ置換されていてもよい水酸基を、Ｒ3は２−メチル
プロピル基または２−メチル−２−プロペニル基を、Ｒ
5は水酸基を、Ｒ6はハロゲン原子または置換されていて
もよいチオール基をそれぞれ示し、Ｒ5およびＲ6はそれ
ぞれ隣接する炭素原子とともにオキシラン環を形成して
もよい〕で表される化合物またはその塩はＩＬ−１産生
抑制作用を有し、ＩＬ−１産生過剰を原因とする疾病や
ＩＬ−１依存性腫瘍を治療および予防する薬剤あるいは
臓器移植の際の免疫抑制剤として有用である。
化合物ＴＡＮ−２１７８またはその誘導体の提供。 【解決手段】式 【化１】 〔式中、Ｒ1はＣ1-6アルキル基を、Ｒ2およびＲ4はそれ
ぞれ置換されていてもよい水酸基を、Ｒ3は２−メチル
プロピル基または２−メチル−２−プロペニル基を、Ｒ
5は水酸基を、Ｒ6はハロゲン原子または置換されていて
もよいチオール基をそれぞれ示し、Ｒ5およびＲ6はそれ
ぞれ隣接する炭素原子とともにオキシラン環を形成して
もよい〕で表される化合物またはその塩はＩＬ−１産生
抑制作用を有し、ＩＬ−１産生過剰を原因とする疾病や
ＩＬ−１依存性腫瘍を治療および予防する薬剤あるいは
臓器移植の際の免疫抑制剤として有用である。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、インターロイキン
１産生抑制作用を有する新規化合物ＴＡＮ−２１７８
（以下、ＴＡＮ−２１７８と略称することもある）また
はその誘導体、その製造法、およびＴＡＮ−２１７８ま
たはその誘導体を含有してなるインターロイキン１産生
抑制作用が有効な疾患の予防・治療剤に関する。
１産生抑制作用を有する新規化合物ＴＡＮ−２１７８
（以下、ＴＡＮ−２１７８と略称することもある）また
はその誘導体、その製造法、およびＴＡＮ−２１７８ま
たはその誘導体を含有してなるインターロイキン１産生
抑制作用が有効な疾患の予防・治療剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】インターロイキン１（以下、ＩＬ−１と
略称することもある）は刺激を受けた単球やマクロファ
ージをはじめ、種々の生体内細胞によって産生・分泌さ
れるサイトカインで、免疫および炎症反応における重要
なメディエーターであると考えられている。この因子は
免疫系細胞（例えばＴ細胞、Ｂ細胞）、炎症系細胞（単
球、多核白血球）、結合組織系細胞（例えば、滑膜細
胞、繊維芽細胞、軟骨細胞）、中枢神経系細胞（視床下
部、星状細胞）および肝細胞、血管内皮細胞等に働い
て、それぞれの細胞機能を昴進する。その結果、Ｔおよ
びＢリンパ細胞の分化および増殖、インターロイキン２
（ＩＬ−２）およびコロニー刺激因子（ＣＳＦ）など他
のリンホカインの産生増強、結合組織においてはコラゲ
ナーゼの産生、肝臓においては急性期タンパク質の産
生、その他骨吸収の促進などの多彩な生理作用が発現す
る〔M.Martinら、トレンズ・イン・ファーマコロジカル・
サイエンス（Trends in Pharmacological Sciences）、
第９巻、１７１〜１７７頁（１９８８）〕。最近では、
インターロイキン６（ＩＬ−６）、インターロイキン８
（ＩＬ−８）、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）などの炎症性サ
イトカインの産生誘導にも関与していることが分かって
きている〔赤星透ら、炎症、第１１巻、１１７〜１２６
頁（１９９１）〕。ＩＬ−１の過剰産生が原因と考えら
れている疾病としては、慢性関節リウマチ、骨粗鬆症、
敗血症、炎症性腸疾患、インスリン依存性糖尿病、動脈
硬化、乾鮮、喘息、アルコール性肝炎などが、またＩＬ
−１依存性疾病としては骨髄性白血病が知られており、
さらに組織や臓器などの移植の拒絶反応においてもＩＬ
−１が重要な働きをしていることが知られている〔ニュ
ー・イングランド・ジャーナル・オブ・メディシン（New En
gland Journal of Medicine）、第３２８巻、１０６〜
１１３頁（１９９３）〕。これらのことから、ＩＬ−１
産生を抑制する物質が見出されれば、ＩＬ−１産生過剰
を原因とする上記のような疾病やＩＬ−１依存性腫瘍の
治療および予防用薬剤、ならびに臓器移植の際の免疫抑
制剤等の開発につながると思われる。
略称することもある）は刺激を受けた単球やマクロファ
ージをはじめ、種々の生体内細胞によって産生・分泌さ
れるサイトカインで、免疫および炎症反応における重要
なメディエーターであると考えられている。この因子は
免疫系細胞（例えばＴ細胞、Ｂ細胞）、炎症系細胞（単
球、多核白血球）、結合組織系細胞（例えば、滑膜細
胞、繊維芽細胞、軟骨細胞）、中枢神経系細胞（視床下
部、星状細胞）および肝細胞、血管内皮細胞等に働い
て、それぞれの細胞機能を昴進する。その結果、Ｔおよ
びＢリンパ細胞の分化および増殖、インターロイキン２
（ＩＬ−２）およびコロニー刺激因子（ＣＳＦ）など他
のリンホカインの産生増強、結合組織においてはコラゲ
ナーゼの産生、肝臓においては急性期タンパク質の産
生、その他骨吸収の促進などの多彩な生理作用が発現す
る〔M.Martinら、トレンズ・イン・ファーマコロジカル・
サイエンス（Trends in Pharmacological Sciences）、
第９巻、１７１〜１７７頁（１９８８）〕。最近では、
インターロイキン６（ＩＬ−６）、インターロイキン８
（ＩＬ−８）、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）などの炎症性サ
イトカインの産生誘導にも関与していることが分かって
きている〔赤星透ら、炎症、第１１巻、１１７〜１２６
頁（１９９１）〕。ＩＬ−１の過剰産生が原因と考えら
れている疾病としては、慢性関節リウマチ、骨粗鬆症、
敗血症、炎症性腸疾患、インスリン依存性糖尿病、動脈
硬化、乾鮮、喘息、アルコール性肝炎などが、またＩＬ
−１依存性疾病としては骨髄性白血病が知られており、
さらに組織や臓器などの移植の拒絶反応においてもＩＬ
−１が重要な働きをしていることが知られている〔ニュ
ー・イングランド・ジャーナル・オブ・メディシン（New En
gland Journal of Medicine）、第３２８巻、１０６〜
１１３頁（１９９３）〕。これらのことから、ＩＬ−１
産生を抑制する物質が見出されれば、ＩＬ−１産生過剰
を原因とする上記のような疾病やＩＬ−１依存性腫瘍の
治療および予防用薬剤、ならびに臓器移植の際の免疫抑
制剤等の開発につながると思われる。
【０００３】これまでに、ステロイド剤がＩＬ−１の産
生を抑制することが知られているが〔セルラー・イムノ
ロジー（Cellular. Immunology）、第６９巻、２３５〜
２４７頁（１９８２）〕、副作用の点で使用が制限され
ている。従って、非ステロイド性のＩＬ−１産生抑制剤
に期待が寄せられている。オキシラン環を有する化合物
として、抗腫瘍活性物質エポネマイシン（eponemycin）
〔ザ・ジャーナル・オブ・アンチビオティクス（The Jo
urnal of Antibiotics）第４３巻、８〜１８頁（１９９
０年）；公開特許公報、平２−７２１６７（１９９０
年）；欧州特許公開公報（European Patent Applicatio
n）、ＥＰ０３３２０８０Ａ１（１９８９年）〕、およ
び生理活性物質ＮＫ−０４０００ＰおよびＱ〔公開特許
公報、平５−２８６９５５（１９９３年）〕が知られて
いるが、これらのＩＬ−１産生抑制作用は知られていな
い。また、エポネマイシンの類縁化合物としては、水酸
基にアセチル基の置換した化合物やメチレン基が水素添
加されたジヒドロ化合物などが記載されているが、これ
らについてもＩＬ−１産生抑制作用は報告されていな
い。
生を抑制することが知られているが〔セルラー・イムノ
ロジー（Cellular. Immunology）、第６９巻、２３５〜
２４７頁（１９８２）〕、副作用の点で使用が制限され
ている。従って、非ステロイド性のＩＬ−１産生抑制剤
に期待が寄せられている。オキシラン環を有する化合物
として、抗腫瘍活性物質エポネマイシン（eponemycin）
〔ザ・ジャーナル・オブ・アンチビオティクス（The Jo
urnal of Antibiotics）第４３巻、８〜１８頁（１９９
０年）；公開特許公報、平２−７２１６７（１９９０
年）；欧州特許公開公報（European Patent Applicatio
n）、ＥＰ０３３２０８０Ａ１（１９８９年）〕、およ
び生理活性物質ＮＫ−０４０００ＰおよびＱ〔公開特許
公報、平５−２８６９５５（１９９３年）〕が知られて
いるが、これらのＩＬ−１産生抑制作用は知られていな
い。また、エポネマイシンの類縁化合物としては、水酸
基にアセチル基の置換した化合物やメチレン基が水素添
加されたジヒドロ化合物などが記載されているが、これ
らについてもＩＬ−１産生抑制作用は報告されていな
い。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】本発明は、ＩＬ−１産
生を抑制する物質を提供するものであり、該物質はＩＬ
−１産生過剰を原因とする疾病やＩＬ−１依存性腫瘍等
の予防・治療剤および臓器移植の際の免疫抑制剤の開発
につながる。
生を抑制する物質を提供するものであり、該物質はＩＬ
−１産生過剰を原因とする疾病やＩＬ−１依存性腫瘍等
の予防・治療剤および臓器移植の際の免疫抑制剤の開発
につながる。
【０００５】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、かかる現
状に鑑みて、新たな観点から研究を重ねた結果、土壌か
ら分離された多数の微生物中、ある種の微生物が新規物
質を産生すること、該微生物がストレプトミセス属菌に
属すること、該微生物を適宜の培地に培養することによ
って、ＩＬ−１産生を抑制する活性物質を培地中に蓄積
しうることを知り、活性物質を単離し、これをＴＡＮ−
２１７８と称することにした。該抗生物質は、中性物質
で、水溶性を示すが有機溶媒にも可溶であった。本発明
者らは、これらの化合物の物理化学的および生物学的性
質からこれらが新規物質であることを確かめ、さらに研
究を重ねた結果、本発明を完成するに至った。
状に鑑みて、新たな観点から研究を重ねた結果、土壌か
ら分離された多数の微生物中、ある種の微生物が新規物
質を産生すること、該微生物がストレプトミセス属菌に
属すること、該微生物を適宜の培地に培養することによ
って、ＩＬ−１産生を抑制する活性物質を培地中に蓄積
しうることを知り、活性物質を単離し、これをＴＡＮ−
２１７８と称することにした。該抗生物質は、中性物質
で、水溶性を示すが有機溶媒にも可溶であった。本発明
者らは、これらの化合物の物理化学的および生物学的性
質からこれらが新規物質であることを確かめ、さらに研
究を重ねた結果、本発明を完成するに至った。
【０００６】すなわち、本発明は、（１）式
【化４】 〔式中、Ｒ1はＣ1-6アルキル基を、Ｒ2およびＲ4はそれ
ぞれ置換されていてもよい水酸基を、Ｒ3は２−メチル
プロピル基または２−メチル−２−プロペニル基を、Ｒ
5は水酸基、Ｒ6はハロゲン原子あるいは置換されていて
もよいチオール基をそれぞれ示し、Ｒ5およびＲ6はそれ
ぞれ隣接する炭素原子とともにオキシラン環を形成して
もよい〕で表される化合物またはその塩、
ぞれ置換されていてもよい水酸基を、Ｒ3は２−メチル
プロピル基または２−メチル−２−プロペニル基を、Ｒ
5は水酸基、Ｒ6はハロゲン原子あるいは置換されていて
もよいチオール基をそれぞれ示し、Ｒ5およびＲ6はそれ
ぞれ隣接する炭素原子とともにオキシラン環を形成して
もよい〕で表される化合物またはその塩、
【０００７】（２）Ｒ1がＣ1-4アルキル基である上記
（１）記載の化合物、（３）Ｒ2およびＲ4がそれぞれア
シル基で置換されていてもよい水酸基である上記（１）
記載の化合物、（４）Ｒ5およびＲ6がそれぞれ隣接する
炭素原子とともにオキシラン環を形成する上記（１）記
載の化合物、（５）Ｒ1がプロピル基、Ｒ2およびＲ4が
Ｃ1-10アルカノイル基で置換されていてもよい水酸基、
Ｒ3が２−メチル−２−プロペニル基、Ｒ5およびＲ6が
それぞれ隣接する炭素原子とともにオキシラン環を形成
している上記（１）記載の化合物、（６）Ｒ1がプロピ
ル基、Ｒ2およびＲ4がそれぞれ水酸基、Ｒ3が２−メチ
ル−２−プロペニル基、Ｒ5およびＲ6がそれぞれ隣接す
る炭素原子とともにオキシラン環を形成する化合物ＴＡ
Ｎ−２１７８である上記（１）記載の化合物、（７）ス
トレプトミセス属に属し、上記（６）記載の化合物ＴＡ
Ｎ−２１７８を生産する能力を有する微生物を培地に培
養し、ＴＡＮ−２１７８を生成蓄積せしめ、これを採取
することを特徴とする上記（６）記載の化合物ＴＡＮ−
２１７８の製造法、（８）上記（６）記載の化合物ＴＡ
Ｎ−２１７８を生産する能力を有する微生物ストレプト
ミセス・エスピー ＡＬ−７８０９９株、（９）上記
（１）記載の化合物またはその塩を含有してなる医薬、
（１）記載の化合物、（３）Ｒ2およびＲ4がそれぞれア
シル基で置換されていてもよい水酸基である上記（１）
記載の化合物、（４）Ｒ5およびＲ6がそれぞれ隣接する
炭素原子とともにオキシラン環を形成する上記（１）記
載の化合物、（５）Ｒ1がプロピル基、Ｒ2およびＲ4が
Ｃ1-10アルカノイル基で置換されていてもよい水酸基、
Ｒ3が２−メチル−２−プロペニル基、Ｒ5およびＲ6が
それぞれ隣接する炭素原子とともにオキシラン環を形成
している上記（１）記載の化合物、（６）Ｒ1がプロピ
ル基、Ｒ2およびＲ4がそれぞれ水酸基、Ｒ3が２−メチ
ル−２−プロペニル基、Ｒ5およびＲ6がそれぞれ隣接す
る炭素原子とともにオキシラン環を形成する化合物ＴＡ
Ｎ−２１７８である上記（１）記載の化合物、（７）ス
トレプトミセス属に属し、上記（６）記載の化合物ＴＡ
Ｎ−２１７８を生産する能力を有する微生物を培地に培
養し、ＴＡＮ−２１７８を生成蓄積せしめ、これを採取
することを特徴とする上記（６）記載の化合物ＴＡＮ−
２１７８の製造法、（８）上記（６）記載の化合物ＴＡ
Ｎ−２１７８を生産する能力を有する微生物ストレプト
ミセス・エスピー ＡＬ−７８０９９株、（９）上記
（１）記載の化合物またはその塩を含有してなる医薬、
【０００８】（１０）式
【化５】 〔式中、Ｒ7はアルキル基を、Ｒ2およびＲ4はそれぞれ
置換されていてもよい水酸基を、Ｒ3は２−メチルプロ
ピル基または２−メチル−２−プロペニル基を、Ｒ5は
水酸基、Ｒ6はハロゲン原子あるいは置換されていても
よいチオール基をそれぞれ示し、Ｒ5およびＲ6はそれぞ
れ隣接する炭素原子とともにオキシラン環を形成しても
よい〕で表される化合物またはその塩を含有してなるイ
ンターロイキン１産生抑制剤、（１１）Ｒ7がＣ1-6アル
キル基である上記（１０）記載のインターロイキン１産
生抑制剤、
置換されていてもよい水酸基を、Ｒ3は２−メチルプロ
ピル基または２−メチル−２−プロペニル基を、Ｒ5は
水酸基、Ｒ6はハロゲン原子あるいは置換されていても
よいチオール基をそれぞれ示し、Ｒ5およびＲ6はそれぞ
れ隣接する炭素原子とともにオキシラン環を形成しても
よい〕で表される化合物またはその塩を含有してなるイ
ンターロイキン１産生抑制剤、（１１）Ｒ7がＣ1-6アル
キル基である上記（１０）記載のインターロイキン１産
生抑制剤、
【０００９】（１２）式
【化６】 〔式中、Ｒ7はアルキル基を、Ｒ2およびＲ4はそれぞれ
置換されていてもよい水酸基を、Ｒ3は２−メチルプロ
ピル基または２−メチル−２−プロペニル基を、Ｒ5は
水酸基、Ｒ6はハロゲン原子あるいは置換されていても
よいチオール基をそれぞれ示し、Ｒ5およびＲ6はそれぞ
れ隣接する炭素原子とともにオキシラン環を形成しても
よい〕で表される化合物またはその塩を含有してなるリ
ウマチ予防・治療剤、（１３）Ｒ7がＣ1-6アルキル基で
ある上記（１２）記載のリウマチ予防・治療剤に関す
る。
置換されていてもよい水酸基を、Ｒ3は２−メチルプロ
ピル基または２−メチル−２−プロペニル基を、Ｒ5は
水酸基、Ｒ6はハロゲン原子あるいは置換されていても
よいチオール基をそれぞれ示し、Ｒ5およびＲ6はそれぞ
れ隣接する炭素原子とともにオキシラン環を形成しても
よい〕で表される化合物またはその塩を含有してなるリ
ウマチ予防・治療剤、（１３）Ｒ7がＣ1-6アルキル基で
ある上記（１２）記載のリウマチ予防・治療剤に関す
る。
【００１０】上記式中、Ｒ1で示されるＣ1-6アルキル基
の例としては、鎖状あるいは分枝したＣ1-6アルキル基
などが挙げられ、例えばメチル、エチル、プロピル、イ
ソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert
−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、te
rt−ペンチル、１−メチルブチル、２-メチルブチル、
１,２-ジメチルプロピル、１−エチルプロピル、ヘキシ
ル、イソヘキシル、１−メチルペンチル、２−メチルペ
ンチル、３−メチルペンチル、１,１−ジメチルブチ
ル、１,２−ジメチルブチル、２,２−ジメチルブチル、
３,３−ジメチルブチル、１,３−ジメチルブチル、２,
３−ジメチルブチル、１−エチルブチル、２−エチルブ
チル、１,１,２−トリメチルプロピル、１,２,２−トリ
メチルプロピル、１−エチル−１−メチルプロピル、１
−エチル−２−メチルプロピルなどが挙げられる。中で
もメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、
イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチルなどの炭素数
１ないし４のアルキル基が好ましく、プロピルが特に好
ましい。
の例としては、鎖状あるいは分枝したＣ1-6アルキル基
などが挙げられ、例えばメチル、エチル、プロピル、イ
ソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert
−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、te
rt−ペンチル、１−メチルブチル、２-メチルブチル、
１,２-ジメチルプロピル、１−エチルプロピル、ヘキシ
ル、イソヘキシル、１−メチルペンチル、２−メチルペ
ンチル、３−メチルペンチル、１,１−ジメチルブチ
ル、１,２−ジメチルブチル、２,２−ジメチルブチル、
３,３−ジメチルブチル、１,３−ジメチルブチル、２,
３−ジメチルブチル、１−エチルブチル、２−エチルブ
チル、１,１,２−トリメチルプロピル、１,２,２−トリ
メチルプロピル、１−エチル−１−メチルプロピル、１
−エチル−２−メチルプロピルなどが挙げられる。中で
もメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、
イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチルなどの炭素数
１ないし４のアルキル基が好ましく、プロピルが特に好
ましい。
【００１１】上記式中、Ｒ7で示されるアルキル基の例
としては、鎖状あるいは分枝したＣ1-20アルキル基など
が挙げられ、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプ
ロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブ
チル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、tert−
ペンチル、１−メチルブチル、２−メチルブチル、１,
２−ジメチルプロピル、１−エチルプロピル、ヘキシ
ル、イソヘキシル、１−メチルペンチル、２−メチルペ
ンチル、３−メチルペンチル、１,１-ジメチルブチル、
１,２−ジメチルブチル、２,２−ジメチルブチル、３,
３−ジメチルブチル、１,３−ジメチルブチル、２,３−
ジメチルブチル、１−エチルブチル、２−エチルブチ
ル、１,１,２−トリメチルプロピル、１,２,２−トリメ
チルプロピル、１−エチル−１−メチルプロピル、１−
エチル−２−メチルプロピル、ヘプチル、イソヘプチ
ル、オクチル、イソオクチル、ノニル、イソノニル、デ
シル、イソデシル、ウンデシル、イソウンデシル、ドデ
シル、イソドデシル、トリデシル、イソトリデシル、テ
トラデシル、イソテトラデシル、ヘキサデシル、イソヘ
キサデシル、オクタデシルなどが挙げられ、なかでもＣ
1-10アルキル基が好ましく、より好ましくはＲ1におい
て定義されたＣ1-6アルキル基と同様の基が用いられ、
プロピルが特に好ましい。
としては、鎖状あるいは分枝したＣ1-20アルキル基など
が挙げられ、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプ
ロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブ
チル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、tert−
ペンチル、１−メチルブチル、２−メチルブチル、１,
２−ジメチルプロピル、１−エチルプロピル、ヘキシ
ル、イソヘキシル、１−メチルペンチル、２−メチルペ
ンチル、３−メチルペンチル、１,１-ジメチルブチル、
１,２−ジメチルブチル、２,２−ジメチルブチル、３,
３−ジメチルブチル、１,３−ジメチルブチル、２,３−
ジメチルブチル、１−エチルブチル、２−エチルブチ
ル、１,１,２−トリメチルプロピル、１,２,２−トリメ
チルプロピル、１−エチル−１−メチルプロピル、１−
エチル−２−メチルプロピル、ヘプチル、イソヘプチ
ル、オクチル、イソオクチル、ノニル、イソノニル、デ
シル、イソデシル、ウンデシル、イソウンデシル、ドデ
シル、イソドデシル、トリデシル、イソトリデシル、テ
トラデシル、イソテトラデシル、ヘキサデシル、イソヘ
キサデシル、オクタデシルなどが挙げられ、なかでもＣ
1-10アルキル基が好ましく、より好ましくはＲ1におい
て定義されたＣ1-6アルキル基と同様の基が用いられ、
プロピルが特に好ましい。
【００１２】上記式中、Ｒ2およびＲ4で示される置換さ
れてもよい水酸基における置換基としては、例えば炭化
水素基、複素環基、アシル基、エステル化されてもよい
カルボキシル基、置換されてもよいカルバモイル基など
が挙げられる。Ｒ2およびＲ4で示される置換されてもよ
い水酸基における置換基としての炭化水素基の例として
は、Ｃ1-20炭化水素基が挙げられる。中でもＣ1-10炭化
水素基が好ましい。該炭化水素基としては、アルキル
基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、アラル
キル基、シクロアルキル基、シクロアルキル−アルキル
基などが挙げられる。該アルキル基の好ましい例として
は、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、
ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペ
ンチル、イソペンチル、ネオペンチル、tert−ペンチ
ル、１−メチルブチル、２−メチルブチル、１,２−ジ
メチルプロピル、１−エチルプロピル、ヘキシル、イソ
ヘキシル、１−メチルペンチル、２−メチルペンチル、
３−メチルペンチル、１,１−ジメチルブチル、１,２−
ジメチルブチル、２,２−ジメチルブチル、３,３-ジメ
チル．ブチル、１,３−ジメチルブチル、２,３−ジメチ
ルブチル、１−エチルブチル、２−エチルブチル、１,
１,２−トリメチルプロピル、１,２,２−トリメチルプ
ロピル、１−エチル−１−メチルプロピル、１−エチル
−２−メチルプロピル、ヘプチル、イソヘプチル、オク
チル、イソオクチル、ノニル、イソノニル、デシル、イ
ソデシル、ウンデシル、イソウンデシル、ドデシル、イ
ソドデシル、トリデシル、イソトリデシル、テトラデシ
ル、イソテトラデシル、ヘキサデシル、イソヘキサデシ
ル、オクタデシルなどのＣ1-20アルキル基が挙げられ、
中でもメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチ
ル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチ
ル、ヘキシル、オクチル、デシルなどのＣ1-10アルキル
基が好ましく、特にＣ1-6アルキル基が好ましい。
れてもよい水酸基における置換基としては、例えば炭化
水素基、複素環基、アシル基、エステル化されてもよい
カルボキシル基、置換されてもよいカルバモイル基など
が挙げられる。Ｒ2およびＲ4で示される置換されてもよ
い水酸基における置換基としての炭化水素基の例として
は、Ｃ1-20炭化水素基が挙げられる。中でもＣ1-10炭化
水素基が好ましい。該炭化水素基としては、アルキル
基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、アラル
キル基、シクロアルキル基、シクロアルキル−アルキル
基などが挙げられる。該アルキル基の好ましい例として
は、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、
ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペ
ンチル、イソペンチル、ネオペンチル、tert−ペンチ
ル、１−メチルブチル、２−メチルブチル、１,２−ジ
メチルプロピル、１−エチルプロピル、ヘキシル、イソ
ヘキシル、１−メチルペンチル、２−メチルペンチル、
３−メチルペンチル、１,１−ジメチルブチル、１,２−
ジメチルブチル、２,２−ジメチルブチル、３,３-ジメ
チル．ブチル、１,３−ジメチルブチル、２,３−ジメチ
ルブチル、１−エチルブチル、２−エチルブチル、１,
１,２−トリメチルプロピル、１,２,２−トリメチルプ
ロピル、１−エチル−１−メチルプロピル、１−エチル
−２−メチルプロピル、ヘプチル、イソヘプチル、オク
チル、イソオクチル、ノニル、イソノニル、デシル、イ
ソデシル、ウンデシル、イソウンデシル、ドデシル、イ
ソドデシル、トリデシル、イソトリデシル、テトラデシ
ル、イソテトラデシル、ヘキサデシル、イソヘキサデシ
ル、オクタデシルなどのＣ1-20アルキル基が挙げられ、
中でもメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチ
ル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチ
ル、ヘキシル、オクチル、デシルなどのＣ1-10アルキル
基が好ましく、特にＣ1-6アルキル基が好ましい。
【００１３】該アルケニル基の好ましい例としては、例
えばビニル、アリル、イソプロペニル、１−プロペニ
ル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、１−
メチル−１−プロペニル、１−メチル−２−プロペニ
ル、２−メチル−１−プロペニル、２−メチル−２−プ
ロペニル、１−ペンテニル、２−ペンテニル、３−ペン
テニル、４−ペンテニル、１−メチル−１−ブテニル、
２−メチル−１−ブテニル、３−メチル−１−ブテニ
ル、１−メチル−２−ブテニル、２−メチル−２−ブテ
ニル、３−メチル−２−ブテニル、１−ヘキセニル、２
−ヘキセニル、３−ヘキセニル、４−ヘキセニル、５−
ヘキセニル、１−メチル−１−ペンテニル、２−メチル
−１−ペンテニル、４−メチル−３−ペンテニル、２−
エチル−１−ブテニル、２−ヘプテニル、２−オクテニ
ル、２−ノネニル、２−デセニル、２−ウンデセニル、
２−ドデセニル、２−トリデセニル、２−テトラデセニ
ル、９−テトラデセニル、２−ヘキサデセニル、９−ヘ
キサデセニル、２−オクタデセニル、９−オクタデセニ
ル、９,１２−オクタジエニル、９,１２,１５−オクタ
トリエニルなどのＣ2-20アルケニル基が挙げられ、中で
もビニル、アリル、イソプロペニル、２−メチル−１−
プロペニルなどのＣ2-10アルケニル基が好ましく、特に
Ｃ2-6アルケニル基が好ましい。
えばビニル、アリル、イソプロペニル、１−プロペニ
ル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、１−
メチル−１−プロペニル、１−メチル−２−プロペニ
ル、２−メチル−１−プロペニル、２−メチル−２−プ
ロペニル、１−ペンテニル、２−ペンテニル、３−ペン
テニル、４−ペンテニル、１−メチル−１−ブテニル、
２−メチル−１−ブテニル、３−メチル−１−ブテニ
ル、１−メチル−２−ブテニル、２−メチル−２−ブテ
ニル、３−メチル−２−ブテニル、１−ヘキセニル、２
−ヘキセニル、３−ヘキセニル、４−ヘキセニル、５−
ヘキセニル、１−メチル−１−ペンテニル、２−メチル
−１−ペンテニル、４−メチル−３−ペンテニル、２−
エチル−１−ブテニル、２−ヘプテニル、２−オクテニ
ル、２−ノネニル、２−デセニル、２−ウンデセニル、
２−ドデセニル、２−トリデセニル、２−テトラデセニ
ル、９−テトラデセニル、２−ヘキサデセニル、９−ヘ
キサデセニル、２−オクタデセニル、９−オクタデセニ
ル、９,１２−オクタジエニル、９,１２,１５−オクタ
トリエニルなどのＣ2-20アルケニル基が挙げられ、中で
もビニル、アリル、イソプロペニル、２−メチル−１−
プロペニルなどのＣ2-10アルケニル基が好ましく、特に
Ｃ2-6アルケニル基が好ましい。
【００１４】該アルキニル基の好ましい例としては、例
えばエチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、１−
ブチニル、２−ブチニル、３−ブチニル、１−メチル−
２−プロピニル、１−ペンチニル、２−ペンチニル、３
−ペンチニル、４−ペンチニル、１−メチル−３−ブチ
ニル、２−メチル−３−ブチニル、１−ヘキシニル、２
−ヘキシニル、３−ヘキシニル、４−ヘキシニル、５−
ヘキシニル、２−ヘプチニル、２−オクチニル、２−ノ
ニニル、２−デシニル、２−ウンデシニル、２−ドデシ
ニル、２−トリデシニル、２−テトラデシニル、９−テ
トラデシニル、２−ヘキサデシニル、９−ヘキサデシニ
ル、２−オクタデシニル、９−オクタデシニル、９,１
２−オクタジイニル、９,１２,１５−オクタトリイニル
などのＣ2-20アルキニル基が挙げられ、中でもエチニ
ル、１−プロピニル、２−プロピニルなどのＣ2-10アル
キニル基が好ましく、特にＣ2-6アルキニル基が好まし
い。
えばエチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、１−
ブチニル、２−ブチニル、３−ブチニル、１−メチル−
２−プロピニル、１−ペンチニル、２−ペンチニル、３
−ペンチニル、４−ペンチニル、１−メチル−３−ブチ
ニル、２−メチル−３−ブチニル、１−ヘキシニル、２
−ヘキシニル、３−ヘキシニル、４−ヘキシニル、５−
ヘキシニル、２−ヘプチニル、２−オクチニル、２−ノ
ニニル、２−デシニル、２−ウンデシニル、２−ドデシ
ニル、２−トリデシニル、２−テトラデシニル、９−テ
トラデシニル、２−ヘキサデシニル、９−ヘキサデシニ
ル、２−オクタデシニル、９−オクタデシニル、９,１
２−オクタジイニル、９,１２,１５−オクタトリイニル
などのＣ2-20アルキニル基が挙げられ、中でもエチニ
ル、１−プロピニル、２−プロピニルなどのＣ2-10アル
キニル基が好ましく、特にＣ2-6アルキニル基が好まし
い。
【００１５】該アリール基の好ましい例としては、例え
ばフェニル、トリル、ｏ−キシリル、ｍ−キシリル、ｐ
−キシリル、ビフェニルなどのＣ6-14アリール基が挙げ
られ、中でもフェニル、トリルなどが特に好ましい。該
アラルキル基の好ましい例としては、例えばベンジル、
フェネチル、３−フェニルプロピル、ベンズヒドリル、
トリフェニルメチルなどのＣ7-20アラルキル基が挙げら
れ、中でもベンジル、フェネチル、ベンズヒドリルなど
が特に好ましい。該シクロアルキル基の好ましい例とし
ては、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペ
ンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなどのＣ3-8
シクロアルキル基が挙げられる。該シクロアルキル-ア
ルキル基の好ましい例としては、例えばシクロプロピル
メチル、シクロプロピルエチル、シクロプロピルプロピ
ル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、シク
ロヘキシルメチル、シクロヘキシルエチル、シクロヘキ
シルプロピル、シクロヘプチルメチルなどのＣ3-8シク
ロアルキル−Ｃ1-6アルキル基が挙げられ、中でもシク
ロプロピルメチル、シクロプロピルエチル、シクロペン
チルメチル、シクロヘキシルメチルなどのＣ3-6シクロ
アルキル−Ｃ1-3アルキル基が特に好ましい。
ばフェニル、トリル、ｏ−キシリル、ｍ−キシリル、ｐ
−キシリル、ビフェニルなどのＣ6-14アリール基が挙げ
られ、中でもフェニル、トリルなどが特に好ましい。該
アラルキル基の好ましい例としては、例えばベンジル、
フェネチル、３−フェニルプロピル、ベンズヒドリル、
トリフェニルメチルなどのＣ7-20アラルキル基が挙げら
れ、中でもベンジル、フェネチル、ベンズヒドリルなど
が特に好ましい。該シクロアルキル基の好ましい例とし
ては、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペ
ンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなどのＣ3-8
シクロアルキル基が挙げられる。該シクロアルキル-ア
ルキル基の好ましい例としては、例えばシクロプロピル
メチル、シクロプロピルエチル、シクロプロピルプロピ
ル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、シク
ロヘキシルメチル、シクロヘキシルエチル、シクロヘキ
シルプロピル、シクロヘプチルメチルなどのＣ3-8シク
ロアルキル−Ｃ1-6アルキル基が挙げられ、中でもシク
ロプロピルメチル、シクロプロピルエチル、シクロペン
チルメチル、シクロヘキシルメチルなどのＣ3-6シクロ
アルキル−Ｃ1-3アルキル基が特に好ましい。
【００１６】Ｒ2およびＲ4で示される置換されてもよい
水酸基における置換基としての複素環基の例としては、
炭素原子以外に酸素原子を含有する５員ないし８員酸素
含有非芳香族複素環基が好ましく、例えば、２−テトラ
ヒドロフリル、２−テトラヒドロピラニル、２−ジオキ
サニル、２−オキセパニル、２−オキソカニルなどが用
いられ、２−テトラヒドロピラニルが特に好ましい。
水酸基における置換基としての複素環基の例としては、
炭素原子以外に酸素原子を含有する５員ないし８員酸素
含有非芳香族複素環基が好ましく、例えば、２−テトラ
ヒドロフリル、２−テトラヒドロピラニル、２−ジオキ
サニル、２−オキセパニル、２−オキソカニルなどが用
いられ、２−テトラヒドロピラニルが特に好ましい。
【００１７】Ｒ2およびＲ4で示される置換されてもよい
水酸基における置換基としてのアシル基の例としては、
有機酸由来のアシル基が挙げられ、なかでも有機カルボ
ン酸、有機スルホン酸またはアミノ酸由来のアシル基が
好ましい。Ｒ2およびＲ4で示される置換されてもよい水
酸基における置換基としての有機カルボン酸由来のアシ
ル基の例としては、鎖状または環状、あるいは芳香族カ
ルボン酸由来のＣ1-20アシル基が挙げられる。中でも好
ましくはＣ1-10アシル基が用いられ、該アシル基として
は、例えば、アルカノイル基、アルケノイル基、アルキ
ノイル基、アロイル基、シクロアルキル-アルカノイル
基などが挙げられる。該アルカノイル基の好ましい例と
しては、例えばホルミル、アセチル、プロピオニル、ブ
チリル、イソブチリル、ペンタノイル、イソペンタノイ
ル、ヘキサノイル、イソヘキサノイル、２−メチルペン
タノイル、３−メチルペンタノイル、２,２−ジメチル
ブタノイル、３,３−ジメチルブタノイル、２,３−ジメ
チルブタノイル、２−エチルブタノイル、ヘプタノイ
ル、イソヘプタノイル、オクタノイル、イソオクタノイ
ル、ノノイルル、イソノノイル、デカノイル、イソデカ
ノイル、ウンデカノイル、イソウンデカノイル、ドデカ
ノイル、イソドデカノイル、トリデカノイル、イソトリ
デカノイル、テトラデカノイル、イソテトラデカノイ
ル、ヘキサデカノイル、イソヘキサデカノイル、オクタ
デカノイルなどのＣ1-20アルカノイル基が挙げられ、中
でもホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イ
ソブチリル、ペンタノイル、イソペンタノイル、ヘキサ
ノイル、イソヘキサノイル、オクタノイル、デカノイル
などのＣ1-10アルカノイル基が特に好ましい。
水酸基における置換基としてのアシル基の例としては、
有機酸由来のアシル基が挙げられ、なかでも有機カルボ
ン酸、有機スルホン酸またはアミノ酸由来のアシル基が
好ましい。Ｒ2およびＲ4で示される置換されてもよい水
酸基における置換基としての有機カルボン酸由来のアシ
ル基の例としては、鎖状または環状、あるいは芳香族カ
ルボン酸由来のＣ1-20アシル基が挙げられる。中でも好
ましくはＣ1-10アシル基が用いられ、該アシル基として
は、例えば、アルカノイル基、アルケノイル基、アルキ
ノイル基、アロイル基、シクロアルキル-アルカノイル
基などが挙げられる。該アルカノイル基の好ましい例と
しては、例えばホルミル、アセチル、プロピオニル、ブ
チリル、イソブチリル、ペンタノイル、イソペンタノイ
ル、ヘキサノイル、イソヘキサノイル、２−メチルペン
タノイル、３−メチルペンタノイル、２,２−ジメチル
ブタノイル、３,３−ジメチルブタノイル、２,３−ジメ
チルブタノイル、２−エチルブタノイル、ヘプタノイ
ル、イソヘプタノイル、オクタノイル、イソオクタノイ
ル、ノノイルル、イソノノイル、デカノイル、イソデカ
ノイル、ウンデカノイル、イソウンデカノイル、ドデカ
ノイル、イソドデカノイル、トリデカノイル、イソトリ
デカノイル、テトラデカノイル、イソテトラデカノイ
ル、ヘキサデカノイル、イソヘキサデカノイル、オクタ
デカノイルなどのＣ1-20アルカノイル基が挙げられ、中
でもホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イ
ソブチリル、ペンタノイル、イソペンタノイル、ヘキサ
ノイル、イソヘキサノイル、オクタノイル、デカノイル
などのＣ1-10アルカノイル基が特に好ましい。
【００１８】該アルケノイル基の好ましい例としては、
例えば、プロペノイル、２−ブテノイル、３−ブテノイ
ル、２−メチル−２−プロペノイル、２−ペンテノイ
ル、３−ペンテノイル、４−ペンテノイル、２−メチル
−２−ブテノイル、３−メチル−２−ブテノイル、２−
ヘキセノイル、３−ヘキセノイル、４−ヘキセノイル、
５−ヘキセノイル、２,４−ヘキサジエノイル、４−メ
チル−３−ペンテノイル、２−ヘプテノイル、２−オク
テノイル、２−ノネノイル、２−デセノイル、２−ウン
デセノイル、２−ドデセノイル、２−トリデセノイル、
２−テトラデセノイル、９−テトラデセノイル、２−ヘ
キサデセノイル、９−ヘキサデセノイル、２−オクタデ
セノイル、９−オクタデセノイル、９,１２−オクタジ
エノイル、９,１２,１５−オクタトリエノイルなどのＣ
3-20アルケノイル基が挙げられ、中でもプロペノイル、
２−ブテノイル、３−ブテノイル、２−メチル−２−プ
ロペノイル、３−メチル−２−ブテノイル、２−ヘキセ
ノイル、３−ヘキセノイル、４−ヘキセノイル、５−ヘ
キセノイル、２,４−ヘキサジエノイル、３,５−ヘキサ
ジエノイル、９−ヘキサデセノイル、９−オクタデセノ
イル、９,１２−オクタジエノイル、９,１２,１５−オ
クタトリエノイルなどのＣ3-10アルケノイル基が好まし
く、特にプロペノイル、２−ブテノイル、３−ブテノイ
ルなどのＣ3-6アルケノイル基が好ましい。
例えば、プロペノイル、２−ブテノイル、３−ブテノイ
ル、２−メチル−２−プロペノイル、２−ペンテノイ
ル、３−ペンテノイル、４−ペンテノイル、２−メチル
−２−ブテノイル、３−メチル−２−ブテノイル、２−
ヘキセノイル、３−ヘキセノイル、４−ヘキセノイル、
５−ヘキセノイル、２,４−ヘキサジエノイル、４−メ
チル−３−ペンテノイル、２−ヘプテノイル、２−オク
テノイル、２−ノネノイル、２−デセノイル、２−ウン
デセノイル、２−ドデセノイル、２−トリデセノイル、
２−テトラデセノイル、９−テトラデセノイル、２−ヘ
キサデセノイル、９−ヘキサデセノイル、２−オクタデ
セノイル、９−オクタデセノイル、９,１２−オクタジ
エノイル、９,１２,１５−オクタトリエノイルなどのＣ
3-20アルケノイル基が挙げられ、中でもプロペノイル、
２−ブテノイル、３−ブテノイル、２−メチル−２−プ
ロペノイル、３−メチル−２−ブテノイル、２−ヘキセ
ノイル、３−ヘキセノイル、４−ヘキセノイル、５−ヘ
キセノイル、２,４−ヘキサジエノイル、３,５−ヘキサ
ジエノイル、９−ヘキサデセノイル、９−オクタデセノ
イル、９,１２−オクタジエノイル、９,１２,１５−オ
クタトリエノイルなどのＣ3-10アルケノイル基が好まし
く、特にプロペノイル、２−ブテノイル、３−ブテノイ
ルなどのＣ3-6アルケノイル基が好ましい。
【００１９】該アルキノイル基の好ましい例としては、
例えばプロピノイル、２−ブチノイル、３−ブチノイ
ル、２−ペンチノイル、３−ペンチノイル、４−ペンチ
ノイル、２−ヘキシノイル、３−ヘキシノイル、４−ヘ
キシノイル、５−ヘキシノイル、２−ヘプチノイル、２
−オクチノイル、２−ノニノイル、２−デシノイル、２
−ウンデシノイル、２−ドデシノイル、２−トリデシノ
イル、２−テトラデシノイル、９−テトラデシノイル、
２−ヘキサデシノイル、９−ヘキサデシノイル、２−オ
クタデシノイル、９−オクタデシノイル、９,１２−オ
クタジイノイル、９,１２,１５−オクタトリイノイルな
どのＣ3-20アルキノイル基が挙げられ、中でもプロピノ
イル、２−ブチノイル、３−ブチノイルなどＣ3-10アル
キノイル基が好ましく、Ｃ3-6アルキノイル基が特に好
ましい。
例えばプロピノイル、２−ブチノイル、３−ブチノイ
ル、２−ペンチノイル、３−ペンチノイル、４−ペンチ
ノイル、２−ヘキシノイル、３−ヘキシノイル、４−ヘ
キシノイル、５−ヘキシノイル、２−ヘプチノイル、２
−オクチノイル、２−ノニノイル、２−デシノイル、２
−ウンデシノイル、２−ドデシノイル、２−トリデシノ
イル、２−テトラデシノイル、９−テトラデシノイル、
２−ヘキサデシノイル、９−ヘキサデシノイル、２−オ
クタデシノイル、９−オクタデシノイル、９,１２−オ
クタジイノイル、９,１２,１５−オクタトリイノイルな
どのＣ3-20アルキノイル基が挙げられ、中でもプロピノ
イル、２−ブチノイル、３−ブチノイルなどＣ3-10アル
キノイル基が好ましく、Ｃ3-6アルキノイル基が特に好
ましい。
【００２０】該アロイル基の好ましい例としては、Ｃ
7-15アロイル基、例えばベンゾイル、１−ナフタレンカ
ルボニル、２−ナフタレンカルボニル、ビフェニルカル
ボニルなどが挙げられ、中でもベンゾイルなどが特に好
ましい。該シクロアルキル−アカノイル基の好ましい例
としては、例えばシクロプロパンカルボニル、シクロプ
ロピルアセチル、２−シクロプロピルプロピオニル、３
−シクロプロピルプロピオニル、シクロブタンカルボニ
ル、シクロペンタンカルボニル、シクロヘキサンカルボ
ニル、シクロヘキシルアセチル、２−シクロヘキシルプ
ロピオニル、３−シクロヘキシルプロピオニル、シクロ
ヘプタンカルボニルなどのＣ3-8シクロアルキル−Ｃ1-6
アルカノイル基が挙げられ、中でもシクロプロパンカル
ボニル、シクロブタンカルボニル、シクロペンタンカル
ボニル、シクロヘキサンカルボニルなどのＣ3-6シクロ
アルキル−カルボニル基が特に好ましい。
7-15アロイル基、例えばベンゾイル、１−ナフタレンカ
ルボニル、２−ナフタレンカルボニル、ビフェニルカル
ボニルなどが挙げられ、中でもベンゾイルなどが特に好
ましい。該シクロアルキル−アカノイル基の好ましい例
としては、例えばシクロプロパンカルボニル、シクロプ
ロピルアセチル、２−シクロプロピルプロピオニル、３
−シクロプロピルプロピオニル、シクロブタンカルボニ
ル、シクロペンタンカルボニル、シクロヘキサンカルボ
ニル、シクロヘキシルアセチル、２−シクロヘキシルプ
ロピオニル、３−シクロヘキシルプロピオニル、シクロ
ヘプタンカルボニルなどのＣ3-8シクロアルキル−Ｃ1-6
アルカノイル基が挙げられ、中でもシクロプロパンカル
ボニル、シクロブタンカルボニル、シクロペンタンカル
ボニル、シクロヘキサンカルボニルなどのＣ3-6シクロ
アルキル−カルボニル基が特に好ましい。
【００２１】Ｒ2およびＲ4で示される置換されてもよい
水酸基における置換基としての有機スルホン酸由来のア
シル基の例としては、メタンスルホニル、エタンスルホ
ニル、プロパンスルホニル、ブタンスルホニル、シクロ
ヘキサンスルホニル、オクタンスルホニル、デカンスル
ホニル、ドデカンスルホニル、ベンゼンスルホニル、ト
ルエンスルホニル、トリフルオロメタンスルホニルなど
のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ1-12アルキル
スルホニル基、Ｃ6-14アリール基などの鎖状または環状
あるいは芳香族スルホン酸由来のアシル基が挙げられ
る。なかでもメタンスルホニル、エタンスルホニル、オ
クタンスルホニル、ドデカンスルホニル、ベンゼンスル
ホニル、トルエンスルホニル、トリフルオロメタンスル
ホニルなどが特に好ましい。
水酸基における置換基としての有機スルホン酸由来のア
シル基の例としては、メタンスルホニル、エタンスルホ
ニル、プロパンスルホニル、ブタンスルホニル、シクロ
ヘキサンスルホニル、オクタンスルホニル、デカンスル
ホニル、ドデカンスルホニル、ベンゼンスルホニル、ト
ルエンスルホニル、トリフルオロメタンスルホニルなど
のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ1-12アルキル
スルホニル基、Ｃ6-14アリール基などの鎖状または環状
あるいは芳香族スルホン酸由来のアシル基が挙げられ
る。なかでもメタンスルホニル、エタンスルホニル、オ
クタンスルホニル、ドデカンスルホニル、ベンゼンスル
ホニル、トルエンスルホニル、トリフルオロメタンスル
ホニルなどが特に好ましい。
【００２２】Ｒ2およびＲ4で示される置換されてもよい
水酸基における置換基としてのアミノ酸由来のアシル基
としては、天然型あるいは非天然型アミノ酸由来のアシ
ル基が挙げられる。天然型および非天然型アミノ酸由来
のアシル基の例としては、グリシル、Ｌ−およびＤ−ア
ラニル、Ｌ−およびＤ−バリル、Ｌ−およびＤ−ロイシ
ル、Ｌ−およびＤ−イソロイシル、Ｌ−およびＤ−プロ
リル、Ｌ−およびＤ−ヒドロキシプロリル、Ｌ−および
Ｄ−フェニルアラニル、Ｌ−およびＤ−トリプトファニ
ル、Ｌ−およびＤ−セリル、Ｌ−およびＤ−トレオニ
ル、Ｌ−およびＤ−チロシル、Ｌ−およびＤ−アスパラ
ギル、Ｌ−およびＤ−アスパラギニル、Ｌ−およびＤ−
グルタミル、Ｌ−およびＤ−グルタミニル、Ｌ−および
Ｄ−メチオニル、Ｌ−およびＤ−システイニル、Ｌ−お
よびＤ−シスチル、Ｌ−およびＤ−リジル、Ｌ−および
Ｄ−アルギニル、Ｌ−およびＤ−ヒスチジル等が挙げら
れ、中でもグリシル、Ｌ−およびＤ−ヒドロキシプロリ
ル、Ｌ−およびＤ−セリル、Ｌ−およびＤ−トレオニ
ル、Ｌ−およびＤ−チロシルなどが特に好ましい。
水酸基における置換基としてのアミノ酸由来のアシル基
としては、天然型あるいは非天然型アミノ酸由来のアシ
ル基が挙げられる。天然型および非天然型アミノ酸由来
のアシル基の例としては、グリシル、Ｌ−およびＤ−ア
ラニル、Ｌ−およびＤ−バリル、Ｌ−およびＤ−ロイシ
ル、Ｌ−およびＤ−イソロイシル、Ｌ−およびＤ−プロ
リル、Ｌ−およびＤ−ヒドロキシプロリル、Ｌ−および
Ｄ−フェニルアラニル、Ｌ−およびＤ−トリプトファニ
ル、Ｌ−およびＤ−セリル、Ｌ−およびＤ−トレオニ
ル、Ｌ−およびＤ−チロシル、Ｌ−およびＤ−アスパラ
ギル、Ｌ−およびＤ−アスパラギニル、Ｌ−およびＤ−
グルタミル、Ｌ−およびＤ−グルタミニル、Ｌ−および
Ｄ−メチオニル、Ｌ−およびＤ−システイニル、Ｌ−お
よびＤ−シスチル、Ｌ−およびＤ−リジル、Ｌ−および
Ｄ−アルギニル、Ｌ−およびＤ−ヒスチジル等が挙げら
れ、中でもグリシル、Ｌ−およびＤ−ヒドロキシプロリ
ル、Ｌ−およびＤ−セリル、Ｌ−およびＤ−トレオニ
ル、Ｌ−およびＤ−チロシルなどが特に好ましい。
【００２３】Ｒ2 およびＲ4 で示される置換されてもよ
い水酸基における置換基としてのエステル化されてもよ
いカルボキシル基の例としては、炭酸由来のカルボキシ
ル基、アルコキシカルボニル基、アルケニルオキシカル
ボニル基、アラルキルオキシカルボニル基などが挙げら
れる。例えば、カルボキシル基、メトキシカルボニル
基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、
ｎ-ブトキシカルボニル基、tert−ブトキシカルボニル
基、ビニルオキシカルボニル基、フェノキシカルボニル
基、ベンジルオキシカルボニル基などのＣ1-6アルコキ
シカルボニル基、Ｃ2-6アルケニルオキシカルボニル
基、Ｃ6-14アリールオキシカルボニル基、Ｃ7-20アラル
キルオキシカルボニル基などが挙げらる。より好ましく
はＣ1-6アルコキシカルボニル基（例、エトキシカルボ
ニル基など）が用いられる。
い水酸基における置換基としてのエステル化されてもよ
いカルボキシル基の例としては、炭酸由来のカルボキシ
ル基、アルコキシカルボニル基、アルケニルオキシカル
ボニル基、アラルキルオキシカルボニル基などが挙げら
れる。例えば、カルボキシル基、メトキシカルボニル
基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、
ｎ-ブトキシカルボニル基、tert−ブトキシカルボニル
基、ビニルオキシカルボニル基、フェノキシカルボニル
基、ベンジルオキシカルボニル基などのＣ1-6アルコキ
シカルボニル基、Ｃ2-6アルケニルオキシカルボニル
基、Ｃ6-14アリールオキシカルボニル基、Ｃ7-20アラル
キルオキシカルボニル基などが挙げらる。より好ましく
はＣ1-6アルコキシカルボニル基（例、エトキシカルボ
ニル基など）が用いられる。
【００２４】Ｒ2およびＲ4で示される置換されてもよい
水酸基における置換基としての置換されてもよいカルバ
モイル基の例としては、カルバモイル基、アルキル基ま
たはアラルキル基でＮ−モノあるいはジ置換されたカル
バモイル基（例、Ｎ−メチルカルバモイル基、Ｎ,Ｎ−
ジメチルカルバモイル基、Ｎ−エチルカルバモイル基、
Ｎ,Ｎ−ジエチルカルバモイル基、Ｎ−オクチルカルバ
モイル基、Ｎ−ベンジルカルバモイル基などのＮ−モノ
Ｃ1-12アルキルカルバモイル基、Ｎ,Ｎ−ジＣ1-12アル
キルカルバモイル基、Ｎ−モノＣ7-15アラルキルカルバ
モイル基、Ｎ,Ｎ−ジＣ7-15アラルキルカルバモイル基
など）、窒素含有複素環置換カルボニル基（例、モルホ
リノカルボニル基、ピペリジノカルボニル基、ピペラジ
ノカルボニル基、Ｎ−メチルピペラジノカルボニル基、
ピロリジノカルボニル基、ピロリノカルボニル基、イミ
ダジノカルボニル基などの、１個の窒素原子および炭素
原子以外に窒素原子、酸素原子、硫黄原子からなる群か
ら選ばれる１ないし３個のヘテロ原子を含有する５員な
いし８員含窒素複素環−カルボニル基であり、該含窒素
複素環はＣ1-6アルキルなどで置換されていてもよい）
などが挙げらる。
水酸基における置換基としての置換されてもよいカルバ
モイル基の例としては、カルバモイル基、アルキル基ま
たはアラルキル基でＮ−モノあるいはジ置換されたカル
バモイル基（例、Ｎ−メチルカルバモイル基、Ｎ,Ｎ−
ジメチルカルバモイル基、Ｎ−エチルカルバモイル基、
Ｎ,Ｎ−ジエチルカルバモイル基、Ｎ−オクチルカルバ
モイル基、Ｎ−ベンジルカルバモイル基などのＮ−モノ
Ｃ1-12アルキルカルバモイル基、Ｎ,Ｎ−ジＣ1-12アル
キルカルバモイル基、Ｎ−モノＣ7-15アラルキルカルバ
モイル基、Ｎ,Ｎ−ジＣ7-15アラルキルカルバモイル基
など）、窒素含有複素環置換カルボニル基（例、モルホ
リノカルボニル基、ピペリジノカルボニル基、ピペラジ
ノカルボニル基、Ｎ−メチルピペラジノカルボニル基、
ピロリジノカルボニル基、ピロリノカルボニル基、イミ
ダジノカルボニル基などの、１個の窒素原子および炭素
原子以外に窒素原子、酸素原子、硫黄原子からなる群か
ら選ばれる１ないし３個のヘテロ原子を含有する５員な
いし８員含窒素複素環−カルボニル基であり、該含窒素
複素環はＣ1-6アルキルなどで置換されていてもよい）
などが挙げらる。
【００２５】該アルコキシカルボニル基、アルケニルオ
キシカルボニル基、アラルキルオキシカルボニル基およ
びカルバモイル基の置換基であるアルキル基、アラルキ
ル基は、さらに水酸基、カルボキシル基、ハロゲン原
子、Ｃ1-6アルコキシ基、Ｃ1-6アルキルまたはＣ6-14ア
リール基で置換されてもよいチオール基、Ｃ1-6アルキ
ル基でモノあるいはジ置換されてもよいアミノ基、Ｃ
1-6アシルオキシ基、ニトロ基、ニトリル基または複素
環基（例炭素原子以外に窒素原子、酸素原子、硫黄原子
からなる群から選ばれる１ないし３個のヘテロ原子を含
有する５員ないし８員複素環基）などで置換されてもよ
く、特にハロゲン原子（例えば、塩素など）が好まし
い。Ｒ2およびＲ4で示される置換されてもよい水酸基に
おける置換基としての炭化水素基、複素環基およびアシ
ル基はさらに、１ないし５個の適当な置換基、例えば水
酸基、カルボキシル基、ハロゲン原子、アルキル基、ア
ルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、アリー
ル基、アラルキル基、アルコキシ基、アルキルまたはア
リール基で置換されてもよいチオール基、アルキルまた
はアリール基で置換されてもよいスルフィニル基、アル
キルまたはアリール基で置換されてもよいスルホニル
基、アルキル基でモノあるいはジ置換されてもよいアミ
ノ基、アシルオキシ基、ニトロ基、ニトリル基または複
素環基などで置換されてもよい。該炭化水素基の置換基
としては、アルコキシ基が好ましく、炭化水素基の１位
で置換されているのが特に好ましい。該アシル基の置換
基としてはカルボキシル基が好ましい。
キシカルボニル基、アラルキルオキシカルボニル基およ
びカルバモイル基の置換基であるアルキル基、アラルキ
ル基は、さらに水酸基、カルボキシル基、ハロゲン原
子、Ｃ1-6アルコキシ基、Ｃ1-6アルキルまたはＣ6-14ア
リール基で置換されてもよいチオール基、Ｃ1-6アルキ
ル基でモノあるいはジ置換されてもよいアミノ基、Ｃ
1-6アシルオキシ基、ニトロ基、ニトリル基または複素
環基（例炭素原子以外に窒素原子、酸素原子、硫黄原子
からなる群から選ばれる１ないし３個のヘテロ原子を含
有する５員ないし８員複素環基）などで置換されてもよ
く、特にハロゲン原子（例えば、塩素など）が好まし
い。Ｒ2およびＲ4で示される置換されてもよい水酸基に
おける置換基としての炭化水素基、複素環基およびアシ
ル基はさらに、１ないし５個の適当な置換基、例えば水
酸基、カルボキシル基、ハロゲン原子、アルキル基、ア
ルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、アリー
ル基、アラルキル基、アルコキシ基、アルキルまたはア
リール基で置換されてもよいチオール基、アルキルまた
はアリール基で置換されてもよいスルフィニル基、アル
キルまたはアリール基で置換されてもよいスルホニル
基、アルキル基でモノあるいはジ置換されてもよいアミ
ノ基、アシルオキシ基、ニトロ基、ニトリル基または複
素環基などで置換されてもよい。該炭化水素基の置換基
としては、アルコキシ基が好ましく、炭化水素基の１位
で置換されているのが特に好ましい。該アシル基の置換
基としてはカルボキシル基が好ましい。
【００２６】上記のＲ2およびＲ4で示される置換されて
いてもよい水酸基における置換基としての炭化水素基、
複素環基およびアシル基の置換基として特に明記されて
いない各置換基の具体例は次の通りである。アルキル基
としては、鎖状または分枝したＣ1-20アルキル基が用い
られ、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピ
ル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチ
ル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、tert−ペ
ンチル、１−メチルブチル、２−メチルブチル、１,２
−ジメチルプロピル、１−エチルプロピル、ヘキシル、
イソヘキシル、１−メチルペンチル、２−メチルペンチ
ル、３−メチルペンチル、１,１−ジメチルブチル、１,
２−ジメチルブチル、２,２−ジメチルブチル、３,３−
ジメチルブチル、１,３−ジメチルブチル、２,３−ジメ
チルブチル、１−エチルブチル、２−エチルブチル、
１,１，２−トリメチルプロピル、１,２,２−トリメチ
ルプロピル、１−エチル−１−メチルプロピル、１−エ
チル−２−メチルプロピル、ヘプチル、イソヘプチル、
オクチル、イソオクチル、ノニル、イソノニル、デシ
ル、イソデシル、ウンデシル、イソウンデシル、ドデシ
ル、イソドデシル、トリデシル、イソトリデシル、テト
ラデシル、イソテトラデシル、ヘキサデシル、イソヘキ
サデシル、オクタデシルなどが用いられる。特にＣ1-6
アルキル基が好ましい。
いてもよい水酸基における置換基としての炭化水素基、
複素環基およびアシル基の置換基として特に明記されて
いない各置換基の具体例は次の通りである。アルキル基
としては、鎖状または分枝したＣ1-20アルキル基が用い
られ、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピ
ル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチ
ル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、tert−ペ
ンチル、１−メチルブチル、２−メチルブチル、１,２
−ジメチルプロピル、１−エチルプロピル、ヘキシル、
イソヘキシル、１−メチルペンチル、２−メチルペンチ
ル、３−メチルペンチル、１,１−ジメチルブチル、１,
２−ジメチルブチル、２,２−ジメチルブチル、３,３−
ジメチルブチル、１,３−ジメチルブチル、２,３−ジメ
チルブチル、１−エチルブチル、２−エチルブチル、
１,１，２−トリメチルプロピル、１,２,２−トリメチ
ルプロピル、１−エチル−１−メチルプロピル、１−エ
チル−２−メチルプロピル、ヘプチル、イソヘプチル、
オクチル、イソオクチル、ノニル、イソノニル、デシ
ル、イソデシル、ウンデシル、イソウンデシル、ドデシ
ル、イソドデシル、トリデシル、イソトリデシル、テト
ラデシル、イソテトラデシル、ヘキサデシル、イソヘキ
サデシル、オクタデシルなどが用いられる。特にＣ1-6
アルキル基が好ましい。
【００２７】アルケニル基としては、鎖状または分岐し
たＣ2-20アルケニル基が用いられ、例えばビニル、アリ
ル、イソプロペニル、１−プロペニル、１−ブテニル、
２−ブテニル、３−ブテニル、１−メチル−１−プロペ
ニル、１−メチル−２−プロペニル、２−メチル−１−
プロペニル、２−メチル−２−プロペニル、１−ペンテ
ニル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、４−ペンテニ
ル、１−メチル−１−ブテニル、２−メチル−１−ブテ
ニル、３−メチル−１−ブテニル、１−メチル−２−ブ
テニル、２−メチル−２−ブテニル、３−メチル−２−
ブテニル、１−ヘキセニル、２−ヘキセニル、３−ヘキ
セニル、４−ヘキセニル、５−ヘキセニル、１−メチル
−１−ペンテニル、２−メチル−１−ペンテニル、４−
メチル−３−ペンテニル、２−エチル−１−ブテニル、
２−ヘプテニル、２−オクテニル、２−ノネニル、２−
デセニル、２−ウンデセニル、２−ドデセニル、２−ト
リデセニル、２−テトラデセニル、９−テトラデセニ
ル、２−ヘキサデセニル、９−ヘキサデセニル、２−オ
クタデセニル、９−オクタデセニル、９,１２−オクタ
ジエニル、９,１２,１５−オクタトリエニルなどが用い
られる。特にＣ2-6アルケニル基が好ましい。
たＣ2-20アルケニル基が用いられ、例えばビニル、アリ
ル、イソプロペニル、１−プロペニル、１−ブテニル、
２−ブテニル、３−ブテニル、１−メチル−１−プロペ
ニル、１−メチル−２−プロペニル、２−メチル−１−
プロペニル、２−メチル−２−プロペニル、１−ペンテ
ニル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、４−ペンテニ
ル、１−メチル−１−ブテニル、２−メチル−１−ブテ
ニル、３−メチル−１−ブテニル、１−メチル−２−ブ
テニル、２−メチル−２−ブテニル、３−メチル−２−
ブテニル、１−ヘキセニル、２−ヘキセニル、３−ヘキ
セニル、４−ヘキセニル、５−ヘキセニル、１−メチル
−１−ペンテニル、２−メチル−１−ペンテニル、４−
メチル−３−ペンテニル、２−エチル−１−ブテニル、
２−ヘプテニル、２−オクテニル、２−ノネニル、２−
デセニル、２−ウンデセニル、２−ドデセニル、２−ト
リデセニル、２−テトラデセニル、９−テトラデセニ
ル、２−ヘキサデセニル、９−ヘキサデセニル、２−オ
クタデセニル、９−オクタデセニル、９,１２−オクタ
ジエニル、９,１２,１５−オクタトリエニルなどが用い
られる。特にＣ2-6アルケニル基が好ましい。
【００２８】アルキニル基としては、鎖状または分枝し
たＣ2-20アルキニル基が用いられ、例えばエチニル、１
−プロピニル、２−プロピニル、１−ブチニル、２−ブ
チニル、３−ブチニル、１−メチル−２−プロピニル、
１−ペンチニル、２−ペンチニル、３−ペンチニル、４
−ペンチニル、１−メチル−３−ブチニル、２−メチル
−３−ブチニル、１−ヘキシニル、２−ヘキシニル、３
−ヘキシニル、４−ヘキシニル、５−ヘキシニル、２−
ヘプチニル、２−オクチニル、２−ノニニル、２−デシ
ニル、２−ウンデシニル、２−ドデシニル、２−トリデ
シニル、２−テトラデシニル、９−テトラデシニル、２
−ヘキサデシニル、９−ヘキサデシニル、２−オクタデ
シニル、９−オクタデシニル、９,１２−オクタジイニ
ル、９,１２,１５−オクタトリイニルなどが用いられ
る。特にＣ2-6アルキニル基が好ましい。
たＣ2-20アルキニル基が用いられ、例えばエチニル、１
−プロピニル、２−プロピニル、１−ブチニル、２−ブ
チニル、３−ブチニル、１−メチル−２−プロピニル、
１−ペンチニル、２−ペンチニル、３−ペンチニル、４
−ペンチニル、１−メチル−３−ブチニル、２−メチル
−３−ブチニル、１−ヘキシニル、２−ヘキシニル、３
−ヘキシニル、４−ヘキシニル、５−ヘキシニル、２−
ヘプチニル、２−オクチニル、２−ノニニル、２−デシ
ニル、２−ウンデシニル、２−ドデシニル、２−トリデ
シニル、２−テトラデシニル、９−テトラデシニル、２
−ヘキサデシニル、９−ヘキサデシニル、２−オクタデ
シニル、９−オクタデシニル、９,１２−オクタジイニ
ル、９,１２,１５−オクタトリイニルなどが用いられ
る。特にＣ2-6アルキニル基が好ましい。
【００２９】アリール基としては、Ｃ6-14アリール基が
用いられ、例えばフェニル、トリル、ｏ−キシリル、ｍ
−キシリル、ｐ−キシリル、ビフェニル、ナフチル、ア
ントリル、フェナントリル、アズレニルなどが用いられ
る。アラルキル基としては、Ｃ7-20のアラルキル基が用
いられ、例えばベンジル、フェネチル、３−フェニルプ
ロピル、ベンズヒドリル、トリフェニルメチルなどが用
いられる。シクロアルキル基とは、Ｃ3-10シクロアルキ
ル基を示し、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シ
クロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなどが
用いられる。特にＣ3-8シクロアルキル基が好ましい。
アルコキシ基とは、鎖状または分枝したＣ1-20アルコキ
シ基を示し、例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、
イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、sec−ブト
キシ、tert−ブトキシ、ペンチルオキシ、イソペンチル
オキシ、ネオペンチルオキシ、tert−ペンチルオキシ、
１−メチルブトキシ、２−メチルブトキシ、１,２−ジ
メチルプロポキシ、１−エチルプロポキシ、ヘキシルオ
キシ、イソヘキシルオキシ、１−メチルペンチルオキ
シ、２−メチルペンチルオキシ、３−メチルペンチルオ
キシ、１,１−ジメチルブチルオキシ、１,２−ジメチル
ブチルオキシ、２,２−ジメチルブチルオキシ、３,３−
ジメチルブトキシ、１,３−ジメチルブトキシ、２,３−
ジメチルブトキシ、１−エチルブトキシ、２−エチルブ
トシ、１,１,２−トリメチルプロポキシ、１,２,２−ト
リメチルプロポキシ、１−エチル−１−メチルプロポキ
シ、１−エチル−２−メチルプロポキシ、ヘプチルオキ
シ、イソヘプチルオキシ、オクチルオキシ、イソオクチ
ルオキシ、ノニルオキシ、イソノニルオキシ、デシルオ
キシ、イソデシルオキシ、ウンデシルオキシ、イソウン
デシルオキシ、ドデシルオキシ、イソドデシルオキシ、
トリデシルオキシ、イソトリデシルオキシ、テトラデシ
ルオキシ、イソテトラデシルオキシ、ヘキサデシルオキ
シ、イソヘキサデシルオキシ、オクタデシルオキシなど
が用いられる。特にＣ1-6アルコキシ基が好ましい。
用いられ、例えばフェニル、トリル、ｏ−キシリル、ｍ
−キシリル、ｐ−キシリル、ビフェニル、ナフチル、ア
ントリル、フェナントリル、アズレニルなどが用いられ
る。アラルキル基としては、Ｃ7-20のアラルキル基が用
いられ、例えばベンジル、フェネチル、３−フェニルプ
ロピル、ベンズヒドリル、トリフェニルメチルなどが用
いられる。シクロアルキル基とは、Ｃ3-10シクロアルキ
ル基を示し、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シ
クロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなどが
用いられる。特にＣ3-8シクロアルキル基が好ましい。
アルコキシ基とは、鎖状または分枝したＣ1-20アルコキ
シ基を示し、例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、
イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、sec−ブト
キシ、tert−ブトキシ、ペンチルオキシ、イソペンチル
オキシ、ネオペンチルオキシ、tert−ペンチルオキシ、
１−メチルブトキシ、２−メチルブトキシ、１,２−ジ
メチルプロポキシ、１−エチルプロポキシ、ヘキシルオ
キシ、イソヘキシルオキシ、１−メチルペンチルオキ
シ、２−メチルペンチルオキシ、３−メチルペンチルオ
キシ、１,１−ジメチルブチルオキシ、１,２−ジメチル
ブチルオキシ、２,２−ジメチルブチルオキシ、３,３−
ジメチルブトキシ、１,３−ジメチルブトキシ、２,３−
ジメチルブトキシ、１−エチルブトキシ、２−エチルブ
トシ、１,１,２−トリメチルプロポキシ、１,２,２−ト
リメチルプロポキシ、１−エチル−１−メチルプロポキ
シ、１−エチル−２−メチルプロポキシ、ヘプチルオキ
シ、イソヘプチルオキシ、オクチルオキシ、イソオクチ
ルオキシ、ノニルオキシ、イソノニルオキシ、デシルオ
キシ、イソデシルオキシ、ウンデシルオキシ、イソウン
デシルオキシ、ドデシルオキシ、イソドデシルオキシ、
トリデシルオキシ、イソトリデシルオキシ、テトラデシ
ルオキシ、イソテトラデシルオキシ、ヘキサデシルオキ
シ、イソヘキサデシルオキシ、オクタデシルオキシなど
が用いられる。特にＣ1-6アルコキシ基が好ましい。
【００３０】ハロゲン原子とは、例えばフッ素、塩素、
臭素、ヨウ素などが用いられる。複素環基とは、炭素原
子以外にＯ、Ｓ、Ｎなどのヘテロ原子を１ないし４個含
む５または６員の複素環基（例えば、ピロリル、ピロリ
ニル、ピロリジニル、イミダゾリル、イミダゾリジニ
ル、ピペリジニル、ピラゾリル、ピラゾリジニル、ピリ
ジル、ピリミジル、ピラジニル、ピペラジニル、ピリダ
ジニル、トリアゾリル、テトラゾリル、ジヒドロトリア
ジニル、ピリジル、オキサゾリル、イソキサゾリル、オ
キサジアゾリル、モルホリニル、フリル、チエニル、チ
アゾリル、イソチアゾリル、チアゾリニル、チアジアゾ
リル、トリアゾリジニルなど）またはこれらがさらに他
の環（たとえば、ベンゼン環など）と縮合しているもの
（例えば、インドリル、イソインドリル、インドリジニ
ル、ベンズイミダゾリル、キノリル、イソキノリル、イ
ンダゾリル、ベンズトリアゾリル、テトラゾロピリジ
ル、テトラゾロピリダジニル、ベンズオキサゾリル、ベ
ンズオキサジアゾリル、ベンズチアゾリル、ベンズチア
ジアゾリルなど）が用いられる。アシルオキシ基におけ
るアシル基の部分は、Ｒ2およびＲ4において水酸基の置
換基として定義されたアシル基と同様の基が用いられ、
特にＣ1-10アルカノイル基が好ましい。
臭素、ヨウ素などが用いられる。複素環基とは、炭素原
子以外にＯ、Ｓ、Ｎなどのヘテロ原子を１ないし４個含
む５または６員の複素環基（例えば、ピロリル、ピロリ
ニル、ピロリジニル、イミダゾリル、イミダゾリジニ
ル、ピペリジニル、ピラゾリル、ピラゾリジニル、ピリ
ジル、ピリミジル、ピラジニル、ピペラジニル、ピリダ
ジニル、トリアゾリル、テトラゾリル、ジヒドロトリア
ジニル、ピリジル、オキサゾリル、イソキサゾリル、オ
キサジアゾリル、モルホリニル、フリル、チエニル、チ
アゾリル、イソチアゾリル、チアゾリニル、チアジアゾ
リル、トリアゾリジニルなど）またはこれらがさらに他
の環（たとえば、ベンゼン環など）と縮合しているもの
（例えば、インドリル、イソインドリル、インドリジニ
ル、ベンズイミダゾリル、キノリル、イソキノリル、イ
ンダゾリル、ベンズトリアゾリル、テトラゾロピリジ
ル、テトラゾロピリダジニル、ベンズオキサゾリル、ベ
ンズオキサジアゾリル、ベンズチアゾリル、ベンズチア
ジアゾリルなど）が用いられる。アシルオキシ基におけ
るアシル基の部分は、Ｒ2およびＲ4において水酸基の置
換基として定義されたアシル基と同様の基が用いられ、
特にＣ1-10アルカノイル基が好ましい。
【００３１】上記した中でも、Ｒ2およびＲ4は、Ｃ1-10
アルカノイル基、Ｃ3-6アルケノイル基、Ｃ7-15アロイ
ル基、５ないし８員酸素含有非芳香族複素環基、ハロゲ
ン原子で置換されていてもよいＣ1-6アルコキシカルボ
ニル基、Ｎ−モノＣ1-12アルキルカルバモイル基、Ｎ,
Ｎ−ジＣ1-12アルキルカルバモイル基、Ｎ−モノＣ7-15
アラルキルカルバモイル基、Ｎ,Ｎ−ジＣ7-15アラルキ
ルカルバモイル基、Ｃ1-6アルキル基で置換されていて
もよい５ないし８員窒素含有複素環置換カルボニル基で
置換されていてもよい水酸基が好ましい。なかでもＣ
1-10アルカノイル基が特に好ましい。
アルカノイル基、Ｃ3-6アルケノイル基、Ｃ7-15アロイ
ル基、５ないし８員酸素含有非芳香族複素環基、ハロゲ
ン原子で置換されていてもよいＣ1-6アルコキシカルボ
ニル基、Ｎ−モノＣ1-12アルキルカルバモイル基、Ｎ,
Ｎ−ジＣ1-12アルキルカルバモイル基、Ｎ−モノＣ7-15
アラルキルカルバモイル基、Ｎ,Ｎ−ジＣ7-15アラルキ
ルカルバモイル基、Ｃ1-6アルキル基で置換されていて
もよい５ないし８員窒素含有複素環置換カルボニル基で
置換されていてもよい水酸基が好ましい。なかでもＣ
1-10アルカノイル基が特に好ましい。
【００３２】Ｒ3は、２−メチルプロピル基または２−
メチル−２−プロペニル基を示すが、２−メチル−２−
プロペニル基が好ましい。Ｒ6で示されるハロゲン原子
としては、例えばフッ素、塩素、臭素、ヨウ素などが用
いられ、より好ましくは塩素原子などが用いられる。Ｒ
6で示される置換されていてもよいチオール基における
置換基としては、例えば炭化水素基などが挙げられる。
該炭化水素基としては、Ｒ2およびＲ4の置換されていて
もよい水酸基の置換基として定義されたい炭化水素基と
同様の基が用いられる。より好ましくはＣ1-10アルキル
基、Ｃ6-14アリール基などが用いられ、より好ましくは
オクチル、フェニル基などが用いられる。
メチル−２−プロペニル基を示すが、２−メチル−２−
プロペニル基が好ましい。Ｒ6で示されるハロゲン原子
としては、例えばフッ素、塩素、臭素、ヨウ素などが用
いられ、より好ましくは塩素原子などが用いられる。Ｒ
6で示される置換されていてもよいチオール基における
置換基としては、例えば炭化水素基などが挙げられる。
該炭化水素基としては、Ｒ2およびＲ4の置換されていて
もよい水酸基の置換基として定義されたい炭化水素基と
同様の基が用いられる。より好ましくはＣ1-10アルキル
基、Ｃ6-14アリール基などが用いられ、より好ましくは
オクチル、フェニル基などが用いられる。
【００３３】Ｒ5およびＲ6において、Ｒ5およびＲ6がそ
れぞれ隣接する炭素原子ともにオキシラン環を形成する
とは、
れぞれ隣接する炭素原子ともにオキシラン環を形成する
とは、
【化７】 であることを示す。Ｒ5およびＲ6はそれぞれ隣接する炭
素原子ともにオキシラン環を形成するのが好ましい。
素原子ともにオキシラン環を形成するのが好ましい。
【００３４】本発明の化合物は、骨格中に不斉炭素を持
つため異性体が存在し得るが、それらの各異性体、およ
びそれらの混合物も本発明に含まれる。またその置換基
に不斉炭素を有する場合も同様に立体異性体を生ずる
が、それらの各異性体、およびそれらの混合物も本発明
に含まれる。本発明の化合物においてその置換基に酸性
基あるいは塩基性基を有する場合は、適当な塩基あるい
は酸と塩を形成することができる。塩の種類としては、
薬理学的に許容される塩が好ましく、例えば無機塩基と
の塩、有機塩基との塩、無機酸との塩、有機酸との塩、
塩基性あるいは酸性アミノ酸との塩などが挙げられる。
無機塩基との塩としては、例えばアルカリ金属塩（例、
ナトリウム塩、カリウム塩等）、アルカリ土類金属塩
（例、カルシウム塩、マグネシウム塩等）あるいはアン
モニウム塩などが挙げられる。有機塩基との塩として
は、例えばトリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリ
ジン、ピコリン、エタノールアミン、ジエタノールアミ
ン、ジシクロヘキシルアミンなどとの塩が挙げられる。
無機酸との塩としては、例えば塩酸、硫酸、リン酸、硝
酸などとの塩が挙げられる。有機酸との塩としては、例
えばギ酸、酢酸、シュウ酸、フマル酸、マレイン酸、コ
ハク酸、クエン酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン
酸、ｐ−トルエンスルホン酸などとの塩が挙げられる。
塩基性アミノ酸との塩としては、例えばアルギニン、リ
ジン、オルニチンなどとの塩が挙げられ、酸性アミノ酸
との塩としては、例えばアスパラギン酸、グルタミン酸
などとの塩が挙げられる。
つため異性体が存在し得るが、それらの各異性体、およ
びそれらの混合物も本発明に含まれる。またその置換基
に不斉炭素を有する場合も同様に立体異性体を生ずる
が、それらの各異性体、およびそれらの混合物も本発明
に含まれる。本発明の化合物においてその置換基に酸性
基あるいは塩基性基を有する場合は、適当な塩基あるい
は酸と塩を形成することができる。塩の種類としては、
薬理学的に許容される塩が好ましく、例えば無機塩基と
の塩、有機塩基との塩、無機酸との塩、有機酸との塩、
塩基性あるいは酸性アミノ酸との塩などが挙げられる。
無機塩基との塩としては、例えばアルカリ金属塩（例、
ナトリウム塩、カリウム塩等）、アルカリ土類金属塩
（例、カルシウム塩、マグネシウム塩等）あるいはアン
モニウム塩などが挙げられる。有機塩基との塩として
は、例えばトリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリ
ジン、ピコリン、エタノールアミン、ジエタノールアミ
ン、ジシクロヘキシルアミンなどとの塩が挙げられる。
無機酸との塩としては、例えば塩酸、硫酸、リン酸、硝
酸などとの塩が挙げられる。有機酸との塩としては、例
えばギ酸、酢酸、シュウ酸、フマル酸、マレイン酸、コ
ハク酸、クエン酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン
酸、ｐ−トルエンスルホン酸などとの塩が挙げられる。
塩基性アミノ酸との塩としては、例えばアルギニン、リ
ジン、オルニチンなどとの塩が挙げられ、酸性アミノ酸
との塩としては、例えばアスパラギン酸、グルタミン酸
などとの塩が挙げられる。
【００３５】
【発明の実施の形態】本発明の製造法に使用されるＴＡ
Ｎ−２１７８を生産する微生物としてはストレプトミセ
ス属に属し、ＴＡＮ−２１７８を生産する能力を有する
微生物であればいずれのものでもよい。その例として
は、兵庫県で採取した土壌より分離された放線菌ＡＬ−
７８０９９株があげられる。ＡＬ−７８０９９株につい
て、インターナショナル・ジャーナル・オブ・システマ
ティック・バクテリオロジー（ International Journal
of Systematic Bacteriology）、第１６巻、３１３−
３４０頁（１９６６）記載の方法に準じて検討した菌学
的性状は下記のとおりである。尚、培地上の所見は特に
記載のないかぎり、２８℃において１４日間培養し、観
察したものである。
Ｎ−２１７８を生産する微生物としてはストレプトミセ
ス属に属し、ＴＡＮ−２１７８を生産する能力を有する
微生物であればいずれのものでもよい。その例として
は、兵庫県で採取した土壌より分離された放線菌ＡＬ−
７８０９９株があげられる。ＡＬ−７８０９９株につい
て、インターナショナル・ジャーナル・オブ・システマ
ティック・バクテリオロジー（ International Journal
of Systematic Bacteriology）、第１６巻、３１３−
３４０頁（１９６６）記載の方法に準じて検討した菌学
的性状は下記のとおりである。尚、培地上の所見は特に
記載のないかぎり、２８℃において１４日間培養し、観
察したものである。
【００３６】（Ｉ）形態的性質 気菌糸は、よく伸長分枝した基生菌糸から単純分枝状に
直線またはやや湾曲しながら伸長し、その先端に形成さ
れた胞子連鎖（通常１０〜５０個）は波状または開放し
た螺旋状を呈する。輪生糸は認められない。胞子は楕円
形〜円筒形（φ０.５〜０.６×１．０〜１.１μｍ）を
呈し、その表面は滑らかである。 （II）培養的性質 各種培地における生育の程度（Ｇ）、気菌糸の生育及び
色調（ＡＭ）、裏面の色調（Ｒ）、可溶性色素の有無及
び色調（ＳＰ）を[表１]に示す。色の記載について
（ ）内に示す標準色調記号は、コンティナー・コーポ
レーション・オブ・アメリカ（Container Corporation of
America）のザ・カラー・ハーモニー・マニュアル（The C
olor Harmony Manual）第４版（１９５８年）によっ
た。
直線またはやや湾曲しながら伸長し、その先端に形成さ
れた胞子連鎖（通常１０〜５０個）は波状または開放し
た螺旋状を呈する。輪生糸は認められない。胞子は楕円
形〜円筒形（φ０.５〜０.６×１．０〜１.１μｍ）を
呈し、その表面は滑らかである。 （II）培養的性質 各種培地における生育の程度（Ｇ）、気菌糸の生育及び
色調（ＡＭ）、裏面の色調（Ｒ）、可溶性色素の有無及
び色調（ＳＰ）を[表１]に示す。色の記載について
（ ）内に示す標準色調記号は、コンティナー・コーポ
レーション・オブ・アメリカ（Container Corporation of
America）のザ・カラー・ハーモニー・マニュアル（The C
olor Harmony Manual）第４版（１９５８年）によっ
た。
【００３７】
【表１】
【００３８】（III）生理学的性質 生理学的性質を[表２]に示す。
【表２】
【００３９】（IV）化学分類学的性質 長谷川らの方法［ジャーナル・オブ・ジェネラル・アプラ
イド・マイクロバイオロジー（Journal of General Appl
ied Microbiology）第２９巻、３１９〜３２２頁（１９
８３年）］に準じて分析したところ、菌体の塩酸加水分
解液中のジアミノピメリン酸は、ＬＬ−体であった。
イド・マイクロバイオロジー（Journal of General Appl
ied Microbiology）第２９巻、３１９〜３２２頁（１９
８３年）］に準じて分析したところ、菌体の塩酸加水分
解液中のジアミノピメリン酸は、ＬＬ−体であった。
【００４０】以上の結果から本菌株は、気菌糸の色はや
や黄色味を帯びた灰色を呈し、胞子連鎖は波状または開
放した螺旋状であり、胞子表面は滑らか、可溶性色素、
メラニン様色素を産生しない及びジアミノピメリン酸が
ＬＬ−体であるなどの諸性質から判断するとストレプト
ミセス (Streptomyces) 属に属することが明らかであ
り、ストレプトミセス・エスピー ＡＬ−７８０９９（St
reptomyces sp. AL-78099）と称することができる。Ａ
Ｌ−７８０９９株は、平成７年３月１７日に財団法人・
発酵研究所（ＩＦＯ）に受託番号ＩＦＯ１５８０８とし
て、また平成７年５月１０日に通商産業省工業技術院生
命工学工業技術研究所（ＮＩＢＨ）にブタペスト条約に
基づき寄託番号ＦＥＲＭ ＢＰ−５０９４としてそれぞ
れ寄託されている。ストレプトミセス属に属するＴＡＮ
−２１７８の生産菌は、他の放線菌の場合と同様に、た
とえば紫外線、エックス線、放射線などの照射、単胞子
分離、種々の変異処理、その他の手段で変異させること
が出来、このような変異株あるいは自然に得られる突然
変異株であっても、上記した分類学的性状との比較にお
いて実質的に別種とするに足らず、しかも当該化合物を
生産する性質を有するものは、すべて本発明方法に利用
し得る。
や黄色味を帯びた灰色を呈し、胞子連鎖は波状または開
放した螺旋状であり、胞子表面は滑らか、可溶性色素、
メラニン様色素を産生しない及びジアミノピメリン酸が
ＬＬ−体であるなどの諸性質から判断するとストレプト
ミセス (Streptomyces) 属に属することが明らかであ
り、ストレプトミセス・エスピー ＡＬ−７８０９９（St
reptomyces sp. AL-78099）と称することができる。Ａ
Ｌ−７８０９９株は、平成７年３月１７日に財団法人・
発酵研究所（ＩＦＯ）に受託番号ＩＦＯ１５８０８とし
て、また平成７年５月１０日に通商産業省工業技術院生
命工学工業技術研究所（ＮＩＢＨ）にブタペスト条約に
基づき寄託番号ＦＥＲＭ ＢＰ−５０９４としてそれぞ
れ寄託されている。ストレプトミセス属に属するＴＡＮ
−２１７８の生産菌は、他の放線菌の場合と同様に、た
とえば紫外線、エックス線、放射線などの照射、単胞子
分離、種々の変異処理、その他の手段で変異させること
が出来、このような変異株あるいは自然に得られる突然
変異株であっても、上記した分類学的性状との比較にお
いて実質的に別種とするに足らず、しかも当該化合物を
生産する性質を有するものは、すべて本発明方法に利用
し得る。
【００４１】本発明の化合物生産菌の培養に用いる培地
は、該菌が利用し得る栄養源を含むものなら液状でも固
体状でもよいが、大量に処理するときに液体培地を用い
るのがより適当である。培地には、当該化合物生産菌が
同化し得る炭素源、窒素源、無機物質、微量栄養源を適
宜配合する。炭素源としては、例えばブドウ糖、乳糖、
ショ糖、麦芽糖、デキストリン、澱粉、可溶性澱粉、グ
リセリン、マンニトール、ソルビトール、油脂類（例、
大豆油、ラード油、チキン油など）、n-パラフィンなど
が、窒素源としては、例えば、肉エキス、酵母エキス、
乾燥酵母、大豆粉、コーン・スティープ・リカー、ペプ
トン、ポリペプトン、綿実粉、廃糖蜜、尿素、アンモニ
ウム塩類（例、硫酸アンモニウム、塩化アンモニウム、
硝酸アンモニウム、酢酸アンモニウムなど）などを用い
る。さらに、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグ
ネシウムなどを含む塩類、鉄、マンガン、亜鉛、コバル
ト、ニッケルなどの金属を含む塩類、リン酸、ホウ酸な
どの塩類や酢酸、プロピオン酸などの有機酸の塩類を適
宜用いてもよい。その他、アミノ酸（例、グルタミン
酸、アスパラギン酸、アラニン、リジン、メチオニン、
プロリンなど）、ペプチド（例、ジペプチド、トリペプ
チドなど）、ビタミン類（例、Ｂ１、Ｂ２、ニコチン
酸、Ｂ１２、Ｃなど）、核酸類（例、プリン、ピリミジ
ン、その誘導体など）などを含有させてもよい。もちろ
ん、培地のｐＨを調整する目的で無機または有機の酸ま
たはアルカリ類、緩衝剤などを加え、あるいは消泡の目
的で油脂類、界面活性剤などの適量を添加して差し支え
ない。液体培養に際しては、培地のｐＨは中性付近、特
にｐＨ５.５〜８が好ましい。培養温度は約２４℃〜３
０℃、培養時間は約９６時間から１９２時間が好まし
い。 培養の経過に伴って生産されるＴＡＮ-２１７８
の定量は、後述する試験例１によるＴＨＰ−１細胞にお
けるＩＬ−１産生の抑制活性を指標として行った。通
常、６〜８日の培養でＴＡＮ-２１７８の生産量は最高
に達する。
は、該菌が利用し得る栄養源を含むものなら液状でも固
体状でもよいが、大量に処理するときに液体培地を用い
るのがより適当である。培地には、当該化合物生産菌が
同化し得る炭素源、窒素源、無機物質、微量栄養源を適
宜配合する。炭素源としては、例えばブドウ糖、乳糖、
ショ糖、麦芽糖、デキストリン、澱粉、可溶性澱粉、グ
リセリン、マンニトール、ソルビトール、油脂類（例、
大豆油、ラード油、チキン油など）、n-パラフィンなど
が、窒素源としては、例えば、肉エキス、酵母エキス、
乾燥酵母、大豆粉、コーン・スティープ・リカー、ペプ
トン、ポリペプトン、綿実粉、廃糖蜜、尿素、アンモニ
ウム塩類（例、硫酸アンモニウム、塩化アンモニウム、
硝酸アンモニウム、酢酸アンモニウムなど）などを用い
る。さらに、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグ
ネシウムなどを含む塩類、鉄、マンガン、亜鉛、コバル
ト、ニッケルなどの金属を含む塩類、リン酸、ホウ酸な
どの塩類や酢酸、プロピオン酸などの有機酸の塩類を適
宜用いてもよい。その他、アミノ酸（例、グルタミン
酸、アスパラギン酸、アラニン、リジン、メチオニン、
プロリンなど）、ペプチド（例、ジペプチド、トリペプ
チドなど）、ビタミン類（例、Ｂ１、Ｂ２、ニコチン
酸、Ｂ１２、Ｃなど）、核酸類（例、プリン、ピリミジ
ン、その誘導体など）などを含有させてもよい。もちろ
ん、培地のｐＨを調整する目的で無機または有機の酸ま
たはアルカリ類、緩衝剤などを加え、あるいは消泡の目
的で油脂類、界面活性剤などの適量を添加して差し支え
ない。液体培養に際しては、培地のｐＨは中性付近、特
にｐＨ５.５〜８が好ましい。培養温度は約２４℃〜３
０℃、培養時間は約９６時間から１９２時間が好まし
い。 培養の経過に伴って生産されるＴＡＮ-２１７８
の定量は、後述する試験例１によるＴＨＰ−１細胞にお
けるＩＬ−１産生の抑制活性を指標として行った。通
常、６〜８日の培養でＴＡＮ-２１７８の生産量は最高
に達する。
【００４２】培養物から目的とする化合物ＴＡＮ-２１
７８を採取する方法を以下に述べる。本化合物は水溶性
物質で中性を示すため、この性質を利用する一般的手段
を採用すればよい。また本化合物は主に濾液中に含まれ
るため次のような精製法が採用される。まず培養液をｐ
Ｈ１.５ないし１２好ましくはｐＨ３ないし９に調整
後、ろ過助剤を加えてろ過、あるいは遠心分離によって
菌体を除去する。得られた瀘液を活性炭、吸着性樹脂な
どの適当な担体と接触させて瀘液中の活性成分を吸着さ
せ、次いで適当な溶媒により担体から活性成分を脱離さ
せ、分別採取する方法が有利に利用される。あるいは瀘
液中に含まれる脂溶性の不用物を除去する目的で、瀘液
を水と混和しない有機溶媒たとえばヘキサン、トルエ
ン、ジエチルエーテル、ジクロロメタン、ジクロロエタ
ンあるいは酢酸エチルなどを加えて１０分ないし１０時
間、好ましくは３０分ないし２時間撹拌混和し、有機層
を分離することにより洗浄し、得られた水層を上記のよ
うにして担体と接触させて活性成分を吸着させ、担体か
ら活性成分を脱離させる。得られた活性成分を含む画分
を濃縮乾固または水溶液などの場合凍結乾燥してＴＡＮ
−２１７８を含有する粗物質が得られる。またＴＡＮ−
２１７８は脂溶性も示すため瀘液をｐＨ約１.５ないし
１２、好ましくはｐＨ３ないし１０に調整後、水と混和
しない有機溶媒たとえばメチルイソブチルケトン、クロ
ロホルム、ブタノールなどを加え、１０分ないし１０時
間、好ましくは３０分ないし２時間撹拌混和し、得られ
る有機溶媒層を濃縮することによってもＴＡＮ−２１７
８を含有する粗物質が得られる。この際、適当な塩類
（例、食塩、塩化アンモニウム、硫酸ナトリウム、硫酸
アンモニウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、
炭酸水素カリウム、炭酸カリウムなど）をあらかじめ瀘
液に加えてもよい。
７８を採取する方法を以下に述べる。本化合物は水溶性
物質で中性を示すため、この性質を利用する一般的手段
を採用すればよい。また本化合物は主に濾液中に含まれ
るため次のような精製法が採用される。まず培養液をｐ
Ｈ１.５ないし１２好ましくはｐＨ３ないし９に調整
後、ろ過助剤を加えてろ過、あるいは遠心分離によって
菌体を除去する。得られた瀘液を活性炭、吸着性樹脂な
どの適当な担体と接触させて瀘液中の活性成分を吸着さ
せ、次いで適当な溶媒により担体から活性成分を脱離さ
せ、分別採取する方法が有利に利用される。あるいは瀘
液中に含まれる脂溶性の不用物を除去する目的で、瀘液
を水と混和しない有機溶媒たとえばヘキサン、トルエ
ン、ジエチルエーテル、ジクロロメタン、ジクロロエタ
ンあるいは酢酸エチルなどを加えて１０分ないし１０時
間、好ましくは３０分ないし２時間撹拌混和し、有機層
を分離することにより洗浄し、得られた水層を上記のよ
うにして担体と接触させて活性成分を吸着させ、担体か
ら活性成分を脱離させる。得られた活性成分を含む画分
を濃縮乾固または水溶液などの場合凍結乾燥してＴＡＮ
−２１７８を含有する粗物質が得られる。またＴＡＮ−
２１７８は脂溶性も示すため瀘液をｐＨ約１.５ないし
１２、好ましくはｐＨ３ないし１０に調整後、水と混和
しない有機溶媒たとえばメチルイソブチルケトン、クロ
ロホルム、ブタノールなどを加え、１０分ないし１０時
間、好ましくは３０分ないし２時間撹拌混和し、得られ
る有機溶媒層を濃縮することによってもＴＡＮ−２１７
８を含有する粗物質が得られる。この際、適当な塩類
（例、食塩、塩化アンモニウム、硫酸ナトリウム、硫酸
アンモニウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、
炭酸水素カリウム、炭酸カリウムなど）をあらかじめ瀘
液に加えてもよい。
【００４３】粗物質をさらに精製し、純粋なＴＡＮ−２
１７８を得るには種々のクロマトグラフィー法が有利に
用いられる。クロマトグラフィー法に用いられる担体と
してはシリカゲル、結晶セルロ−ス、活性炭、吸着性樹
脂たとえばダイヤイオンＨＰ−２０およびＳＰ−２０７
（三菱化成社製）、アンバーライトＸＡＤ−ＩまたはII
（ローム・アンド・ハース社製、米国）など、ゲル瀘過
用担体例えばバイオゲルＰ（バイオ・ラッド社製、米
国）、セファデックスＬＨ−２０（ファルマシア社製、
スウェーデン）などが用いられ、これらは通常カラムク
ロマトグラフィー法で行なわれる。担体から活性物質を
溶出するには担体の種類によって異なるが、適当な有機
溶媒たとえばジクロロエタン、トルエン、酢酸エチル、
ヘキサン、アセトン、２−プロパノール、メタノールな
どの単独あるいは混合溶媒が、または、水と混和し得る
有機溶媒たとえばアセトン、アセトニトリル、メタノー
ルなどと水溶液たとえば水、希アルカリ水、希酸水、緩
衝液などとの混合溶媒が用いられる。
１７８を得るには種々のクロマトグラフィー法が有利に
用いられる。クロマトグラフィー法に用いられる担体と
してはシリカゲル、結晶セルロ−ス、活性炭、吸着性樹
脂たとえばダイヤイオンＨＰ−２０およびＳＰ−２０７
（三菱化成社製）、アンバーライトＸＡＤ−ＩまたはII
（ローム・アンド・ハース社製、米国）など、ゲル瀘過
用担体例えばバイオゲルＰ（バイオ・ラッド社製、米
国）、セファデックスＬＨ−２０（ファルマシア社製、
スウェーデン）などが用いられ、これらは通常カラムク
ロマトグラフィー法で行なわれる。担体から活性物質を
溶出するには担体の種類によって異なるが、適当な有機
溶媒たとえばジクロロエタン、トルエン、酢酸エチル、
ヘキサン、アセトン、２−プロパノール、メタノールな
どの単独あるいは混合溶媒が、または、水と混和し得る
有機溶媒たとえばアセトン、アセトニトリル、メタノー
ルなどと水溶液たとえば水、希アルカリ水、希酸水、緩
衝液などとの混合溶媒が用いられる。
【００４４】また、分取用高速液体クロマトグラフィ−
（ＨＰＬＣ）によってもＴＡＮ−２１７８を精製するこ
とができる。担体としてはオクタデシルシラン（ＯＤ
Ｓ）系およびシリカゲル系のものが有利に用いられる。
例えばＯＤＳの場合、メタノールあるいはアセトニトリ
ルと水、或は塩類または酸類含有水溶液の混合溶液が有
利に用いられる。活性物質を含む溶出液を濃縮乾固、ま
たは凍結乾燥して純粋なＴＡＮ−２１７８が無色あるい
は黄色の油状物として得られる。化合物ＴＡＮ−２１７
８は中性の水溶性脂溶性物質で、物理化学的性状とし
て、呈色反応では過マンガン酸カリウム、リンモリブデ
ン酸、硫酸に対して陽性を示し、バ−トン試薬、エール
リッヒ試薬、ドラーゲンドルフ試薬、坂口試薬に対して
陰性を示す。またシリカゲル薄層クロマトグラフィ−
（ＴＬＣ）における挙動を〔表３〕に示す。
（ＨＰＬＣ）によってもＴＡＮ−２１７８を精製するこ
とができる。担体としてはオクタデシルシラン（ＯＤ
Ｓ）系およびシリカゲル系のものが有利に用いられる。
例えばＯＤＳの場合、メタノールあるいはアセトニトリ
ルと水、或は塩類または酸類含有水溶液の混合溶液が有
利に用いられる。活性物質を含む溶出液を濃縮乾固、ま
たは凍結乾燥して純粋なＴＡＮ−２１７８が無色あるい
は黄色の油状物として得られる。化合物ＴＡＮ−２１７
８は中性の水溶性脂溶性物質で、物理化学的性状とし
て、呈色反応では過マンガン酸カリウム、リンモリブデ
ン酸、硫酸に対して陽性を示し、バ−トン試薬、エール
リッヒ試薬、ドラーゲンドルフ試薬、坂口試薬に対して
陰性を示す。またシリカゲル薄層クロマトグラフィ−
（ＴＬＣ）における挙動を〔表３〕に示す。
【表３】
【００４５】次に本発明の化合物の製造法について述べ
る。式〔Ｉ〕で表される化合物のうち、置換されていて
もよい水酸基における置換基が炭化水素基または複素環
基である化合物については、式〔Ｉ〕で表される化合物
のうち、Ｒ2あるいはＲ4のうち少なくとも一方が水酸基
である化合物（以下、化合物〔II〕と略することもあ
る。）あるいはそれらの塩を原料とし、塩基存在下、脱
離基を有する化合物と反応させることにより製造され
る。塩基としては、例えば、水素化アルカリ金属または
水素化アルカリ土類金属類（例、水素化ナトリウム、水
素化カリウム、水素化カルシウムなど）、アルカリ金属
類のアルコキシド類（例、ナトリウムメトキシド、ナト
リウムエトキシド、カリウム tert−ブトキシドな
ど）、無機塩基類（例、炭酸ナトリウム、炭酸カリウ
ム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシ
ウムなど）、有機塩基（例、ピリジン、２,４,６−トリ
メチルピリジン、ピコリン、４−ジメチルアミノピリジ
ン、２,６−ルチジン、ジアザビシクロウンデセンなど
の芳香族塩基類、トリエチルアミン、ジイソブチルエチ
ルアミン、ジメチルアニリンなどの３級アミン類）、ア
ルカリ金属類（例、ナトリウム、カリウムなど）、アル
キルリチウム類（例、メチルリチウム、ブチルリチウム
類など）、またはアルカリ金属アミド類（例、リチウム
ジイソプロピルアミド、リチウムビストリメチルシリル
アミド、ナトリウムビストリメチルシリルアミドなど）
などが挙げられる。これらのうち液体のものは溶媒とし
ても用いられる。
る。式〔Ｉ〕で表される化合物のうち、置換されていて
もよい水酸基における置換基が炭化水素基または複素環
基である化合物については、式〔Ｉ〕で表される化合物
のうち、Ｒ2あるいはＲ4のうち少なくとも一方が水酸基
である化合物（以下、化合物〔II〕と略することもあ
る。）あるいはそれらの塩を原料とし、塩基存在下、脱
離基を有する化合物と反応させることにより製造され
る。塩基としては、例えば、水素化アルカリ金属または
水素化アルカリ土類金属類（例、水素化ナトリウム、水
素化カリウム、水素化カルシウムなど）、アルカリ金属
類のアルコキシド類（例、ナトリウムメトキシド、ナト
リウムエトキシド、カリウム tert−ブトキシドな
ど）、無機塩基類（例、炭酸ナトリウム、炭酸カリウ
ム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシ
ウムなど）、有機塩基（例、ピリジン、２,４,６−トリ
メチルピリジン、ピコリン、４−ジメチルアミノピリジ
ン、２,６−ルチジン、ジアザビシクロウンデセンなど
の芳香族塩基類、トリエチルアミン、ジイソブチルエチ
ルアミン、ジメチルアニリンなどの３級アミン類）、ア
ルカリ金属類（例、ナトリウム、カリウムなど）、アル
キルリチウム類（例、メチルリチウム、ブチルリチウム
類など）、またはアルカリ金属アミド類（例、リチウム
ジイソプロピルアミド、リチウムビストリメチルシリル
アミド、ナトリウムビストリメチルシリルアミドなど）
などが挙げられる。これらのうち液体のものは溶媒とし
ても用いられる。
【００４６】脱離基を有する化合物としてはハロゲン化
物、例えばヨウ化物（例、ヨウ化メチル、ヨウ化エチ
ル、ヨウ化プロピル、ヨウ化イソプロピル、ヨウ化ブチ
ル、ヨウ化イソブチル、ヨウ化ペンチル、ヨード酢酸、
ヨードアセトアミド、ヨードアセトニトリル、ヨード酢
酸メチル、ヨード酢酸 tert−ブチルなど）、臭化物
（例、臭化エチル、臭化プロピル、臭化イソプロピル、
臭化ブチル、臭化イソブチル、臭化ペンチル、臭化アリ
ル、臭化ベンジル、臭化 tert-ブチル、臭化トリフェニ
ルメチルなど）、塩化物（例、塩化メトキシメチル、塩
化メトキシエトキシメチル、塩化メチルチオメチル、塩
化テトラヒドロピラニル、塩化テトラヒドロフリルな
ど）、スルホン酸エステル類（例、ｐ−トルエンスルホ
ン酸メチル、ｐ−トルエンスルホン酸エチルなどのｐ−
トルエンスルホン酸エステル類、メタンスルホン酸メチ
ル、メタンスルホン酸ブチルなどのメタンスルホン酸エ
ステル類、ベンゼンスルホン酸メチル、ベンゼンスルホ
ン酸ブチルなどのベンゼンスルホン酸エステル類、トリ
フルオロメタンスルホン酸エチルなどのトリフルオロメ
タンスルホン酸エステル類など）、または硫酸エステル
類（例、ジメチル硫酸、ジエチル硫酸など）あるいはエ
ポキシド類（酸化プロピレン、グリシドールなど）が挙
げられる。これらのうちハロゲン化物、スルホン酸エス
テル類は対応するアルコール類から公知の方法により得
ることができる。溶媒としては、アミド類（ジメチルホ
ルムアミド、ジメチルアセトアミドなど）、エーテル類
（例えば、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジ
オキサン、ジメトキシエタンなど）、スルホキシド類
（ジメチルスルホキシドなど）、アルコール類（メタノ
ール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノー
ル、tert−ブタノールなど）、ニトリル類（例、アセト
ニトリルなど）、ケトン類（アセトン、メチルイソブチ
ルケトンなど）、エステル類（例、ギ酸エチル、酢酸エ
チル、酢酸 tert−ブチルなど）、炭化水素類（ヘキサ
ン、ベンゼン、トルエンなど）など、アミン類（例、液
体アンモニア、メチルアミンなど）など、あるいはこれ
らの混合溶媒が挙げられる。なかでも、ジメチルホルム
アミド、ジメチルアセトアミド、テトラヒドロフラン、
ジオキサン、ジメトキシエタンなどが好ましい。これら
は無水溶媒であることが特に好ましい。塩基は約１から
５０当量、好ましくは約１から５当量、脱離基を有する
化合物は約１から１０当量、好ましくは約１から５当量
を用い、反応温度は約−７０℃から１５０℃、好ましく
は約０℃から８０℃、反応時間は約２分間から５日間、
好ましくは約１０分間から２日間である。
物、例えばヨウ化物（例、ヨウ化メチル、ヨウ化エチ
ル、ヨウ化プロピル、ヨウ化イソプロピル、ヨウ化ブチ
ル、ヨウ化イソブチル、ヨウ化ペンチル、ヨード酢酸、
ヨードアセトアミド、ヨードアセトニトリル、ヨード酢
酸メチル、ヨード酢酸 tert−ブチルなど）、臭化物
（例、臭化エチル、臭化プロピル、臭化イソプロピル、
臭化ブチル、臭化イソブチル、臭化ペンチル、臭化アリ
ル、臭化ベンジル、臭化 tert-ブチル、臭化トリフェニ
ルメチルなど）、塩化物（例、塩化メトキシメチル、塩
化メトキシエトキシメチル、塩化メチルチオメチル、塩
化テトラヒドロピラニル、塩化テトラヒドロフリルな
ど）、スルホン酸エステル類（例、ｐ−トルエンスルホ
ン酸メチル、ｐ−トルエンスルホン酸エチルなどのｐ−
トルエンスルホン酸エステル類、メタンスルホン酸メチ
ル、メタンスルホン酸ブチルなどのメタンスルホン酸エ
ステル類、ベンゼンスルホン酸メチル、ベンゼンスルホ
ン酸ブチルなどのベンゼンスルホン酸エステル類、トリ
フルオロメタンスルホン酸エチルなどのトリフルオロメ
タンスルホン酸エステル類など）、または硫酸エステル
類（例、ジメチル硫酸、ジエチル硫酸など）あるいはエ
ポキシド類（酸化プロピレン、グリシドールなど）が挙
げられる。これらのうちハロゲン化物、スルホン酸エス
テル類は対応するアルコール類から公知の方法により得
ることができる。溶媒としては、アミド類（ジメチルホ
ルムアミド、ジメチルアセトアミドなど）、エーテル類
（例えば、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジ
オキサン、ジメトキシエタンなど）、スルホキシド類
（ジメチルスルホキシドなど）、アルコール類（メタノ
ール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノー
ル、tert−ブタノールなど）、ニトリル類（例、アセト
ニトリルなど）、ケトン類（アセトン、メチルイソブチ
ルケトンなど）、エステル類（例、ギ酸エチル、酢酸エ
チル、酢酸 tert−ブチルなど）、炭化水素類（ヘキサ
ン、ベンゼン、トルエンなど）など、アミン類（例、液
体アンモニア、メチルアミンなど）など、あるいはこれ
らの混合溶媒が挙げられる。なかでも、ジメチルホルム
アミド、ジメチルアセトアミド、テトラヒドロフラン、
ジオキサン、ジメトキシエタンなどが好ましい。これら
は無水溶媒であることが特に好ましい。塩基は約１から
５０当量、好ましくは約１から５当量、脱離基を有する
化合物は約１から１０当量、好ましくは約１から５当量
を用い、反応温度は約−７０℃から１５０℃、好ましく
は約０℃から８０℃、反応時間は約２分間から５日間、
好ましくは約１０分間から２日間である。
【００４７】あるいは置換されてもよい水酸基における
置換基が炭化水素基または複素環基である化合物は、化
合物〔II〕あるいはそれらの塩を原料とし、例えば酸触
媒存在下、アセタール化またはケタール化反応に付すこ
とにより製造される。反応は原料化合物またはその塩を
適当な酸触媒存在下、例えばエノールエーテル類（例、
ジヒドロピラン、ジヒドロフラン、２−メトキシプロペ
ン、２−エトキシプロペン、エチルビニルエーテル、イ
ソプロピルビニルエーテル、保護されてもよいグルカー
ル類、保護されてもよいガラクタール類など）、ヘミア
セタール類（例、１,１−ジメトキシエタン、１,１−ジ
メトキシプロパン、１,１−ジエトキシエタン、１,１−
ジエトキシプロパンなど）、ヘミケタール類（例、２,
２−ジメトキシプロパン、２,２−ジエトキシプロパ
ン、２,２−ジエトキシブタンなど）などと反応させる
ことにより行われる。用いられる酸の好ましい例として
は、例えばハロ酢酸（例、トリフルオロ酢酸など）、無
機酸（例、塩化水素酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸な
ど）、有機カルボン酸（例、酢酸、クエン酸、酒石酸、
シュウ酸など）、ルイス酸（例、亜鉛−酢酸、三フッ化
ホウ素エーテル錯体など）、有機スルホン酸（例、ベン
ゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、カンファー
スルホン酸など）等が用いられ、中でも塩化水素酸、硫
酸、リン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、カンファースル
ホン酸、三フッ化ホウ素エーテル錯体などが特に好まし
い。溶媒としては、エ−テル類（例、テトラヒドロフラ
ン、エチルエ−テル、ジオキサン、ジメトキシエタンな
ど）、ニトリル類（例、アセトニトリルなど）、エステ
ル類（例、ギ酸エチル、酢酸エチル、酢酸 tert−ブチ
ルなど）、ハロゲン化炭化水素類（例、ジクロロメタ
ン、クロロホルムなど）、アミド類（例、ジメチルホル
ムアミド、ジメチルアセトアミドなど）、スルホキシド
類（例、ジメチルスルホキシドなど）等、あるいはこれ
らの混合溶媒が挙げられる。酸は約１から２０当量、好
ましくは約１から５当量を用い、反応温度は約−２０℃
から１５０℃、好ましくは約０℃から１００℃である。
反応時間は約１０分ないし７日間、好ましくは約２０分
間ないし２日間である。
置換基が炭化水素基または複素環基である化合物は、化
合物〔II〕あるいはそれらの塩を原料とし、例えば酸触
媒存在下、アセタール化またはケタール化反応に付すこ
とにより製造される。反応は原料化合物またはその塩を
適当な酸触媒存在下、例えばエノールエーテル類（例、
ジヒドロピラン、ジヒドロフラン、２−メトキシプロペ
ン、２−エトキシプロペン、エチルビニルエーテル、イ
ソプロピルビニルエーテル、保護されてもよいグルカー
ル類、保護されてもよいガラクタール類など）、ヘミア
セタール類（例、１,１−ジメトキシエタン、１,１−ジ
メトキシプロパン、１,１−ジエトキシエタン、１,１−
ジエトキシプロパンなど）、ヘミケタール類（例、２,
２−ジメトキシプロパン、２,２−ジエトキシプロパ
ン、２,２−ジエトキシブタンなど）などと反応させる
ことにより行われる。用いられる酸の好ましい例として
は、例えばハロ酢酸（例、トリフルオロ酢酸など）、無
機酸（例、塩化水素酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸な
ど）、有機カルボン酸（例、酢酸、クエン酸、酒石酸、
シュウ酸など）、ルイス酸（例、亜鉛−酢酸、三フッ化
ホウ素エーテル錯体など）、有機スルホン酸（例、ベン
ゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、カンファー
スルホン酸など）等が用いられ、中でも塩化水素酸、硫
酸、リン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、カンファースル
ホン酸、三フッ化ホウ素エーテル錯体などが特に好まし
い。溶媒としては、エ−テル類（例、テトラヒドロフラ
ン、エチルエ−テル、ジオキサン、ジメトキシエタンな
ど）、ニトリル類（例、アセトニトリルなど）、エステ
ル類（例、ギ酸エチル、酢酸エチル、酢酸 tert−ブチ
ルなど）、ハロゲン化炭化水素類（例、ジクロロメタ
ン、クロロホルムなど）、アミド類（例、ジメチルホル
ムアミド、ジメチルアセトアミドなど）、スルホキシド
類（例、ジメチルスルホキシドなど）等、あるいはこれ
らの混合溶媒が挙げられる。酸は約１から２０当量、好
ましくは約１から５当量を用い、反応温度は約−２０℃
から１５０℃、好ましくは約０℃から１００℃である。
反応時間は約１０分ないし７日間、好ましくは約２０分
間ないし２日間である。
【００４８】一般式〔Ｉ〕で表される化合物のうち、置
換されてもよい水酸基における置換基がアシル基である
化合物については、化合物〔II〕あるいはそれらの塩を
原料とし、塩基存在下、アシル化反応に付すことにより
製造される。本反応に用いられるアシル化剤としては、
例えばアシル基を誘導する有機酸、またはその反応性誘
導体が用いられる。例えば有機カルボン酸を用いる場
合、適当な縮合剤と反応させることによりアシル化する
ことができる。縮合剤としてはジシクロヘキシルカルボ
ジイミド、ジイソプロピルカルボジイミド、１−エチル
−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド
塩酸塩などのジイミド類、または上記縮合剤とペンタク
ロロフェノール、２,４,５−トリクロロフェノール、
２,４−ジニトロフェノール、シアノメチルアルコー
ル、ｐ−ニトロフェノール、Ｎ−ハイドロキシ−５−ノ
ルボルネン−２,３−ジカルボキシイミド、Ｎ−ハイド
ロキシコハク酸イミド、Ｎ−ハイドロキシフタルイミ
ド、Ｎ−ハイドロキシベンゾトリアゾールなどとの混合
物などが用いられる。あるいはアゾジカルボン酸エステ
ル類（例、アゾジカルボン酸ジエチルなど）とトリアル
キルホスフィン（例、トリフェニルホスフィン、トリブ
チルホスフィンなど）の混合物が用いられる。
換されてもよい水酸基における置換基がアシル基である
化合物については、化合物〔II〕あるいはそれらの塩を
原料とし、塩基存在下、アシル化反応に付すことにより
製造される。本反応に用いられるアシル化剤としては、
例えばアシル基を誘導する有機酸、またはその反応性誘
導体が用いられる。例えば有機カルボン酸を用いる場
合、適当な縮合剤と反応させることによりアシル化する
ことができる。縮合剤としてはジシクロヘキシルカルボ
ジイミド、ジイソプロピルカルボジイミド、１−エチル
−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド
塩酸塩などのジイミド類、または上記縮合剤とペンタク
ロロフェノール、２,４,５−トリクロロフェノール、
２,４−ジニトロフェノール、シアノメチルアルコー
ル、ｐ−ニトロフェノール、Ｎ−ハイドロキシ−５−ノ
ルボルネン−２,３−ジカルボキシイミド、Ｎ−ハイド
ロキシコハク酸イミド、Ｎ−ハイドロキシフタルイミ
ド、Ｎ−ハイドロキシベンゾトリアゾールなどとの混合
物などが用いられる。あるいはアゾジカルボン酸エステ
ル類（例、アゾジカルボン酸ジエチルなど）とトリアル
キルホスフィン（例、トリフェニルホスフィン、トリブ
チルホスフィンなど）の混合物が用いられる。
【００４９】あるいは有機酸の反応性誘導体を用いる場
合、これら反応性誘導体としては、酸無水物、酸ハロゲ
ン化物、酸活性エステル類、酸活性アミド類、酸活性チ
オエステル類などが挙げられる。酸無水物は例えば、無
水酢酸、無水プロピオン酸、無水メタンスルホン酸など
の対称型酸無水物、あるいは無水ギ酸酢酸、無水ギ酸プ
ロピオン酸、無水ギ酸安息香酸、無水酢酸トリクロロ酢
酸などの混合酸無水物等が挙げられる。酸ハロゲン化物
は例えば、酸クロリド、酸ブロミド等が挙げられ、例え
ば、アセチルクロリド、アセチルブロミド、プロピオニ
ルクロリド、ブチリルクロリド、イソブチリルクロリ
ド、バレリルクロリド、イソバレリルクロリド、メタン
スルホニルクロリド、ベンゼンスルホニルクロリド、ト
ルエンスルホニルクロリド等が挙げられる。酸活性エス
テル類は例えば、ペンタクロロフェノール、２,４,５−
トリクロロフェノール、２,４-ジニトロフェノール、シ
アノメチルアルコール、ｐ−ニトロフェノール、Ｎ−ハ
イドロキシ−５−ノルボルネン−２，３−ジカルボキシ
イミド、Ｎ−ハイドロキシコハク酸イミド、Ｎ−ハイド
ロキシフタルイミド、Ｎ−ハイドロキシベンゾトリアゾ
ールなどとのエステル等が挙げられる。酸活性アミド類
は例えば、ピラゾール、ジメチルピラゾール、イミダゾ
ール、４−置換イミダゾール、ベンゾトリアゾールなど
とのアミド等が挙げられる。酸活性チオエステル類は例
えば、２−ピリジルチオール、２−ベンゾチアゾリルチ
オール等の複素環チオールなどとのチオエステル類が挙
げられる。
合、これら反応性誘導体としては、酸無水物、酸ハロゲ
ン化物、酸活性エステル類、酸活性アミド類、酸活性チ
オエステル類などが挙げられる。酸無水物は例えば、無
水酢酸、無水プロピオン酸、無水メタンスルホン酸など
の対称型酸無水物、あるいは無水ギ酸酢酸、無水ギ酸プ
ロピオン酸、無水ギ酸安息香酸、無水酢酸トリクロロ酢
酸などの混合酸無水物等が挙げられる。酸ハロゲン化物
は例えば、酸クロリド、酸ブロミド等が挙げられ、例え
ば、アセチルクロリド、アセチルブロミド、プロピオニ
ルクロリド、ブチリルクロリド、イソブチリルクロリ
ド、バレリルクロリド、イソバレリルクロリド、メタン
スルホニルクロリド、ベンゼンスルホニルクロリド、ト
ルエンスルホニルクロリド等が挙げられる。酸活性エス
テル類は例えば、ペンタクロロフェノール、２,４,５−
トリクロロフェノール、２,４-ジニトロフェノール、シ
アノメチルアルコール、ｐ−ニトロフェノール、Ｎ−ハ
イドロキシ−５−ノルボルネン−２，３−ジカルボキシ
イミド、Ｎ−ハイドロキシコハク酸イミド、Ｎ−ハイド
ロキシフタルイミド、Ｎ−ハイドロキシベンゾトリアゾ
ールなどとのエステル等が挙げられる。酸活性アミド類
は例えば、ピラゾール、ジメチルピラゾール、イミダゾ
ール、４−置換イミダゾール、ベンゾトリアゾールなど
とのアミド等が挙げられる。酸活性チオエステル類は例
えば、２−ピリジルチオール、２−ベンゾチアゾリルチ
オール等の複素環チオールなどとのチオエステル類が挙
げられる。
【００５０】アシル基を誘導する有機酸、またはその反
応性誘導体などのアシル化剤および縮合剤などは、原料
化合物１当量に対して約１〜５０当量、好ましくは約１
〜１０当量程度が用いられる。これらのアシル化反応
は、反応に影響を与えない溶媒中、塩基の存在下有利に
行われる。反応に影響を与えない溶媒としては例えば、
上記の置換されてもよい水酸基における置換基が炭化水
素基である化合物の製造に用いられる溶媒およびハロゲ
ン化炭化水素類、例えばジクロロメタン、クロロホル
ム、１，２−ジクロロエタン等が用いられ、なかでもジ
クロロメタンが好ましい。これらは無水溶媒であること
が特に好ましい。塩基としては例えば、上記の置換され
てもよい水酸基における置換基が炭化水素基である化合
物の製造に用いられる塩基が用いられる。塩基は約１か
ら５０当量、好ましくは約１から５当量を用い、反応温
度は約−７０℃から１５０℃、好ましくは約０℃から８
０℃、反応時間は約２分間から５日間、好ましくは約１
０分間から２日間である。
応性誘導体などのアシル化剤および縮合剤などは、原料
化合物１当量に対して約１〜５０当量、好ましくは約１
〜１０当量程度が用いられる。これらのアシル化反応
は、反応に影響を与えない溶媒中、塩基の存在下有利に
行われる。反応に影響を与えない溶媒としては例えば、
上記の置換されてもよい水酸基における置換基が炭化水
素基である化合物の製造に用いられる溶媒およびハロゲ
ン化炭化水素類、例えばジクロロメタン、クロロホル
ム、１，２−ジクロロエタン等が用いられ、なかでもジ
クロロメタンが好ましい。これらは無水溶媒であること
が特に好ましい。塩基としては例えば、上記の置換され
てもよい水酸基における置換基が炭化水素基である化合
物の製造に用いられる塩基が用いられる。塩基は約１か
ら５０当量、好ましくは約１から５当量を用い、反応温
度は約−７０℃から１５０℃、好ましくは約０℃から８
０℃、反応時間は約２分間から５日間、好ましくは約１
０分間から２日間である。
【００５１】一般式〔Ｉ〕で表される化合物のうち、置
換されてもよい水酸基における置換基がエステル化され
てもよいカルボキシル基である化合物については、化合
物〔II〕あるいはそれらの塩を原料とし、塩基存在下、
カルボキシル化反応に付すことにより製造される。本反
応に用いられるカルボキシル化剤としては、例えばカル
ボキシル基を誘導する炭酸の反応性誘導体が用いられ
る。炭酸の反応性誘導体の例としては、例えばホスゲ
ン、塩化オキザリル、炭酸エステル類（例、炭酸ジメチ
ル、炭酸ジエチル、炭酸ジイソプロピルなど）、ハロギ
酸エステル類（例、クロロギ酸メチル、クロロギ酸エチ
ル、クロロギ酸 １−クロロエチル、クロロギ酸 ２,２,
２−トリクロロエチル、クロロギ酸プロピル、クロロギ
酸イソプロピル、クロロギ酸ブチル、クロロギ酸イソブ
チル、クロロギ酸 tert-ブチルなど）などが挙げられ
る。
換されてもよい水酸基における置換基がエステル化され
てもよいカルボキシル基である化合物については、化合
物〔II〕あるいはそれらの塩を原料とし、塩基存在下、
カルボキシル化反応に付すことにより製造される。本反
応に用いられるカルボキシル化剤としては、例えばカル
ボキシル基を誘導する炭酸の反応性誘導体が用いられ
る。炭酸の反応性誘導体の例としては、例えばホスゲ
ン、塩化オキザリル、炭酸エステル類（例、炭酸ジメチ
ル、炭酸ジエチル、炭酸ジイソプロピルなど）、ハロギ
酸エステル類（例、クロロギ酸メチル、クロロギ酸エチ
ル、クロロギ酸 １−クロロエチル、クロロギ酸 ２,２,
２−トリクロロエチル、クロロギ酸プロピル、クロロギ
酸イソプロピル、クロロギ酸ブチル、クロロギ酸イソブ
チル、クロロギ酸 tert-ブチルなど）などが挙げられ
る。
【００５２】一般式〔Ｉ〕で表される化合物のうち、置
換されてもよい水酸基における置換基が置換されてもよ
いカルバモイル基である化合物については、一般式
〔Ｉ〕で表される化合物のうち、Ｒ2あるいはＲ4のうち
少なくとも一方が、活性エステル化されたカルボキシル
基あるいは活性アミド化されたカルボニル基で置換され
た水酸基である化合物（以下、化合物〔III〕と略する
こともある）を原料とし、カルバモイル化反応、すなわ
ち塩基存在下、１級あるいは２級のアミン類と反応する
ことにより製造される。化合物〔III〕における活性エ
ステル化されたカルボキシル基の例としては、１−クロ
ロエトキシカルボニル、１−クロロプロポキシカルボニ
ル、２,２,２−トリクロロエトキシカルボニルなどが挙
げられ、上記カルボキシル化反応などにより製造され
る。化合物〔III〕における活性アミド化されたカルボ
ニル基の例としてはイミダジノカルボニル基などが挙げ
られ、例えば化合物〔II〕を原料とし、１,１'−カルボ
ニルジイミダゾール等と反応させることなどにより製造
される。本反応は、反応に影響を与えない溶媒中で有利
に行われ、例えば、上記アシル化反応に用いられる溶媒
等が用いられ、なかでもジクロロエタン、クロロホル
ム、ベンゼン、トルエンなどが好ましい。これらは無水
溶媒であることが特に好ましい。１，１'−カルボニル
ジイミダゾール等の活性アミド化剤は約１から５０当
量、好ましくは約１から２０当量を用い、反応温度は約
０℃から１５０℃、好ましくは約２０℃から１００℃、
反応時間は約２分間から７２時間、好ましくは約１０分
間から４８時間である。
換されてもよい水酸基における置換基が置換されてもよ
いカルバモイル基である化合物については、一般式
〔Ｉ〕で表される化合物のうち、Ｒ2あるいはＲ4のうち
少なくとも一方が、活性エステル化されたカルボキシル
基あるいは活性アミド化されたカルボニル基で置換され
た水酸基である化合物（以下、化合物〔III〕と略する
こともある）を原料とし、カルバモイル化反応、すなわ
ち塩基存在下、１級あるいは２級のアミン類と反応する
ことにより製造される。化合物〔III〕における活性エ
ステル化されたカルボキシル基の例としては、１−クロ
ロエトキシカルボニル、１−クロロプロポキシカルボニ
ル、２,２,２−トリクロロエトキシカルボニルなどが挙
げられ、上記カルボキシル化反応などにより製造され
る。化合物〔III〕における活性アミド化されたカルボ
ニル基の例としてはイミダジノカルボニル基などが挙げ
られ、例えば化合物〔II〕を原料とし、１,１'−カルボ
ニルジイミダゾール等と反応させることなどにより製造
される。本反応は、反応に影響を与えない溶媒中で有利
に行われ、例えば、上記アシル化反応に用いられる溶媒
等が用いられ、なかでもジクロロエタン、クロロホル
ム、ベンゼン、トルエンなどが好ましい。これらは無水
溶媒であることが特に好ましい。１，１'−カルボニル
ジイミダゾール等の活性アミド化剤は約１から５０当
量、好ましくは約１から２０当量を用い、反応温度は約
０℃から１５０℃、好ましくは約２０℃から１００℃、
反応時間は約２分間から７２時間、好ましくは約１０分
間から４８時間である。
【００５３】上記カルボキシル化反応およびカルバモイ
ル化反応は、反応に影響を与えない溶媒中で有利に行わ
れる。反応に影響を与えない溶媒としては例えば、上記
のアシル化反応に用いられる溶媒等が用いられ、なかで
もジクロロメタン、クロロホルムなどが好ましい。これ
らは無水溶媒であることが特に好ましい。塩基としては
例えば、上記の置換されてもよい水酸基における置換基
が炭化水素基である化合物の製造に用いられる塩基が挙
げられ、なかでもピリジン、トリエチルアミン、ジイソ
プロピルエチルアミン、ジアザビシクロウンデセンなど
の有機塩基類が好ましい。塩基は約１から３０当量、好
ましくは約１から５当量を用い、反応温度は約−５０℃
から１５０℃、好ましくは約−２０℃から８０℃、反応
時間は約２分間から４８時間、好ましくは約１０分間か
ら２４時間である。
ル化反応は、反応に影響を与えない溶媒中で有利に行わ
れる。反応に影響を与えない溶媒としては例えば、上記
のアシル化反応に用いられる溶媒等が用いられ、なかで
もジクロロメタン、クロロホルムなどが好ましい。これ
らは無水溶媒であることが特に好ましい。塩基としては
例えば、上記の置換されてもよい水酸基における置換基
が炭化水素基である化合物の製造に用いられる塩基が挙
げられ、なかでもピリジン、トリエチルアミン、ジイソ
プロピルエチルアミン、ジアザビシクロウンデセンなど
の有機塩基類が好ましい。塩基は約１から３０当量、好
ましくは約１から５当量を用い、反応温度は約−５０℃
から１５０℃、好ましくは約−２０℃から８０℃、反応
時間は約２分間から４８時間、好ましくは約１０分間か
ら２４時間である。
【００５４】一般式〔Ｉ〕で表される化合物のうち、Ｒ
1がプロピル基を除くＣ1-6アルキル基である化合物につ
いては、一般式〔Ｉ〕で表される化合物のうち、Ｒ1が
プロピル基である化合物（以下、化合物〔IV〕と略する
こともある。）あるいはそれらの塩を原料とし、酵素す
なわちデアシレースと反応させることにより脱アシル化
して下記一般式〔Ｖ〕で表される化合物（以下、化合物
〔Ｖ〕と略することもある。）に変換し、次いで得られ
た化合物〔Ｖ〕を上記アシル化反応に付すことにより製
造される。
1がプロピル基を除くＣ1-6アルキル基である化合物につ
いては、一般式〔Ｉ〕で表される化合物のうち、Ｒ1が
プロピル基である化合物（以下、化合物〔IV〕と略する
こともある。）あるいはそれらの塩を原料とし、酵素す
なわちデアシレースと反応させることにより脱アシル化
して下記一般式〔Ｖ〕で表される化合物（以下、化合物
〔Ｖ〕と略することもある。）に変換し、次いで得られ
た化合物〔Ｖ〕を上記アシル化反応に付すことにより製
造される。
【００５５】
【化８】 （式中、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5およびＲ6は、前記と同意
義を示す。）で表される化合物またはそれらの塩。
義を示す。）で表される化合物またはそれらの塩。
【００５６】
【化９】 （式中、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5およびＲ6は、前記と同意
義を示す。）で表される化合物またはそれらの塩。
義を示す。）で表される化合物またはそれらの塩。
【００５７】
【化１０】
【００５８】デアシレースとしては、例えば、シュード
モナス・アシドボランス（Pseudomonas acidovorans）Ｉ
ＦＯ１３５８２の菌体に含まれるデアシレースやシュー
ドモナス・エスピー（Pseudomonas sp.）由来のポリミキ
シンアシレース（polymyxinacylase、和光純薬工業社
製）など、あるいは豚肝臓由来のアシレース（acylase
I、和光純薬工業社製）などが挙げられる。例えば、上
記シュードモナス・アシドボランスのデアシレースを反
応に用いる場合は、菌体をそのままあるいはアセトン等
で処理した粗酵素粉末として用いられる。原料である化
合物〔IV〕は緩衝液、例えばリン酸あるいは酢酸緩衝液
など（ｐＨ約５ないし９.５好ましくは約６ないし８.
５、濃度約５ｍＭないし０.３Ｍ、好ましくは約２０ｍ
Ｍないし０.２Ｍ）に溶解し、たとえば菌体を化合物〔I
V〕１.０ｍｇに対し、例えば約５ｍｇないし５００ｍ
ｇ、好ましくは約２０ｍｇないし１００ｍｇの比率で加
えられる。原料化合物の濃度は例えば約１０μｇ／ｍｌ
ないし１０ｍｇ／ｍｌ、好ましくは約１００μｇ／ｍｌ
ないし３.０ｍｇ／ｍｌ、反応温度は約３０℃から４５
℃、好ましくは約３４℃から３８℃、反応時間は約１０
時間から７２時間、好ましくは約１５時間から３６時間
である。反応は通常通気下で行われる。
モナス・アシドボランス（Pseudomonas acidovorans）Ｉ
ＦＯ１３５８２の菌体に含まれるデアシレースやシュー
ドモナス・エスピー（Pseudomonas sp.）由来のポリミキ
シンアシレース（polymyxinacylase、和光純薬工業社
製）など、あるいは豚肝臓由来のアシレース（acylase
I、和光純薬工業社製）などが挙げられる。例えば、上
記シュードモナス・アシドボランスのデアシレースを反
応に用いる場合は、菌体をそのままあるいはアセトン等
で処理した粗酵素粉末として用いられる。原料である化
合物〔IV〕は緩衝液、例えばリン酸あるいは酢酸緩衝液
など（ｐＨ約５ないし９.５好ましくは約６ないし８.
５、濃度約５ｍＭないし０.３Ｍ、好ましくは約２０ｍ
Ｍないし０.２Ｍ）に溶解し、たとえば菌体を化合物〔I
V〕１.０ｍｇに対し、例えば約５ｍｇないし５００ｍ
ｇ、好ましくは約２０ｍｇないし１００ｍｇの比率で加
えられる。原料化合物の濃度は例えば約１０μｇ／ｍｌ
ないし１０ｍｇ／ｍｌ、好ましくは約１００μｇ／ｍｌ
ないし３.０ｍｇ／ｍｌ、反応温度は約３０℃から４５
℃、好ましくは約３４℃から３８℃、反応時間は約１０
時間から７２時間、好ましくは約１５時間から３６時間
である。反応は通常通気下で行われる。
【００５９】反応混合物から目的とする化合物〔Ｖ〕を
採取する方法を以下に述べる。目的とする化合物〔Ｖ〕
は遊離アミノ基を有し塩基性を示すため、次のような精
製法が採用される。まず反応混合物から遠心分離あるい
は瀘過などにより菌体を除去し、目的とする化合物
〔Ｖ〕を含む上清液あるいは瀘液を得る。この上清液あ
るいは瀘液をｐＨ約１.５ないし９、好ましくはｐＨ約
３ないし７に調整後、活性炭、吸着性樹脂あるいは陽イ
オン交換樹脂などの適当な担体と接触させて液中の化合
物〔Ｖ〕を吸着させ、次いで適当な溶媒により担体から
化合物〔Ｖ〕を脱離させ、分別採取する方法が有利に利
用される。あるいは瀘液中に含まれる脂溶性の不用物を
除去する目的で、瀘液を水と混和しない有機溶媒たとえ
ばヘキサン、トルエン、ジエチルエーテル、ジクロロメ
タン、ジクロロエタンあるいは酢酸エチルなどを加えて
約１０分ないし１０時間、好ましくは約３０分ないし２
時間撹拌混和し、有機層を分離することにより洗浄し、
得られた水層を上記のようにして担体と接触させて化合
物〔Ｖ〕を吸着させ、担体から化合物〔Ｖ〕を脱離させ
る。得られた化合物〔Ｖ〕を含む画分を濃縮乾固または
水溶液などの場合凍結乾燥して化合物〔Ｖ〕を含有する
粗物質が得られる。また化合物〔Ｖ〕のうち脂溶性を示
すものは、上清液あるいは瀘液をｐＨ約４ないし１２、
好ましくはｐＨ約７ないし１０に調整後、水と混和しな
い有機溶媒たとえばメチルイソブチルケトン、ジクロロ
メタン、ジクロロエタン、クロロホルム、ブタノールあ
るいは酢酸エチルなどを加え、約１０分ないし１０時
間、好ましくは約３０分ないし２時間撹拌混和し、得ら
れる有機溶媒層を濃縮することによっても化合物〔Ｖ〕
を含有する粗物質が得られる。この際、適当な塩類
（例、食塩、塩化アンモニウム、硫酸ナトリウム、硫酸
アンモニウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、
炭酸水素カリウム、炭酸カリウムなど）をあらかじめ瀘
液に加えてもよい。
採取する方法を以下に述べる。目的とする化合物〔Ｖ〕
は遊離アミノ基を有し塩基性を示すため、次のような精
製法が採用される。まず反応混合物から遠心分離あるい
は瀘過などにより菌体を除去し、目的とする化合物
〔Ｖ〕を含む上清液あるいは瀘液を得る。この上清液あ
るいは瀘液をｐＨ約１.５ないし９、好ましくはｐＨ約
３ないし７に調整後、活性炭、吸着性樹脂あるいは陽イ
オン交換樹脂などの適当な担体と接触させて液中の化合
物〔Ｖ〕を吸着させ、次いで適当な溶媒により担体から
化合物〔Ｖ〕を脱離させ、分別採取する方法が有利に利
用される。あるいは瀘液中に含まれる脂溶性の不用物を
除去する目的で、瀘液を水と混和しない有機溶媒たとえ
ばヘキサン、トルエン、ジエチルエーテル、ジクロロメ
タン、ジクロロエタンあるいは酢酸エチルなどを加えて
約１０分ないし１０時間、好ましくは約３０分ないし２
時間撹拌混和し、有機層を分離することにより洗浄し、
得られた水層を上記のようにして担体と接触させて化合
物〔Ｖ〕を吸着させ、担体から化合物〔Ｖ〕を脱離させ
る。得られた化合物〔Ｖ〕を含む画分を濃縮乾固または
水溶液などの場合凍結乾燥して化合物〔Ｖ〕を含有する
粗物質が得られる。また化合物〔Ｖ〕のうち脂溶性を示
すものは、上清液あるいは瀘液をｐＨ約４ないし１２、
好ましくはｐＨ約７ないし１０に調整後、水と混和しな
い有機溶媒たとえばメチルイソブチルケトン、ジクロロ
メタン、ジクロロエタン、クロロホルム、ブタノールあ
るいは酢酸エチルなどを加え、約１０分ないし１０時
間、好ましくは約３０分ないし２時間撹拌混和し、得ら
れる有機溶媒層を濃縮することによっても化合物〔Ｖ〕
を含有する粗物質が得られる。この際、適当な塩類
（例、食塩、塩化アンモニウム、硫酸ナトリウム、硫酸
アンモニウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、
炭酸水素カリウム、炭酸カリウムなど）をあらかじめ瀘
液に加えてもよい。
【００６０】粗物質をさらに精製し、純粋な化合物
〔Ｖ〕を得るには種々のクロマトグラフィー法が有利に
用いられる。クロマトグラフィ−法に用いられる担体と
してはシリカゲル、結晶セルロ−ス、活性炭、吸着性樹
脂たとえばダイヤイオンＨＰ−２０およびＳＰ−２０７
（三菱化成社製）、アンバーライトＸＡＤ−Ｉまたは I
I（ローム・アンド・ハース社製、米国）など、ゲル瀘過
用担体例えばバイオゲルＰ（バイオ・ラッド社製、米
国）、セファデックスＬＨ−２０（ファルマシア社製、
スウェーデン）など、あるいは陽イオン交換樹脂、例え
ばアンバーライトＩＲＣ−５０、ＣＧ−５０およびＩＲ
−１２０（ローム・アンド・ハース社製、米国）、ダウェ
クス（Ｄｏｗｅｘ）５０Ｗ（ダウケミカル社製、米国）
など、あるいは陽イオン交換ＣＭ−セファデックス（フ
ァルマシア社製、スウェーデン）などが用いられ、これ
らは通常カラムクロマトグラフィー法で行なわれる。担
体から活性物質を溶出するには担体の種類によって異な
るが、適当な有機溶媒たとえばジクロロエタン、トルエ
ン、酢酸エチル、ヘキサン、アセトン、２−プロパノー
ル、メタノールなどの単独あるいは混合溶媒が、または
水と混和し得る有機溶媒たとえばアセトン、アセトニト
リル、メタノールなどと水溶液たとえば水、希アルカリ
水、希酸水、緩衝液などとの混合溶媒が、あるいは適当
な塩類（例、食塩、塩化アンモニウム、硫酸ナトリウム
など）、酸類（塩酸、ギ酸、酢酸など）、アンモニアな
どの水溶液、または緩衝液などが用いられる。また、分
取用高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）によって
も化合物〔Ｖ〕を精製することができる。担体としては
オクタデシルシラン（ＯＤＳ）系およびシリカゲル系の
ものが有利に用いられる。例えばＯＤＳの場合、メタノ
ールあるいはアセトニトリルと水、或は塩類または酸類
含有水溶液の混合溶液が有利に用いられる。化合物
〔Ｖ〕を含む溶出液を濃縮乾固、または凍結乾燥して純
粋な化合物〔Ｖ〕またはその塩が白色粉末として得られ
る。
〔Ｖ〕を得るには種々のクロマトグラフィー法が有利に
用いられる。クロマトグラフィ−法に用いられる担体と
してはシリカゲル、結晶セルロ−ス、活性炭、吸着性樹
脂たとえばダイヤイオンＨＰ−２０およびＳＰ−２０７
（三菱化成社製）、アンバーライトＸＡＤ−Ｉまたは I
I（ローム・アンド・ハース社製、米国）など、ゲル瀘過
用担体例えばバイオゲルＰ（バイオ・ラッド社製、米
国）、セファデックスＬＨ−２０（ファルマシア社製、
スウェーデン）など、あるいは陽イオン交換樹脂、例え
ばアンバーライトＩＲＣ−５０、ＣＧ−５０およびＩＲ
−１２０（ローム・アンド・ハース社製、米国）、ダウェ
クス（Ｄｏｗｅｘ）５０Ｗ（ダウケミカル社製、米国）
など、あるいは陽イオン交換ＣＭ−セファデックス（フ
ァルマシア社製、スウェーデン）などが用いられ、これ
らは通常カラムクロマトグラフィー法で行なわれる。担
体から活性物質を溶出するには担体の種類によって異な
るが、適当な有機溶媒たとえばジクロロエタン、トルエ
ン、酢酸エチル、ヘキサン、アセトン、２−プロパノー
ル、メタノールなどの単独あるいは混合溶媒が、または
水と混和し得る有機溶媒たとえばアセトン、アセトニト
リル、メタノールなどと水溶液たとえば水、希アルカリ
水、希酸水、緩衝液などとの混合溶媒が、あるいは適当
な塩類（例、食塩、塩化アンモニウム、硫酸ナトリウム
など）、酸類（塩酸、ギ酸、酢酸など）、アンモニアな
どの水溶液、または緩衝液などが用いられる。また、分
取用高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）によって
も化合物〔Ｖ〕を精製することができる。担体としては
オクタデシルシラン（ＯＤＳ）系およびシリカゲル系の
ものが有利に用いられる。例えばＯＤＳの場合、メタノ
ールあるいはアセトニトリルと水、或は塩類または酸類
含有水溶液の混合溶液が有利に用いられる。化合物
〔Ｖ〕を含む溶出液を濃縮乾固、または凍結乾燥して純
粋な化合物〔Ｖ〕またはその塩が白色粉末として得られ
る。
【００６１】次いで、得られた化合物〔Ｖ〕またはその
塩を上記したアシル化反応に付すことにより、一般式
〔Ｉ〕で表される化合物が製造される。本反応に用いら
れるアシル化剤としては、例えば炭素数１から７のアシ
ル基を誘導する有機酸、またはその反応性誘導体が用い
られる。アシル基を誘導する有機酸、またはその反応性
誘導体などのアシル化剤および縮合剤などは、原料化合
物１当量に対して約１〜２０当量、好ましくは約１〜５
当量程度が用いられる。これらのアシル化反応は、反応
に影響を与えない溶媒中、塩基の存在下有利に行われ
る。反応に影響を与えない溶媒としては例えば、上記し
たアシル化反応に用いられる溶媒等が用いられ、なかで
もアセトニトリル、ジメチルホルムアミド、ジメチルア
セトアミド、ジクロロメタン、クロロホルムなどが好ま
しい。これらは無水溶媒であることが特に好ましい。塩
基としては例えば、上記したアシル化反応に用いられる
塩基が用いられる。塩基は約１から３０当量、好ましく
は約１から１０当量を用いる、反応温度は約−７０℃か
ら１５０℃、好ましくは約０℃から８０℃、反応時間は
約２分間から５日間、好ましくは約１０分間から２日間
である。
塩を上記したアシル化反応に付すことにより、一般式
〔Ｉ〕で表される化合物が製造される。本反応に用いら
れるアシル化剤としては、例えば炭素数１から７のアシ
ル基を誘導する有機酸、またはその反応性誘導体が用い
られる。アシル基を誘導する有機酸、またはその反応性
誘導体などのアシル化剤および縮合剤などは、原料化合
物１当量に対して約１〜２０当量、好ましくは約１〜５
当量程度が用いられる。これらのアシル化反応は、反応
に影響を与えない溶媒中、塩基の存在下有利に行われ
る。反応に影響を与えない溶媒としては例えば、上記し
たアシル化反応に用いられる溶媒等が用いられ、なかで
もアセトニトリル、ジメチルホルムアミド、ジメチルア
セトアミド、ジクロロメタン、クロロホルムなどが好ま
しい。これらは無水溶媒であることが特に好ましい。塩
基としては例えば、上記したアシル化反応に用いられる
塩基が用いられる。塩基は約１から３０当量、好ましく
は約１から１０当量を用いる、反応温度は約−７０℃か
ら１５０℃、好ましくは約０℃から８０℃、反応時間は
約２分間から５日間、好ましくは約１０分間から２日間
である。
【００６２】一般式〔Ｉ〕で表される化合物のうち、Ｒ
3が２−メチルプロピル基である化合物については、一
般式〔Ｉ〕で表される化合物のうち、Ｒ3が２−メチル
−２−プロペニル基である化合物（以下、化合物〔VI〕
と略することもある）を原料とし、適当な触媒存在下、
接触水素添加反応に付すことにより製造される。本反応
は化合物〔VI〕あるいはそれらの塩を水素雰囲気下で触
媒と接触させることにより行われる。本反応に用いられ
る触媒としては、例えばパラジウム、パラジウム−黒、
パラジウム−炭素、塩化パラジウムなどのパラジウム系
触媒、白金、酸化白金、白金黒などの白金系触媒、ロジ
ウム、ラネーニッケルなどが用いられる。触媒は化合物
〔VI〕１重量部に対し、約０.００１から５０重量部、
好ましくは約０.０１から２０重量部を用いる。上記接
触水素添加反応は、反応に影響を与えない溶媒中で有利
に行われる。反応に影響を与えない溶媒としては例え
ば、アミド類（ジメチルホルムアミド、ジメチルアセト
アミドなど）、エーテル類（例えば、テトラヒドロフラ
ン、ジエチルエーテル、ジオキサン、ジメトキシエタン
など）、スルホキシド類（ジメチルスルホキシドな
ど）、アルコール類（メタノール、エタノール、１−プ
ロパノール、２−プロパノール、tert−ブタノールな
ど）、ニトリル類（例、アセトニトリルなど）、ケトン
類（アセトン、メチルイソブチルケトンなど）、エステ
ル類（例、酢酸エチル、酢酸 tert−ブチルなど）、炭
化水素類（ヘキサン、ベンゼン、トルエンなど）、有機
酸類（例、ギ酸、酢酸など）、水など、あるいはこれら
の混合溶媒が挙げられる。水溶液の場合は、適当な塩類
（例、食塩、塩化アンモニウム、硫酸ナトリウム、硫酸
アンモニウム、炭酸水素ナトリウムなど）、酸類（例、
ギ酸、酢酸、クエン酸、酒石酸、塩酸、硫酸、リン酸な
ど）などの水溶液、または緩衝液（例、リン酸緩衝液、
酢酸緩衝液など）などを用いてもよい。なかでも、水、
メタノール、エタノール、ジメチルホルムアミド、テト
ラヒドロフラン、ジオキサン、酢酸、リン酸緩衝液など
が好ましい。反応温度は約０℃から１００℃、好ましく
は約２０℃から５０℃、反応時間は約２分間から７２時
間、好ましくは約１０分間から４８時間である。
3が２−メチルプロピル基である化合物については、一
般式〔Ｉ〕で表される化合物のうち、Ｒ3が２−メチル
−２−プロペニル基である化合物（以下、化合物〔VI〕
と略することもある）を原料とし、適当な触媒存在下、
接触水素添加反応に付すことにより製造される。本反応
は化合物〔VI〕あるいはそれらの塩を水素雰囲気下で触
媒と接触させることにより行われる。本反応に用いられ
る触媒としては、例えばパラジウム、パラジウム−黒、
パラジウム−炭素、塩化パラジウムなどのパラジウム系
触媒、白金、酸化白金、白金黒などの白金系触媒、ロジ
ウム、ラネーニッケルなどが用いられる。触媒は化合物
〔VI〕１重量部に対し、約０.００１から５０重量部、
好ましくは約０.０１から２０重量部を用いる。上記接
触水素添加反応は、反応に影響を与えない溶媒中で有利
に行われる。反応に影響を与えない溶媒としては例え
ば、アミド類（ジメチルホルムアミド、ジメチルアセト
アミドなど）、エーテル類（例えば、テトラヒドロフラ
ン、ジエチルエーテル、ジオキサン、ジメトキシエタン
など）、スルホキシド類（ジメチルスルホキシドな
ど）、アルコール類（メタノール、エタノール、１−プ
ロパノール、２−プロパノール、tert−ブタノールな
ど）、ニトリル類（例、アセトニトリルなど）、ケトン
類（アセトン、メチルイソブチルケトンなど）、エステ
ル類（例、酢酸エチル、酢酸 tert−ブチルなど）、炭
化水素類（ヘキサン、ベンゼン、トルエンなど）、有機
酸類（例、ギ酸、酢酸など）、水など、あるいはこれら
の混合溶媒が挙げられる。水溶液の場合は、適当な塩類
（例、食塩、塩化アンモニウム、硫酸ナトリウム、硫酸
アンモニウム、炭酸水素ナトリウムなど）、酸類（例、
ギ酸、酢酸、クエン酸、酒石酸、塩酸、硫酸、リン酸な
ど）などの水溶液、または緩衝液（例、リン酸緩衝液、
酢酸緩衝液など）などを用いてもよい。なかでも、水、
メタノール、エタノール、ジメチルホルムアミド、テト
ラヒドロフラン、ジオキサン、酢酸、リン酸緩衝液など
が好ましい。反応温度は約０℃から１００℃、好ましく
は約２０℃から５０℃、反応時間は約２分間から７２時
間、好ましくは約１０分間から４８時間である。
【００６３】一般式〔Ｉ〕で表される化合物のうち、Ｒ
5が水酸基、Ｒ6がハロゲン原子である化合物について
は、一般式〔Ｉ〕で表される化合物のうち、Ｒ5、Ｒ6が
それぞれ隣接する炭素原子とともにオキシラン環を形成
している化合物（以下、化合物〔VII〕と略することも
ある。）またはその塩を原料とし、ハロゲン化水素酸と
反応させることにより製造される。反応は原料化合物ま
たはその塩をハロゲン化水素酸、例えばフッ化水素酸、
塩化水素酸、臭化水素酸あるいはヨウ化水素酸と反応さ
せることにより行われる。本反応は溶媒中で有利に行な
われる。溶媒としては、水、アルコ−ル類（メタノー
ル、エタノール、1-プロパノール、2-プロパノール、te
rt-ブタノールなど）、エーテル類（例、テトラヒドロ
フラン、エチルエ−テル、ジオキサン、ジメトキシエタ
ンなど）、ニトリル類（例、アセトニトリルなど）、エ
ステル類（例、ギ酸エチル、酢酸エチル、酢酸 tert-ブ
チルなど）、有機酸類（例、ギ酸、酢酸、プロピオン酸
など）、アミド類（例、ジメチルホルムアミド、ジメチ
ルアセトアミドなど）、スルホキシド類（例、ジメチル
スルホキシドなど）等、あるいはこれらの混合溶媒が挙
げられる。酸は約１当量から大過剰量、好ましくは約１
から２０当量を用い、反応温度は約−２０℃から１５０
℃、好ましくは約０℃から１００℃である。反応時間は
約１０分ないし３日間、好ましくは約１０分間ないし２
４時間である。
5が水酸基、Ｒ6がハロゲン原子である化合物について
は、一般式〔Ｉ〕で表される化合物のうち、Ｒ5、Ｒ6が
それぞれ隣接する炭素原子とともにオキシラン環を形成
している化合物（以下、化合物〔VII〕と略することも
ある。）またはその塩を原料とし、ハロゲン化水素酸と
反応させることにより製造される。反応は原料化合物ま
たはその塩をハロゲン化水素酸、例えばフッ化水素酸、
塩化水素酸、臭化水素酸あるいはヨウ化水素酸と反応さ
せることにより行われる。本反応は溶媒中で有利に行な
われる。溶媒としては、水、アルコ−ル類（メタノー
ル、エタノール、1-プロパノール、2-プロパノール、te
rt-ブタノールなど）、エーテル類（例、テトラヒドロ
フラン、エチルエ−テル、ジオキサン、ジメトキシエタ
ンなど）、ニトリル類（例、アセトニトリルなど）、エ
ステル類（例、ギ酸エチル、酢酸エチル、酢酸 tert-ブ
チルなど）、有機酸類（例、ギ酸、酢酸、プロピオン酸
など）、アミド類（例、ジメチルホルムアミド、ジメチ
ルアセトアミドなど）、スルホキシド類（例、ジメチル
スルホキシドなど）等、あるいはこれらの混合溶媒が挙
げられる。酸は約１当量から大過剰量、好ましくは約１
から２０当量を用い、反応温度は約−２０℃から１５０
℃、好ましくは約０℃から１００℃である。反応時間は
約１０分ないし３日間、好ましくは約１０分間ないし２
４時間である。
【００６４】一般式〔Ｉ〕で表される化合物のうち、Ｒ
5が水酸基、Ｒ6が置換されてもよいチオール基である化
合物については、前述の化合物〔VII〕あるいはそれら
の塩を原料とし、適当な触媒存在下、メルカプタン類と
反応させることにより製造される。本反応に用いられる
メルカプタン類としては、例えば、アルキルメルカプタ
ン、アルケニルメルカプタン、アルキニルメルカプタ
ン、アリールメルカプタン、アラルキルメルカプタン、
シクロアルキルメルカプタン、シクロアルキル−アルキ
ルメルカプタンなどが挙げられる。該アルキルメルカプ
タンとしては、例えば、メチルメルカプタン、エチルメ
ルカプタン、プロピルメルカプタン、イソプロピルメル
カプタン、ブチルメルカプタン、イソブチルメルカプタ
ン、sec-ブチルメルカプタン、tert-ブチルメルカプタ
ン、ペンチルメルカプタン、イソペンチルメルカプタ
ン、ネオペンチルメルカプタン、ヘキシルメルカプタ
ン、イソヘキシルメルカプタン、ヘプチルメルカプタ
ン、イソヘプチルメルカプタン、オクチルメルカプタ
ン、イソオクチルメルカプタン、ノニルメルカプタン、
イソノニルメルカプタン、デシルメルカプタン、イソデ
シルメルカプタン、ウンデシルメルカプタン、イソウン
デシルメルカプタン、ドデシルメルカプタン、イソドデ
シルメルカプタン、トリデシルメルカプタン、イソトリ
デシルメルカプタン、テトラデシルメルカプタン、イソ
テトラデシルメルカプタン、ヘキサデシルメルカプタ
ン、イソヘキサデシルメルカプタン、オクタデシルメル
カプタンなどが挙げられる。
5が水酸基、Ｒ6が置換されてもよいチオール基である化
合物については、前述の化合物〔VII〕あるいはそれら
の塩を原料とし、適当な触媒存在下、メルカプタン類と
反応させることにより製造される。本反応に用いられる
メルカプタン類としては、例えば、アルキルメルカプタ
ン、アルケニルメルカプタン、アルキニルメルカプタ
ン、アリールメルカプタン、アラルキルメルカプタン、
シクロアルキルメルカプタン、シクロアルキル−アルキ
ルメルカプタンなどが挙げられる。該アルキルメルカプ
タンとしては、例えば、メチルメルカプタン、エチルメ
ルカプタン、プロピルメルカプタン、イソプロピルメル
カプタン、ブチルメルカプタン、イソブチルメルカプタ
ン、sec-ブチルメルカプタン、tert-ブチルメルカプタ
ン、ペンチルメルカプタン、イソペンチルメルカプタ
ン、ネオペンチルメルカプタン、ヘキシルメルカプタ
ン、イソヘキシルメルカプタン、ヘプチルメルカプタ
ン、イソヘプチルメルカプタン、オクチルメルカプタ
ン、イソオクチルメルカプタン、ノニルメルカプタン、
イソノニルメルカプタン、デシルメルカプタン、イソデ
シルメルカプタン、ウンデシルメルカプタン、イソウン
デシルメルカプタン、ドデシルメルカプタン、イソドデ
シルメルカプタン、トリデシルメルカプタン、イソトリ
デシルメルカプタン、テトラデシルメルカプタン、イソ
テトラデシルメルカプタン、ヘキサデシルメルカプタ
ン、イソヘキサデシルメルカプタン、オクタデシルメル
カプタンなどが挙げられる。
【００６５】該アルケニルメルカプタンとしては、例え
ば、例えばビニルメルカプタン、アリルメルカプタン、
イソプロペニルメルカプタン、１−プロペニルメルカプ
タン、１−ブテニルメルカプタン、２−ブテニルメルカ
プタン、３−ブテニルメルカプタン、１−メチル−１−
プロペニルメルカプタン、１−メチル−２−プロペニル
メルカプタン、２−メチル−１−プロペニルメルカプタ
ン、２−メチル−２−プロペニルメルカプタン、１−ペ
ンテニルメルカプタン、２−ペンテニルメルカプタン、
３−ペンテニルメルカプタン、４−ペンテニルメルカプ
タン、１−メチル−１−ブテニルメルカプタン、２−メ
チル−１−ブテニルメルカプタン、３−メチル−１−ブ
テニルメルカプタン、１−メチル−２−ブテニルメルカ
プタン、２−メチル−２−ブテニルメルカプタン、３−
メチル−２−ブテニルメルカプタン、１−ヘキセニルメ
ルカプタン、２−ヘキセニルメルカプタン、３−ヘキセ
ニルメルカプタン、４−ヘキセニルメルカプタン、５−
ヘキセニルメルカプタン、１−メチル−１−ペンテニル
メルカプタン、２−メチル−１−ペンテニルメルカプタ
ン、４−メチル−３−ペンテニルメルカプタン、２−エ
チル−１−ブテニルメルカプタンなどが挙げられる。
ば、例えばビニルメルカプタン、アリルメルカプタン、
イソプロペニルメルカプタン、１−プロペニルメルカプ
タン、１−ブテニルメルカプタン、２−ブテニルメルカ
プタン、３−ブテニルメルカプタン、１−メチル−１−
プロペニルメルカプタン、１−メチル−２−プロペニル
メルカプタン、２−メチル−１−プロペニルメルカプタ
ン、２−メチル−２−プロペニルメルカプタン、１−ペ
ンテニルメルカプタン、２−ペンテニルメルカプタン、
３−ペンテニルメルカプタン、４−ペンテニルメルカプ
タン、１−メチル−１−ブテニルメルカプタン、２−メ
チル−１−ブテニルメルカプタン、３−メチル−１−ブ
テニルメルカプタン、１−メチル−２−ブテニルメルカ
プタン、２−メチル−２−ブテニルメルカプタン、３−
メチル−２−ブテニルメルカプタン、１−ヘキセニルメ
ルカプタン、２−ヘキセニルメルカプタン、３−ヘキセ
ニルメルカプタン、４−ヘキセニルメルカプタン、５−
ヘキセニルメルカプタン、１−メチル−１−ペンテニル
メルカプタン、２−メチル−１−ペンテニルメルカプタ
ン、４−メチル−３−ペンテニルメルカプタン、２−エ
チル−１−ブテニルメルカプタンなどが挙げられる。
【００６６】該アルキニルメルカプタンとしては、例え
ば、エチニルメルカプタン、１−プロピニルメルカプタ
ン、２−プロピニルメルカプタン、１−ブチニルメルカ
プタン、２−ブチニルメルカプタン、３−ブチニルメル
カプタン、１−メチル−２−プロピニルメルカプタン、
１−ペンチニルメルカプタン、２−ペンチニルメルカプ
タン、３−ペンチニルメルカプタン、４−ペンチニルメ
ルカプタン、１−メチル−３−ブチニルメルカプタン、
２−メチル−３−ブチニルメルカプタン、１−ヘキシニ
ルメルカプタン、２−ヘキシニルメルカプタン、３−ヘ
キシニルメルカプタン、４−ヘキシニルメルカプタン、
５−ヘキシニルメルカプタンなどが挙げられる。該アリ
ールメルカプタンとしては、例えば、フェニルメルカプ
タン、トリルメルカプタン、ｏ−キシリルメルカプタ
ン、ｍ−キシリルメルカプタン、ｐ−キシリルメルカプ
タン、ナフチルメルカプタン、ビフェニルメルカプタン
などが挙げられる。該アラルキルメルカプタンとして
は、例えば、ベンジルメルカプタン、フェネチルメルカ
プタン、３-フェニルプロピルメルカプタン、ベンズヒ
ドリルメルカプタン、トリフェニルメチルメルカプタン
などが挙げられる。該シクロアルキルメルカプタンとし
ては、例えば、シクロプロピルメルカプタン、シクロブ
チルメルカプタン、シクロペンチルメルカプタン、シク
ロヘキシルメルカプタン、シクロヘプチルメルカプタン
などが挙げられる。該シクロアルキル-アルキルメルカ
プタンとしては、例えば、シクロプロピルメチルメルカ
プタン、シクロプロピルエチルメルカプタン、シクロプ
ロピルプロピルメルカプタン、シクロブチルメチルメル
カプタン、シクロペンチルメチルメルカプタン、シクロ
ヘキシルメチルメルカプタン、シクロヘキシルエチルメ
ルカプタン、シクロヘキシルプロピルメルカプタン、シ
クロヘプチルメチルメルカプタンなどが挙げられる。
ば、エチニルメルカプタン、１−プロピニルメルカプタ
ン、２−プロピニルメルカプタン、１−ブチニルメルカ
プタン、２−ブチニルメルカプタン、３−ブチニルメル
カプタン、１−メチル−２−プロピニルメルカプタン、
１−ペンチニルメルカプタン、２−ペンチニルメルカプ
タン、３−ペンチニルメルカプタン、４−ペンチニルメ
ルカプタン、１−メチル−３−ブチニルメルカプタン、
２−メチル−３−ブチニルメルカプタン、１−ヘキシニ
ルメルカプタン、２−ヘキシニルメルカプタン、３−ヘ
キシニルメルカプタン、４−ヘキシニルメルカプタン、
５−ヘキシニルメルカプタンなどが挙げられる。該アリ
ールメルカプタンとしては、例えば、フェニルメルカプ
タン、トリルメルカプタン、ｏ−キシリルメルカプタ
ン、ｍ−キシリルメルカプタン、ｐ−キシリルメルカプ
タン、ナフチルメルカプタン、ビフェニルメルカプタン
などが挙げられる。該アラルキルメルカプタンとして
は、例えば、ベンジルメルカプタン、フェネチルメルカ
プタン、３-フェニルプロピルメルカプタン、ベンズヒ
ドリルメルカプタン、トリフェニルメチルメルカプタン
などが挙げられる。該シクロアルキルメルカプタンとし
ては、例えば、シクロプロピルメルカプタン、シクロブ
チルメルカプタン、シクロペンチルメルカプタン、シク
ロヘキシルメルカプタン、シクロヘプチルメルカプタン
などが挙げられる。該シクロアルキル-アルキルメルカ
プタンとしては、例えば、シクロプロピルメチルメルカ
プタン、シクロプロピルエチルメルカプタン、シクロプ
ロピルプロピルメルカプタン、シクロブチルメチルメル
カプタン、シクロペンチルメチルメルカプタン、シクロ
ヘキシルメチルメルカプタン、シクロヘキシルエチルメ
ルカプタン、シクロヘキシルプロピルメルカプタン、シ
クロヘプチルメチルメルカプタンなどが挙げられる。
【００６７】本反応に用いられる触媒としては、例え
ば、フッ化アンモニウム類（例、フッ化テトラブチルア
ンモニウム、フッ化テトラエチルアンモニウム、フッ化
テトラメチルアンモニウムなど）、無機塩基類（例、炭
酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸
化カリウム、水酸化カルシウムなど）、有機塩基（例、
ピリジン、2,4,6-トリメチルピリジン、ピコリン、4-ジ
メチルアミノピリジン、2,6-ルチジン、ジアザビシクロ
ウンデセンなどの芳香族塩基類、トリエチルアミン、ジ
イソブチルエチルアミン、ジメチルアニリンなどの３級
アミン類）、ハロ酢酸（例、トリフルオロ酢酸など）、
無機酸（例、塩素酸、臭素酸、過塩素酸、硫酸、リン酸
など）、ルイス酸（例、亜鉛−酢酸、三フッ化ホウ素エ
ーテル錯体など）、有機スルホン酸（例、ベンゼンスル
ホン酸、ｐ-トルエンスルホン酸、カンファースルホン
酸など）などが挙げられる。溶媒としては、アミド類
（ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミドな
ど）、エ−テル類（例えば、テトラヒドロフラン、ジエ
チルエ−テル、ジオキサン、ジメトキシエタンなど）、
スルホキシド類（ジメチルスルホキシドなど）、アルコ
−ル類（メタノール、エタノール、1-プロパノール、2-
プロパノール、tert-ブタノールなど）、ニトリル類
（例、アセトニトリルなど）、ケトン類（アセトン、メ
チルイソブチルケトンなど）、エステル類（例、ギ酸エ
チル、酢酸エチル、酢酸 tert-ブチルなど）、炭化水素
類（ヘキサン、ベンゼン、トルエンなど）、ハロゲン化
炭化水素類（例、ジクロロメタン、クロロホルムなど）
など、あるいはこれらの混合溶媒が挙げられる。これら
は無水溶媒であることが好ましい。触媒は約１から２０
当量、好ましくは約１から５当量、メルカプタン類は約
１から１０当量、好ましくは約１から５当量を用い、反
応温度は約−２０℃から１５０℃、好ましくは約０℃か
ら８０℃、反応時間は約２分間から５日間、好ましくは
約１０分間から２日間である。
ば、フッ化アンモニウム類（例、フッ化テトラブチルア
ンモニウム、フッ化テトラエチルアンモニウム、フッ化
テトラメチルアンモニウムなど）、無機塩基類（例、炭
酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸
化カリウム、水酸化カルシウムなど）、有機塩基（例、
ピリジン、2,4,6-トリメチルピリジン、ピコリン、4-ジ
メチルアミノピリジン、2,6-ルチジン、ジアザビシクロ
ウンデセンなどの芳香族塩基類、トリエチルアミン、ジ
イソブチルエチルアミン、ジメチルアニリンなどの３級
アミン類）、ハロ酢酸（例、トリフルオロ酢酸など）、
無機酸（例、塩素酸、臭素酸、過塩素酸、硫酸、リン酸
など）、ルイス酸（例、亜鉛−酢酸、三フッ化ホウ素エ
ーテル錯体など）、有機スルホン酸（例、ベンゼンスル
ホン酸、ｐ-トルエンスルホン酸、カンファースルホン
酸など）などが挙げられる。溶媒としては、アミド類
（ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミドな
ど）、エ−テル類（例えば、テトラヒドロフラン、ジエ
チルエ−テル、ジオキサン、ジメトキシエタンなど）、
スルホキシド類（ジメチルスルホキシドなど）、アルコ
−ル類（メタノール、エタノール、1-プロパノール、2-
プロパノール、tert-ブタノールなど）、ニトリル類
（例、アセトニトリルなど）、ケトン類（アセトン、メ
チルイソブチルケトンなど）、エステル類（例、ギ酸エ
チル、酢酸エチル、酢酸 tert-ブチルなど）、炭化水素
類（ヘキサン、ベンゼン、トルエンなど）、ハロゲン化
炭化水素類（例、ジクロロメタン、クロロホルムなど）
など、あるいはこれらの混合溶媒が挙げられる。これら
は無水溶媒であることが好ましい。触媒は約１から２０
当量、好ましくは約１から５当量、メルカプタン類は約
１から１０当量、好ましくは約１から５当量を用い、反
応温度は約−２０℃から１５０℃、好ましくは約０℃か
ら８０℃、反応時間は約２分間から５日間、好ましくは
約１０分間から２日間である。
【００６８】以上のようにして、目的物が遊離の状態で
得られる場合には、常法にしたがって塩に変換してもよ
く、また目的物が塩として得られる場合には、常法に従
って遊離体または他の塩に変換することもできる。かく
して得られる化合物またはそれらの塩は公知の手段例え
ば、転溶、濃縮、溶媒抽出、分留、結晶化、再結晶、ク
ロマトグラフィー等によって反応溶液から単離精製する
ことができる。上述の製造法によって得られる化合物を
〔表４〕および〔表５〕に示す。
得られる場合には、常法にしたがって塩に変換してもよ
く、また目的物が塩として得られる場合には、常法に従
って遊離体または他の塩に変換することもできる。かく
して得られる化合物またはそれらの塩は公知の手段例え
ば、転溶、濃縮、溶媒抽出、分留、結晶化、再結晶、ク
ロマトグラフィー等によって反応溶液から単離精製する
ことができる。上述の製造法によって得られる化合物を
〔表４〕および〔表５〕に示す。
【００６９】
【表４】
【００７０】
【表５】
【００７１】本発明化合物〔Ｉ〕を含む化合物〔Ｉ'〕
は、ＩＬ−１産生過剰を原因とする疾病（例えば慢性関
節リウマチ、骨粗鬆症など）やＩＬ−１依存性腫瘍など
の予防・治療剤、または臓器移植の際の免疫抑制剤に使
用することができる。また、化合物〔Ｉ'〕またはその
塩は、ＩＬ−１産生機構の解明などの研究用試薬として
も有用である。本発明のＩＬ−１産生抑制剤は上記疾病
等の予防治療に用いられるが、その対象動物としては、
ヒトまたは温血哺乳動物が挙げられ、温血哺乳動物の例
としては、ラット、マウス、モルモット、イヌ、ネコ、
ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、ブタ、ウサギ、サル、トリ
などが挙げられる。該投与は非経口的あるいは経口的の
いずれの方法も実施し得る。非経口的には例えば注射
剤、座剤などによる投与が、また経口的には錠剤、カプ
セル剤などによる投与が挙げられる。これらの製剤は、
製剤工程において通常一般に用いられる自体公知の方法
により製造することができる。例えば、本発明の化合物
ＴＡＮ−２１７８その誘導体及びそれらの塩は分散剤
（例、ツィーン (Tween) ８０(アトラスパウダー社製、
米国）、ＨＣＯ ６０（日光ケミカルズ製）、ポリエチ
レングリコール、カルボキシメチルセルロース、アルギ
ン酸ナトリウムなど）、保存剤（例、メチルパラベン、
ベンジルアルコール、クロロブタノールなど）、等張化
剤（例、塩化ナトリウム、グリセリン、ソルビトール、
ブドウ糖など）などと共に水性注射剤に、あるいはオリ
ーブ油、ゴマ油、ラッカセイ油、綿実油、コーン油など
の植物油、プロピレングリコールなどに溶解、懸濁ある
いは乳化して油性注射剤に成形し、注射剤とすることが
できる。
は、ＩＬ−１産生過剰を原因とする疾病（例えば慢性関
節リウマチ、骨粗鬆症など）やＩＬ−１依存性腫瘍など
の予防・治療剤、または臓器移植の際の免疫抑制剤に使
用することができる。また、化合物〔Ｉ'〕またはその
塩は、ＩＬ−１産生機構の解明などの研究用試薬として
も有用である。本発明のＩＬ−１産生抑制剤は上記疾病
等の予防治療に用いられるが、その対象動物としては、
ヒトまたは温血哺乳動物が挙げられ、温血哺乳動物の例
としては、ラット、マウス、モルモット、イヌ、ネコ、
ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、ブタ、ウサギ、サル、トリ
などが挙げられる。該投与は非経口的あるいは経口的の
いずれの方法も実施し得る。非経口的には例えば注射
剤、座剤などによる投与が、また経口的には錠剤、カプ
セル剤などによる投与が挙げられる。これらの製剤は、
製剤工程において通常一般に用いられる自体公知の方法
により製造することができる。例えば、本発明の化合物
ＴＡＮ−２１７８その誘導体及びそれらの塩は分散剤
（例、ツィーン (Tween) ８０(アトラスパウダー社製、
米国）、ＨＣＯ ６０（日光ケミカルズ製）、ポリエチ
レングリコール、カルボキシメチルセルロース、アルギ
ン酸ナトリウムなど）、保存剤（例、メチルパラベン、
ベンジルアルコール、クロロブタノールなど）、等張化
剤（例、塩化ナトリウム、グリセリン、ソルビトール、
ブドウ糖など）などと共に水性注射剤に、あるいはオリ
ーブ油、ゴマ油、ラッカセイ油、綿実油、コーン油など
の植物油、プロピレングリコールなどに溶解、懸濁ある
いは乳化して油性注射剤に成形し、注射剤とすることが
できる。
【００７２】例えば、経口投与製剤にするには、自体公
知の方法に従い、化合物〔Ｉ'〕またはその塩を例えば
賦形剤（例、乳糖、白糖、デンプンなど）、崩壊剤
（例、デンプン、炭酸カルシウムなど）、結合剤（例、
デンプン、アラビアゴム、カルボキシメチルセルロー
ス、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルセルロ
ースなど）または滑沢剤（例、タルク、ステアリン酸マ
グネシウム、ポリエチレングリコール ６０００など）
などを添加して圧縮成形し、次いで必要により、味のマ
スキング、直溶性あるいは持続性の目的のため自体公知
の方法でコーティングすることにより経口投与製剤とす
ることができる。そのコーティング剤としては、例えば
ヒドロキシプロピルメチルセルロース、エチルセルロー
ス、ヒドロキシメチルセルロース、ポリオキシエチレン
グリコール、ツィーン８０、プルロニックＦ６８、セル
ロースアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチ
ルセルロースフタレート、ヒドロキシメチルセルロース
アセテートサクシネート、オイドラギット（ローム社
製、ドイツ、メタアクリル酸・アクリル酸共重合）及び
酸化チタン、ベンガラ等の色素が用いられる。例えば、
外用剤とするには、自体公知の方法に従い、化合物
〔Ｉ'〕またはその塩を固状、半固状または液状の外用
投与剤とすることができる。例えば、上記固状のものと
しては、本発明の一般式〔Ｉ'〕の化合物またはその塩
をそのまま、あるいは賦形剤（例、グリコール、マンニ
トール、デンプン、微結晶セルロースなど）、増粘剤
（例、天然ゴム類、セルロース誘導体、アクリル酸重合
体など）などを添加、混合して粉状の組成物とする。上
記液状のものとしては、注射剤の場合とほとんど同様
で、油性あるいは水性懸濁剤とする。半固状の場合は、
水性または油性のゲル剤、あるいは軟膏状のものがよ
い。また、これらはいずれも、ｐＨ調節剤（例、炭酸、
リン酸、クエン酸、塩酸、水酸化ナトリウムなど）、防
腐剤（例、パラオキシ安息香酸エステル類、クロロブタ
ノール、塩化ベンザルコニウムなど）などを加えても良
い。例えば、座剤とするには、自体公知の方法に従い、
化合物〔Ｉ'〕の化合物またはその塩を油性または水性
の固状、半固状あるいは液状の座剤とすることができ
る。上記組成物に用いる油性基剤としては、例えば高級
脂肪酸のグリセリド〔例、カカオ脂、ウイテプゾル類
（ダイナマイトノーベル社製）など〕、あるいは植物油
（例、ゴマ油、大豆油、綿実油など）などが挙げられ
る。また、水性基剤としては、例えばポリエチレングリ
コール類、プロピレングリコール、水性ゲル基剤として
は、例えば天然ゴム類、セルロース誘導体、ビニル重合
体、アクリル酸重合体などが挙げられる。
知の方法に従い、化合物〔Ｉ'〕またはその塩を例えば
賦形剤（例、乳糖、白糖、デンプンなど）、崩壊剤
（例、デンプン、炭酸カルシウムなど）、結合剤（例、
デンプン、アラビアゴム、カルボキシメチルセルロー
ス、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルセルロ
ースなど）または滑沢剤（例、タルク、ステアリン酸マ
グネシウム、ポリエチレングリコール ６０００など）
などを添加して圧縮成形し、次いで必要により、味のマ
スキング、直溶性あるいは持続性の目的のため自体公知
の方法でコーティングすることにより経口投与製剤とす
ることができる。そのコーティング剤としては、例えば
ヒドロキシプロピルメチルセルロース、エチルセルロー
ス、ヒドロキシメチルセルロース、ポリオキシエチレン
グリコール、ツィーン８０、プルロニックＦ６８、セル
ロースアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチ
ルセルロースフタレート、ヒドロキシメチルセルロース
アセテートサクシネート、オイドラギット（ローム社
製、ドイツ、メタアクリル酸・アクリル酸共重合）及び
酸化チタン、ベンガラ等の色素が用いられる。例えば、
外用剤とするには、自体公知の方法に従い、化合物
〔Ｉ'〕またはその塩を固状、半固状または液状の外用
投与剤とすることができる。例えば、上記固状のものと
しては、本発明の一般式〔Ｉ'〕の化合物またはその塩
をそのまま、あるいは賦形剤（例、グリコール、マンニ
トール、デンプン、微結晶セルロースなど）、増粘剤
（例、天然ゴム類、セルロース誘導体、アクリル酸重合
体など）などを添加、混合して粉状の組成物とする。上
記液状のものとしては、注射剤の場合とほとんど同様
で、油性あるいは水性懸濁剤とする。半固状の場合は、
水性または油性のゲル剤、あるいは軟膏状のものがよ
い。また、これらはいずれも、ｐＨ調節剤（例、炭酸、
リン酸、クエン酸、塩酸、水酸化ナトリウムなど）、防
腐剤（例、パラオキシ安息香酸エステル類、クロロブタ
ノール、塩化ベンザルコニウムなど）などを加えても良
い。例えば、座剤とするには、自体公知の方法に従い、
化合物〔Ｉ'〕の化合物またはその塩を油性または水性
の固状、半固状あるいは液状の座剤とすることができ
る。上記組成物に用いる油性基剤としては、例えば高級
脂肪酸のグリセリド〔例、カカオ脂、ウイテプゾル類
（ダイナマイトノーベル社製）など〕、あるいは植物油
（例、ゴマ油、大豆油、綿実油など）などが挙げられ
る。また、水性基剤としては、例えばポリエチレングリ
コール類、プロピレングリコール、水性ゲル基剤として
は、例えば天然ゴム類、セルロース誘導体、ビニル重合
体、アクリル酸重合体などが挙げられる。
【００７３】投用量は、その投用方法や治療目的などを
考慮して適宜に選択されるが、要は正常な状態でのＩＬ
−１量にくらべて、その量が高い対象に対し、正常値に
復するように投与すればよい。例えば、ヒトの場合、正
常者の血漿中のＩＬ−１βの平均値が約４５ｐｇ／ｍｌ
であるのに対し、慢性関節リウマチ患者の血漿中ＩＬ−
１β量は約９８ｐｇ／ｍｌと２倍以上の過剰産生が認め
られており〔ランセット（Ｌａｎｃｅｔ）II、７０６〜
７０９頁、１９８８年〕、このような正常値を目標に投
与することができる。具体的に、例えば注射投与して用
いる場合には、化合物〔Ｉ'〕またはその塩を体重１ｋ
ｇに対し、１日当り約０．０２μｇ〜３ｍｇ程度を、経
口投与として用いる場合には１日当たり約０．１μｇ〜
３ｍｇ程度を投与するのが好ましい。本発明のＩＬ−１
産生抑制剤は、投与対象や対象疾病などを考慮して適宜
の製剤として利用される。本発明の製剤を投与するに際
しては、１日１回投与でもよいし、間歇的に例えば１週
間に１回程度投与する方法も挙げられる。また、徐放性
剤に成形して投与してもよい。該徐放性剤としては、マ
イクロカプセル、埋め込み剤などが挙げられる。特に、
徐放剤に成形したものを、皮下に埋め込むことにより、
長時間にわたり主薬の効果を発揮せしめるようにするの
が好ましい。
考慮して適宜に選択されるが、要は正常な状態でのＩＬ
−１量にくらべて、その量が高い対象に対し、正常値に
復するように投与すればよい。例えば、ヒトの場合、正
常者の血漿中のＩＬ−１βの平均値が約４５ｐｇ／ｍｌ
であるのに対し、慢性関節リウマチ患者の血漿中ＩＬ−
１β量は約９８ｐｇ／ｍｌと２倍以上の過剰産生が認め
られており〔ランセット（Ｌａｎｃｅｔ）II、７０６〜
７０９頁、１９８８年〕、このような正常値を目標に投
与することができる。具体的に、例えば注射投与して用
いる場合には、化合物〔Ｉ'〕またはその塩を体重１ｋ
ｇに対し、１日当り約０．０２μｇ〜３ｍｇ程度を、経
口投与として用いる場合には１日当たり約０．１μｇ〜
３ｍｇ程度を投与するのが好ましい。本発明のＩＬ−１
産生抑制剤は、投与対象や対象疾病などを考慮して適宜
の製剤として利用される。本発明の製剤を投与するに際
しては、１日１回投与でもよいし、間歇的に例えば１週
間に１回程度投与する方法も挙げられる。また、徐放性
剤に成形して投与してもよい。該徐放性剤としては、マ
イクロカプセル、埋め込み剤などが挙げられる。特に、
徐放剤に成形したものを、皮下に埋め込むことにより、
長時間にわたり主薬の効果を発揮せしめるようにするの
が好ましい。
【００７４】以下に実施例、製剤例および試験例を挙げ
て本発明を更に詳しく説明するが、これによって本発明
が限定されるものではない。尚、培地および水溶液にお
けるパーセント（％）は、特に断りのない限り、重量／
容量パーセントを表示する。また、溶媒の混合比率は、
特に断りのない限り、容量比を表示する。13Ｃおよび1
Ｈ核磁気共鳴（NMR）スペクトルは内部標準としてテト
ラメチルシランを用いてＡＣ−３００型スペクトルメー
ター（ブルカー社製、ドイツ）で測定し、全δ値を ppm
で示した。実施例中 Q は４級炭素を、s はシングレッ
ト、 d はダブレット、 t はトリプレット、 q はクァ
ルテット、 m はマルチプレット、 dd はダブルダブレ
ット、 ddd はダブルダブルダブレット、 dq はダブル
クァルテット、 br は幅広いをそれぞれ意味し、結合定
数（J）は Hz で示した。実施例における化合物の置換
基の説明中のＲ5，Ｒ6＝−Ｏ−は、Ｒ5およびＲ6がそれ
ぞれ隣接する炭素原子とともにオキシラン環を形成して
いることを示す。
て本発明を更に詳しく説明するが、これによって本発明
が限定されるものではない。尚、培地および水溶液にお
けるパーセント（％）は、特に断りのない限り、重量／
容量パーセントを表示する。また、溶媒の混合比率は、
特に断りのない限り、容量比を表示する。13Ｃおよび1
Ｈ核磁気共鳴（NMR）スペクトルは内部標準としてテト
ラメチルシランを用いてＡＣ−３００型スペクトルメー
ター（ブルカー社製、ドイツ）で測定し、全δ値を ppm
で示した。実施例中 Q は４級炭素を、s はシングレッ
ト、 d はダブレット、 t はトリプレット、 q はクァ
ルテット、 m はマルチプレット、 dd はダブルダブレ
ット、 ddd はダブルダブルダブレット、 dq はダブル
クァルテット、 br は幅広いをそれぞれ意味し、結合定
数（J）は Hz で示した。実施例における化合物の置換
基の説明中のＲ5，Ｒ6＝−Ｏ−は、Ｒ5およびＲ6がそれ
ぞれ隣接する炭素原子とともにオキシラン環を形成して
いることを示す。
【００７５】
【実施例１】斜面寒天培地に培養したストレプトミセス
・エスピー ＡＬ−７８０９９株を２０００ｍｌ容坂口フ
ラスコ内の可溶性澱粉３％、グルコース２％、コーンス
ティープリカー１％、生大豆粉１％、ポリペプトン０.
５％、塩化ナトリウム０.３％、沈降性炭酸カルシウム
０.５％を含む５００ｍｌの種培地（ｐＨ７.０）２本に
接種し、２８℃、４８時間往復振盪機上で培養し、種培
養液を得た。この種培養液１０００ｍｌを２００リット
ル容ステンレス・スチール・タンク内の、グルコース
０.５％、デキストリン５.０％、粗生大豆粉３.５％、
沈降性炭酸カルシウム０.７％を含む１２０リットルの
主培地（ｐＨ７.０）に移植し、２８℃、通気１２０リ
ットル／分（０〜１８時間は８４リットル／分）、撹拌
８０回転／分、内圧１ｋｇ／ｃｍ2の条件で７日間培養
し、主培養液を得た。得られた培養液（１１０リット
ル）をｐＨ７に補正し、ラジオライト６００（昭和化学
工業社製）で濾過した。得られた瀘液をｐＨ３に補正
し、酢酸エチル（７０リットル）を加えて３０分間撹拌
洗浄した。有機層はｐＨ３の水（３５リットル）で抽出
し、抽出水層を前記の水層とあわせた。これをｐＨ７に
補正し、減圧下２６リットルまで濃縮した後、ダイヤイ
オン ＸＡＤ−ＩＩ（８リットル、三菱化成工業社製）
のカラムクロマトグラフィーに付し、５０％メタノール
水（４０リットル）で溶出した。溶出液を濃縮後、ｐＨ
９に補正し、イソブタノール（１５リットル）で２回抽
出した。抽出液を濃縮乾固して得られた粗物質（１０３
ｇ）をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１リット
ル、キーゼルゲル６０、７０〜２３０メッシュ、Art.
７７３４、エー・メルク社製、ドイツ）に付し、ヘキサ
ン（２リットル）、ヘキサン：アセトン(８：２、１リ
ットル）で洗浄後、ヘキサン：アセトン(１：１、７リ
ットル)で溶出した。溶出液を濃縮乾固し黄色油状物質
（２１.５ｇ、純度８１％）を得た。このうち １.７ｇ
を３回に分け、それぞれ逆相系分取 ＨＰＬＣ（担体；
ＯＤＳ、ＹＭＣ−Ｐａｃｋ、Ｓ−３６３−１５、移動
相；１５％アセトニトリル水)に付した。それぞれ溶出
容量６６０〜９００ｍｌの画分を集めて濃縮、凍結乾燥
し、化合物１（ＴＡＮ−２１７８、Ｒ1＝プロピル基、
Ｒ2,Ｒ4＝水酸基、Ｒ3＝２-メチル-２-プロペニル基、
Ｒ5,Ｒ6＝−Ｏ−）の淡黄色油状物 （６４２ｍｇ）を得
た。
・エスピー ＡＬ−７８０９９株を２０００ｍｌ容坂口フ
ラスコ内の可溶性澱粉３％、グルコース２％、コーンス
ティープリカー１％、生大豆粉１％、ポリペプトン０.
５％、塩化ナトリウム０.３％、沈降性炭酸カルシウム
０.５％を含む５００ｍｌの種培地（ｐＨ７.０）２本に
接種し、２８℃、４８時間往復振盪機上で培養し、種培
養液を得た。この種培養液１０００ｍｌを２００リット
ル容ステンレス・スチール・タンク内の、グルコース
０.５％、デキストリン５.０％、粗生大豆粉３.５％、
沈降性炭酸カルシウム０.７％を含む１２０リットルの
主培地（ｐＨ７.０）に移植し、２８℃、通気１２０リ
ットル／分（０〜１８時間は８４リットル／分）、撹拌
８０回転／分、内圧１ｋｇ／ｃｍ2の条件で７日間培養
し、主培養液を得た。得られた培養液（１１０リット
ル）をｐＨ７に補正し、ラジオライト６００（昭和化学
工業社製）で濾過した。得られた瀘液をｐＨ３に補正
し、酢酸エチル（７０リットル）を加えて３０分間撹拌
洗浄した。有機層はｐＨ３の水（３５リットル）で抽出
し、抽出水層を前記の水層とあわせた。これをｐＨ７に
補正し、減圧下２６リットルまで濃縮した後、ダイヤイ
オン ＸＡＤ−ＩＩ（８リットル、三菱化成工業社製）
のカラムクロマトグラフィーに付し、５０％メタノール
水（４０リットル）で溶出した。溶出液を濃縮後、ｐＨ
９に補正し、イソブタノール（１５リットル）で２回抽
出した。抽出液を濃縮乾固して得られた粗物質（１０３
ｇ）をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１リット
ル、キーゼルゲル６０、７０〜２３０メッシュ、Art.
７７３４、エー・メルク社製、ドイツ）に付し、ヘキサ
ン（２リットル）、ヘキサン：アセトン(８：２、１リ
ットル）で洗浄後、ヘキサン：アセトン(１：１、７リ
ットル)で溶出した。溶出液を濃縮乾固し黄色油状物質
（２１.５ｇ、純度８１％）を得た。このうち １.７ｇ
を３回に分け、それぞれ逆相系分取 ＨＰＬＣ（担体；
ＯＤＳ、ＹＭＣ−Ｐａｃｋ、Ｓ−３６３−１５、移動
相；１５％アセトニトリル水)に付した。それぞれ溶出
容量６６０〜９００ｍｌの画分を集めて濃縮、凍結乾燥
し、化合物１（ＴＡＮ−２１７８、Ｒ1＝プロピル基、
Ｒ2,Ｒ4＝水酸基、Ｒ3＝２-メチル-２-プロペニル基、
Ｒ5,Ｒ6＝−Ｏ−）の淡黄色油状物 （６４２ｍｇ）を得
た。
【００７６】化合物１ 外観：淡黄色油状物質 旋光度： [α]D (25゜C) + 43゜（c 1.0, メタノ−ル
中） 分子量： m/z 343 ( M+H )、365 ( M+Na )（ＳＩ−マス
スペクトルより） 元素分析値： (%) 計算値；C, 56.13 ; H, 7.65 ; N, 8.18 実測値；C, 56.22 ; H, 7.85 ; N, 7.82 分子式： C16H26N2O6 紫外部吸収（ＵＶ）スペクトル：メタノール中、 末端吸収 赤外部吸収（ＩＲ）スペクトル：ＫＢｒ錠剤中、（第１
図） 主な吸収を示す（波数, cm-1) 3390, 2970, 1720, 1650, 1540, 1460, 1380, 1250, 12
10, 1050, 910. アミノ酸分析： セリン検出13 Ｃ核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトル : 75 MHz, 重ク
ロロホルム中、（第２図） δppm; 207.3(Q), 173.8(Q), 171.2(Q), 140.0(Q), 11
4.8(CH2), 62.8(CH2), 62.5(Q), 61.4(CH2), 53.6(CH),
51.3(CH), 49.4(CH2), 38.3(CH2), 38.2(CH2), 21.6(C
H3), 19.0(CH2), 13.7(CH3)1 Ｈ ＮＭＲスペクトル : 300 MHz, 重クロロホルム中、
（第３図）
中） 分子量： m/z 343 ( M+H )、365 ( M+Na )（ＳＩ−マス
スペクトルより） 元素分析値： (%) 計算値；C, 56.13 ; H, 7.65 ; N, 8.18 実測値；C, 56.22 ; H, 7.85 ; N, 7.82 分子式： C16H26N2O6 紫外部吸収（ＵＶ）スペクトル：メタノール中、 末端吸収 赤外部吸収（ＩＲ）スペクトル：ＫＢｒ錠剤中、（第１
図） 主な吸収を示す（波数, cm-1) 3390, 2970, 1720, 1650, 1540, 1460, 1380, 1250, 12
10, 1050, 910. アミノ酸分析： セリン検出13 Ｃ核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトル : 75 MHz, 重ク
ロロホルム中、（第２図） δppm; 207.3(Q), 173.8(Q), 171.2(Q), 140.0(Q), 11
4.8(CH2), 62.8(CH2), 62.5(Q), 61.4(CH2), 53.6(CH),
51.3(CH), 49.4(CH2), 38.3(CH2), 38.2(CH2), 21.6(C
H3), 19.0(CH2), 13.7(CH3)1 Ｈ ＮＭＲスペクトル : 300 MHz, 重クロロホルム中、
（第３図）
【００７７】
【実施例２】実施例１で得られた化合物１の油状物
（１.１５ｇ、純度８１％）をジクロロメタン（２３ｍ
ｌ）に溶解し、トリエチルアミン（２.６ｍｌ）および
無水酢酸（１.０ｍｌ）を加えて室温で６時間撹拌し
た。反応液にジエチルエーテル（２５ｍｌ）、酢酸エチ
ル（２０ｍｌ）を加え、有機層を０.０５Ｎ塩酸で２
回、２％炭酸水素ナトリウム水で１回、水、および飽和
食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥
し、減圧下濃縮、乾固して油状物質（１.３６ｇ）を得
た。これをシリカゲル６０（キーゼルゲル６０、Art.
７７３４）のカラムクロマトグラフィー(２５ｇ)に付
し、アセトン：ヘキサン（２：３）の溶出画分を減圧下
濃縮乾固し、化合物２（ＴＡＮ−２１７８ジアセチル
体）の白色固形物質（１.１２ｇ）を得た。化合物２
（Ｒ1＝プロピル基、Ｒ2,Ｒ4＝アセトキシ基、Ｒ3＝２-
メチル-２-プロペニル基、Ｒ5,Ｒ6＝−Ｏ−） 分子量： m/z 427 (M+H)（ＳＩ−マススペクトルより） 元素分析値：C20H30N2O8 として 計算値；C, 56.33; H, 7.09; N, 6.57 実測値；C, 56.16; H, 7.07; N, 6.54
（１.１５ｇ、純度８１％）をジクロロメタン（２３ｍ
ｌ）に溶解し、トリエチルアミン（２.６ｍｌ）および
無水酢酸（１.０ｍｌ）を加えて室温で６時間撹拌し
た。反応液にジエチルエーテル（２５ｍｌ）、酢酸エチ
ル（２０ｍｌ）を加え、有機層を０.０５Ｎ塩酸で２
回、２％炭酸水素ナトリウム水で１回、水、および飽和
食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥
し、減圧下濃縮、乾固して油状物質（１.３６ｇ）を得
た。これをシリカゲル６０（キーゼルゲル６０、Art.
７７３４）のカラムクロマトグラフィー(２５ｇ)に付
し、アセトン：ヘキサン（２：３）の溶出画分を減圧下
濃縮乾固し、化合物２（ＴＡＮ−２１７８ジアセチル
体）の白色固形物質（１.１２ｇ）を得た。化合物２
（Ｒ1＝プロピル基、Ｒ2,Ｒ4＝アセトキシ基、Ｒ3＝２-
メチル-２-プロペニル基、Ｒ5,Ｒ6＝−Ｏ−） 分子量： m/z 427 (M+H)（ＳＩ−マススペクトルより） 元素分析値：C20H30N2O8 として 計算値；C, 56.33; H, 7.09; N, 6.57 実測値；C, 56.16; H, 7.07; N, 6.54
【００７８】
【実施例３】実施例１で得られた化合物１の油状物（７
５８ｍｇ、純度８１％）をジクロロメタン（１５ｍｌ）
に溶解し、トリエチルアミン（６ｍｌ）および無水プロ
ピオン酸（２.３ｍｌ）を加えて室温で７.５時間撹拌し
た。反応液にジエチルエーテル（２０ｍｌ）、酢酸エチ
ル（１５ｍｌ）を加え、有機層を０.０５Ｎ塩酸で２
回、０.５Ｎ塩酸で１回、２％炭酸水素ナトリウム水で
１回、水、および飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナ
トリウムを用いて乾燥し、減圧下濃縮、乾固して油状物
質（１.２０ｇ）を得た。これをシリカゲル６０(２５
ｇ)のカラムクロマトグラフィ−に付し、アセトン：ヘ
キサン（３：７）の溶出画分を減圧下濃縮乾固し、化合
物３Ａ（ＴＡＮ−２１７８ジプロピオニル体）の白色固
形物質（５９５ｍｇ）、またアセトン：ヘキサン（４：
６）の溶出画分を減圧下濃縮乾固し、化合物３Ｂ（ＴＡ
Ｎ−２１７８モノプロピオニル体）の白色固形物質（９
２ｍｇ）をそれぞれ得た。13 Ｃ ＮＭＲスペクトル : 75 MHz, 重クロロホルム中、
化合物３Ａ（Ｒ1＝プロピル基、Ｒ2,Ｒ4＝プロピオニル
オキシ基、Ｒ3＝２-メチル-２-プロペニル基、Ｒ5,Ｒ6
＝−Ｏ−） δppm; 204.5(Q), 174.4(Q), 173.6(Q), 173.3(Q), 16
9.2(Q), 140.0(Q), 115.0(CH2), 63.5(CH2), 62.4 (C
H2), 60.2(Q), 51.8(CH), 50.4(CH), 49.3(CH2),38.4(C
H2), 38.3 (CH2), 27.3(CH2), 27.3(CH2), 21.6(CH3),
19.0(CH2), 13.7(CH3), 9.0(CH3), 8.9(CH3) 化合物３Ｂ（Ｒ1＝プロピル基、Ｒ2＝プロピオニルオキ
シ基、Ｒ3＝２-メチル−２-プロペニル基、Ｒ4＝水酸
基、Ｒ5,Ｒ6＝−Ｏ−） δppm; 206.7(Q), 174.5(Q), 173.4(Q), 169.1(Q), 14
0.1(Q), 114.8(CH2), 63.5(CH2), 62.3(Q), 61.2(CH2),
51.7(CH), 50.8(CH), 49.2(CH2), 38.7(CH2),38.3(C
H2), 27.3 (CH2), 21.6(CH3), 19.0(CH2), 13.7(CH3),
8.9(CH3)
５８ｍｇ、純度８１％）をジクロロメタン（１５ｍｌ）
に溶解し、トリエチルアミン（６ｍｌ）および無水プロ
ピオン酸（２.３ｍｌ）を加えて室温で７.５時間撹拌し
た。反応液にジエチルエーテル（２０ｍｌ）、酢酸エチ
ル（１５ｍｌ）を加え、有機層を０.０５Ｎ塩酸で２
回、０.５Ｎ塩酸で１回、２％炭酸水素ナトリウム水で
１回、水、および飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナ
トリウムを用いて乾燥し、減圧下濃縮、乾固して油状物
質（１.２０ｇ）を得た。これをシリカゲル６０(２５
ｇ)のカラムクロマトグラフィ−に付し、アセトン：ヘ
キサン（３：７）の溶出画分を減圧下濃縮乾固し、化合
物３Ａ（ＴＡＮ−２１７８ジプロピオニル体）の白色固
形物質（５９５ｍｇ）、またアセトン：ヘキサン（４：
６）の溶出画分を減圧下濃縮乾固し、化合物３Ｂ（ＴＡ
Ｎ−２１７８モノプロピオニル体）の白色固形物質（９
２ｍｇ）をそれぞれ得た。13 Ｃ ＮＭＲスペクトル : 75 MHz, 重クロロホルム中、
化合物３Ａ（Ｒ1＝プロピル基、Ｒ2,Ｒ4＝プロピオニル
オキシ基、Ｒ3＝２-メチル-２-プロペニル基、Ｒ5,Ｒ6
＝−Ｏ−） δppm; 204.5(Q), 174.4(Q), 173.6(Q), 173.3(Q), 16
9.2(Q), 140.0(Q), 115.0(CH2), 63.5(CH2), 62.4 (C
H2), 60.2(Q), 51.8(CH), 50.4(CH), 49.3(CH2),38.4(C
H2), 38.3 (CH2), 27.3(CH2), 27.3(CH2), 21.6(CH3),
19.0(CH2), 13.7(CH3), 9.0(CH3), 8.9(CH3) 化合物３Ｂ（Ｒ1＝プロピル基、Ｒ2＝プロピオニルオキ
シ基、Ｒ3＝２-メチル−２-プロペニル基、Ｒ4＝水酸
基、Ｒ5,Ｒ6＝−Ｏ−） δppm; 206.7(Q), 174.5(Q), 173.4(Q), 169.1(Q), 14
0.1(Q), 114.8(CH2), 63.5(CH2), 62.3(Q), 61.2(CH2),
51.7(CH), 50.8(CH), 49.2(CH2), 38.7(CH2),38.3(C
H2), 27.3 (CH2), 21.6(CH3), 19.0(CH2), 13.7(CH3),
8.9(CH3)
【００７９】
【実施例４】実施例１と同様にして得られた化合物１の
油状物（７６３ｍｇ、純度５４％）をジクロロメタン
（１５.３ｍｌ）に溶解し、トリエチルアミン（０.８４
ｍｌ）および塩化イソブチリル（０.３８ｍｌ）を加え
て室温で１時間撹拌した。トリエチルアミン（０.８４
ｍｌ）および塩化イソブチリル（０.３８ｍｌ）を加え
てさらに室温で１時間撹拌した。反応液にジエチルエー
テル（２０ｍｌ）、酢酸エチル（１５ｍｌ）を加えて希
釈し、有機層を０.２Ｎ塩酸で２回、２％炭酸水素ナト
リウム水で１回、水、および飽和食塩水（各２０ｍｌ）
で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、減
圧下濃縮乾固して油状物質（１.１９ｇ）を得た。これ
をシリカゲル６０(２５ｇ)のカラムクロマトグラフィー
に付し、アセトン：ヘキサン（１５：８５）の溶出画分
を減圧下濃縮乾固し、ジエチルエーテル：ヘキサンで結
晶化し、化合物４（ＴＡＮ−２１７８ジイソブチリル
体）の結晶（４０６ｍｇ）を得た。 化合物４（Ｒ1＝プロピル基、Ｒ2,Ｒ4＝イソブチリルオ
キシ基、Ｒ3＝２-メチル-２-プロペニル基、Ｒ5,Ｒ6＝
−Ｏ−）13 Ｃ ＮＭＲスペクトル : 75 MHz, 重クロロホルム中、
δppm; 204.5(Q), 177.0(Q), 176.2(Q), 173.2(Q), 16
9.2(Q), 140.0(Q), 114.9(CH2), 63.4(CH2), 62.2 (C
H2), 60.2(Q), 52.0(CH), 50.4(CH), 49.2(CH2),38.5(C
H2), 38.4 (CH2), 33.9(CH), 33.9(CH), 21.5(CH3), 1
9.0(CH2), 18.9(CH3), 18.9(CH3), 18.8(CH3), 18.8(CH
3), 13.7(CH3) 元素分析値：C24H38N2O8 として 計算値；C, 59.73; H, 7.94; N, 5.81 実測値；C, 59.51; H, 7.89; N, 5.82
油状物（７６３ｍｇ、純度５４％）をジクロロメタン
（１５.３ｍｌ）に溶解し、トリエチルアミン（０.８４
ｍｌ）および塩化イソブチリル（０.３８ｍｌ）を加え
て室温で１時間撹拌した。トリエチルアミン（０.８４
ｍｌ）および塩化イソブチリル（０.３８ｍｌ）を加え
てさらに室温で１時間撹拌した。反応液にジエチルエー
テル（２０ｍｌ）、酢酸エチル（１５ｍｌ）を加えて希
釈し、有機層を０.２Ｎ塩酸で２回、２％炭酸水素ナト
リウム水で１回、水、および飽和食塩水（各２０ｍｌ）
で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、減
圧下濃縮乾固して油状物質（１.１９ｇ）を得た。これ
をシリカゲル６０(２５ｇ)のカラムクロマトグラフィー
に付し、アセトン：ヘキサン（１５：８５）の溶出画分
を減圧下濃縮乾固し、ジエチルエーテル：ヘキサンで結
晶化し、化合物４（ＴＡＮ−２１７８ジイソブチリル
体）の結晶（４０６ｍｇ）を得た。 化合物４（Ｒ1＝プロピル基、Ｒ2,Ｒ4＝イソブチリルオ
キシ基、Ｒ3＝２-メチル-２-プロペニル基、Ｒ5,Ｒ6＝
−Ｏ−）13 Ｃ ＮＭＲスペクトル : 75 MHz, 重クロロホルム中、
δppm; 204.5(Q), 177.0(Q), 176.2(Q), 173.2(Q), 16
9.2(Q), 140.0(Q), 114.9(CH2), 63.4(CH2), 62.2 (C
H2), 60.2(Q), 52.0(CH), 50.4(CH), 49.2(CH2),38.5(C
H2), 38.4 (CH2), 33.9(CH), 33.9(CH), 21.5(CH3), 1
9.0(CH2), 18.9(CH3), 18.9(CH3), 18.8(CH3), 18.8(CH
3), 13.7(CH3) 元素分析値：C24H38N2O8 として 計算値；C, 59.73; H, 7.94; N, 5.81 実測値；C, 59.51; H, 7.89; N, 5.82
【００８０】
【実施例５】実施例１と同様にして得られた化合物１の
油状物（８０１ｍｇ、純度５１％）をジクロロメタン
（１６ｍｌ）に溶解し、トリエチルアミン（０.８３ｍ
ｌ）および塩化ベンゾイル（０.４２ｍｌ）を加えて室
温で１時間撹拌した。トリエチルアミン（０.８３ｍ
ｌ）および塩化ベンゾイル（０.４２ｍｌ）を加えてさ
らに室温で１時間撹拌した。反応液にジエチルエーテル
（２０ｍｌ）、酢酸エチル（１５ｍｌ）を加えて希釈
し、有機層を０.２Ｎ塩酸で２回、２％炭酸水素ナトリ
ウム水で１回、水、および飽和食塩水（各２０ｍｌ）で
洗浄した後、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、減圧
下濃縮、乾固して油状物質（１.６１ｇ）を得た。これ
をシリカゲル６０(３０ｇ)のカラムクロマトグラフィー
に付し、アセトン：ヘキサン（３：７）の溶出画分を減
圧下濃縮乾固し、化合物５（ＴＡＮ−２１７８ジベンゾ
イル体）の白色粉末（９９７ｍｇ）を得た。化合物５
（Ｒ1＝プロピル基、Ｒ2,Ｒ4＝ベンゾイルオキシ基、Ｒ
3＝２-メチル-２-プロペニル基、Ｒ5,Ｒ6＝−Ｏ−）13 Ｃ ＮＭＲスペクトル : 75 MHz, 重クロロホルム中、
δppm; 204.5(Q), 173.4(Q), 169.2(Q), 166.6(Q), 16
5.8(Q), 140.0(Q), 133.4(CH), 133.3(CH), 129.8(CH),
129.8(CH), 129.7(CH), 129.7(CH), 129.4(Q),129.4
(Q), 128.5(CH), 128.5(CH), 128.5(CH), 128.5(CH), 1
14.9(CH2), 64.1(CH2), 62.7(CH2), 60.3(Q), 52.3(C
H), 50.3(CH), 49.3(CH2), 38.6(CH2), 38.4(CH2), 21.
6(CH3), 19.0(CH2), 13.7(CH3) 元素分析値：C30H34N2O8 として 計算値；C, 65.44; H, 6.22; N, 5.09 実測値；C, 64.80; H, 6.28; N, 4.88
油状物（８０１ｍｇ、純度５１％）をジクロロメタン
（１６ｍｌ）に溶解し、トリエチルアミン（０.８３ｍ
ｌ）および塩化ベンゾイル（０.４２ｍｌ）を加えて室
温で１時間撹拌した。トリエチルアミン（０.８３ｍ
ｌ）および塩化ベンゾイル（０.４２ｍｌ）を加えてさ
らに室温で１時間撹拌した。反応液にジエチルエーテル
（２０ｍｌ）、酢酸エチル（１５ｍｌ）を加えて希釈
し、有機層を０.２Ｎ塩酸で２回、２％炭酸水素ナトリ
ウム水で１回、水、および飽和食塩水（各２０ｍｌ）で
洗浄した後、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、減圧
下濃縮、乾固して油状物質（１.６１ｇ）を得た。これ
をシリカゲル６０(３０ｇ)のカラムクロマトグラフィー
に付し、アセトン：ヘキサン（３：７）の溶出画分を減
圧下濃縮乾固し、化合物５（ＴＡＮ−２１７８ジベンゾ
イル体）の白色粉末（９９７ｍｇ）を得た。化合物５
（Ｒ1＝プロピル基、Ｒ2,Ｒ4＝ベンゾイルオキシ基、Ｒ
3＝２-メチル-２-プロペニル基、Ｒ5,Ｒ6＝−Ｏ−）13 Ｃ ＮＭＲスペクトル : 75 MHz, 重クロロホルム中、
δppm; 204.5(Q), 173.4(Q), 169.2(Q), 166.6(Q), 16
5.8(Q), 140.0(Q), 133.4(CH), 133.3(CH), 129.8(CH),
129.8(CH), 129.7(CH), 129.7(CH), 129.4(Q),129.4
(Q), 128.5(CH), 128.5(CH), 128.5(CH), 128.5(CH), 1
14.9(CH2), 64.1(CH2), 62.7(CH2), 60.3(Q), 52.3(C
H), 50.3(CH), 49.3(CH2), 38.6(CH2), 38.4(CH2), 21.
6(CH3), 19.0(CH2), 13.7(CH3) 元素分析値：C30H34N2O8 として 計算値；C, 65.44; H, 6.22; N, 5.09 実測値；C, 64.80; H, 6.28; N, 4.88
【００８１】
【実施例６】実施例１と同様にして得られた化合物１の
油状物（８７２ｍｇ、純度７６％）をジクロロメタン
（１７ｍｌ）に溶解し、トリエチルアミン（０.９２ｍ
ｌ）および塩化デカノイル（０.８２ｍｌ）を加えて室
温で１時間撹拌した。反応液にジエチルエーテル（２０
ｍｌ）、酢酸エチル（１５ｍｌ）を加えて希釈し、有機
層を０.１Ｎ塩酸で２回、２％炭酸水素ナトリウム水で
１回、水、および飽和食塩水（各２０ｍｌ）で洗浄した
後、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、減圧下濃縮、
乾固して油状物質（１.４２ｇ）を得た。これをシリカ
ゲル６０(３０ｇ)のカラムクロマトグラフィーに付し、
アセトン：ヘキサン（１５：８５）の溶出画分を減圧下
濃縮乾固し、化合物６Ａ（ＴＡＮ-２１７８ジデカノイ
ル体）の油状物質（７１３ｍｇ）、アセトン：ヘキサン
（２５：７５）の溶出画分を減圧下濃縮乾固し、化合物
６Ｂ（ＴＡＮ-２１７８モノデカノイル体）の油状物質
（１４４ｍｇ）、アセトン：ヘキサン（２５：７５から
３０：７０）の溶出画分を減圧下濃縮乾固し、ジエチル
エーテル：ヘキサンで結晶化し、化合物６Ｃ（ＴＡＮ−
２１７８モノデカノイル体）の結晶（６６ｍｇ）をそれ
ぞれ得た。
油状物（８７２ｍｇ、純度７６％）をジクロロメタン
（１７ｍｌ）に溶解し、トリエチルアミン（０.９２ｍ
ｌ）および塩化デカノイル（０.８２ｍｌ）を加えて室
温で１時間撹拌した。反応液にジエチルエーテル（２０
ｍｌ）、酢酸エチル（１５ｍｌ）を加えて希釈し、有機
層を０.１Ｎ塩酸で２回、２％炭酸水素ナトリウム水で
１回、水、および飽和食塩水（各２０ｍｌ）で洗浄した
後、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、減圧下濃縮、
乾固して油状物質（１.４２ｇ）を得た。これをシリカ
ゲル６０(３０ｇ)のカラムクロマトグラフィーに付し、
アセトン：ヘキサン（１５：８５）の溶出画分を減圧下
濃縮乾固し、化合物６Ａ（ＴＡＮ-２１７８ジデカノイ
ル体）の油状物質（７１３ｍｇ）、アセトン：ヘキサン
（２５：７５）の溶出画分を減圧下濃縮乾固し、化合物
６Ｂ（ＴＡＮ-２１７８モノデカノイル体）の油状物質
（１４４ｍｇ）、アセトン：ヘキサン（２５：７５から
３０：７０）の溶出画分を減圧下濃縮乾固し、ジエチル
エーテル：ヘキサンで結晶化し、化合物６Ｃ（ＴＡＮ−
２１７８モノデカノイル体）の結晶（６６ｍｇ）をそれ
ぞれ得た。
【００８２】13Ｃ ＮＭＲスペクトル : 75 MHz, 重ク
ロロホルム中、化合物６Ａ（Ｒ1＝プロピル基、Ｒ2,Ｒ4
＝デカノイルオキシ基、Ｒ3＝２-メチル-２-プロペニル
基、Ｒ5,Ｒ6＝−Ｏ−） δppm; 204.5(Q), 173.8(Q), 173.3(Q), 172.9(Q), 16
9.2(Q), 140.0(Q), 115.0(CH2), 63.3(CH2), 62.2(C
H2), 60.2(Q), 52.0(CH), 50.4(CH), 49.3(CH2), 38.5
(CH2), 38.4 (CH2), 34.1(CH2), 34.0(CH2), 31.9(C
H2), 31.9(CH2), 29.4(CH2), 29.4(CH2), 29.3(CH2), 2
9.3(CH2), 29.3(CH2), 29.3(CH2), 29.2(CH2), 29.1(CH
2), 24.8(CH2), 24.8(CH2), 22.7 (CH2), 22.7(CH3), 2
1.6(CH3), 19.0(CH2), 14.1(CH3), 14.1(CH3), 13.7(CH
3) 化合物６Ｂ（Ｒ1＝プロピル基、Ｒ2＝デカノイルオキシ
基、Ｒ3＝２-メチル-２-プロペニル基、Ｒ4＝水酸基、
Ｒ5,Ｒ6＝−Ｏ−） δppm; 206.6(Q), 173.9(Q), 173.3(Q), 169.1(Q), 14
0.2(Q), 114.8(CH2), 63.4(CH2), 62.3(Q), 61.3(CH2),
52.1(CH), 50.8(CH), 49.3(CH2), 38.8(CH2),38.4 (CH
2), 34.1(CH2), 31.9(CH2), 29.4(CH2), 29.3(CH2), 2
9.3(CH2), 29.2(CH2), 24.8(CH2), 22.7 (CH2), 21.7(C
H3), 19.0(CH2), 14.1(CH3), 13.7(CH3)1 Ｈ ＮＭＲスペクトル : 300 MHz, 重クロロホルム
中、化合物６Ｃ（Ｒ1＝プロピル基、Ｒ2＝水酸基、Ｒ3
＝２-メチル-２-プロペニル基、Ｒ4＝デカノイルオキシ
基、Ｒ5,Ｒ6＝−Ｏ−） δppm; 6.90 (1H, brd, J= 6.4 Hz), 6.40 (1H, brd, J
= 7.2 Hz), 4.89 (1H,d, J= 12.3 Hz), 4.89 (1H, br
s), 4.81 (1H, brs), 4.59 (1H, ddd, J= 10.4,6.6, 3.
6 Hz), 4.47 (1H, m), 4.06 (1H, m), 4.01 (1H, d, J=
12.3 Hz), 3.56 (1H, m), 3.39 (1H, d, J= 4.9 Hz),
3.17 (1H, brdd, J= 8.2, 4.8 Hz), 3.09 (1H, d, J=
4.9 Hz), 2.61 (1H, brdd, J= 14.1, 2.9 Hz), 2.29 (2
H, t, J=7.5 Hz), 2.19 (2H, m), 2.05 (1H, dd, J= 1
4.2, 10.4 Hz), 1.75 (3H, s), 1.64 (2H, m), 1.27 (1
2H, brs), 0.94 (3H, t, J= 7.4 Hz), 0.88 (3H, t, J=
6.9 Hz)
ロロホルム中、化合物６Ａ（Ｒ1＝プロピル基、Ｒ2,Ｒ4
＝デカノイルオキシ基、Ｒ3＝２-メチル-２-プロペニル
基、Ｒ5,Ｒ6＝−Ｏ−） δppm; 204.5(Q), 173.8(Q), 173.3(Q), 172.9(Q), 16
9.2(Q), 140.0(Q), 115.0(CH2), 63.3(CH2), 62.2(C
H2), 60.2(Q), 52.0(CH), 50.4(CH), 49.3(CH2), 38.5
(CH2), 38.4 (CH2), 34.1(CH2), 34.0(CH2), 31.9(C
H2), 31.9(CH2), 29.4(CH2), 29.4(CH2), 29.3(CH2), 2
9.3(CH2), 29.3(CH2), 29.3(CH2), 29.2(CH2), 29.1(CH
2), 24.8(CH2), 24.8(CH2), 22.7 (CH2), 22.7(CH3), 2
1.6(CH3), 19.0(CH2), 14.1(CH3), 14.1(CH3), 13.7(CH
3) 化合物６Ｂ（Ｒ1＝プロピル基、Ｒ2＝デカノイルオキシ
基、Ｒ3＝２-メチル-２-プロペニル基、Ｒ4＝水酸基、
Ｒ5,Ｒ6＝−Ｏ−） δppm; 206.6(Q), 173.9(Q), 173.3(Q), 169.1(Q), 14
0.2(Q), 114.8(CH2), 63.4(CH2), 62.3(Q), 61.3(CH2),
52.1(CH), 50.8(CH), 49.3(CH2), 38.8(CH2),38.4 (CH
2), 34.1(CH2), 31.9(CH2), 29.4(CH2), 29.3(CH2), 2
9.3(CH2), 29.2(CH2), 24.8(CH2), 22.7 (CH2), 21.7(C
H3), 19.0(CH2), 14.1(CH3), 13.7(CH3)1 Ｈ ＮＭＲスペクトル : 300 MHz, 重クロロホルム
中、化合物６Ｃ（Ｒ1＝プロピル基、Ｒ2＝水酸基、Ｒ3
＝２-メチル-２-プロペニル基、Ｒ4＝デカノイルオキシ
基、Ｒ5,Ｒ6＝−Ｏ−） δppm; 6.90 (1H, brd, J= 6.4 Hz), 6.40 (1H, brd, J
= 7.2 Hz), 4.89 (1H,d, J= 12.3 Hz), 4.89 (1H, br
s), 4.81 (1H, brs), 4.59 (1H, ddd, J= 10.4,6.6, 3.
6 Hz), 4.47 (1H, m), 4.06 (1H, m), 4.01 (1H, d, J=
12.3 Hz), 3.56 (1H, m), 3.39 (1H, d, J= 4.9 Hz),
3.17 (1H, brdd, J= 8.2, 4.8 Hz), 3.09 (1H, d, J=
4.9 Hz), 2.61 (1H, brdd, J= 14.1, 2.9 Hz), 2.29 (2
H, t, J=7.5 Hz), 2.19 (2H, m), 2.05 (1H, dd, J= 1
4.2, 10.4 Hz), 1.75 (3H, s), 1.64 (2H, m), 1.27 (1
2H, brs), 0.94 (3H, t, J= 7.4 Hz), 0.88 (3H, t, J=
6.9 Hz)
【００８３】
【実施例７】実施例１と同様にして得られた化合物１の
油状物（２.９２ｇ、純度７６％）をジクロロメタン
（５８ｍｌ）に溶解し、ピリジン（０.６３ｍｌ）およ
びクロロギ酸１−クロロエチル（１.７８ｍｌ、４３％
ジクロロメタン溶液、以下１−ＣＥＣＦと略す）を加え
て室温で撹拌した。反応開始より０.５時間後にピリジ
ン（０.１６ｍｌ）および１−ＣＥＣＦ（０.４４ｍ
ｌ）、０.８時間後にピリジン（０.２６ｍｌ）および１
−ＣＥＣＦ（０.７４ｍｌ）、１時間後にピリジン（１.
５ｍｌ）、１.２時間後にピリジン（０.３７ｍｌ）およ
び１−ＣＥＣＦ（０.７４ｍｌ）、１.５時間後にピリジ
ン（０.３７ｍｌ）および１−ＣＥＣＦ（０.７４ｍｌ）
を加えた。反応開始より１.８時間後、反応液にジエチ
ルエーテル（６０ｍｌ）、酢酸エチル（６０ｍｌ）を加
えて希釈し、有機層を０.１Ｎ塩酸で２回、２％炭酸水
素ナトリウム水で１回、水、および飽和食塩水（各５０
ｍｌ）で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥
し、減圧下濃縮、乾固して油状物質（４.５９ｇ）を得
た。これをシリカゲル６０(Art. ７７３４、１８０ｇ)
のカラムクロマトグラフィーに付し、アセトン：ヘキサ
ン（２５：７５から３０：７０）の溶出画分を減圧下濃
縮乾固し、ジエチルエーテルで結晶化して化合物７Ａ
（ＴＡＮ−２１７８ジ−１−クロロエチルカーボネー
ト）の無色結晶（２.９０ｇ）を得た。また、アセト
ン：ヘキサン（３５：６５から５０：５０）の溶出画分
を減圧下濃縮乾固し、ジエチルエーテルで粉末化して化
合物７Ｂ（ＴＡＮ−２１７８モノ−１−クロロエチルカ
ーボネート）の粉末（７７ｍｇ）を得た。
油状物（２.９２ｇ、純度７６％）をジクロロメタン
（５８ｍｌ）に溶解し、ピリジン（０.６３ｍｌ）およ
びクロロギ酸１−クロロエチル（１.７８ｍｌ、４３％
ジクロロメタン溶液、以下１−ＣＥＣＦと略す）を加え
て室温で撹拌した。反応開始より０.５時間後にピリジ
ン（０.１６ｍｌ）および１−ＣＥＣＦ（０.４４ｍ
ｌ）、０.８時間後にピリジン（０.２６ｍｌ）および１
−ＣＥＣＦ（０.７４ｍｌ）、１時間後にピリジン（１.
５ｍｌ）、１.２時間後にピリジン（０.３７ｍｌ）およ
び１−ＣＥＣＦ（０.７４ｍｌ）、１.５時間後にピリジ
ン（０.３７ｍｌ）および１−ＣＥＣＦ（０.７４ｍｌ）
を加えた。反応開始より１.８時間後、反応液にジエチ
ルエーテル（６０ｍｌ）、酢酸エチル（６０ｍｌ）を加
えて希釈し、有機層を０.１Ｎ塩酸で２回、２％炭酸水
素ナトリウム水で１回、水、および飽和食塩水（各５０
ｍｌ）で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥
し、減圧下濃縮、乾固して油状物質（４.５９ｇ）を得
た。これをシリカゲル６０(Art. ７７３４、１８０ｇ)
のカラムクロマトグラフィーに付し、アセトン：ヘキサ
ン（２５：７５から３０：７０）の溶出画分を減圧下濃
縮乾固し、ジエチルエーテルで結晶化して化合物７Ａ
（ＴＡＮ−２１７８ジ−１−クロロエチルカーボネー
ト）の無色結晶（２.９０ｇ）を得た。また、アセト
ン：ヘキサン（３５：６５から５０：５０）の溶出画分
を減圧下濃縮乾固し、ジエチルエーテルで粉末化して化
合物７Ｂ（ＴＡＮ−２１７８モノ−１−クロロエチルカ
ーボネート）の粉末（７７ｍｇ）を得た。
【００８４】化合物７Ａ（Ｒ1＝プロピル基、Ｒ2,Ｒ4＝
１-クロロエトキシカルボニルオキシ基、Ｒ3＝２-メチ
ル-２-プロペニル基、Ｒ5,Ｒ6＝−Ｏ−）13 Ｃ ＮＭＲスペクトル : 75 MHz, 重クロロホルム
中、 δppm; 204.5(Q), 173.4(Q), 168.6(Q), 152.4(Q), 15
2.4(Q), 140.0(Q), 115.2（CH2), 85.0(CH), 84.8(CH),
67.1(CH2), 66.3(CH2), 59.8(Q), 51.4(CH), 50.4(C
H), 49.4(CH2), 38.3(CH2), 38.3(CH2), 25.2(CH3), 2
5.2(CH3), 21.5(CH3), 18.9(CH2), 13.7(CH3) 元素分析値：C22H32N2O10Cl2 として 計算値；C, 47.58; H, 5.81; N, 5.04; Cl, 12.77 実測値；C, 47.07; H, 5.72; N, 4.86; Cl, 12.48 化合物７Ｂ（Ｒ1＝プロピル基、Ｒ2＝水酸基、Ｒ3＝２-
メチル-２-プロペニル基、Ｒ4＝１-クロロエトキシカル
ボニルオキシ基、Ｒ5,Ｒ6＝−Ｏ−）1 Ｈ ＮＭＲスペクトル : 300 MHz, 重クロロホルム
中、 δppm; 7.00 (1H, brd, J= 6.0 Hz), 6.44 (1H, brd, J
= 6.5 Hz), 6.40 (1H,q, J= 5.8 Hz), 5.01 (1H, d, J=
12.0 Hz), 4.88 (1H, brs), 4.80 (1H, brs), 4.57 (1
H, ddd, J= 10.3, 6.4, 3.9 Hz), 4.48 (1H, m), 4.16
(1H, d, J= 12.1 Hz), 4.04 (1H, brd, J= 11.4 Hz),
3.57 (1H, m), 3.43 (1H, d, J= 4.8 Hz), 3.29 (1H, b
rs), 3.13 (1H, d, J= 4.8 Hz), 2.59 (1H, brd, J= 1
4.2 Hz),2.19 (2H, t, J= 7.4 Hz), 2.09 (1H, dd, J=
14.4, 10.4 Hz), 1.82 (3H, d, J= 5.8 Hz), 1.74 (3H,
s), 1.65 (2H, dq, J= 14.8, 7.3 Hz), 0.94 (3H, t,
J=7.4 Hz). 元素分析値：C19H29N2O8Cl として 計算値；C, 50.84; H, 6.51; N, 6.24; Cl, 7.90 実測値；C, 50.42; H, 6.38; N, 6.94; Cl, 7.58
１-クロロエトキシカルボニルオキシ基、Ｒ3＝２-メチ
ル-２-プロペニル基、Ｒ5,Ｒ6＝−Ｏ−）13 Ｃ ＮＭＲスペクトル : 75 MHz, 重クロロホルム
中、 δppm; 204.5(Q), 173.4(Q), 168.6(Q), 152.4(Q), 15
2.4(Q), 140.0(Q), 115.2（CH2), 85.0(CH), 84.8(CH),
67.1(CH2), 66.3(CH2), 59.8(Q), 51.4(CH), 50.4(C
H), 49.4(CH2), 38.3(CH2), 38.3(CH2), 25.2(CH3), 2
5.2(CH3), 21.5(CH3), 18.9(CH2), 13.7(CH3) 元素分析値：C22H32N2O10Cl2 として 計算値；C, 47.58; H, 5.81; N, 5.04; Cl, 12.77 実測値；C, 47.07; H, 5.72; N, 4.86; Cl, 12.48 化合物７Ｂ（Ｒ1＝プロピル基、Ｒ2＝水酸基、Ｒ3＝２-
メチル-２-プロペニル基、Ｒ4＝１-クロロエトキシカル
ボニルオキシ基、Ｒ5,Ｒ6＝−Ｏ−）1 Ｈ ＮＭＲスペクトル : 300 MHz, 重クロロホルム
中、 δppm; 7.00 (1H, brd, J= 6.0 Hz), 6.44 (1H, brd, J
= 6.5 Hz), 6.40 (1H,q, J= 5.8 Hz), 5.01 (1H, d, J=
12.0 Hz), 4.88 (1H, brs), 4.80 (1H, brs), 4.57 (1
H, ddd, J= 10.3, 6.4, 3.9 Hz), 4.48 (1H, m), 4.16
(1H, d, J= 12.1 Hz), 4.04 (1H, brd, J= 11.4 Hz),
3.57 (1H, m), 3.43 (1H, d, J= 4.8 Hz), 3.29 (1H, b
rs), 3.13 (1H, d, J= 4.8 Hz), 2.59 (1H, brd, J= 1
4.2 Hz),2.19 (2H, t, J= 7.4 Hz), 2.09 (1H, dd, J=
14.4, 10.4 Hz), 1.82 (3H, d, J= 5.8 Hz), 1.74 (3H,
s), 1.65 (2H, dq, J= 14.8, 7.3 Hz), 0.94 (3H, t,
J=7.4 Hz). 元素分析値：C19H29N2O8Cl として 計算値；C, 50.84; H, 6.51; N, 6.24; Cl, 7.90 実測値；C, 50.42; H, 6.38; N, 6.94; Cl, 7.58
【００８５】
【実施例８】実施例７で得られた化合物７Ａの結晶（１
００ｍｇ）をアセトニトリル（２ｍｌ）に溶解し、４０
％（ｗ／ｗ）メチルアミンメタノール溶液（０.０４ｍ
ｌ）を加えて０℃で３０分間撹拌した。ついで室温で撹
拌し、２０および４０分間後に上記メチルアミン溶液
（０.０４ｍｌおよび０.０２ｍｌ）を加えてさらに３５
分間撹拌した。反応液を濃縮してアセトニトリルを除去
した後、酢酸エチル（２０ｍｌ）を加えて希釈し、水、
０.０１Ｎ塩酸、２％炭酸水素ナトリウム水、水、およ
び飽和食塩水（各２０ｍｌ）で洗浄した後、無水硫酸ナ
トリウムを用いて乾燥し、減圧下濃縮、乾固して化合物
８の白色粉末（８０ｍｇ）を得た。 化合物８（Ｒ1＝プロピル基、Ｒ2,Ｒ4＝メチルカルバモ
イルオキシ基、Ｒ3＝２-メチル-２-プロペニル基、Ｒ5,
Ｒ6＝−Ｏ−）13 Ｃ ＮＭＲスペクトル : 75 MHz, 重クロロホルム中、
δppm; 205.0(Q), 173.6(Q), 169.4(Q), 157.2(Q), 15
6.2(Q), 140.2(Q), 114.7(CH2), 64.2(CH2), 62.8(C
H2), 60.4(Q), 52.8(CH), 50.6(CH), 49.3(CH2), 38.6
(CH2), 38.4(CH2), 27.6(CH3), 27.6(CH3), 21.6(CH3),
19.0(CH2), 13.7(CH3) 元素分析値：C20H32N4O8・1.5H2O として 計算値；C, 49.68; H, 7.30; N, 11.59 実測値；C, 49.74; H, 6.85; N, 11.41
００ｍｇ）をアセトニトリル（２ｍｌ）に溶解し、４０
％（ｗ／ｗ）メチルアミンメタノール溶液（０.０４ｍ
ｌ）を加えて０℃で３０分間撹拌した。ついで室温で撹
拌し、２０および４０分間後に上記メチルアミン溶液
（０.０４ｍｌおよび０.０２ｍｌ）を加えてさらに３５
分間撹拌した。反応液を濃縮してアセトニトリルを除去
した後、酢酸エチル（２０ｍｌ）を加えて希釈し、水、
０.０１Ｎ塩酸、２％炭酸水素ナトリウム水、水、およ
び飽和食塩水（各２０ｍｌ）で洗浄した後、無水硫酸ナ
トリウムを用いて乾燥し、減圧下濃縮、乾固して化合物
８の白色粉末（８０ｍｇ）を得た。 化合物８（Ｒ1＝プロピル基、Ｒ2,Ｒ4＝メチルカルバモ
イルオキシ基、Ｒ3＝２-メチル-２-プロペニル基、Ｒ5,
Ｒ6＝−Ｏ−）13 Ｃ ＮＭＲスペクトル : 75 MHz, 重クロロホルム中、
δppm; 205.0(Q), 173.6(Q), 169.4(Q), 157.2(Q), 15
6.2(Q), 140.2(Q), 114.7(CH2), 64.2(CH2), 62.8(C
H2), 60.4(Q), 52.8(CH), 50.6(CH), 49.3(CH2), 38.6
(CH2), 38.4(CH2), 27.6(CH3), 27.6(CH3), 21.6(CH3),
19.0(CH2), 13.7(CH3) 元素分析値：C20H32N4O8・1.5H2O として 計算値；C, 49.68; H, 7.30; N, 11.59 実測値；C, 49.74; H, 6.85; N, 11.41
【００８６】
【実施例９】実施例７で得られた化合物７Ａの粉末（１
０２ｍｇ）をアセトニトリル（２ｍｌ）に溶解し、エチ
ルアミン（０.０２７ｍｌ）を加えて室温で撹拌した。
反応開始より３０分後にメチルアミン（０.０２７ｍ
ｌ）を加えてさらに３０分間撹拌した。反応液を濃縮し
てアセトニトリルを除去した後、酢酸エチル（２０ｍ
ｌ）を加えて希釈し、水、０.０１Ｎ塩酸、２％炭酸水
素ナトリウム水、水、および飽和食塩水（各２０ｍｌ）
で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥、減圧
下濃縮乾固し、ジエチルエーテルと酢酸エチルで粉末化
して化合物９の白色粉末（６６ｍｇ）を得た。 化合物９（Ｒ1＝プロピル基、Ｒ2,Ｒ4＝エチルカルバモ
イルオキシ基、Ｒ3＝２-メチル-２-プロペニル基、Ｒ5,
Ｒ6＝−Ｏ−）13 Ｃ ＮＭＲスペクトル : 75 MHz, 重クロロホルム中、 δppm; 204.9(Q), 173.5(Q), 169.5(Q), 156.5(Q), 15
5.5(Q), 140.2(Q), 114.7(CH2), 64.0(CH2), 62.7(C
H2), 60.5(Q), 52.9(CH), 50.6(CH), 49.3(CH2), 38.6
(CH2), 38.4(CH2), 36.1(CH2), 36.1(CH2), 21.6(CH3),
19.0(CH2), 15.1(CH3), 15.1(CH3), 13.7(CH3） 元素分析値：C22H36N4O8 として 計算値；C, 54.53; H, 7.49; N, 11.56 実測値；C, 54.30; H, 7.53; N, 11.43
０２ｍｇ）をアセトニトリル（２ｍｌ）に溶解し、エチ
ルアミン（０.０２７ｍｌ）を加えて室温で撹拌した。
反応開始より３０分後にメチルアミン（０.０２７ｍ
ｌ）を加えてさらに３０分間撹拌した。反応液を濃縮し
てアセトニトリルを除去した後、酢酸エチル（２０ｍ
ｌ）を加えて希釈し、水、０.０１Ｎ塩酸、２％炭酸水
素ナトリウム水、水、および飽和食塩水（各２０ｍｌ）
で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥、減圧
下濃縮乾固し、ジエチルエーテルと酢酸エチルで粉末化
して化合物９の白色粉末（６６ｍｇ）を得た。 化合物９（Ｒ1＝プロピル基、Ｒ2,Ｒ4＝エチルカルバモ
イルオキシ基、Ｒ3＝２-メチル-２-プロペニル基、Ｒ5,
Ｒ6＝−Ｏ−）13 Ｃ ＮＭＲスペクトル : 75 MHz, 重クロロホルム中、 δppm; 204.9(Q), 173.5(Q), 169.5(Q), 156.5(Q), 15
5.5(Q), 140.2(Q), 114.7(CH2), 64.0(CH2), 62.7(C
H2), 60.5(Q), 52.9(CH), 50.6(CH), 49.3(CH2), 38.6
(CH2), 38.4(CH2), 36.1(CH2), 36.1(CH2), 21.6(CH3),
19.0(CH2), 15.1(CH3), 15.1(CH3), 13.7(CH3） 元素分析値：C22H36N4O8 として 計算値；C, 54.53; H, 7.49; N, 11.56 実測値；C, 54.30; H, 7.53; N, 11.43
【００８７】
【実施例１０】実施例７で得られた化合物７Ａの粉末
（１０３ｍｇ）をアセトニトリル（２ｍｌ）に溶解し、
ｎ-プロピルアミン（０.０３４ｍｌ）を加えて室温で撹
拌した。反応開始より３０分後および１時間後にｎ-プ
ロピルアミン（０.０３４ｍｌおよび０.０１７ｍｌ）を
加えてさらに４５分間撹拌した。反応液を濃縮してアセ
トニトリルを除去した後、酢酸エチル（２０ｍｌ）を加
えて希釈し、０.０１Ｎ塩酸、２％炭酸水素ナトリウム
水、水、および飽和食塩水（各２０ｍｌ）で洗浄した
後、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥、減圧下濃縮乾固
し、ジエチルエーテルとヘキサンで粉末化して化合物１
０の白色粉末（７６ｍｇ）を得た。化合物１０（Ｒ1＝
プロピル基、Ｒ2,Ｒ4＝ｎ-プロピルカルバモイルオキシ
基、Ｒ3＝２-メチル-２-プロペニル基、Ｒ5,Ｒ6＝−Ｏ
−）13 Ｃ ＮＭＲスペクトル : 75 MHz, 重クロロホルム中、 δppm; 204.9(Q), 173.5(Q), 169.5(Q), 156.7(Q), 15
5.6(Q), 140.2(Q), 114.7(CH2), 64.0(CH2), 62.6(C
H2), 60.5(Q), 52.9(CH), 50.6(CH), 49.3(CH2), 42.9
(CH2), 42.9(CH2), 38.7(CH2), 38.4(CH2), 23.1(CH2),
23.1(CH2), 21.6(CH3), 19.0(CH2), 13.7(CH3), 11.2
(CH3), 11.2(CH3) 元素分析値：C24H40N4O8・0.5H2O として 計算値；C, 55.26; H, 7.92; N, 10.74 実測値；C, 55.33; H, 7.72; N, 10.73
（１０３ｍｇ）をアセトニトリル（２ｍｌ）に溶解し、
ｎ-プロピルアミン（０.０３４ｍｌ）を加えて室温で撹
拌した。反応開始より３０分後および１時間後にｎ-プ
ロピルアミン（０.０３４ｍｌおよび０.０１７ｍｌ）を
加えてさらに４５分間撹拌した。反応液を濃縮してアセ
トニトリルを除去した後、酢酸エチル（２０ｍｌ）を加
えて希釈し、０.０１Ｎ塩酸、２％炭酸水素ナトリウム
水、水、および飽和食塩水（各２０ｍｌ）で洗浄した
後、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥、減圧下濃縮乾固
し、ジエチルエーテルとヘキサンで粉末化して化合物１
０の白色粉末（７６ｍｇ）を得た。化合物１０（Ｒ1＝
プロピル基、Ｒ2,Ｒ4＝ｎ-プロピルカルバモイルオキシ
基、Ｒ3＝２-メチル-２-プロペニル基、Ｒ5,Ｒ6＝−Ｏ
−）13 Ｃ ＮＭＲスペクトル : 75 MHz, 重クロロホルム中、 δppm; 204.9(Q), 173.5(Q), 169.5(Q), 156.7(Q), 15
5.6(Q), 140.2(Q), 114.7(CH2), 64.0(CH2), 62.6(C
H2), 60.5(Q), 52.9(CH), 50.6(CH), 49.3(CH2), 42.9
(CH2), 42.9(CH2), 38.7(CH2), 38.4(CH2), 23.1(CH2),
23.1(CH2), 21.6(CH3), 19.0(CH2), 13.7(CH3), 11.2
(CH3), 11.2(CH3) 元素分析値：C24H40N4O8・0.5H2O として 計算値；C, 55.26; H, 7.92; N, 10.74 実測値；C, 55.33; H, 7.72; N, 10.73
【００８８】
【実施例１１】実施例７で得られた化合物７Ａの粉末
（１０４ｍｇ）をアセトニトリル（２ｍｌ）に溶解し、
オクチルアミン（０.１３６ｍｌ）を加えて室温で撹拌
した。反応開始より１５分後にテトラヒドロフラン（２
ｍｌ）、３０分後および１時間後にオクチルアミン（各
０.１３６ｍｌ）を加えてさらに３０分間撹拌した。反
応液を濃縮してアセトニトリルを除去した後、酢酸エチ
ル（２０ｍｌ）を加えて希釈し、０.１Ｎ塩酸（２０ｍ
ｌ、２回）、２％炭酸水素ナトリウム水、水、および飽
和食塩水（各２０ｍｌ）で洗浄した後、無水硫酸ナトリ
ウムを用いて乾燥、減圧下濃縮乾固し、ジエチルエーテ
ルで粉末化して化合物１１の黄色粉末（８０ｍｇ）を得
た。 化合物１１（Ｒ1＝プロピル基、Ｒ2,Ｒ4＝オクチルカル
バモイルオキシ基、Ｒ3＝２-メチル-２-プロペニル基、
Ｒ5,Ｒ6＝−Ｏ−）13 Ｃ ＮＭＲスペクトル : 75 MHz, 重クロロホルム中、 δppm; 204.9(Q), 173.6(Q), 169.4(Q), 156.6(Q), 15
5.6(Q), 140.2(Q), 114.8(CH2), 64.0(CH2), 62.6(C
H2), 60.5(Q), 53.0(CH), 50.6(CH), 49.3(CH2), 41.3
(CH2), 41.3(CH2), 38.7(CH2), 38.4(CH2), 31.8(CH2),
31.8(CH2), 29.9(CH2), 29.9(CH2), 29.2(CH2), 29.2
(CH2), 29.2(CH2), 29.2(CH2), 26.7(CH2), 26.7(CH2),
22.6(CH2), 22.6(CH2), 21.6(CH3), 18.9(CH2), 14.1
(CH3), 14.1(CH3), 13.7(CH3) 元素分析値：C34H60N4O8・0.5 H2O として 計算値；C, 61.70; H, 9.29; N, 8.46 実測値；C, 61.69; H, 9.09; N, 8.44
（１０４ｍｇ）をアセトニトリル（２ｍｌ）に溶解し、
オクチルアミン（０.１３６ｍｌ）を加えて室温で撹拌
した。反応開始より１５分後にテトラヒドロフラン（２
ｍｌ）、３０分後および１時間後にオクチルアミン（各
０.１３６ｍｌ）を加えてさらに３０分間撹拌した。反
応液を濃縮してアセトニトリルを除去した後、酢酸エチ
ル（２０ｍｌ）を加えて希釈し、０.１Ｎ塩酸（２０ｍ
ｌ、２回）、２％炭酸水素ナトリウム水、水、および飽
和食塩水（各２０ｍｌ）で洗浄した後、無水硫酸ナトリ
ウムを用いて乾燥、減圧下濃縮乾固し、ジエチルエーテ
ルで粉末化して化合物１１の黄色粉末（８０ｍｇ）を得
た。 化合物１１（Ｒ1＝プロピル基、Ｒ2,Ｒ4＝オクチルカル
バモイルオキシ基、Ｒ3＝２-メチル-２-プロペニル基、
Ｒ5,Ｒ6＝−Ｏ−）13 Ｃ ＮＭＲスペクトル : 75 MHz, 重クロロホルム中、 δppm; 204.9(Q), 173.6(Q), 169.4(Q), 156.6(Q), 15
5.6(Q), 140.2(Q), 114.8(CH2), 64.0(CH2), 62.6(C
H2), 60.5(Q), 53.0(CH), 50.6(CH), 49.3(CH2), 41.3
(CH2), 41.3(CH2), 38.7(CH2), 38.4(CH2), 31.8(CH2),
31.8(CH2), 29.9(CH2), 29.9(CH2), 29.2(CH2), 29.2
(CH2), 29.2(CH2), 29.2(CH2), 26.7(CH2), 26.7(CH2),
22.6(CH2), 22.6(CH2), 21.6(CH3), 18.9(CH2), 14.1
(CH3), 14.1(CH3), 13.7(CH3) 元素分析値：C34H60N4O8・0.5 H2O として 計算値；C, 61.70; H, 9.29; N, 8.46 実測値；C, 61.69; H, 9.09; N, 8.44
【００８９】
【実施例１２】実施例７で得られた化合物７Ａの粉末
（１０１ｍｇ）をアセトニトリル（２ｍｌ）に溶解し、
ベンジルアミン（０.０８７ｍｌ）を加えて室温で撹拌
した。反応開始より１５分後にテトラヒドロフラン（２
ｍｌ）、１時間後および１時間２５分後にベンジルアミ
ン（各０.０８７ｍｌ）を加えてさらに３５分間撹拌し
た。反応液を濃縮してアセトニトリルを除去した後、酢
酸エチル（２０ｍｌ）を加えて希釈し、０.１Ｎ塩酸、
２％炭酸水素ナトリウム水、水、および飽和食塩水（各
２０ｍｌ）で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムを用いて
乾燥、減圧下濃縮乾固し、ジエチルエーテルで粉末化し
て化合物１２の白色粉末（９３ｍｇ）を得た。化合物１
２（Ｒ1＝プロピル基、Ｒ2,Ｒ4＝ベンジルカルバモイル
オキシ基、Ｒ3＝２-メチル-２-プロペニル基、Ｒ5,Ｒ6
＝−Ｏ−）1 Ｈ ＮＭＲスペクトル : 300 MHz, 重クロロホルム中、 δppm; 7.29 (10H, m), 6.92 (1H, brd), 6.57 (1H, br
d, J= 6.8 Hz), 5.44(1H, brt), 5.12 (1H, brt), 4.83
(1H, m), 4.81 (1H, brs), 4.74 (1H, brs),4.66 (2H,
m), 4.43 (1H, dd, J= 11.5, 6.6 Hz), 4.32 (4H, d,
J= 5.6 Hz),4.21 (1H, dd, J= 11.4, 5.1 Hz), 4.10 (1
H, d, J= 12.2 Hz), 3.32 (1H, d, J= 4.9 Hz), 3.04
(1H, d, J= 4.9 Hz), 2.53 (1H, dd, J= 14.4 Hz), 2.1
4 (2H,t, J= 7.3 Hz), 2.04 (1H, m), 1.72 (3H, s),
1.62 (2H, dq, J= 14.8, 7.3 Hz), 0.91 (3H, t, J= 7.
3 Hz). 元素分析値：C32H40N4O8 として 計算値；C, 63.14; H, 6.62; N, 9.20 実測値；C, 62.90; H, 6.62; N, 9.12
（１０１ｍｇ）をアセトニトリル（２ｍｌ）に溶解し、
ベンジルアミン（０.０８７ｍｌ）を加えて室温で撹拌
した。反応開始より１５分後にテトラヒドロフラン（２
ｍｌ）、１時間後および１時間２５分後にベンジルアミ
ン（各０.０８７ｍｌ）を加えてさらに３５分間撹拌し
た。反応液を濃縮してアセトニトリルを除去した後、酢
酸エチル（２０ｍｌ）を加えて希釈し、０.１Ｎ塩酸、
２％炭酸水素ナトリウム水、水、および飽和食塩水（各
２０ｍｌ）で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムを用いて
乾燥、減圧下濃縮乾固し、ジエチルエーテルで粉末化し
て化合物１２の白色粉末（９３ｍｇ）を得た。化合物１
２（Ｒ1＝プロピル基、Ｒ2,Ｒ4＝ベンジルカルバモイル
オキシ基、Ｒ3＝２-メチル-２-プロペニル基、Ｒ5,Ｒ6
＝−Ｏ−）1 Ｈ ＮＭＲスペクトル : 300 MHz, 重クロロホルム中、 δppm; 7.29 (10H, m), 6.92 (1H, brd), 6.57 (1H, br
d, J= 6.8 Hz), 5.44(1H, brt), 5.12 (1H, brt), 4.83
(1H, m), 4.81 (1H, brs), 4.74 (1H, brs),4.66 (2H,
m), 4.43 (1H, dd, J= 11.5, 6.6 Hz), 4.32 (4H, d,
J= 5.6 Hz),4.21 (1H, dd, J= 11.4, 5.1 Hz), 4.10 (1
H, d, J= 12.2 Hz), 3.32 (1H, d, J= 4.9 Hz), 3.04
(1H, d, J= 4.9 Hz), 2.53 (1H, dd, J= 14.4 Hz), 2.1
4 (2H,t, J= 7.3 Hz), 2.04 (1H, m), 1.72 (3H, s),
1.62 (2H, dq, J= 14.8, 7.3 Hz), 0.91 (3H, t, J= 7.
3 Hz). 元素分析値：C32H40N4O8 として 計算値；C, 63.14; H, 6.62; N, 9.20 実測値；C, 62.90; H, 6.62; N, 9.12
【００９０】
【実施例１３】実施例７で得られた化合物７Ａの粉末
（１０５ｍｇ）をアセトニトリル（２ｍｌ）に溶解し、
ジエチルアミン（０.０８６ｍｌ）を加えて室温で撹拌
した。反応開始より４０分後にジエチルアミン（０.０
８６ｍｌ）を加えてさらに３５分間撹拌した。反応液を
濃縮してアセトニトリルを除去した後、酢酸エチル（２
０ｍｌ）を加えて希釈し、０.０１Ｎ塩酸、０.０５Ｎ塩
酸、２％炭酸水素ナトリウム水、水、および飽和食塩水
（各２０ｍｌ）で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムを用
いて乾燥、減圧下濃縮乾固し、褐色油状物質（９８ｍ
ｇ）を得た。これをシリカゲル６０(Art. ７７３４、５
ｇ)のカラムクロマトグラフィ−に付し、アセトン：ヘ
キサン（７０：３０）の溶出画分を減圧下濃縮乾固し、
化合物１３の黄色油状物質（９０ｍｇ）を得た。 化合物１３（Ｒ1＝プロピル基、Ｒ2,Ｒ4＝ジエチルカル
バモイルオキシ基、Ｒ3＝２-メチル-２-プロペニル基、
Ｒ5,Ｒ6＝−Ｏ−）13 Ｃ ＮＭＲスペクトル : 75 MHz, 重クロロホルム
中、 δppm; 204.5(Q), 173.7(Q), 169.4(Q), 156.2(Q), 15
5.0(Q), 140.1(Q), 114.6(CH2), 64.3(CH2), 63.3(C
H2), 60.4(Q), 53.5(CH), 50.4(CH), 49.2(CH2), 42.1
(CH2), 42.1(CH2), 41.5(CH2), 41.5(CH2), 38.4(CH2),
38.4(CH2), 21.5(CH3), 19.0(CH2), 14.0(CH3), 14.0
(CH3), 13.7(CH3), 13.4(CH3), 13.4(CH3) 元素分析値：C26H44N4O8・0.5H2O として 計算値；C, 56.81; H, 8.25; N, 10.19 実測値；C, 56.74; H, 8.13; N, 9.99
（１０５ｍｇ）をアセトニトリル（２ｍｌ）に溶解し、
ジエチルアミン（０.０８６ｍｌ）を加えて室温で撹拌
した。反応開始より４０分後にジエチルアミン（０.０
８６ｍｌ）を加えてさらに３５分間撹拌した。反応液を
濃縮してアセトニトリルを除去した後、酢酸エチル（２
０ｍｌ）を加えて希釈し、０.０１Ｎ塩酸、０.０５Ｎ塩
酸、２％炭酸水素ナトリウム水、水、および飽和食塩水
（各２０ｍｌ）で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムを用
いて乾燥、減圧下濃縮乾固し、褐色油状物質（９８ｍ
ｇ）を得た。これをシリカゲル６０(Art. ７７３４、５
ｇ)のカラムクロマトグラフィ−に付し、アセトン：ヘ
キサン（７０：３０）の溶出画分を減圧下濃縮乾固し、
化合物１３の黄色油状物質（９０ｍｇ）を得た。 化合物１３（Ｒ1＝プロピル基、Ｒ2,Ｒ4＝ジエチルカル
バモイルオキシ基、Ｒ3＝２-メチル-２-プロペニル基、
Ｒ5,Ｒ6＝−Ｏ−）13 Ｃ ＮＭＲスペクトル : 75 MHz, 重クロロホルム
中、 δppm; 204.5(Q), 173.7(Q), 169.4(Q), 156.2(Q), 15
5.0(Q), 140.1(Q), 114.6(CH2), 64.3(CH2), 63.3(C
H2), 60.4(Q), 53.5(CH), 50.4(CH), 49.2(CH2), 42.1
(CH2), 42.1(CH2), 41.5(CH2), 41.5(CH2), 38.4(CH2),
38.4(CH2), 21.5(CH3), 19.0(CH2), 14.0(CH3), 14.0
(CH3), 13.7(CH3), 13.4(CH3), 13.4(CH3) 元素分析値：C26H44N4O8・0.5H2O として 計算値；C, 56.81; H, 8.25; N, 10.19 実測値；C, 56.74; H, 8.13; N, 9.99
【００９１】
【実施例１４】実施例７で得られた化合物７Ａの粉末
（１０１ｍｇ）をアセトニトリル（２ｍｌ）に溶解し、
ピペリジン（０.０７９ｍｌ）を加えて室温で撹拌し
た。反応開始より２分後にテトラヒドロフラン（２ｍ
ｌ）、３５分後にピペリジン（０.０４０ｍｌ）を加え
てさらに２５分間撹拌した。反応液を濃縮してアセトニ
トリルを除去した後、酢酸エチル（２０ｍｌ）を加えて
希釈し、０.０５Ｎ塩酸（２０ｍｌ、２回）、２％炭酸
水素ナトリウム水、水、および飽和食塩水（各２０ｍ
ｌ）で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥、
減圧下濃縮乾固し、化合物１４の黄色粉末（９７ｍｇ）
を得た。 化合物１４（Ｒ1＝プロピル基、Ｒ2,Ｒ4＝ピペリジノカ
ルボニルオキシ基、Ｒ3＝２-メチル-２-プロペニル基、
Ｒ5,Ｒ6＝−Ｏ−）13 Ｃ ＮＭＲスペクトル : 75 MHz, 重クロロホルム中、 δppm; 204.6(Q), 173.6(Q), 169.4(Q), 155.6(Q), 15
4.5(Q), 140.1(Q), 114.7(CH2), 64.5(CH2), 63.2(C
H2), 60.5(Q), 53.3(CH), 50.4(CH), 49.2(CH2), 45.0
(CH2), 45.0(CH2), 45.0(CH2), 45.0(CH2), 38.5(CH2),
38.5(CH2), 25.6(CH2), 25.6(CH2), 25.6(CH2), 25.6
(CH2), 24.3(CH2), 24.3(CH2), 21.6(CH3), 19.0(CH2),
13.7(CH3) 元素分析値：C28H44N4O8・0.5H2O として 計算値；C, 58.62; H, 7.91; N, 9.77 実測値；Ｃ， ５８．９５； Ｈ， ７．８３； Ｎ，
９．４８
（１０１ｍｇ）をアセトニトリル（２ｍｌ）に溶解し、
ピペリジン（０.０７９ｍｌ）を加えて室温で撹拌し
た。反応開始より２分後にテトラヒドロフラン（２ｍ
ｌ）、３５分後にピペリジン（０.０４０ｍｌ）を加え
てさらに２５分間撹拌した。反応液を濃縮してアセトニ
トリルを除去した後、酢酸エチル（２０ｍｌ）を加えて
希釈し、０.０５Ｎ塩酸（２０ｍｌ、２回）、２％炭酸
水素ナトリウム水、水、および飽和食塩水（各２０ｍ
ｌ）で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥、
減圧下濃縮乾固し、化合物１４の黄色粉末（９７ｍｇ）
を得た。 化合物１４（Ｒ1＝プロピル基、Ｒ2,Ｒ4＝ピペリジノカ
ルボニルオキシ基、Ｒ3＝２-メチル-２-プロペニル基、
Ｒ5,Ｒ6＝−Ｏ−）13 Ｃ ＮＭＲスペクトル : 75 MHz, 重クロロホルム中、 δppm; 204.6(Q), 173.6(Q), 169.4(Q), 155.6(Q), 15
4.5(Q), 140.1(Q), 114.7(CH2), 64.5(CH2), 63.2(C
H2), 60.5(Q), 53.3(CH), 50.4(CH), 49.2(CH2), 45.0
(CH2), 45.0(CH2), 45.0(CH2), 45.0(CH2), 38.5(CH2),
38.5(CH2), 25.6(CH2), 25.6(CH2), 25.6(CH2), 25.6
(CH2), 24.3(CH2), 24.3(CH2), 21.6(CH3), 19.0(CH2),
13.7(CH3) 元素分析値：C28H44N4O8・0.5H2O として 計算値；C, 58.62; H, 7.91; N, 9.77 実測値；Ｃ， ５８．９５； Ｈ， ７．８３； Ｎ，
９．４８
【００９２】
【実施例１５】実施例７で得られた化合物７Ａの粉末
（１００ｍｇ）をアセトニトリル（２ｍｌ）に溶解し、
ピロリジン（０．０８９ｍｌ）を加えて室温で３０分間
撹拌した。反応液を濃縮してアセトニトリルを除去した
後、酢酸エチル（２０ｍｌ）を加えて希釈し、０.０５
Ｎ塩酸（２０ｍｌ、２回）、２％炭酸水素ナトリウム
水、水、および飽和食塩水（各２０ｍｌ）で洗浄した
後、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥、減圧下濃縮乾固
し、化合物１５の黄色粉末（８１ｍｇ）を得た。化合物
１５（Ｒ1＝プロピル基、Ｒ2,Ｒ4＝ピロリジノカルボニ
ルオキシ基、Ｒ3＝２-メチル-２-プロペニル基、Ｒ5,Ｒ
6＝−Ｏ−）13 Ｃ ＮＭＲスペクトル : 75 MHz, 重クロロホルム中、 δppm; 204.6(Q), 173.6(Q), 169.4(Q), 155.2(Q), 15
4.0(Q), 140.2(Q), 114.7(CH2), 64.3(CH2), 63.0(C
H2), 60.5(Q), 53.4(CH), 50.5(CH), 49.2(CH2), 46.4
(CH2), 46.4(CH2), 45.9(CH2), 45.7(CH2), 38.6(CH2),
38.5(CH2), 25.7(CH2), 25.7(CH2), 24.9(CH2), 24.9
(CH2), 21.6(CH3), 19.0(CH2), 13.7(CH3) 元素分析値：C26H40N4O8・H2O として 計算値；C, 56.30; H, 7.63; N, 10.10 実測値；C, 56.31; H, 7.55; N, 9.87
（１００ｍｇ）をアセトニトリル（２ｍｌ）に溶解し、
ピロリジン（０．０８９ｍｌ）を加えて室温で３０分間
撹拌した。反応液を濃縮してアセトニトリルを除去した
後、酢酸エチル（２０ｍｌ）を加えて希釈し、０.０５
Ｎ塩酸（２０ｍｌ、２回）、２％炭酸水素ナトリウム
水、水、および飽和食塩水（各２０ｍｌ）で洗浄した
後、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥、減圧下濃縮乾固
し、化合物１５の黄色粉末（８１ｍｇ）を得た。化合物
１５（Ｒ1＝プロピル基、Ｒ2,Ｒ4＝ピロリジノカルボニ
ルオキシ基、Ｒ3＝２-メチル-２-プロペニル基、Ｒ5,Ｒ
6＝−Ｏ−）13 Ｃ ＮＭＲスペクトル : 75 MHz, 重クロロホルム中、 δppm; 204.6(Q), 173.6(Q), 169.4(Q), 155.2(Q), 15
4.0(Q), 140.2(Q), 114.7(CH2), 64.3(CH2), 63.0(C
H2), 60.5(Q), 53.4(CH), 50.5(CH), 49.2(CH2), 46.4
(CH2), 46.4(CH2), 45.9(CH2), 45.7(CH2), 38.6(CH2),
38.5(CH2), 25.7(CH2), 25.7(CH2), 24.9(CH2), 24.9
(CH2), 21.6(CH3), 19.0(CH2), 13.7(CH3) 元素分析値：C26H40N4O8・H2O として 計算値；C, 56.30; H, 7.63; N, 10.10 実測値；C, 56.31; H, 7.55; N, 9.87
【００９３】
【実施例１６】実施例７で得られた化合物７Ａの粉末
（１０１ｍｇ）をアセトニトリル（２ｍｌ）に溶解し、
モルホリン（０.０９５ｍｌ）を加えて室温で３０分間
撹拌した。反応液を濃縮してアセトニトリルを除去した
後、酢酸エチル（２０ｍｌ）を加えて希釈し、０.０５
Ｎ塩酸、２％炭酸水素ナトリウム水、水、および飽和食
塩水（各２０ｍｌ）で洗浄した後、無水硫酸ナトリウム
を用いて乾燥、減圧下濃縮乾固し、酢酸エチルおよびジ
エチルエーテルで粉末化して化合物１６の白色粉末（４
８ｍｇ）を得た。 化合物１６（Ｒ1＝プロピル基、Ｒ2,Ｒ4＝モルホリノカ
ルボニルオキシ基、Ｒ3＝２-メチル-２-プロペニル基、
Ｒ5,Ｒ6＝−Ｏ−）13 Ｃ ＮＭＲスペクトル : 75 MHz, 重クロロホルム中、 δppm; 204.6(Q), 173.5(Q), 169.3(Q), 155.5(Q), 15
4.4(Q), 140.0(Q), 114.9(CH2), 66.5(CH2), 66.5(C
H2), 66.5(CH2), 66.5(CH2), 64.9(CH2), 63.4(CH2), 6
0.4(Q), 52.9(CH), 50.4(CH), 49.3(CH2), 44.2(CH2),
44.2(CH2）, 44.2(CH2), 44.2(CH2), 38.5(CH2), 38.4
(CH2), 21.5(CH3), 19.0(CH2), 13.7(CH3) 元素分析値：C26H40N4O10・0.5 H2O として 計算値；C, 54.06; H, 7.15; N, 9.70 実測値；C, 54.09; H, 7.10; N, 9.67
（１０１ｍｇ）をアセトニトリル（２ｍｌ）に溶解し、
モルホリン（０.０９５ｍｌ）を加えて室温で３０分間
撹拌した。反応液を濃縮してアセトニトリルを除去した
後、酢酸エチル（２０ｍｌ）を加えて希釈し、０.０５
Ｎ塩酸、２％炭酸水素ナトリウム水、水、および飽和食
塩水（各２０ｍｌ）で洗浄した後、無水硫酸ナトリウム
を用いて乾燥、減圧下濃縮乾固し、酢酸エチルおよびジ
エチルエーテルで粉末化して化合物１６の白色粉末（４
８ｍｇ）を得た。 化合物１６（Ｒ1＝プロピル基、Ｒ2,Ｒ4＝モルホリノカ
ルボニルオキシ基、Ｒ3＝２-メチル-２-プロペニル基、
Ｒ5,Ｒ6＝−Ｏ−）13 Ｃ ＮＭＲスペクトル : 75 MHz, 重クロロホルム中、 δppm; 204.6(Q), 173.5(Q), 169.3(Q), 155.5(Q), 15
4.4(Q), 140.0(Q), 114.9(CH2), 66.5(CH2), 66.5(C
H2), 66.5(CH2), 66.5(CH2), 64.9(CH2), 63.4(CH2), 6
0.4(Q), 52.9(CH), 50.4(CH), 49.3(CH2), 44.2(CH2),
44.2(CH2）, 44.2(CH2), 44.2(CH2), 38.5(CH2), 38.4
(CH2), 21.5(CH3), 19.0(CH2), 13.7(CH3) 元素分析値：C26H40N4O10・0.5 H2O として 計算値；C, 54.06; H, 7.15; N, 9.70 実測値；C, 54.09; H, 7.10; N, 9.67
【００９４】
【実施例１７】実施例７で得られた化合物７Ａの粉末
（１００ｍｇ）をアセトニトリル（２ｍｌ）に溶解し、
Ｎ-メチルピペラジン（０.１２ｍｌ）を加えて室温で撹
拌した。反応開始より２時間２０分後にＮ-メチルピペ
ラジン（０.０４ｍｌ）を加えてさらに２０分間撹拌し
た。反応液を濃縮してアセトニトリルを除去した後、酢
酸エチル（２０ｍｌ）を加えて希釈し、飽和炭酸水素ナ
トリウム水（２０ｍｌ）、および飽和食塩水（３０ｍ
ｌ）で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥、
減圧下濃縮乾固し、化合物１７の黄色粉末（１１５ｍ
ｇ）を得た。これをＨＰ−２０(２０〜５０メッシュ、
１０ｍｌ)のカラムクロマトグラフィ−に付し、２０％
メタノール水、および１０ｍＭ塩酸／４０％メタノール
水の溶出画分を減圧下濃縮、凍結乾燥し、化合物１７Ａ
と化合物１７Ｂの約１：１の混合物（７８ｍｇ）を得
た。 化合物１７Ａ（Ｒ1＝プロピル基、Ｒ2,Ｒ4＝Ｎ-メチル
ピペラジノカルボニルオキシ基、Ｒ3＝２-メチル-２-プ
ロペニル基、Ｒ5,Ｒ6＝−Ｏ−） 化合物１７Ｂ（Ｒ1＝プロピル基、Ｒ2,Ｒ4＝Ｎ-メチル
ピペラジノカルボニルオキシ基、Ｒ3＝２-メチル-２-プ
ロペニル基、Ｒ5＝水酸基、Ｒ6＝クロロ基）13 Ｃ ＮＭＲスペクトル : 75 MHz, 重メタノール中、 δppm; 210.3(1/2C, Q), 206.7(1/2C, Q), 176.0(Q), 1
71.2(1/2C, Q), 170.7(1/2C, Q), 155.6(Q), 155.5(Q),
142.1(1/2C, Q), 141.6(1/2C, Q), 114.6(1/2C, CH2),
114.4(1/2C, CH2), 81.4(1/2C, Q), 68.6(1/2C, CH2),
66.3(CH2), 65.4(1/2C, CH2), 61.4(1/2C, Q), 54.2(C
H2), 54.2(CH2), 54.1(CH2), 54.0(CH2), 53.2(1/2C, C
H), 53.1(1/2C, CH), 52.4(CH), 50.3(1/2C, CH2), 48.
3(1/2C,CH2), 43.8(CH3), 43.8(CH3), 42.2(CH2), 44.2
(CH2), 42.2(CH2), 44.2(CH2),39.5(CH2), 38.7(1/2C,
CH2), 38.6(1/2C, CH2), 22.1(CH3), 20.2(1/2C, CH2),
20.2(1/2C, CH2), 14.0(CH3) ＨＰＬＣ保持時間：３.２分、および３.４分 (担体;YMC-Pack ODS-A A-312 120A 150X6.0mmI.D.,移動
相;0.01M リン酸緩衝液/30% アセトニトリル水、pH 6.
3, 流速;2 ml / min., 検出;Abs.at 214 nm)
（１００ｍｇ）をアセトニトリル（２ｍｌ）に溶解し、
Ｎ-メチルピペラジン（０.１２ｍｌ）を加えて室温で撹
拌した。反応開始より２時間２０分後にＮ-メチルピペ
ラジン（０.０４ｍｌ）を加えてさらに２０分間撹拌し
た。反応液を濃縮してアセトニトリルを除去した後、酢
酸エチル（２０ｍｌ）を加えて希釈し、飽和炭酸水素ナ
トリウム水（２０ｍｌ）、および飽和食塩水（３０ｍ
ｌ）で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥、
減圧下濃縮乾固し、化合物１７の黄色粉末（１１５ｍ
ｇ）を得た。これをＨＰ−２０(２０〜５０メッシュ、
１０ｍｌ)のカラムクロマトグラフィ−に付し、２０％
メタノール水、および１０ｍＭ塩酸／４０％メタノール
水の溶出画分を減圧下濃縮、凍結乾燥し、化合物１７Ａ
と化合物１７Ｂの約１：１の混合物（７８ｍｇ）を得
た。 化合物１７Ａ（Ｒ1＝プロピル基、Ｒ2,Ｒ4＝Ｎ-メチル
ピペラジノカルボニルオキシ基、Ｒ3＝２-メチル-２-プ
ロペニル基、Ｒ5,Ｒ6＝−Ｏ−） 化合物１７Ｂ（Ｒ1＝プロピル基、Ｒ2,Ｒ4＝Ｎ-メチル
ピペラジノカルボニルオキシ基、Ｒ3＝２-メチル-２-プ
ロペニル基、Ｒ5＝水酸基、Ｒ6＝クロロ基）13 Ｃ ＮＭＲスペクトル : 75 MHz, 重メタノール中、 δppm; 210.3(1/2C, Q), 206.7(1/2C, Q), 176.0(Q), 1
71.2(1/2C, Q), 170.7(1/2C, Q), 155.6(Q), 155.5(Q),
142.1(1/2C, Q), 141.6(1/2C, Q), 114.6(1/2C, CH2),
114.4(1/2C, CH2), 81.4(1/2C, Q), 68.6(1/2C, CH2),
66.3(CH2), 65.4(1/2C, CH2), 61.4(1/2C, Q), 54.2(C
H2), 54.2(CH2), 54.1(CH2), 54.0(CH2), 53.2(1/2C, C
H), 53.1(1/2C, CH), 52.4(CH), 50.3(1/2C, CH2), 48.
3(1/2C,CH2), 43.8(CH3), 43.8(CH3), 42.2(CH2), 44.2
(CH2), 42.2(CH2), 44.2(CH2),39.5(CH2), 38.7(1/2C,
CH2), 38.6(1/2C, CH2), 22.1(CH3), 20.2(1/2C, CH2),
20.2(1/2C, CH2), 14.0(CH3) ＨＰＬＣ保持時間：３.２分、および３.４分 (担体;YMC-Pack ODS-A A-312 120A 150X6.0mmI.D.,移動
相;0.01M リン酸緩衝液/30% アセトニトリル水、pH 6.
3, 流速;2 ml / min., 検出;Abs.at 214 nm)
【００９５】
【実施例１８】実施例１と同様にして得られた化合物１
の油状物（２６０ｍｇ、純度７６％）をジクロロメタン
（５ｍｌ）に溶解し、トリエチルアミン（０.４００ｍ
ｌ）および無水クロトン酸（０.２５７ｍｌ）を加えて
室温で撹拌した。反応開始より４０分後にトリエチルア
ミン（０.５６０ｍｌ）および無水クロトン酸（０.４２
８ｍｌ）、１時間１５分後にトリエチルアミン（０.４
００ｍｌ）および無水クロトン酸（０.２５７ｍｌ）を
加えてさらに１時間撹拌した。反応液を濃縮してジクロ
ロメタンを除去した後、酢酸エチル（５０ｍｌ）に溶解
し、０.１Ｎ塩酸で２回、２％炭酸水素ナトリウム水、
水、および飽和食塩水（各５０ｍｌ）で洗浄した後、無
水硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、減圧下濃縮、乾固し
て油状物質（９８４ｍｇ）を得た。これをシリカゲル６
０(２０ｇ)のカラムクロマトグラフィ−に付し、アセト
ン：ヘキサン（７０：３０）の溶出画分を減圧下濃縮乾
固し、油状物質（２０２ｍｇ）を得た。これを逆相系分
取 HPLC（担体；ODS、YMC-Pack、D-ODS-5、移動相；0.01M
リン酸緩衝液／45% アセトニトリル水、pH 6.3 )に付し
た。溶出容量 170〜250 ml の画分を集めて濃縮し、ア
セトニトリルを除去した後、酢酸エチルを加えて抽出し
た。有機層を水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムを用
いて乾燥し、減圧下濃縮乾固して化合物１８Ａと化合物
１８Ｂの約１：２、または２：１混合物（９１ｍｇ）を
得た。 化合物１８Ａ（Ｒ1＝プロピル基、Ｒ2＝２-ブテノイル
オキシ基、Ｒ3＝２-メチル-２-プロペニル基、Ｒ4＝３-
ブテノイルオキシ基、Ｒ5,Ｒ6＝−Ｏ−） 化合物１８Ｂ（Ｒ1＝プロピル基、Ｒ2＝３-ブテノイル
オキシ基、Ｒ3＝２-メチル-２-プロペニル基、Ｒ4＝２-
ブテノイルオキシ基、Ｒ5,Ｒ6＝−Ｏ−）1 Ｈ ＮＭＲスペクトル : 300 MHz, 重クロロホルム中、 δppm; 6.99 (1H, m), 6.69 (2/3H, brd, J= 6.9 Hz),
6.59 (1/3H, brd, J=7.0 Hz), 6.30 (2/3H, brd, J= 7.
3 Hz), 6.24 (1/3H, brd, J= 7.4 Hz), 5.85(2H, m),
5.17 (2H, m), 4.91 (1/3H, d, J= 12.5 Hz), 4.90 (2/
3H, d, J= 12.3 Hz), 4.87 (1H, brs), 4.79 (1H, br
s), 4.73 (1H, dd, J= 12.7, 6.3 Hz), 4.64(1H, m),
4.45 (2/3H, dd, J= 11.6, 6.4 Hz), 4.39 (1/3H, dd,
J= 11.4, 6.1 Hz), 4.27 (2/3H, dd, J= 11.6, 5.3 H
z), 4.22 (1/3H, dd, J= 11.4, 5.5 Hz), 4.11 (1/3H,
d, J= 12.4 Hz), 4.05 (2/3H, d, J= 12.3 Hz), 3.33
(1H, m), 3.13 (2/3H, dt, J= 6.9, 1.3 Hz), 3.09 (4/
3H, dt, J= 7.0, 1.3 Hz), 3.08(1H, m), 2.58 (1H,
m), 2.19 (2H, t, J= 7.7 Hz), 2.07 (1H, m), 1.90 (2
H,dd, J= 6.9, 1.6 Hz), 1.88 (1H, dd, J= 6.8, 1.7 H
z), 1.75 (3H, s), 1.65(2H, dq, J= 15.0, 7.5 Hz),
0.94 (2H, t, J= 7.4 Hz), 0.94 (1H, t, J= 7.4Hz). 元素分析値：C24H34N2O8・0.5H2O として 計算値；C, 59.12; H, 7.24; N, 5.75 実測値；C, 59.39; H, 7.22; N, 5.70
の油状物（２６０ｍｇ、純度７６％）をジクロロメタン
（５ｍｌ）に溶解し、トリエチルアミン（０.４００ｍ
ｌ）および無水クロトン酸（０.２５７ｍｌ）を加えて
室温で撹拌した。反応開始より４０分後にトリエチルア
ミン（０.５６０ｍｌ）および無水クロトン酸（０.４２
８ｍｌ）、１時間１５分後にトリエチルアミン（０.４
００ｍｌ）および無水クロトン酸（０.２５７ｍｌ）を
加えてさらに１時間撹拌した。反応液を濃縮してジクロ
ロメタンを除去した後、酢酸エチル（５０ｍｌ）に溶解
し、０.１Ｎ塩酸で２回、２％炭酸水素ナトリウム水、
水、および飽和食塩水（各５０ｍｌ）で洗浄した後、無
水硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、減圧下濃縮、乾固し
て油状物質（９８４ｍｇ）を得た。これをシリカゲル６
０(２０ｇ)のカラムクロマトグラフィ−に付し、アセト
ン：ヘキサン（７０：３０）の溶出画分を減圧下濃縮乾
固し、油状物質（２０２ｍｇ）を得た。これを逆相系分
取 HPLC（担体；ODS、YMC-Pack、D-ODS-5、移動相；0.01M
リン酸緩衝液／45% アセトニトリル水、pH 6.3 )に付し
た。溶出容量 170〜250 ml の画分を集めて濃縮し、ア
セトニトリルを除去した後、酢酸エチルを加えて抽出し
た。有機層を水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムを用
いて乾燥し、減圧下濃縮乾固して化合物１８Ａと化合物
１８Ｂの約１：２、または２：１混合物（９１ｍｇ）を
得た。 化合物１８Ａ（Ｒ1＝プロピル基、Ｒ2＝２-ブテノイル
オキシ基、Ｒ3＝２-メチル-２-プロペニル基、Ｒ4＝３-
ブテノイルオキシ基、Ｒ5,Ｒ6＝−Ｏ−） 化合物１８Ｂ（Ｒ1＝プロピル基、Ｒ2＝３-ブテノイル
オキシ基、Ｒ3＝２-メチル-２-プロペニル基、Ｒ4＝２-
ブテノイルオキシ基、Ｒ5,Ｒ6＝−Ｏ−）1 Ｈ ＮＭＲスペクトル : 300 MHz, 重クロロホルム中、 δppm; 6.99 (1H, m), 6.69 (2/3H, brd, J= 6.9 Hz),
6.59 (1/3H, brd, J=7.0 Hz), 6.30 (2/3H, brd, J= 7.
3 Hz), 6.24 (1/3H, brd, J= 7.4 Hz), 5.85(2H, m),
5.17 (2H, m), 4.91 (1/3H, d, J= 12.5 Hz), 4.90 (2/
3H, d, J= 12.3 Hz), 4.87 (1H, brs), 4.79 (1H, br
s), 4.73 (1H, dd, J= 12.7, 6.3 Hz), 4.64(1H, m),
4.45 (2/3H, dd, J= 11.6, 6.4 Hz), 4.39 (1/3H, dd,
J= 11.4, 6.1 Hz), 4.27 (2/3H, dd, J= 11.6, 5.3 H
z), 4.22 (1/3H, dd, J= 11.4, 5.5 Hz), 4.11 (1/3H,
d, J= 12.4 Hz), 4.05 (2/3H, d, J= 12.3 Hz), 3.33
(1H, m), 3.13 (2/3H, dt, J= 6.9, 1.3 Hz), 3.09 (4/
3H, dt, J= 7.0, 1.3 Hz), 3.08(1H, m), 2.58 (1H,
m), 2.19 (2H, t, J= 7.7 Hz), 2.07 (1H, m), 1.90 (2
H,dd, J= 6.9, 1.6 Hz), 1.88 (1H, dd, J= 6.8, 1.7 H
z), 1.75 (3H, s), 1.65(2H, dq, J= 15.0, 7.5 Hz),
0.94 (2H, t, J= 7.4 Hz), 0.94 (1H, t, J= 7.4Hz). 元素分析値：C24H34N2O8・0.5H2O として 計算値；C, 59.12; H, 7.24; N, 5.75 実測値；C, 59.39; H, 7.22; N, 5.70
【００９６】
【実施例１９】実施例１と同様にして得られた化合物１
の油状物（３３１ｍｇ、純度７６％）をアセトニトリル
（６.６ｍｌ）に溶解し、トリエチルアミン（０.６１２
ｍｌ）および無水コハク酸（２２１ｍｇ）を加えて室温
で撹拌した。反応開始より１時間後にトリエチルアミン
（０.４０８ｍｌ）および無水コハク酸（１４７ｍｇ）
を加えてさらに１時間３０分撹拌した。反応液を濃縮し
てアセトニトリルを除去した後、酢酸エチル（３０ｍ
ｌ）に溶解し、０.１Ｎ塩酸（３０ｍｌ）、および飽和
食塩水（４０ｍｌ）で洗浄した後、無水硫酸ナトリウム
を用いて乾燥し、減圧下濃縮、乾固して油状物質（６５
０ｍｇ）を得た。これを逆相系分取 HPLC（担体；ODS、Y
MC-Pack、SH-363-15、移動相；0.02M リン酸緩衝液／25%
アセトニトリル水、pH 3.0 )に付した。溶出容量 780〜
1080 ml の画分を集めて濃縮してアセトニトリルを除去
した後、酢酸エチルを加えて抽出し、有機層を飽和食塩
水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、
減圧下濃縮、乾固して化合物１９の白色粉末（３３７ｍ
ｇ）を得た。 化合物１９（Ｒ1＝プロピル基、Ｒ2,Ｒ4＝スクシニルオ
キシ基、Ｒ3＝２-メチル-２-プロペニル基、Ｒ5,Ｒ6＝
−Ｏ−）13 Ｃ ＮＭＲスペクトル : 75 MHz, 重メタノール中、 δppm; 206.3(Q), 176.0(Q), 175.8(Q), 175.6(Q), 17
3.7(Q), 173.3(Q), 171.1(Q), 141.7(Q), 114.5(CH2),
64.6(CH2), 63.9(CH2), 61.2(Q), 53.1(CH), 51.9(CH),
50.0(CH2), 38.8(CH2), 38.6(CH2), 29.9(CH2), 29.8
(CH2）, 29.7(CH2), 29.6(CH2), 22.1(CH3), 20.1(C
H2), 14.0(CH3) 元素分析値：C24H34N2O12 として 計算値；C, 53.13; H, 6.32; N, 5.16 実測値；C, 52.92; H, 6.28; N, 5.13
の油状物（３３１ｍｇ、純度７６％）をアセトニトリル
（６.６ｍｌ）に溶解し、トリエチルアミン（０.６１２
ｍｌ）および無水コハク酸（２２１ｍｇ）を加えて室温
で撹拌した。反応開始より１時間後にトリエチルアミン
（０.４０８ｍｌ）および無水コハク酸（１４７ｍｇ）
を加えてさらに１時間３０分撹拌した。反応液を濃縮し
てアセトニトリルを除去した後、酢酸エチル（３０ｍ
ｌ）に溶解し、０.１Ｎ塩酸（３０ｍｌ）、および飽和
食塩水（４０ｍｌ）で洗浄した後、無水硫酸ナトリウム
を用いて乾燥し、減圧下濃縮、乾固して油状物質（６５
０ｍｇ）を得た。これを逆相系分取 HPLC（担体；ODS、Y
MC-Pack、SH-363-15、移動相；0.02M リン酸緩衝液／25%
アセトニトリル水、pH 3.0 )に付した。溶出容量 780〜
1080 ml の画分を集めて濃縮してアセトニトリルを除去
した後、酢酸エチルを加えて抽出し、有機層を飽和食塩
水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、
減圧下濃縮、乾固して化合物１９の白色粉末（３３７ｍ
ｇ）を得た。 化合物１９（Ｒ1＝プロピル基、Ｒ2,Ｒ4＝スクシニルオ
キシ基、Ｒ3＝２-メチル-２-プロペニル基、Ｒ5,Ｒ6＝
−Ｏ−）13 Ｃ ＮＭＲスペクトル : 75 MHz, 重メタノール中、 δppm; 206.3(Q), 176.0(Q), 175.8(Q), 175.6(Q), 17
3.7(Q), 173.3(Q), 171.1(Q), 141.7(Q), 114.5(CH2),
64.6(CH2), 63.9(CH2), 61.2(Q), 53.1(CH), 51.9(CH),
50.0(CH2), 38.8(CH2), 38.6(CH2), 29.9(CH2), 29.8
(CH2）, 29.7(CH2), 29.6(CH2), 22.1(CH3), 20.1(C
H2), 14.0(CH3) 元素分析値：C24H34N2O12 として 計算値；C, 53.13; H, 6.32; N, 5.16 実測値；C, 52.92; H, 6.28; N, 5.13
【００９７】
【実施例２０】実施例１と同様にして得られた化合物１
の油状物（３１７ｍｇ、純度７６％）をテトラヒドロフ
ラン（１０ｍｌ）に溶解し、トリエチルアミン（０.２
９ｍｌ）および無水マレイン酸（１３９ｍｇ）を加えて
室温で１時間撹拌した。さらにトリエチルアミン（０.
０７ｍｌ）および無水マレイン酸（３０ｍｇ）を加えて
さらに１時間２０分撹拌した。反応液に酢酸エチル（２
０ｍｌ）および１０％塩化アンモニウム水（２０ｍｌ）
を加えて分配した。水層をｐＨ２.５に補正後、酢酸エ
チル（１２ｍｌ）で２回抽出した。抽出した有機層を合
わせて水および飽和食塩水（各２０ｍｌ）で洗浄した
後、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、減圧下濃縮乾
固して油状物質（４２１ｍｇ）を得た。これを逆相系分
取ＨＰＬＣ（担体；ODS、YMC-Pack、SH-363-15、移動相；
０.０２Ｍリン酸緩衝液／２１％アセトニトリル水、ｐ
Ｈ３.０）に付した。溶出容量 １.０７〜１.４３リット
ルの画分を集めて濃縮し、アセトニトリルを除去した
後、酢酸エチル（１５ｍｌ）で２回抽出した。有機層を
合わせて水で２回、および飽和食塩水（各２０ｍｌ）で
洗浄した後、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、減圧
下濃縮乾固して化合物２０の白色粉末（１７８ｍｇ）を
得た。 化合物２０（Ｒ1＝プロピル基、Ｒ2,Ｒ4＝マレイルオキ
シ基、Ｒ3＝２-メチル-２-プロペニル基、Ｒ5,Ｒ6＝−
Ｏ−）13 Ｃ ＮＭＲスペクトル : 75 MHz, 重メタノール中、 δppm; 206.2(Q), 176.2(Q), 171.2(Q), 168.5(Q), 16
8.3(Q), 166.9(Q), 166.4(Q), 141.8(Q), 132.6(CH), 1
31.7(CH), 130.7(CH), 129.4(CH), 114.6(CH2),65.0(CH
2）, 64.5(CH2), 61.1(Q), 53.3(CH), 51.9(CH), 50.1
(Q), 38.9(CH2),38.7(CH2), 22.1(CH3), 20.2(CH2), 1
4.0(CH3) 元素分析値：C24H30N2O12 として 計算値；C, 53.53; H, 5.62; N, 5.20 実測値；C, 53.23; H, 5.90; N, 5.20
の油状物（３１７ｍｇ、純度７６％）をテトラヒドロフ
ラン（１０ｍｌ）に溶解し、トリエチルアミン（０.２
９ｍｌ）および無水マレイン酸（１３９ｍｇ）を加えて
室温で１時間撹拌した。さらにトリエチルアミン（０.
０７ｍｌ）および無水マレイン酸（３０ｍｇ）を加えて
さらに１時間２０分撹拌した。反応液に酢酸エチル（２
０ｍｌ）および１０％塩化アンモニウム水（２０ｍｌ）
を加えて分配した。水層をｐＨ２.５に補正後、酢酸エ
チル（１２ｍｌ）で２回抽出した。抽出した有機層を合
わせて水および飽和食塩水（各２０ｍｌ）で洗浄した
後、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、減圧下濃縮乾
固して油状物質（４２１ｍｇ）を得た。これを逆相系分
取ＨＰＬＣ（担体；ODS、YMC-Pack、SH-363-15、移動相；
０.０２Ｍリン酸緩衝液／２１％アセトニトリル水、ｐ
Ｈ３.０）に付した。溶出容量 １.０７〜１.４３リット
ルの画分を集めて濃縮し、アセトニトリルを除去した
後、酢酸エチル（１５ｍｌ）で２回抽出した。有機層を
合わせて水で２回、および飽和食塩水（各２０ｍｌ）で
洗浄した後、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、減圧
下濃縮乾固して化合物２０の白色粉末（１７８ｍｇ）を
得た。 化合物２０（Ｒ1＝プロピル基、Ｒ2,Ｒ4＝マレイルオキ
シ基、Ｒ3＝２-メチル-２-プロペニル基、Ｒ5,Ｒ6＝−
Ｏ−）13 Ｃ ＮＭＲスペクトル : 75 MHz, 重メタノール中、 δppm; 206.2(Q), 176.2(Q), 171.2(Q), 168.5(Q), 16
8.3(Q), 166.9(Q), 166.4(Q), 141.8(Q), 132.6(CH), 1
31.7(CH), 130.7(CH), 129.4(CH), 114.6(CH2),65.0(CH
2）, 64.5(CH2), 61.1(Q), 53.3(CH), 51.9(CH), 50.1
(Q), 38.9(CH2),38.7(CH2), 22.1(CH3), 20.2(CH2), 1
4.0(CH3) 元素分析値：C24H30N2O12 として 計算値；C, 53.53; H, 5.62; N, 5.20 実測値；C, 53.23; H, 5.90; N, 5.20
【００９８】
【実施例２１】実施例１と同様にして得られた化合物１
の油状物（１.００ｇ、純度７６％）をメタノール（１
６.５ｍｌ）に溶解し、１０％塩酸／メタノール（１６.
５ｍｌ）を加えて６０℃で１時間撹拌した。反応液にイ
ソブタノール（２５０ｍｌ）を加えて濃縮してメタノー
ルを除去した後、水（５０ｍｌ、３回）で洗浄し、減圧
下濃縮乾固して油状物質（８５５ｍｇ）を得た。これを
逆相系分取 HPLC（担体；ODS、YMC-Pack、SH-363, I-15、
移動相；0.02M リン酸緩衝液／15% アセトニトリル水、
pH 3.0 )に付した。溶出容量 760〜1000 ml の画分を集
めて濃縮してアセトニトリルを除去した後、イソブタノ
ールを加えて抽出し、有機層を水で洗浄した後、減圧下
濃縮、乾固して化合物２１Ａ（１９０ｍｇ）を得た。化
合物２１Ａ（Ｒ1＝プロピル基、Ｒ2,Ｒ4,Ｒ5＝水酸基、
Ｒ3＝２-メチル-２-プロペニル基、Ｒ6＝クロロ基）13 Ｃ ＮＭＲスペクトル : 75 MHz, 重クロロホルム中、 δｐｐｍ； ２０９．５（Ｑ）， １７４．１（Ｑ），
１７１．０（Ｑ）， １４０．２（Ｑ）， １１４．
６（ＣＨ２）， ８２．９（Ｑ）， ６５．５（Ｃ
Ｈ２）， ６２．７（ＣＨ２）， ５４．０（ＣＨ），
５１．６（ＣＨ）， ４６．８（ＣＨ２）， ３８．
６（ＣＨ２）， ３８．３（ＣＨ２），２１．９（ＣＨ
３）， １９．０（ＣＨ２）， １３．７（ＣＨ３） 分子量： ｍ／ｚ ３７９ （ Ｍ＋Ｈ ）、417 ( M+
K )（ＳＩ−マススペクトルより） 得られた化合物２１Ａ（２ｍｇ）をピリジン（０.１６
ｍｌ）に溶解し、無水酢酸（０.０４ｍｌ）を加えて室
温で１時間静置した。反応液を濃縮してピリジンを除去
した後、酢酸エチル（１０ｍｌ）に溶解し、０.０５Ｎ
塩酸、２％炭酸水素ナトリウム水、水、および飽和食塩
水（各１０ｍｌ）で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムを
用いて乾燥し、減圧下濃縮、乾固して化合物２１Ｂ
（２.９ｍｇ）を得た。 化合物２１Ｂ（Ｒ1＝プロピル基、Ｒ2,Ｒ4＝アセトキシ
基、Ｒ3＝２-メチル-２-プロペニル基、Ｒ5＝水酸基、
Ｒ6＝クロロ基）1 Ｈ ＮＭＲスペクトル : 300 MHz, 重クロロホルム中、 δppm; 6.61 (1H, brd,J= 6.5 Hz), 6.23 (1H, brd,J=
7.7 Hz), 5.21 (1H,ddd, J= 10.6, 6.6, 3.9 Hz), 4.9
0 (1H, brs), 4.82 (1H, brs), 4.70 (1H, dd, J= 13.
0, 5.7 Hz), 4.46 (1H, d, J= 11.6 Hz), 4.39 (1H, d
d, J= 11.5, 6.1Hz), 4.23 (1H, d, J= 11.7 Hz), 4.20
(1H, dd, J= 11.6, 5.5 Hz), 4.14 (1H, brs), 3.91
(1H, d, J= 11.7 Hz), 3.68 (1H, d, J= 11.8 Hz), 2.6
3 (1H, dd), 2.20 (2H, t, J= 7.3 Hz), 2.16 (1H, dd,
J= 14.5, 10.8 Hz), 2.09 (3H, s), 2.07 (3H, s), 1.
76 (3H, s), 1.66 (2H, dq, J= 14.8, 7.4 Hz), 0.95.
(3H, t, J= 7.4 Hz)
の油状物（１.００ｇ、純度７６％）をメタノール（１
６.５ｍｌ）に溶解し、１０％塩酸／メタノール（１６.
５ｍｌ）を加えて６０℃で１時間撹拌した。反応液にイ
ソブタノール（２５０ｍｌ）を加えて濃縮してメタノー
ルを除去した後、水（５０ｍｌ、３回）で洗浄し、減圧
下濃縮乾固して油状物質（８５５ｍｇ）を得た。これを
逆相系分取 HPLC（担体；ODS、YMC-Pack、SH-363, I-15、
移動相；0.02M リン酸緩衝液／15% アセトニトリル水、
pH 3.0 )に付した。溶出容量 760〜1000 ml の画分を集
めて濃縮してアセトニトリルを除去した後、イソブタノ
ールを加えて抽出し、有機層を水で洗浄した後、減圧下
濃縮、乾固して化合物２１Ａ（１９０ｍｇ）を得た。化
合物２１Ａ（Ｒ1＝プロピル基、Ｒ2,Ｒ4,Ｒ5＝水酸基、
Ｒ3＝２-メチル-２-プロペニル基、Ｒ6＝クロロ基）13 Ｃ ＮＭＲスペクトル : 75 MHz, 重クロロホルム中、 δｐｐｍ； ２０９．５（Ｑ）， １７４．１（Ｑ），
１７１．０（Ｑ）， １４０．２（Ｑ）， １１４．
６（ＣＨ２）， ８２．９（Ｑ）， ６５．５（Ｃ
Ｈ２）， ６２．７（ＣＨ２）， ５４．０（ＣＨ），
５１．６（ＣＨ）， ４６．８（ＣＨ２）， ３８．
６（ＣＨ２）， ３８．３（ＣＨ２），２１．９（ＣＨ
３）， １９．０（ＣＨ２）， １３．７（ＣＨ３） 分子量： ｍ／ｚ ３７９ （ Ｍ＋Ｈ ）、417 ( M+
K )（ＳＩ−マススペクトルより） 得られた化合物２１Ａ（２ｍｇ）をピリジン（０.１６
ｍｌ）に溶解し、無水酢酸（０.０４ｍｌ）を加えて室
温で１時間静置した。反応液を濃縮してピリジンを除去
した後、酢酸エチル（１０ｍｌ）に溶解し、０.０５Ｎ
塩酸、２％炭酸水素ナトリウム水、水、および飽和食塩
水（各１０ｍｌ）で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムを
用いて乾燥し、減圧下濃縮、乾固して化合物２１Ｂ
（２.９ｍｇ）を得た。 化合物２１Ｂ（Ｒ1＝プロピル基、Ｒ2,Ｒ4＝アセトキシ
基、Ｒ3＝２-メチル-２-プロペニル基、Ｒ5＝水酸基、
Ｒ6＝クロロ基）1 Ｈ ＮＭＲスペクトル : 300 MHz, 重クロロホルム中、 δppm; 6.61 (1H, brd,J= 6.5 Hz), 6.23 (1H, brd,J=
7.7 Hz), 5.21 (1H,ddd, J= 10.6, 6.6, 3.9 Hz), 4.9
0 (1H, brs), 4.82 (1H, brs), 4.70 (1H, dd, J= 13.
0, 5.7 Hz), 4.46 (1H, d, J= 11.6 Hz), 4.39 (1H, d
d, J= 11.5, 6.1Hz), 4.23 (1H, d, J= 11.7 Hz), 4.20
(1H, dd, J= 11.6, 5.5 Hz), 4.14 (1H, brs), 3.91
(1H, d, J= 11.7 Hz), 3.68 (1H, d, J= 11.8 Hz), 2.6
3 (1H, dd), 2.20 (2H, t, J= 7.3 Hz), 2.16 (1H, dd,
J= 14.5, 10.8 Hz), 2.09 (3H, s), 2.07 (3H, s), 1.
76 (3H, s), 1.66 (2H, dq, J= 14.8, 7.4 Hz), 0.95.
(3H, t, J= 7.4 Hz)
【００９９】
【実施例２２】実施例１と同様にして得られた化合物１
の油状物（３３３ｍｇ、純度７０％）をエタノール（２
０ｍｌ）に溶解し、５％ パラジウム炭素（３ｇ）を加
え、水素気流下常圧で２時間撹拌した。反応液を濾過
し、減圧下濃縮、乾固して油状物質を得た。これをシリ
カゲル６０（５ｇ）のカラムクロマトグラフィ−に付
し、アセトン：ヘキサン（３０：７０から４０：６０）
の溶出画分を減圧下濃縮乾固し、化合物２２の無色油状
物質（２７６ｍｇ）を得た。 化合物２２（Ｒ1＝プロピル基、Ｒ2,Ｒ4＝水酸基、Ｒ3
＝２-メチルプロピル基、Ｒ5,Ｒ6＝−Ｏ−）1 Ｈ ＮＭＲスペクトル : 300 MHz, 重クロロホルム中、 δppm; 7.16 (1H, d, J= 6.9 Hz), 6.53 (1H, d, J= 7.
1 Hz), 4.53 (2H, m),4.21 (1H, dd, J= 12.6, 5.9 H
z), 4.03 (1H, m), 3.73 (1H, dd, J= 12.7, 6.5 Hz),
3.58 (2H, brs), 3.31 (1H, d, J= 5.0 Hz), 3.09 (1H,
d, J= 5.0 Hz),2.21 (2H, dt, J= 7.4, 1.7 Hz), 1.66
(3H, m), 1.31 (2H, m) 0.95 (3H, t,J= 7.3 Hz), 0.9
5 (3H, d, J= 6.3 Hz), 0.94 (3H, d, J= 6.2 Hz) 元素分析値：C16H28N2O6・0.5H2O として 計算値；C, 54.38; H, 8.27; N, 7.93 実測値；C, 54.27; H, 8.73; N, 7.51
の油状物（３３３ｍｇ、純度７０％）をエタノール（２
０ｍｌ）に溶解し、５％ パラジウム炭素（３ｇ）を加
え、水素気流下常圧で２時間撹拌した。反応液を濾過
し、減圧下濃縮、乾固して油状物質を得た。これをシリ
カゲル６０（５ｇ）のカラムクロマトグラフィ−に付
し、アセトン：ヘキサン（３０：７０から４０：６０）
の溶出画分を減圧下濃縮乾固し、化合物２２の無色油状
物質（２７６ｍｇ）を得た。 化合物２２（Ｒ1＝プロピル基、Ｒ2,Ｒ4＝水酸基、Ｒ3
＝２-メチルプロピル基、Ｒ5,Ｒ6＝−Ｏ−）1 Ｈ ＮＭＲスペクトル : 300 MHz, 重クロロホルム中、 δppm; 7.16 (1H, d, J= 6.9 Hz), 6.53 (1H, d, J= 7.
1 Hz), 4.53 (2H, m),4.21 (1H, dd, J= 12.6, 5.9 H
z), 4.03 (1H, m), 3.73 (1H, dd, J= 12.7, 6.5 Hz),
3.58 (2H, brs), 3.31 (1H, d, J= 5.0 Hz), 3.09 (1H,
d, J= 5.0 Hz),2.21 (2H, dt, J= 7.4, 1.7 Hz), 1.66
(3H, m), 1.31 (2H, m) 0.95 (3H, t,J= 7.3 Hz), 0.9
5 (3H, d, J= 6.3 Hz), 0.94 (3H, d, J= 6.2 Hz) 元素分析値：C16H28N2O6・0.5H2O として 計算値；C, 54.38; H, 8.27; N, 7.93 実測値；C, 54.27; H, 8.73; N, 7.51
【０１００】
【実施例２３】実施例１と同様にして得られた化合物１
の油状物（２ｇ、純度７０％）をクロロホルム（１００
ｍｌ）に溶解し、3,4-ジヒドロ-2H-ピラン（２.５ｍ
ｌ）およびp-トルエンスルホン酸一水和物（１３０ｍ
ｇ）、モレキュラシーブス４Ａ（１１ｇ）を加えて室温
で２４時間撹拌した。反応液を濾過し、減圧下濃縮乾固
して油状物質を得た。これをシリカゲル６０(５０ｇ)の
カラムクロマトグラフィ−に付し、アセトン：ヘキサン
（２０：８０）の溶出画分を減圧下濃縮乾固し、化合物
２３の無色油状物質（８９７ｍｇ）を得た。 化合物２３（Ｒ1＝プロピル基、Ｒ2,Ｒ4＝２-テトラヒ
ドロピラニルオキシ基、Ｒ3＝２-メチル-２-プロペニル
基、Ｒ5,Ｒ6＝−Ｏ−）1 Ｈ ＮＭＲスペクトル : 300 MHz, 重クロロホルム中、 δppm; 6.98 (1/2H, d, J= 6.4 Hz), 6.88 (1/2H, d,
J= 6.4 Hz), 6.51 (1/2H, d, J= 6.3 Hz), 6.34 (1/2H,
d, J= 6.3 Hz), 4.86 (1H, brs), 4.78 (1H,brs), 4.6
7 (3H, m), 4.56 (1H, dd, J= 11.3, 2.1 Hz), 3.96 (2
H, m), 3.81 (1H, d, J= 8.1 Hz), 3.71 (1H, dd, J= 1
1.5, 1.6 Hz), 3.53 (2H, m), 3.31 (1H, m), 3.09 (1/
2H, d, J= 5.0 Hz), 3.06 (1/2H, d, J=5.0 Hz), 2.66
(1H, d, J= 14.3 Hz), 2.02 (1H, m), 2.19 (2H, dt,
J= 7.4, 5.0 Hz), 1.76 (3H, brs), 1.66(8H, m), 1.56
(8H, m), 0.95 (3/2H, t, J= 7.4 Hz), 0.94 (3/2H,
t,J= 7.4 Hz) 元素分析値：C26H42N2O8 として 計算値；C, 61.16; H, 8.29; N, 5.49 実測値；C, 60.93; H, 8.30; N, 5.42
の油状物（２ｇ、純度７０％）をクロロホルム（１００
ｍｌ）に溶解し、3,4-ジヒドロ-2H-ピラン（２.５ｍ
ｌ）およびp-トルエンスルホン酸一水和物（１３０ｍ
ｇ）、モレキュラシーブス４Ａ（１１ｇ）を加えて室温
で２４時間撹拌した。反応液を濾過し、減圧下濃縮乾固
して油状物質を得た。これをシリカゲル６０(５０ｇ)の
カラムクロマトグラフィ−に付し、アセトン：ヘキサン
（２０：８０）の溶出画分を減圧下濃縮乾固し、化合物
２３の無色油状物質（８９７ｍｇ）を得た。 化合物２３（Ｒ1＝プロピル基、Ｒ2,Ｒ4＝２-テトラヒ
ドロピラニルオキシ基、Ｒ3＝２-メチル-２-プロペニル
基、Ｒ5,Ｒ6＝−Ｏ−）1 Ｈ ＮＭＲスペクトル : 300 MHz, 重クロロホルム中、 δppm; 6.98 (1/2H, d, J= 6.4 Hz), 6.88 (1/2H, d,
J= 6.4 Hz), 6.51 (1/2H, d, J= 6.3 Hz), 6.34 (1/2H,
d, J= 6.3 Hz), 4.86 (1H, brs), 4.78 (1H,brs), 4.6
7 (3H, m), 4.56 (1H, dd, J= 11.3, 2.1 Hz), 3.96 (2
H, m), 3.81 (1H, d, J= 8.1 Hz), 3.71 (1H, dd, J= 1
1.5, 1.6 Hz), 3.53 (2H, m), 3.31 (1H, m), 3.09 (1/
2H, d, J= 5.0 Hz), 3.06 (1/2H, d, J=5.0 Hz), 2.66
(1H, d, J= 14.3 Hz), 2.02 (1H, m), 2.19 (2H, dt,
J= 7.4, 5.0 Hz), 1.76 (3H, brs), 1.66(8H, m), 1.56
(8H, m), 0.95 (3/2H, t, J= 7.4 Hz), 0.94 (3/2H,
t,J= 7.4 Hz) 元素分析値：C26H42N2O8 として 計算値；C, 61.16; H, 8.29; N, 5.49 実測値；C, 60.93; H, 8.30; N, 5.42
【０１０１】
【実施例２４】実施例１と同様にして得られた化合物１
の油状物（４７ｍｇ、純度７０％）をクロロホルム（３
ｍｌ）に溶解し、チオフェノール（１７ｍｇ）およびふ
っ化テトラブチルアンモニウム（１Ｍテトラヒドロフラ
ン溶液、１６０μｌ）を加えて室温で２０時間撹拌し
た。反応液を水で２回、および飽和食塩水で洗浄した
後、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、減圧下濃縮、
乾固して油状物質（５４ｍｇ）を得た。これをシリカゲ
ル６０（キーゼルゲル６０、Art. ５７１７、２００×
２００×２ ｍｍ）の薄層クロマトグラフィ−に付し、
アセトン：ヘキサン（５０：５０）で展開した。蛍光を
持つ画分をかきとった後、メタノールで溶出し濾過した
後、減圧下濃縮乾固し、化合物２４の黄色油状物質（４
０ｍｇ）を得た。 化合物２４（Ｒ1＝プロピル基、Ｒ2,Ｒ4,Ｒ5＝水酸基、
Ｒ3＝２-メチル-２-プロペニル基、Ｒ6＝フェニルチオ
基）1 Ｈ ＮＭＲスペクトル : 300 MHz, 重クロロホルム中、 δppm; 7.39 (2H, d, J= 7.1 Hz), 7.27 (1H, dd, J=
7.3, 6.9 Hz), 7.26 (1H, dd, J= 7.3, 7.2 Hz), 7.21
(1H, dd, J= 7.0, 6.9 Hz), 7.12 (1H, d, J= 9.1 Hz),
6.71 (1/2H, d, J= 6.6 Hz), 6.59 (1/2H, d, J= 6.6
Hz), 5.15 (1H,brs), 4.76 (1/2H, s), 4.72 (1/2H,
s,), 4.63 (1/2H, s), 4.58 (1/2H, s), 4.50 (1H, m),
4.26 (1H, d, J= 16.9 Hz), 4.07 (1H, d, J= 16.9 H
z), 3.91 (1H, dt, J= 11.9, 3.5 Hz), 3.69 (2H, m),
3.39 (1/2H, d, J= 2.1 Hz), 3.34 (1/2H, d, J= 2.1 H
z), 2.24 (2H, m), 2.19 (2H, dt, J= 7.7, 1.4 Hz),
1.62 (2H, tq, J= 7.6, 5.0 Hz), 1.59 (3H, s), 0.93
(3H, t, J= 7.4 Hz) 元素分析値：C22H32N2O6S・1.5 H2O として 計算値；C, 56.60; H, 7.30; N, 5.87 実測値；Ｃ， ５７．００； Ｈ， ７．６１； Ｎ，
６．０４
の油状物（４７ｍｇ、純度７０％）をクロロホルム（３
ｍｌ）に溶解し、チオフェノール（１７ｍｇ）およびふ
っ化テトラブチルアンモニウム（１Ｍテトラヒドロフラ
ン溶液、１６０μｌ）を加えて室温で２０時間撹拌し
た。反応液を水で２回、および飽和食塩水で洗浄した
後、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、減圧下濃縮、
乾固して油状物質（５４ｍｇ）を得た。これをシリカゲ
ル６０（キーゼルゲル６０、Art. ５７１７、２００×
２００×２ ｍｍ）の薄層クロマトグラフィ−に付し、
アセトン：ヘキサン（５０：５０）で展開した。蛍光を
持つ画分をかきとった後、メタノールで溶出し濾過した
後、減圧下濃縮乾固し、化合物２４の黄色油状物質（４
０ｍｇ）を得た。 化合物２４（Ｒ1＝プロピル基、Ｒ2,Ｒ4,Ｒ5＝水酸基、
Ｒ3＝２-メチル-２-プロペニル基、Ｒ6＝フェニルチオ
基）1 Ｈ ＮＭＲスペクトル : 300 MHz, 重クロロホルム中、 δppm; 7.39 (2H, d, J= 7.1 Hz), 7.27 (1H, dd, J=
7.3, 6.9 Hz), 7.26 (1H, dd, J= 7.3, 7.2 Hz), 7.21
(1H, dd, J= 7.0, 6.9 Hz), 7.12 (1H, d, J= 9.1 Hz),
6.71 (1/2H, d, J= 6.6 Hz), 6.59 (1/2H, d, J= 6.6
Hz), 5.15 (1H,brs), 4.76 (1/2H, s), 4.72 (1/2H,
s,), 4.63 (1/2H, s), 4.58 (1/2H, s), 4.50 (1H, m),
4.26 (1H, d, J= 16.9 Hz), 4.07 (1H, d, J= 16.9 H
z), 3.91 (1H, dt, J= 11.9, 3.5 Hz), 3.69 (2H, m),
3.39 (1/2H, d, J= 2.1 Hz), 3.34 (1/2H, d, J= 2.1 H
z), 2.24 (2H, m), 2.19 (2H, dt, J= 7.7, 1.4 Hz),
1.62 (2H, tq, J= 7.6, 5.0 Hz), 1.59 (3H, s), 0.93
(3H, t, J= 7.4 Hz) 元素分析値：C22H32N2O6S・1.5 H2O として 計算値；C, 56.60; H, 7.30; N, 5.87 実測値；Ｃ， ５７．００； Ｈ， ７．６１； Ｎ，
６．０４
【０１０２】
【実施例２５】オクチルメルカプタン（２６５ｍｇ）お
よびふっ化テトラブチルアンモニウム（１Ｍテトラヒド
ロフラン溶液、８２．４μｌ）をアセトニトリル（１０
ｍｌ）に溶解し、実施例１と同様にして得られた化合物
１の油状物（５６４ｍｇ、純度７０％）のアセトニトリ
ル（３０ｍｌ）溶液を加えて６０℃で４０時間撹拌し
た。反応液に酢酸エチル（３０ｍｌ）を加えて希釈し、
有機層を水で１回、０.０５Ｎ塩酸で１回、２％炭酸水
素ナトリウム水で１回、水、および飽和食塩水で洗浄し
た後、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、減圧下濃
縮、乾固して油状物質（５５７ｍｇ）を得た。これをシ
リカゲル６０（２５ｇ）のカラムクロマトグラフィ−に
付し、クロロホルム：メタノール（９８：２）の溶出画
分を減圧下濃縮乾固し、化合物２５の黄色油状物質（２
５１ｍｇ）を得た。 化合物２５（Ｒ1＝プロピル基、Ｒ2,Ｒ4,Ｒ5＝水酸基、
Ｒ3＝２-メチル-２-プロペニル基、Ｒ6＝ｎ-オクチルチ
オ基）1 Ｈ ＮＭＲスペクトル : 300 MHz, 重クロロホルム中、 δppm; 7.24 (1H, d, J= 5.5 Hz), 6.71 (1H, d, J= 7.
0 Hz), 5.00 (1H, m),4.91 (1H, s), 4.85 (1H, s), 4.
46 (1H, dq, J= 3.5, 3.4 Hz), 4.02 (1H, dd, J=11.5,
2.9 Hz), 3.76 (1H, d, J=11.6 Hz), 3.54 (3H, m),
2.90 (1H, d, J= 13.5 Hz), 2.64 (1H, d, J= 13.5 H
z), 2.56 (2H, t, J=7.3 Hz), 2.23 (2H,t, J= 7.3 H
z), 2.06 (1H, dd, J= 14.2, 11.2 Hz), 1.77 (3H, s),
1.67 (2H,dq, J= 14.8, 7.4 Hz), 1.54 (2H, tt, J= 1
1.0, 7.4 Hz), 1.25 (10H, brs), 0.95 (3H, t, J= 7.5
Hz), 0.86 (3H, t, J= 7.0 Hz). 元素分析値：C24H44N2O6S・0.5H2O として 計算値；C, 57.92; H, 9.11; N, 5.62 実測値；C, 57.54; H, 8.90; N, 5.36
よびふっ化テトラブチルアンモニウム（１Ｍテトラヒド
ロフラン溶液、８２．４μｌ）をアセトニトリル（１０
ｍｌ）に溶解し、実施例１と同様にして得られた化合物
１の油状物（５６４ｍｇ、純度７０％）のアセトニトリ
ル（３０ｍｌ）溶液を加えて６０℃で４０時間撹拌し
た。反応液に酢酸エチル（３０ｍｌ）を加えて希釈し、
有機層を水で１回、０.０５Ｎ塩酸で１回、２％炭酸水
素ナトリウム水で１回、水、および飽和食塩水で洗浄し
た後、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、減圧下濃
縮、乾固して油状物質（５５７ｍｇ）を得た。これをシ
リカゲル６０（２５ｇ）のカラムクロマトグラフィ−に
付し、クロロホルム：メタノール（９８：２）の溶出画
分を減圧下濃縮乾固し、化合物２５の黄色油状物質（２
５１ｍｇ）を得た。 化合物２５（Ｒ1＝プロピル基、Ｒ2,Ｒ4,Ｒ5＝水酸基、
Ｒ3＝２-メチル-２-プロペニル基、Ｒ6＝ｎ-オクチルチ
オ基）1 Ｈ ＮＭＲスペクトル : 300 MHz, 重クロロホルム中、 δppm; 7.24 (1H, d, J= 5.5 Hz), 6.71 (1H, d, J= 7.
0 Hz), 5.00 (1H, m),4.91 (1H, s), 4.85 (1H, s), 4.
46 (1H, dq, J= 3.5, 3.4 Hz), 4.02 (1H, dd, J=11.5,
2.9 Hz), 3.76 (1H, d, J=11.6 Hz), 3.54 (3H, m),
2.90 (1H, d, J= 13.5 Hz), 2.64 (1H, d, J= 13.5 H
z), 2.56 (2H, t, J=7.3 Hz), 2.23 (2H,t, J= 7.3 H
z), 2.06 (1H, dd, J= 14.2, 11.2 Hz), 1.77 (3H, s),
1.67 (2H,dq, J= 14.8, 7.4 Hz), 1.54 (2H, tt, J= 1
1.0, 7.4 Hz), 1.25 (10H, brs), 0.95 (3H, t, J= 7.5
Hz), 0.86 (3H, t, J= 7.0 Hz). 元素分析値：C24H44N2O6S・0.5H2O として 計算値；C, 57.92; H, 9.11; N, 5.62 実測値；C, 57.54; H, 8.90; N, 5.36
【０１０３】
【製剤例１】下記に示す処方の全成分を均一に混和し、
ゼラチンカプセルに充填し、カプセル１個当たり１０ｍ
ｇの化合物３Ａを含有するカプセル剤を製造する。 化合物３Ａ １０ｍｇ 乳糖 １００ｍｇ コーンスターチ ４０ｍｇ ステアリン酸マグネシウム １０ｍｇ １カプセル １６０ｍｇ
ゼラチンカプセルに充填し、カプセル１個当たり１０ｍ
ｇの化合物３Ａを含有するカプセル剤を製造する。 化合物３Ａ １０ｍｇ 乳糖 １００ｍｇ コーンスターチ ４０ｍｇ ステアリン酸マグネシウム １０ｍｇ １カプセル １６０ｍｇ
【０１０４】
【製剤例２】化合物３Ａとステアリン酸マグネシウムを
可溶性デンプンの水溶液で顆粒化し、乾燥後、乳糖及び
コーンスターチと混和し、混合物を圧縮成型し、錠剤１
個当たり１０ｍｇの化合物３Ａを含有する錠剤を製造す
る。 化合物３Ａ １０ｍｇ 乳糖 ６５ｍｇ コーンスターチ ３０ｍｇ 可溶性デンプン ３５ｍｇ ステアリン酸マグネシウム ２０ｍｇ １錠 １６０ｍｇ
可溶性デンプンの水溶液で顆粒化し、乾燥後、乳糖及び
コーンスターチと混和し、混合物を圧縮成型し、錠剤１
個当たり１０ｍｇの化合物３Ａを含有する錠剤を製造す
る。 化合物３Ａ １０ｍｇ 乳糖 ６５ｍｇ コーンスターチ ３０ｍｇ 可溶性デンプン ３５ｍｇ ステアリン酸マグネシウム ２０ｍｇ １錠 １６０ｍｇ
【０１０５】
【製剤例３】化合物３Ａを３０％（ｗ／ｖ）ポリエチレ
ングリコール４００を含む生理食塩水に溶解して化合物
３Ａの０.０５％溶液を調製し、滅菌濾過後バイアルに
３０ｍｌずつ分注し、バイアル１個当たり１５ｍｇの化
合物３Ａを含有する注射剤を製造する。
ングリコール４００を含む生理食塩水に溶解して化合物
３Ａの０.０５％溶液を調製し、滅菌濾過後バイアルに
３０ｍｌずつ分注し、バイアル１個当たり１５ｍｇの化
合物３Ａを含有する注射剤を製造する。
【０１０６】
【製剤例４】化合物３Ａとカルボキシメチルセルロース
ナトリウムを乳鉢中で均一に混和し、サッカリンナトリ
ウムを精製水に溶かした液を少しずつ加えてよくかき混
ぜる。１０％安息香酸ナトリウム水溶液１ｍｌを加え、
精製水で全量を１００ｍｌとし、１００ｍｌあたり１０
ｍｇの化合物３Ａを含有する懸濁剤を製造する。 化合物３Ａ ０．０１ｇ カルボキシメチルセルロースナトリウム ２．０ｇ サッカリンナトリウム ０．０４ｇ 安息香酸ナトリウム ０．１ｇ 全量 １００ｍｌ
ナトリウムを乳鉢中で均一に混和し、サッカリンナトリ
ウムを精製水に溶かした液を少しずつ加えてよくかき混
ぜる。１０％安息香酸ナトリウム水溶液１ｍｌを加え、
精製水で全量を１００ｍｌとし、１００ｍｌあたり１０
ｍｇの化合物３Ａを含有する懸濁剤を製造する。 化合物３Ａ ０．０１ｇ カルボキシメチルセルロースナトリウム ２．０ｇ サッカリンナトリウム ０．０４ｇ 安息香酸ナトリウム ０．１ｇ 全量 １００ｍｌ
【０１０７】
【試験例１】ヒト単球由来ＴＨＰ−１細胞におけるＩＬ
−１産生抑制活性の測定 ヒト単球由来細胞株、ＴＨＰ−１〔インターナショナル
・ジャーナル・キャンサー（International Journal Canc
er）第２６巻、１７１〜１７６頁（１９８０）〕を１０
％ＦＣＳ（ウシ胎仔血清）を含むＲＰＭＩ−１６４０培
地で培養した。５×１０5／ｍｌとなるようにＴＨＰ−
１細胞を播種し、リポ多糖（以下ＬＰＳと略す、終濃度
１０μｇ／ｍｌ）を加え、ＩＬ−１産生を刺激すると
同時に被検化合物を加え、８時間、３７℃で５％ＣＯ2
存在下で培養した。Endres らの方法〔クリニカル・イム
ノロジー・アンド・イムノパソロジー（Clinical Immunol
ogyand Immunopathology）第４９巻、４２４〜４３８頁
（１９８８）〕によって、ＩＬ−１を抽出しＩＬ−１α
およびＩＬ−１βの産生量を市販のＥＩＡキット（ＣＡ
ＹＭＡＮ社、米国）を用いて求めた。〔表６〕に示すよ
うに、これらの化合物はＩＬ−１αおよびＩＬ−１βの
産生を抑制した。
−１産生抑制活性の測定 ヒト単球由来細胞株、ＴＨＰ−１〔インターナショナル
・ジャーナル・キャンサー（International Journal Canc
er）第２６巻、１７１〜１７６頁（１９８０）〕を１０
％ＦＣＳ（ウシ胎仔血清）を含むＲＰＭＩ−１６４０培
地で培養した。５×１０5／ｍｌとなるようにＴＨＰ−
１細胞を播種し、リポ多糖（以下ＬＰＳと略す、終濃度
１０μｇ／ｍｌ）を加え、ＩＬ−１産生を刺激すると
同時に被検化合物を加え、８時間、３７℃で５％ＣＯ2
存在下で培養した。Endres らの方法〔クリニカル・イム
ノロジー・アンド・イムノパソロジー（Clinical Immunol
ogyand Immunopathology）第４９巻、４２４〜４３８頁
（１９８８）〕によって、ＩＬ−１を抽出しＩＬ−１α
およびＩＬ−１βの産生量を市販のＥＩＡキット（ＣＡ
ＹＭＡＮ社、米国）を用いて求めた。〔表６〕に示すよ
うに、これらの化合物はＩＬ−１αおよびＩＬ−１βの
産生を抑制した。
【表６】
【０１０８】
【試験例２】ＴＨＰ−１細胞に対するＩＬ−１転写の抑
制活性の測定 ＴＨＰ−１細胞にＬＰＳ（終濃度 １００μｇ／ｍｌ）
を添加すると同時に化合物１を終濃度が２μｇ／ｍｌと
なるように添加した。また、薬剤無処理および溶媒に用
いたメタノールを添加したものをコントロールとして用
いた。３時間培養後の細胞を生理食塩水で２度洗浄し、
ＲＮＡ調製に用いた。ＲＮＡの抽出はＩｓｏｇｅｎ（ニ
ッポンジーン社）を用いた。得られた全ＲＮＡ（１μ
ｇ）とＲＮＡ−ＰＣＲキット（宝酒造社）を用いて、逆
転写反応及びＰＣＲを行った。なお、ＰＣＲに用いたＩ
Ｌ−１α、ＩＬ−１β及びβ−アクチンの特異的プライ
マーはＣｌｏｎｔｅｃｈ社（米国）から購入した。ＰＣ
Ｒによって得られたＤＮＡをアガロース電気泳動後、写
真撮影を行い、デンシトメーターで解析を行った。化合
物１のＩＬ−１α及びＩＬ−１βの転写抑制はβ−アク
チンｍＲＮＡを内部標準として補正した。〔表７〕に示
すように、これらの化合物は転写レベルでＩＬ−１α及
びβの産生を抑制していることが明らかになった。
制活性の測定 ＴＨＰ−１細胞にＬＰＳ（終濃度 １００μｇ／ｍｌ）
を添加すると同時に化合物１を終濃度が２μｇ／ｍｌと
なるように添加した。また、薬剤無処理および溶媒に用
いたメタノールを添加したものをコントロールとして用
いた。３時間培養後の細胞を生理食塩水で２度洗浄し、
ＲＮＡ調製に用いた。ＲＮＡの抽出はＩｓｏｇｅｎ（ニ
ッポンジーン社）を用いた。得られた全ＲＮＡ（１μ
ｇ）とＲＮＡ−ＰＣＲキット（宝酒造社）を用いて、逆
転写反応及びＰＣＲを行った。なお、ＰＣＲに用いたＩ
Ｌ−１α、ＩＬ−１β及びβ−アクチンの特異的プライ
マーはＣｌｏｎｔｅｃｈ社（米国）から購入した。ＰＣ
Ｒによって得られたＤＮＡをアガロース電気泳動後、写
真撮影を行い、デンシトメーターで解析を行った。化合
物１のＩＬ−１α及びＩＬ−１βの転写抑制はβ−アク
チンｍＲＮＡを内部標準として補正した。〔表７〕に示
すように、これらの化合物は転写レベルでＩＬ−１α及
びβの産生を抑制していることが明らかになった。
【表７】
【０１０９】
【試験例３】ラットアジュバント関節炎に対する抑制効
果 次に、化合物３Ａのラット・アジュバント関節炎抑制作
用について示す。測定法：２５０μｇの人型結核菌（My
cobacterium tuberculosis；ディフコ社製、米国）を
０.０５ｍｌのパラフィンオイルに懸濁し、これをＬｅ
ｗｉｓラット（７週齢、雄）の右後肢皮下に投与して感
作した。このラットに化合物３Ａを感作日（day 0）よ
り１３日間（day 13）、一日一回経口投与した。感作日
と１４日後（day 14）にアジュバント非注射足の容積を
測定し、両日の足容積の差を足浮腫容積とした。また、
１４日後に左後肢、左右前肢、尾および耳の炎症症状を
各々０−４、０−３、０−２および０−１に点数化し、
合計点［＝左後肢＋（右前肢＋左前肢）／２＋尾＋耳］
を炎症スコアとした。なお、一群にはそれぞれ６匹のラ
ットを用いた。〔表８〕に示すように化合物３Ａ（１ｍ
ｇ／ｋｇ）の１日１回経口投与によりラットアジュバン
ト関節炎が４２％抑制された。
果 次に、化合物３Ａのラット・アジュバント関節炎抑制作
用について示す。測定法：２５０μｇの人型結核菌（My
cobacterium tuberculosis；ディフコ社製、米国）を
０.０５ｍｌのパラフィンオイルに懸濁し、これをＬｅ
ｗｉｓラット（７週齢、雄）の右後肢皮下に投与して感
作した。このラットに化合物３Ａを感作日（day 0）よ
り１３日間（day 13）、一日一回経口投与した。感作日
と１４日後（day 14）にアジュバント非注射足の容積を
測定し、両日の足容積の差を足浮腫容積とした。また、
１４日後に左後肢、左右前肢、尾および耳の炎症症状を
各々０−４、０−３、０−２および０−１に点数化し、
合計点［＝左後肢＋（右前肢＋左前肢）／２＋尾＋耳］
を炎症スコアとした。なお、一群にはそれぞれ６匹のラ
ットを用いた。〔表８〕に示すように化合物３Ａ（１ｍ
ｇ／ｋｇ）の１日１回経口投与によりラットアジュバン
ト関節炎が４２％抑制された。
【表８】
【０１１０】本発明の化合物ＴＡＮ−２１７８（化合物
１）はマウスを用いた急性毒性試験（ＬＤ50）において
腹腔内および経口投与では３.１３〜６.２５ｍｇ／ｋｇ
であった。以上の結果から、本発明の化合物ＴＡＮ−
２１７８その誘導体及びそれらの塩が、インターロイキ
ン１産生抑制剤として有用であることが分かる。
１）はマウスを用いた急性毒性試験（ＬＤ50）において
腹腔内および経口投与では３.１３〜６.２５ｍｇ／ｋｇ
であった。以上の結果から、本発明の化合物ＴＡＮ−
２１７８その誘導体及びそれらの塩が、インターロイキ
ン１産生抑制剤として有用であることが分かる。
【０１１１】
【発明の効果】本発明の化合物〔Ｉ〕または化合物
〔Ｉ'〕はＩＬ−１産生抑制作用を有するので、ＩＬ−
１産生過剰を原因とする疾病やＩＬ−１依存性腫瘍を治
療および予防する薬剤あるいは臓器移植の際の免疫抑制
剤として用いられる。
〔Ｉ'〕はＩＬ−１産生抑制作用を有するので、ＩＬ−
１産生過剰を原因とする疾病やＩＬ−１依存性腫瘍を治
療および予防する薬剤あるいは臓器移植の際の免疫抑制
剤として用いられる。
【０１１２】
【図１】ＴＡＮ−２１７８のＩＲスペクトルを示す。
【図２】ＴＡＮ−２１７８の 13Ｃ ＮＭＲスペクトルを
示す。
示す。
【図３】ＴＡＮ−２１７８の 1Ｈ ＮＭＲスペクトルを
示す。
示す。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 //(Ｃ１２Ｐ 17/02 Ｃ１２Ｒ 1:465） (72)発明者 牧野 治彦 兵庫県川辺郡猪名川町若葉１丁目17番地の ８
Claims (13)
- 【請求項１】式 【化１】 〔式中、Ｒ1はＣ1-6アルキル基を、Ｒ2およびＲ4はそれ
ぞれ置換されていてもよい水酸基を、Ｒ3は２−メチル
プロピル基または２−メチル−２−プロペニル基を、Ｒ
5は水酸基、Ｒ6はハロゲン原子あるいは置換されていて
もよいチオール基をそれぞれ示し、Ｒ5およびＲ6はそれ
ぞれ隣接する炭素原子とともにオキシラン環を形成して
もよい〕で表される化合物またはその塩。 - 【請求項２】Ｒ1がＣ1-4アルキル基である請求項１記載
の化合物。 - 【請求項３】Ｒ2およびＲ4がそれぞれアシル基で置換さ
れていてもよい水酸基である請求項１記載の化合物。 - 【請求項４】Ｒ5およびＲ6がそれぞれ隣接する炭素原子
とともにオキシラン環を形成する請求項１記載の化合
物。 - 【請求項５】Ｒ1がプロピル基、Ｒ2およびＲ4がＣ1-10
アルカノイル基で置換されていてもよい水酸基、Ｒ3が
２−メチル−２−プロペニル基、Ｒ5およびＲ6がそれぞ
れ隣接する炭素原子とともにオキシラン環を形成してい
る請求項１記載の化合物。 - 【請求項６】Ｒ1がプロピル基、Ｒ2およびＲ4がそれぞ
れ水酸基、Ｒ3が２−メチル−２−プロペニル基、Ｒ5お
よびＲ6がそれぞれ隣接する炭素原子とともにオキシラ
ン環を形成する化合物ＴＡＮ−２１７８である請求項１
記載の化合物。 - 【請求項７】ストレプトミセス属に属し、請求項６記載
の化合物ＴＡＮ−２１７８を生産する能力を有する微生
物を培地に培養し、ＴＡＮ−２１７８を生成蓄積せし
め、これを採取することを特徴とする請求項６記載の化
合物ＴＡＮ−２１７８の製造法。 - 【請求項８】請求項６記載の化合物ＴＡＮ−２１７８を
生産する能力を有する微生物 ストレプトミセス・エスピ
ー ＡＬ−７８０９９株。 - 【請求項９】請求項１記載の化合物またはその塩を含有
してなる医薬。 - 【請求項１０】式 【化２】 〔式中、Ｒ7はアルキル基を、Ｒ2およびＲ4はそれぞれ
置換されていてもよい水酸基を、Ｒ3は２−メチルプロ
ピル基または２−メチル−２−プロペニル基を、Ｒ5は
水酸基、Ｒ6はハロゲン原子あるいは置換されていても
よいチオール基をそれぞれ示し、Ｒ5およびＲ6はそれぞ
れ隣接する炭素原子とともにオキシラン環を形成しても
よい〕で表される化合物またはその塩を含有してなるイ
ンターロイキン１産生抑制剤。 - 【請求項１１】Ｒ7がＣ1-6アルキル基である請求項１０
記載のインターロイキン１産生抑制剤。 - 【請求項１２】式 【化３】 〔式中、Ｒ7はアルキル基を、Ｒ2およびＲ4はそれぞれ
置換されていてもよい水酸基を、Ｒ3は２−メチルプロ
ピル基または２−メチル−２−プロペニル基を、Ｒ5は
水酸基、Ｒ6はハロゲン原子あるいは置換されていても
よいチオール基をそれぞれ示し、Ｒ5およびＲ6はそれぞ
れ隣接する炭素原子とともにオキシラン環を形成しても
よい〕で表される化合物またはその塩を含有してなるリ
ウマチ予防・治療剤。 - 【請求項１３】Ｒ7がＣ1-6アルキル基である請求項１２
記載のリウマチ予防・治療剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP10740496A JPH0912595A (ja) | 1995-04-27 | 1996-04-26 | Ｔａｎ−２１７８またはその誘導体、その製造法および用途 |
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP7-104458 | 1995-04-27 | ||
| JP10445895 | 1995-04-27 | ||
| JP10740496A JPH0912595A (ja) | 1995-04-27 | 1996-04-26 | Ｔａｎ−２１７８またはその誘導体、その製造法および用途 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0912595A true JPH0912595A (ja) | 1997-01-14 |
Family
ID=26444929
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP10740496A Withdrawn JPH0912595A (ja) | 1995-04-27 | 1996-04-26 | Ｔａｎ−２１７８またはその誘導体、その製造法および用途 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH0912595A (ja) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2004505047A (ja) * | 2000-07-28 | 2004-02-19 | キャンサー・リサーチ・テクノロジー・リミテッド | 複合治療による癌治療 |
| JP2014141456A (ja) * | 2004-05-10 | 2014-08-07 | Onyx Therapeutics Inc | 酵素阻害のための化合物 |
-
1996
- 1996-04-26 JP JP10740496A patent/JPH0912595A/ja not_active Withdrawn
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2004505047A (ja) * | 2000-07-28 | 2004-02-19 | キャンサー・リサーチ・テクノロジー・リミテッド | 複合治療による癌治療 |
| JP2014141456A (ja) * | 2004-05-10 | 2014-08-07 | Onyx Therapeutics Inc | 酵素阻害のための化合物 |
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A300 | Withdrawal of application because of no request for examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A300 Effective date: 20030701 |