CZ20003317A3 - Cytostatické látky - Google Patents
Cytostatické látky Download PDFInfo
- Publication number
- CZ20003317A3 CZ20003317A3 CZ20003317A CZ20003317A CZ20003317A3 CZ 20003317 A3 CZ20003317 A3 CZ 20003317A3 CZ 20003317 A CZ20003317 A CZ 20003317A CZ 20003317 A CZ20003317 A CZ 20003317A CZ 20003317 A3 CZ20003317 A3 CZ 20003317A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- enoylamino
- hydroxycarbamoyl
- acid
- isobutylhex
- cyclopentyl ester
- Prior art date
Links
- 239000000824 cytostatic agent Substances 0.000 title abstract description 3
- 230000001085 cytostatic effect Effects 0.000 title description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 title description 2
- -1 ethanoic acid cyclopentyl ester Chemical class 0.000 claims abstract description 16
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 30
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 claims description 12
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims description 9
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 8
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 claims description 8
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 claims description 7
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims description 6
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 5
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 5
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 4
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 claims description 3
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 claims description 3
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 claims description 2
- 208000006332 Choriocarcinoma Diseases 0.000 claims description 2
- 201000008808 Fibrosarcoma Diseases 0.000 claims description 2
- 208000018142 Leiomyosarcoma Diseases 0.000 claims description 2
- 206010027406 Mesothelioma Diseases 0.000 claims description 2
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 claims description 2
- 201000000582 Retinoblastoma Diseases 0.000 claims description 2
- 208000009956 adenocarcinoma Diseases 0.000 claims description 2
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 2
- 208000005017 glioblastoma Diseases 0.000 claims description 2
- 208000003849 large cell carcinoma Diseases 0.000 claims description 2
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 claims description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 2
- 201000000050 myeloid neoplasm Diseases 0.000 claims description 2
- 229960003424 phenylacetic acid Drugs 0.000 claims description 2
- 208000000649 small cell carcinoma Diseases 0.000 claims description 2
- 208000001608 teratocarcinoma Diseases 0.000 claims description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Natural products CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 2
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 abstract 1
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- OKKJLVBELUTLKV-VMNATFBRSA-N methanol-d1 Chemical compound [2H]OC OKKJLVBELUTLKV-VMNATFBRSA-N 0.000 description 23
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 14
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 13
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 11
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 11
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 10
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 9
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N dichloromethane Natural products ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 7
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 7
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 5
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 5
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 5
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 5
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 5
- 125000003601 C2-C6 alkynyl group Chemical group 0.000 description 4
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine hydrochloride Chemical compound Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 125000000392 cycloalkenyl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 4
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 4
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 4
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 4
- XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N Cyanide Chemical compound N#[C-] XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylformamide Substances CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 3
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 3
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 3
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 3
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- JPWDURLJLRNJAT-NSHDSACASA-N propan-2-yl (2s)-2-amino-3-phenylpropanoate Chemical compound CC(C)OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 JPWDURLJLRNJAT-NSHDSACASA-N 0.000 description 3
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 3
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 2
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IQFYYKKMVGJFEH-XLPZGREQSA-N Thymidine Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)C1 IQFYYKKMVGJFEH-XLPZGREQSA-N 0.000 description 2
- XAKBSHICSHRJCL-UHFFFAOYSA-N [CH2]C(=O)C1=CC=CC=C1 Chemical group [CH2]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAKBSHICSHRJCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 2
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 2
- WXGVMWCVLJRTIC-UHFFFAOYSA-N cyclopentyl 2-amino-2-phenylacetate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(N)C(=O)OC1CCCC1 WXGVMWCVLJRTIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 2
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 2
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 150000007970 thio esters Chemical class 0.000 description 2
- 229940104230 thymidine Drugs 0.000 description 2
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004890 (C1-C6) alkylamino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003161 (C1-C6) alkylene group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006700 (C1-C6) alkylthio group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006710 (C2-C12) alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006711 (C2-C12) alkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 1,1-difluorocyclohexane Chemical compound FC1(F)CCCCC1 ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DFPYXQYWILNVAU-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1.C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 DFPYXQYWILNVAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- YEDUAINPPJYDJZ-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxybenzothiazole Chemical compound C1=CC=C2SC(O)=NC2=C1 YEDUAINPPJYDJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019489 Almond oil Nutrition 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- DWRXFEITVBNRMK-UHFFFAOYSA-N Beta-D-1-Arabinofuranosylthymine Natural products O=C1NC(=O)C(C)=CN1C1C(O)C(O)C(CO)O1 DWRXFEITVBNRMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N Deuterated methanol Chemical compound [2H]OC([2H])([2H])[2H] OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical class Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 208000031671 Large B-Cell Diffuse Lymphoma Diseases 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 1
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 1
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004442 acylamino group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 125000005236 alkanoylamino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008168 almond oil Substances 0.000 description 1
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000006620 amino-(C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006615 aromatic heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- IQFYYKKMVGJFEH-UHFFFAOYSA-N beta-L-thymidine Natural products O=C1NC(=O)C(C)=CN1C1OC(CO)C(O)C1 IQFYYKKMVGJFEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 230000009702 cancer cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 238000001516 cell proliferation assay Methods 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000003240 coconut oil Substances 0.000 description 1
- 235000019864 coconut oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 1
- 239000002178 crystalline material Substances 0.000 description 1
- WXGVMWCVLJRTIC-LBPRGKRZSA-N cyclopentyl (2s)-2-amino-2-phenylacetate Chemical compound O=C([C@@H](N)C=1C=CC=CC=1)OC1CCCC1 WXGVMWCVLJRTIC-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- LBYCSWWQACLSAW-UHFFFAOYSA-N cyclopentyl 2-amino-2-(4-methoxyphenyl)acetate Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C(N)C(=O)OC1CCCC1 LBYCSWWQACLSAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DEZRYPDIMOWBDS-UHFFFAOYSA-N dcm dichloromethane Chemical compound ClCCl.ClCCl DEZRYPDIMOWBDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- UXGNZZKBCMGWAZ-UHFFFAOYSA-N dimethylformamide dmf Chemical compound CN(C)C=O.CN(C)C=O UXGNZZKBCMGWAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000008157 edible vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 1
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 1
- 239000012894 fetal calf serum Substances 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L fumarate(2-) Chemical class [O-]C(=O)\C=C\C([O-])=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 1
- 210000005260 human cell Anatomy 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 1
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 150000003893 lactate salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 239000003589 local anesthetic agent Substances 0.000 description 1
- 229960005015 local anesthetics Drugs 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 150000002688 maleic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M methanesulfonate group Chemical class CS(=O)(=O)[O-] AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- PSACHCMMPFMFAJ-UHFFFAOYSA-N nmm n-methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1.CN1CCOCC1 PSACHCMMPFMFAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002687 nonaqueous vehicle Substances 0.000 description 1
- XYEOALKITRFCJJ-UHFFFAOYSA-N o-benzylhydroxylamine Chemical compound NOCC1=CC=CC=C1 XYEOALKITRFCJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008203 oral pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 239000003182 parenteral nutrition solution Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 230000036515 potency Effects 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- AXQSEDTYCGBRFG-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl 2-anilinoacetate Chemical compound CC(C)OC(=O)CNC1=CC=CC=C1 AXQSEDTYCGBRFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000006845 reticulosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 208000029922 reticulum cell sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000001593 sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 235000011069 sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229940035049 sorbitan monooleate Drugs 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003890 succinate salts Chemical class 0.000 description 1
- PXQLVRUNWNTZOS-UHFFFAOYSA-N sulfanyl Chemical class [SH] PXQLVRUNWNTZOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WROMPOXWARCANT-UHFFFAOYSA-N tfa trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.OC(=O)C(F)(F)F WROMPOXWARCANT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical class CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic acid Substances OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000036642 wellbeing Effects 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C259/00—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups
- C07C259/04—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups without replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group, e.g. hydroxamic acids
- C07C259/06—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups without replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group, e.g. hydroxamic acids having carbon atoms of hydroxamic groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
- C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
- C07D333/24—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
- C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
- C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
- Materials For Medical Uses (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Description
Cytostatické látky
Oblast techniky
Předkládaný vynález se týká terapeuticky účinných esterových a thioesterových derivátů, způsobů jejich výroby, farmaceutických prostředků s jejich obsahem a použití těchto látek v lékařství. Tyto sloučeniny jsou konkrétně inhibitory proliferace celé řady rychle se dělících tumorových buněk, například melanomových a/nebo lymfomových buněk.
Dosavadní stav techniky
Mezinárodní patentová přihláška přihlašovatelů PCT/GB97/02389 popisuje a nárokuje způsob inhibice proliferace nádorových buněk u savců, který zahrnuje podávání savci trpícímu touto proliferaci množství sloučeniny obecného vzorce (I) nebo farmaceuticky přijatelného hydrátu soli nebo solvátu dostatečného pro inhibici takové proliferace:
kde
R je atom vodíku nebo (C1-C6)alkyl;
R! je atom vodíku;
• · • · (Ci-C6)alkyl;
(C2-C6)alkenyl;
fenyl nebo substituovaný fenyl;
fenyl (Ci-C6)alkyl nebo substituovaný fenyl(C-t-C6)alkyl;
fenyl (C2-Ce)alkenyl nebo substituovaný fenyl(C2C6)alkenyl;
heterocyklyl nebo substituovaný heterocyklyl;
heterocyklyl(C-i-C6)alkyl nebo substituovaný heterocyklyl(Ci-C6)alkyl;
skupina BSOnA-, kde n je 0, 1 nebo 2 a B je atom vodíku nebo skupina (CvCeJalkyl, fenyl, substituovaný fenyl, heterocyklylem substituovaný heterocyklyl, (C-i-C6)acyl, fenacyl nebo substituovaná fenacylová skupina, a A znamená (Ci-Ce)alkylen;
hydroxy nebo (C1-C6)alkoxy;
amino, chráněný amino, acylamino, (Ci-C6)alkylamino nebo di-(Ci-C6)alkylamino; merkapto nebo (Cí-C6)alkylthio;
amino(C-i-C6)alkyl, (C1-C6)alkylamino(Ci-C6)alkyl, di(CiC6)alkylamino(C1-C6)alkyl, hydroxy(C-i-C6)alkyl, merkapto(C-i-C6)alkyl nebo karboxy(Ci-Ce) alkyl, kde skupina amino, hydroxy, merkapto nebo karboxyl jsou popřípadě chráněné nebo je karboxylová skupina amidována;
nižší alkyl substituovaný skupinou karbamoyl, mono(nižší alkyl)karbamoyl, di(nižší alkyl)karbamoyl, di(nižší alkyl)amino, nebo karboxy-nižší alkanoylamino; nebo • · cykloalkylový, cykloalkenylový nebo nearomatický heterocyklický kruh obsahující až tři heteroatomy, z nichž kterýkoli může být (i) substituovaný jedním nebo více substituenty zvolenými ze skupiny C1-C6 alkyl, C2-C6 alkenyl, halo, kyano (-CN), -CO2H, -CO2R, -CONH2, CONHR, -CON(R)2, -OH, -OR, 0x0-, -SH, -SR, -NHCOR, a -NHCO2R, kde R je Ci-C6 alkyl nebo benzyl a/nebo (ii) fúzovaný s cykloalkylovým nebo heterocyklickým kruhem;
R2 je Ci-Ci2 alkyl,
C2-Ci2 alkenyl,
C2-C12 alkinyl, fenyl(Ci-C6 alkyl)-, heteroaryl(Ci-C6 alkyl)-, fenyl(C2-C6 alkenyl)-, heteroaryl(C2-C6 alkenyl)-, fenyl(C2-C6 alkinyl)-, heteroaryl(C2-C6 alkinyl)-, cykloalkyl(C-i-C6 alkyl)-, cykloalkyl(C2-C6 alkenyl)-, cykloalkyl(C2-C6 alkinyl)-, cykloalkenyl(Ci-C6 alkyl)-, cykloalkenyl(C2-C6 alkenyl)-, cykloalkenyl(C2-C6 alkinyl)-, fenyl(Ci-C6 alkyl)O(Ci-C6 alkyl)-, nebo heteroaryl(Ci-C6 alkyl)O(Ci-C6 alkyl)-, přičemž jakákoli z výše uvedených skupin může být popřípadě substituována skupinou • · • · ··· · » · · « ► · · « ·· ··
- 4 Ci-C6 alkyl,
C-i-C6 alkoxy, halo, kyano (-CN), fenyl, nebo fenyl substituovaný skupinou C1-C6 alkyl,
Ci-C6 alkoxy, halo, nebo kyano (-CN);
R3 je charakterizující skupina přírodní nebo nepřírodní aaminokyseliny, ve které mohou být jakékoli funkční skupiny chráněné; a
R4 je esterová nebo thioesterová skupina;
nebo její farmaceuticky přijatelná sůl, hydrát nebo solvát.
Podstata vynálezu
Předkládaný vynález se týká určitých konkrétních sloučenin, které jsou inhibitory proliferace tumorových buněk u savců. Tyto sloučeniny se specificky neuvádějí v dokumentu PCT/GB77/02398, a mají cenné farmakologické a farmakokinetické vlastnosti jako inhibitory tumorových buněk.
Podrobný popis vynálezu
Podle předkládaného vynálezu se poskytuje sloučenina zvolená ze skupiny:
• · · · · ·
cyklopentylester kyseliny 2-(R nebo S)-[2R-(S-hydroxyhydroxy-karbamoylmethyl)-4-methylpentanoylamin]-2-fenylethanové, isopropylester kyseliny 2-(R nebo S)-(3S-hydroxykarbamoyl-2R-isobutylhex-5-enoylamino)-2-fenylethanové, cyklopentylester kyseliny 2-(R nebo S)-[2R-(S-hydroxykarbamoyl-methoxymethyl)-4-methylpentanoylamino]-3-fenylethanové, cyklopentylester kyseliny 2-(R nebo S)-(3S-hydroxykarbamoyl-2R-isobutylhex-5-enoylamino)-2-(4-methoxyfenyl)ethanové, cyklopentylester kyseliny 2-(R nebo S)-(3S-hydroxykarbamoyl-2R-isobutylhex-5-enoylamino)-2-(thien-2-yl)ethanové, cyklopentylester kyseliny 2-(R nebo S)-(3S-hydroxykarbamoyl-2R-isobutylhex-5-enoylamino)-2-(thien-3-yl)ethanové, a její farmaceuticky nebo veterinárně přijatelné soli, hydráty nebo solváty.
Výhodné jsou 2-S diastereomery výše uvedených sloučenin.
Soli sloučenin podle předkládaného vynálezu zahrnují fyziologicky přijatelné adiční soli s kyselinami, například hydrochloridy, hydrobromidy, sulfáty, methansulfonáty, p-toluensulfonáty, fosfáty, acetáty, citráty, sukcináty, laktáty, tartráty, fumaráty a maleáty. Soli se také mohou tvořit s bázemi, například jako soli se sodíkem, draslíkem, hořčíkem a vápníkem.
V dalším provedení zahrnuje vynález způsob inhibice proliferace tumorových buněk u savců, při kterém se savci trpícímu takovou proliferací podává množství sloučeniny uvedené výše nebo její farmaceuticky nebo veterinárně přijatelné soli, hydrátu nebo solvátu, dostatečné pro inhibici takové proliferace.
V dalším provedení zahrnuje vynález použití sloučeniny uvedené výše nebo její farmaceuticky nebo veterinárně přijatelné soli, hydrátu ·· · · • · · * • · · * • · • 4 4 4 ·· ·· • · 4 · 4 4
- 6 nebo solvátu při výrobě farmaceutického prostředku pro inhibici proliferace tumorových buněk u savců.
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu jsou použitelné v humánním nebo veterinárním lékařství, protože působí jako inhibitory proliferace rakovinných buněk. Použití vynálezu tedy spočívá v léčení onemocnění rakovinou, jako jsou například onemocnění způsobená nadměrnou proliferací lymfomu, leukemie, myelomu, adenokarcinomu, karcinomu, mezotheliomu, teratokarcinomu, choriokarcinomu, karcinomu z malých buněk, karcinomu z velkých buněk, melanomu, retinoblastomu, fibrosarkomu, leiomyosarkomu, glioblastomu nebo endotheliomu. Je třeba rozumět, že různé sloučeniny podle tohoto vynálezu budou mít různé účinnosti jako inhibitory proliferace v závislosti na typu léčené rakoviny. Aktivita jakékoli konkrétní sloučeniny podle vynálezu při inhibici proliferace jakéhokoli konkrétního typu buněk může být rutinně stanovena standardními způsoby, například způsoby analogickými s těmi, které se popisují v biologických příkladech této přihlášky.
V dalším provedení předkládaného vynálezu se poskytuje farmaceutický prostředek pro humánní nebo veterinární použití obsahující sloučeninu podle vynálezu spolu s farmaceuticky nebo veterinárně přijatelnou pomocnou látkou nebo nosičem. Ve farmaceutickém prostředku může být spolu s jednou nebo více pomocnými látkami nosiči použita jedna nebo více sloučenin podle předkládaného vynálezu.
Farmaceutické prostředky podávané ústy mohou být ve formě tablet, kapslí, prášků, granulí, pastilek, kapalných nebo gelových preparátů, jako jsou orální, topické nebo sterilní parenterální roztoky nebo suspenze. Tablety a kapsle pro orální podávání mohou být ve formě jednotkových dávek a mohou obsahovat běžné pomocné látky jako jsou pojivá, například sirup, akácie, želatina, sorbitol, tragakant nebo polyvinylpyrrolidon; plniva, například laktóza, cukr, kukuřičný
0
- 7 škrob, fosforečnan vápenatý, sorbitol nebo glycin; tabletovací kluzné látky, například stearan hořečnatý, talek, polyethylenglykol nebo oxid křemičitý; rozvolňovadla, například bramborový škrob nebo přijatelnmá smáčedla jako je laurylsulfát sodný. Tablety mohou být potahovány známými způsoby farmaceutické praxe. Orální kapalné preparáty mohou být například ve formě vodných nebo olejových suspenzí, roztoků, emulzí, sirupů nebo elixírů nebo mohou být ve formě suchého produktu pro rekonstituci s vodou nebo jiným vhodným vehikulem před použitím. Tyto kapalné prostředky mohou obsahovat běžná aditiva jako jsou suspendující činidla, například sorbitol, sirup, methylcelulóza, glukózový sirup, želatina, hydrogenované jedlé tuky; emulgační látky, jako například lecitin, sorbitanmonooleát nebo akácie; nevodná vehikula (mezi která mohou patřit jedlé oleje), například mandlový olej, frakcionovaný kokosový olej, olejovité estery jako estery glycerolu, propylenglykolu nebo ethylalkoholu; ochranné látky, například methyl- nebo propyl-p-hydroxybenzoát nebo kyselina sorbová a v případě potřeby běžné ochucující prostředky nebo barviva.
Pro místní podání na kůži může být léčivo převedeno do formy krému, omývacího roztoku nebo masti. Krém nebo mast použitelné pro léčivo podle vynálezu jsou běžné v oboru známé formulace, které se například popisují ve standardních farmaceutických učebnicích jako je britský lékopis.
Účinné složky mohou být také podávány parenterálně ve sterilním prostředí. V závislosti na použitém vehikulu a koncentraci může být léčivo buď suspendováno nebo rozpuštěno ve vehikulu. S výhodou mohou být ve vehikulu rozpuštěny pomocné látky jako jsou lokální anestetika, ochranné látky a pufry.
Je zřejmé, že konkrétní dávkování pro každého pacienta bude záviset na řadě faktorů včetně aktivity konkrétní použité sloučeniny, věku, tělesné hmotnosti, celkového zdravodního stavu, pohlaví, diety, ·« ♦··
- 8 doby podávání, způsobu podávání, rychlosti vylučování, kombinace léčiv a vážnosti léčeného onemocnění.
Příklady provedení vynálezu
Sloučeniny podle vynálezu (příklady 1 až 6) byly připravovány postupy podobnými postupům popisovaným v příkladech 8, 16, 3 a 41 mezinárodní patentové přihlášky přihlašovatelů PCT/GB97/02398. Tyto příklady jsou zde reprodukovány jako preparativní příklady A - D. Produkty získané ve formě směsí diastereoisomerů byly děleny HPLC s reverzní fází. V příkladech byly použity následující zkratky:
DCM - Dichlormethan
DMF - N,N-Dimethylformamid
NMM - N-Methylmorfolín
TFA - Kyselina trifluorooctová
HOBT - 1-Hydroxybenztriazol
Chromatografie na koloně byla prováděna na silikagelu pro bleskovou chromatografií. Spektra . 1H-NMR a 13C-NMR byla zaznamenávána na spektrometru Bruker AC 250E při 250,1, popř. 62,9 MHz. Jako rozpouštědla a vnitřní standardy byly použity CDCI3, methanol-d4 a dimethysulfoxid-d6 (DMSO-d6); spektra se uvádějí jako δ ppm vzhledem k TMS.
Preparativní příklad A
Isopropylester kyseliny 2S-[2R-(S-hydroxvhydroxvkarbamovlmethyl)-4-methvl-pentanoylaminl-3-fenvlpropionové
(a) Isopropylester kyseliny 2S-[2R-(2,2-dimethyl-5-oxo-[1,3]-dioxolan-4S-yl)-4-methylpentanoylamino]-3-fenylpropionové
Roztok pentafluorfenylesteru kyseliny 2R-(2,2-dimethyl-5-oxo-[1,3-dioxolan-4S-yl)-4-methylpentanové (WO 95/19956) (2,87 g,
7,3 mmol) a isopropylesteru L-fenylalaninu (1,5 g, 7,3 mmol) v DCM byl ponechán stát při pokojové teplotě 96 hod. Reakční směs byla zředěna DCM a promyta 1M vodným uhličitanem sodným, 1M kyselinou chlorovodíkovou a roztokem soli před sušením nad síranem hořečnatým, filtrací a koncentrací za sníženého tlaku. Produkt byl rekrystalizován ze směsi ethylacetát/hexan za získání isopropylesteru kyseliny 2S-[2R-(2,2-dimethyl-5-oxo-[1,3]-dioxolan-4S-yl)-4-methyl-pentanoylamino]-3-fenylpropionové jako jemných bílých jehliček (810 mg, 29 %).
(b) isopropylester kyseliny 2S-[2R-(S-hydroxyhydroxykarbamoyl-methyl)-4-methylpentanoylamin]-3-fenylpropionové
Roztok methoxidu sodného (325 mg, 6,1 mmoi) a hydroxylaminhydrochloridu (396 mg, 6,1 mmol) v methanolu (15 ml) byl míchán při pokojové teplotě 2 hod. Roztok byl potom ziltrován do roztoku isopropylesteru kyseliny 2S-[2R-(2,2-dimethyl-5-oxo-[1,3]-dioxolan-4S-yl)-4-methylpentanoylamino]-3-fenylpropionové (800 mg, 2,1 mmol) v methanolu (10 ml). Reakční směs byla ponechána stát při pokojové teplotě 18 hod. Reakční směs byla zakoncentrována za ·· · · · · • ·
- 10 • · · · · · sníženého tlaku a zbytek byl rozdělen mezí ethylacetát a vodu. Organická vrstva byla promyta vodou, sušena nad síranem hořečnatým, zfiltrována a zakoncentrována za sníženého tlaku. Rekrystalizace z ethylacetátu poskytla isopropylester kyseliny 2S-[2R-(S-hydroxyhydroxykarbamoylmethyl)-4-methyl-pentanoylamin]-3-fenyl-propionové jako krystalický materiál, který byl sušen ve vakuu (465 mg, 58 %).
Preparativní příklad B
Isopropylester kyseliny 2S-í2R-(S-hvdroxvkarbamovlmethoxvmethyl)-4-methvlpentanovlaminol-3-fenylpropionové
(a) Kyselina 2R-(S-benzyloxykarbamoylmethoxymethyl)-4-methyl-pentanová
Roztok 3R-isobutyl-4S-methoxydihydrofuran-2,5-dionu (WO 97/02239) (609 mg, 3,27 mmol) a O-benzylhydroxylaminu (403 mg, 3,27 mmol) v ethylacetátu (5 ml) byl míchán při pokojové teplotě 1 hod. Reakční směs byla koncentrována za sníženého tlaku za poskytnutí kyseliny 2R-(S-benzyloxykarbamoylmethoxymethyl)-4-methylpentanové jako bílé pěny (1,01 g, 100%).
(b) Isopropylester kyseliny 2S-[2R-(S-benzyloxykarbamoylmethoxy-methyl)-4-methylpentanoylamino]-3-fenylpropionové
- 11 • ·· ·* <···
Roztok kyseliny 2R-(S-benzyloxykarbamoylmethoxymethyl)-4-methylpentanové (1,01 g, 3,3 mmol) v tetrahydrofuranu (15 ml) byl při 0 °C smísen s isopropylesterem L-fenylalaninu (810 mg, 3,9 mmol) a N-(3-dimethylaminopropyl)-N'-ethylkarbodiimidhydrochloridem (750 mg, 3,9 mmol). Reakční směs byla ponechána ohřát na pokojovou teplotu a byla míchána 18 hod. Roztok byl zakoncentrován za sníženého tlaku a zbytek byl převeden do DCM. Tento roztok byl promyt 1M kyselinou chlorovodíkovou, nasyceným hydrogenuhličitanem sodným a roztokem soli. Organická fáze byla sušena nad síranem sodným, zfiltrována a zakoncentrována za sníženého tlaku. Produkt byl čištěn chromatografií na koloně s elucí směsí 2% methanol/DCM. Frakce s obsahem produktu byly spojeny a zakoncentrovány za sníženého tlaku za poskytnutí isopropylesteru kyseliny 2S-[2R-(S-benzyloxykarbamoylmethoxymethyl)-4-methyl-pentanoylamino]-3-fenylpropionové jako bílé pevné látky (1,39 g, 85 %).
(c) Isopropylester kyseliny 2S-[2R-(S-hydroxykarbamoylmethoxy-methyl)-4-methyl-pentanoylamino]-3-fenylpropionové
Roztok isopropylesteru kyseliny 2S-[2R-(S-benzyloxykarbamoyl-methoxymethyl)-4-methylpentanoylamino]-3-fenylpropionové (1,37 g, 2,8 mmol) v ethanolu (30 ml) byl smísen s paladiovým katalyzátorem (274 mg, 10% Pd/uhlí) ve formě kaše v ethylacetátu (5 ml). Suspenzí byl probubláván plynný vodík po dobu 2 hod. Reakční směs byla zfiltrována a zakoncentrována za sníženého tlaku. Produkt byl rekrystalizován ze směsi ethylacetát/hexan za získání isopropylesteru kyseliny 2S-[2R-(S-hydroxykarbamoylmethoxymethyl)-4-methyl-pentanoylamino]-3-fenylpropionové jako bílé pevné látky (778 mg, 70 %).
«· ··
- 12 Preparativní příklad C
Isopropylester kyseliny 2S-(3S-hydroxvkarbamovl-2R-isobutylhex-5-enoylamino)-3-fenylpropionové
(a) Isopropylester kyseliny 2S-(3S-terc-butoxykarbonyl-2R-isobutyl-hex-5-enoylamino)-3-fenylpropionové
Roztok isopropylesteru L-fenylaianinu (3,9 g, 18,8 mmol) v DMF (15 ml) byl ochlazen v lázni led-voda a smísen s pentafluorfenylesterem kyseliny 3S-terc-butoxykarbonyl-2R-isobutyl-hex-5-enové (9,03 g, 20,7 mmol). Reakční směs byla ponechána ohřát na pokojovou teplotu a byla míchána přes noc. Reakční směs byla zakoncentrována za sníženého tlaku. Zbytek byl převeden do ethylacetátu a promyt 1M kyselinou chlorovodíkovou, 1M uhličitanem sodným a roztokem soli. Roztok byl sušen nad síranem sodným, zfiltrován a zakoncentrován za sníženého tlaku. Produkt byl čištěn chromatografii na koloně s použitím gradientově eluce 100% DCM až 10% methanol/DCM. Frakce obsahující produkt byly spojeny a rozpouštědlo odstraněno za získání isopropylesteru kyseliny 2S-(3S-terc-butoxykarbonyl-2R-isobutylhex-5-enoylamino)-3-fenyl-propionové jako žluté pevné látky (3,5 g, 41 %).
(b) Isopropylester kyseliny 2S-(3S-hydroxykarbonyl-2R-isobutylhex-5-enoylamino)-3-fenylpropionové fcfc· • ·
- 13 • fc • · • ·
Roztok isopropylesteru kyseliny 2S-(3S-terc-butoxykarbonyl-2R-isobutylhex-5-enoylamino)-3-fenylpropionové (3,5 g, 7,6 mmol) ve směsi TFA a DCM (1:1, 10 ml) byl ponechán stát při 5 °C přes noc. Reakční směs byla zakoncentrována za sníženého tlaku. Přídavek etheru ke zbytku poskytlu isopropylester kyseliny 2S-(3S-hydroxykarbonyl-2R-isobutylhex-5-enoylamino)-3-fenylpropionové jako bílou pevnou látku (261 mg, 8 %).
(c) Isopropylester kyseliny 2S-(3S-hydroxykarbamoyl-2R-isobutyl-hex-5-enoylamino)-3-fenylpropionové
Roztok isopropylesteru kyseliny 2S-(3S-hydroxykarbonyl-2R-isobutylhex-5-enoylamino)-3-fenylpropionové (260 mg, 0,64 mmol) v DMF (10 ml) byl ochlazen v lázni ledu s vodou. Za míchání byl přidán N-(3-dimethylaminopropyl)-N'-ethylkarbodiimid hydrochlorid (148 mg, 0,77 mmol) a HOBT (104 mg, 0,77 mmol). Reakční směs byla ponechána ohřát na pokojovou teplotu a po 2 hod byl přidán roztok hydroxylaminhydrochloridu (67 mg, 0,96 mmol) a NMM (0,1 ml, 0,96 mmol) v DMF (5ml). Po míchání přes noc byla reakční směs koncentrována za sníženého tlaku a produkt byl čištěn chromatografií na silikagelu promytém kyselinou s použitím 5 - 10% methanolu v DCM. Rekrystalizace ze směsi ethylacetá/hexan poskytla isopropylester kyseliny 2S-(3S-hydroxykarbamoyl-2R-isobutylhex-5-enoylamino)-3-fenylpropionové jako bílou pevnou látku (12 mg, 4 %).
Preparativní příklad D
Cyklopentylester kyseliny 2S-(3S-hydroxvkarbamovl-2R-isobutylhex-5-enovlamino)-2-fenylethanové «···
V názvu uvedená sloučenina byla připravena analogickým způsobem jako byl popsán v preparativním příkladu C s použitím cyklopentylesteru L-fenylglycinu namísto isopropylesteru Lfenylalaninu.
Příklad 1
Cyklopentylester kyseliny 2-|2R-(S-hvdroxvhydroxvkarbamovlmethyl)-
Tato sloučenina byla vyrobena podobnými způsoby jak bylo popsáno v preparativním příkladu A s použitím cyklopentylesteru fenylglycinu.
Diastereoisomer A 1H-NMR; δ (MeOD), 7,4-7,29 (5H, m), 5,43 (1H, s), 5,2-5,14 (1H, m), 4,02 (1H, d, J=6,9Hz), 2,94-2,85 (1H, m), 1,91-1,34 (10H, bm), 1,25-1,14 (1H, m) a 0,86 (6H, dd, J=6,5, 11,5Hz).
fcfc ··«· • fc
- 15 171,4, 137,8, 129,8, 129,4,
33,3, 26,8, 24,5, 24,4, 23,7
13C-NMR; δ (MeOD), 175,6, 171,8
128,6, 80,0, 73,2, 58,5, 49,2, 39,1, 33,3 a 22,1.
Diastereoisomer B 1H-NMR; δ (MeOD), 7,33-7,19 (5H, m), 5,3 (1 H, s), 5,11-5,06 (1H, m), 3,81 (1H, d, J=7,3Hz), 2,83-2,74 (1H, m), 1,83-1,45 (1 OH, bm), 1,12-1,03 (1H, m) a 0,88-0,81 (6H, dd, J=6,4, 12,3Hz). 13C-NMR; δ (MeOD), 175,8, 171,8, 171,5, 137,3, 129,8, 129,5, 128,8,
79,9, 73,3, 58,7, 48,9, 39,2, 33,3, 33,3, 26,7, 24,5, 24,5, 24,0 a 22,2.
Příklad 2
Isopropylester kyseliny 2-(3S-hydroxvkarbamovl-2R-isobutylhex-5-
Tato sloučenina byla připravena podobným způsobem jako se popisuje v preparativním příkladu D s použitím isopropylesteru fenylglycinu.
Diastereoisomer A 1H-NMR; δ (MeOD), 7,34-7,24 (5H, m), 5,59-5,42 (1H, m), 5,36 (1H, s), 5,02-4,77 (3H, m), 2,63-2,53 (1H, m), 2,17-2,02 (2H, m),
1,89-1,78 (1 H, m), 1,63-1,45 (2Η, m), 1,18 (3H, d, J=6,3Hz), 1,05 (3H, d, J=6,2Hz), 1,00-0,93 (1H, m), 0,88 (3H, d, J=6,5Hz) a 0,81 (3H, d, J=6,5Hz). 13C-NMR; δ (MeOD), 176,2, 172,4, 171,3, 137,6, 136,0,
129.9, 129,6, 129,0, 117,4, 70,5, 58,7, 47,4, 41,5, 36,0, 26,7, 24,5,
21.9, 21,7 a 21,7.
Diastereoisomer B 1H-NMR; δ (MeOD), 7,4-7,34 (5H, m), 5,77-5,61 (1H, m), 5,42 (1H, s), 5,1-4,98 (3H, m), 2,7-2,6 (1H, m), 2,44-2,17 (3H, m), 1,61-1,5 (1H, m), 1,42-1,29 (1H, m), 1,25 (3H, d, J=6,3Hz), 1,13 (3H, d,
J=6,2Hz), 1,09-1,00 (1H, m) a 0,81 (6H, d, J=6,4Hz). 13C-NMR; δ (MeOD), 176,4, 172,5, 171,5, 137,2, 136,4, 129,9, 129,6, 129,0,
117,5, 70,5, 58,8, 48,4, 47,4, 41,3, 36,0, 27,1, 24,3, 21,9, 21,8 a 21,6.
Příklad 3
Cyklopentylester kyseliny 2-í2R-(S-hydroxykarbamoylmethoxymethvl)-4-methylpentanoylamino1-3-fenylethanové
Tato sloučenina byla připravena podobným způsobem jako se popisuje v preparativním příkladu D cyklopentylesteru fenylglycinu.
• 4
4 4 ·
4 4 ·
4 4 ·
4 4 ·
4 4*
- 17 • 4 *444
4· • 44 4 4
Diastereoisomer A 1H-NMR; δ (MeOD), 8,83 (1H, d, J=6,6Hz), 7,48-7,29 (5H, m), 5 44-5,42 (1 H, m), 5,20-5,16 (1 H, m), 3,53 (1H, d, J = 9,7Hz), 3,17 (3H, s), 2,89-2,79 (1H, m), 1,90-1,54 (10H, bm), 1,06-0,99 (1H, m), 0,95 (3H, d, J=6,5Hz) a 0,90 (3H, d, J=6,4Hz). 13G-NMR; δ (MeOD), 175,3,
171,6, 169,4, 137,5, 129,7, 129,4, 128,7, 83,1, 79,9, 58,7, 58,1, 48,5,
38.4, 33,4, 33,3, 26,7, 24,6, 24,5, 24,3 a 21,8.
Diastereoisomer B 1H-NMR; δ (MeOD), 7,39-7,30 (5H, m), 5,45 (1H, s), 5,21-5,15 (1H, m), 3,59 (1H, d, J = 9,4Hz), 3,29 (3H, s), 2,89-2,79 (1H, m),
1,93-1,49 (9H, bm), 1,42-1,21 (1H, m), 1,01 (1H, ddd, J=3,7, 9,9, 13,3Hz), 0,83 (3H, d, J=6,5Hz) a 0,79 (3H, d, J=6,6Hz). 13C-NMR; δ (MeOD), 175,1, 171,5, 169,5, 137,9, 129,7, 129,4, 128,7, 83,0, 79,8,
58.5, 58,3, 48,6, 38,5, 33,3, 27,8, 24,5, 24,4, 24,1 a 21,7.
Příklad 4
Cyklopentylester kyseliny 2-(3S-hydroxykarbamoyl-2R-isobutylhex-5-enoylamino)-2-(4-methoxvfenvl)ethanové
CONHOH • · ♦ ·· to
- 18 • · • ·· · «
Tato látka byla připravena podobným způsobem jako byl popsán v preparativním příkladu D s použitím cyklopentylesteru 4-methoxyfenylglycinu.
Diastereoisomer A 1H-NMR; δ (MeOD), 8,94 (1H, d, J=6,4Hz), 7,32 (2H, d,
J=8,7Hz), 6,93 (2H, d, J=8,7Hz), 5,67-5,50 (1H, m), 5,36-5,33 (1H, m), 5,20-5,14 (1H, m), 4,93-4,87 (2H, m), 3,79 (3H, s), 2,68-2,59 (1H, m), 2,24-2,09 (2H, m), 1,97-1,55 (11H, bm), 1,11-1,00 (1H, m), 0,95 (3H, d, J=6,5Hz) a 0,88 (3H, d, J=6,5Hz). 13C-NMR; δ (MeOD), 176,2,
172,4, 171,9, 161,4, 136,0, 130,2, 129,4, 117,4, 115,2, 79,7, 58,2, 55,8,48,3,47,3, 41,5,36,0,33,4,33,3,26,7,24,6,24,5 a 21,7.
Diastereoisomer B 1H-NMR; δ (MeOD), 8,96 (1H, d, J=6,7Hz), 7,29 (2H, d, J=8,7Hz), 6,93 (2H, d, J=8,7Hz), 5,77-5,61 <1H, m), 5,32 (1H, s),
5,20-5,15 <1H, m), 5,09-4,97 (2H, m), 3,80 (3H, s), 2,64 (1 H, dt, J=3,3,
11,4, 13,5Hz), 2,43-2,16 (3H, m), 1,91-1,49 (9H, bm), 1,42-1,29 (1H, m), 1,05 (1H, ddd, J=3,3, 10,1, 13,2Hz) a 0,81 (6H, d, J=6,5Hz). 13C-NMR; δ (MeOD), 176,3, 172,5, 172,0, 161,4, 136,4, 130,2, 129,0,
117.5, 115,2, 79,8, 58,2, 55,8, 48,4, 47,4, 41,3, 36,1, 33,4, 27,1,
24.5, 24,3 a 21,6.
Příklad 5
Cyklopentylester kyseliny 2-(3S-hvdroxykarbamovl-2R-isobutvlhex-5-enoylamino)-2-(thien-2-vl)ethanové
Tato sloučenina byla připravena podobným způsobem jako bylo popsáno v preparativním příkladu D s použitím cyklopentylesteru thien-2-yiglycinu.
Diastereoisomer A 1H-NMR; δ (MeOD), 7,41 (1H, dd, J=5,1, 1,2Hz), 7,12 (1H, d, J=3,5Hz), 7,01 (1H, dd, J=5,1, 3,5Hz), 5,72 (1H, s), 5,69-5,52 (1H, m), 5,26-5,18 (1H, m), 5,00-4,89 (2H, m), 2,70-2,59 (1H, m), 2,28-2,13 (2H, m), 2,09-1,50 (11H, m), 1,05 (1H, ddd, J=13,8, 11,0, 2,9Hz), 0,93 (3H, d, J=6,4Hz) a 0,87 (3H, d, J=6,5Hz). 13C-NMR; δ (MeOD), 176,5,
172.7, 171,1, 139,5, 136,4, 128,4, 128,3, 127,7, 117,9, 80,7, 54,1,
48.7, 47,7, 41,9, 36,5, 33,8, 33,7, 27,2, 25,1, 25,0, 24,9, a 22,1.
Diastereoisomer B 1H-NMR; δ (MeOD), 7,42 (1H, dd, J=5,0, 0,7Hz), 7,10 (1H, d, J=3,6Hz), 7,01 (1H, dd, J=5,0, 3,6Hz), 5,79-5,59 (2H, m), 5,28-5,19 (1H, m), 5,10-4,94 (2H, m), 2,71-2,59 (1H, m), 2,36-2,16 (3H, m), 1,97-1,34 (10H, m), 1,13-1,00 (1H, m), 0,86 (3H, d, J=6,2Hz) a 0,84 (3H, d, J=6,3Hz). 13C-NMR; δ (MeOD), 176,7, 172,8, 171,2, 139,3,
136,7, 128,3, 128,2, 127,6, 117,9, 80,7, 54,2, 48,8, 47,8, 41,7, 36,4, 33,8, 27,5, 25,1, 25,0, 24,8 a 22,1.
t to
- 20 • to ··«· • •to· · ·· ·· • to » • · · • to · • to · ·· ♦ ·
Příklad 6
Cyklopentylester kyseliny 2-(3S-hydroxvkarbamovl-2R-isobutylhex-5-enoylamino)-2-(thien-3-vl)ethanové
H
Tato sloučenina byla připravena podobným způsobem jak bylo popsáno v preparativním příkladu D s použitím cyklopentylesteru th ien-3-ylg lyci n u.
Diastereoisomer A 1H-NMR; δ (MeOD), 7,48-7,42 (2H, m), 7,13 (1H, dd, J=4,2, 2,0Hz), 5,69-5,52 (2H, m), 5,21-5,16 (1H, m), 4,98-4,90 (2H, m),
2,71-2,59 (1H, m), 2,28-2,11 (2H, m), 2,00-1,50 (11H, m), 1,12-0,98 (1H, m), 0,94 (3H, d, J=6,4Hz) a 0,88 (3H, d, J=6,5Hz). 13C-NMR; δ (MeOD), 176,6, 172,8, 171,8, 137,8, 136,4, 128,3, 128,0, 125,2,
117,9, 80,3, 54,6, 41,9, 36,5, 33,8, 33,8, 27,1, 25,0, 24,9 a 22,1.
Diastereoisomer B 1H-NMR; δ (MeOD), 7,45 (1H, dd, J=4,9, 3,0Hz), 7,43-7,40 (1H, m), 7,12 (1H, dd, J=5,0, 1,3Hz), 5,68 (1H, ddt, J = 17,0, 10,1, 6,8Hz), 5,53 (1H, s), 5,23-5,17 (1H, m), 5,10-4,96 (2H, m), 2,70-2,60 (1H, m), 2,41-2,16 (3H, m), 1,94-1,49 (9H, m), 1,44-1,29 (1H, m), 1,05 (1H, •fc ····
• ·
- 21 ddd, J=12,9, 10,3, 3,3Hz), 0,84 (3H, d, J=6,5Hz) a 0,83 (3H, d, J=6,5Hz).
Biologicky příklad
Sloučeniny z příkladu 1 až 6 byly testovány následujícím testem buněčné proliferace pro stanovení jejich schopnosti inhibovat proliferace určitého typu buněk.
Lidská buněčná linie, histiocytický lymfom (U937) byla vyseta do jamek pro tkáňové kultury 30 mm2 ve vhodném kultivačním médiu doplněném 10% fetálního telecího séra na hustotu 250 buněk/mm2. O šest hodin později byly k buňkám přidány testované sloučeniny ve stejném kultivačním médiu pro získání konečné koncentrace 6 μΜ. Kontrolní jamky obsahovaly buňky doplněné stejným kultivačním médiem s obsahem ekvivalentního množství lékového vehikula, kterým byl v tomto případě DMSO s konečnou koncentrací 0,08 %. Po 72 hgýx' v kultuře byly buňky pulzně označeny po dobu 3 hp^/[methyl-3[H] -thymidin] (2 pCi/ml, 74 kBq/ml) a potom sklizeny na filtrech a byla počítána radioaktivita spojená s DNA. Výsledky byly vyjádřeny jako procento inkorporace 3[H]thymidinu kontroly (n = 6 ± 1 st. odch.). Inhibice proliferace byla pozorována u všech testovaných sloučenin.
Zastupuje:
Claims (6)
1. Sloučenina zvolená ze skupiny:
cyklopentylester kyseliny
2-(R nebo S)-[2R-(S-hydroxyhydroxy-karbamoylmethyl)-4-methylpentanoylamin]-2-fenylethanové, isopropylester kyseliny 2-(R nebo S)-(
3S-hydroxykarbamoyl-2R-isobutylhex-5-enoylamino)-2-fenylethanové, cyklopentylester kyseliny 2-(R nebo S)-[2R-(S-hydroxy-karbamoylmethoxymethyl)-4-methylpentanoylamino]-3-fenylethanové, cyklopentylester kyseliny 2-(R nebo S)-(3S-hydroxykarbamoyl-2R-isobutylhex-5-enoylamino)-2-(4-methoxyfenyl)ethanové, cyklopentylester kyseliny 2-(R nebo S)-(3S-hydroxykarbamoyl-2R-isobutylhex-5-enoylamino)-2-(thien-2-yl)ethanové, cyklopentylester kyseliny 2-(R nebo S)-(3S-hydroxykarbamoyl-2R-isobutylhex-5-enoylamino)-2-(thien-3-yl)ethanové, a její farmaceuticky nebo veterinárně přijatelné estery.
sloučeninu podle nároku 1 nebo 2 spolu s farmaceuticky nebo veterinárně přijatelnou pomocnou látkou nebo nosičem.
9 · «··
- 23 ve »··· • · ·»·· * • e ·· • t • « • · • · · «I *·
4. Způsob inhibice proliferace tumorových buněk u savců, který zahrnuje podávání množství sloučeniny podle nároku 1 nebo 2f dostatečné pro inhibici této proliferace savci.
5. Způsob podle nároku 4, kde léčenou proliferaci buněk je proliferace buněk lymfomu, leukémie, myelomu, adenokarcinomu, karcinomu, mezotheliomu, teratokarcinomu, choriokarcinomu, karcinomu z malých buněk, karcinomu z velkých buněk, melanomu, retinoblastomu, fibrosarkomu, leiomyosarkomu, glioblastomu nebo endotheliomu.
6. Použití sloučeniny podle nároku 1 nebo 2 při výrobě farmaceutického prostředku pro inhibici proliferace tumorových buněk u savců.
Zastupuje:
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PCT/GB1998/000754 WO1999046241A1 (en) | 1998-03-12 | 1998-03-12 | Cytostatic agents |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ20003317A3 true CZ20003317A3 (cs) | 2001-03-14 |
| CZ299610B6 CZ299610B6 (cs) | 2008-09-17 |
Family
ID=10825272
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20003317A CZ299610B6 (cs) | 1998-03-12 | 1998-03-12 | Esterový derivát hydroxamové kyseliny s cytostatickými úcinky a farmaceutický prostredek |
Country Status (17)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP1062202B1 (cs) |
| JP (1) | JP4324324B2 (cs) |
| KR (1) | KR20010041661A (cs) |
| CN (1) | CN1141292C (cs) |
| AT (1) | ATE231122T1 (cs) |
| AU (1) | AU747977B2 (cs) |
| BR (1) | BR9815717A (cs) |
| CA (1) | CA2323414C (cs) |
| CZ (1) | CZ299610B6 (cs) |
| DE (1) | DE69810817T2 (cs) |
| GB (1) | GB2349149A (cs) |
| HU (1) | HUP0100999A2 (cs) |
| IL (2) | IL137774A0 (cs) |
| NO (1) | NO20004528D0 (cs) |
| NZ (1) | NZ506293A (cs) |
| PL (1) | PL190637B1 (cs) |
| WO (1) | WO1999046241A1 (cs) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB9901863D0 (en) | 1999-01-29 | 1999-03-17 | British Biotech Pharm | Antibacterial agents |
| WO2019039937A1 (en) | 2017-08-21 | 2019-02-28 | Stichting Vumc | POLYTHERAPY FOR THE TREATMENT OF CANCER |
| US10925851B2 (en) | 2018-03-15 | 2021-02-23 | Regents Of The University Of Minnesota | Use of Tosedostat and related compounds as analgesics |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1993021942A2 (en) * | 1992-05-01 | 1993-11-11 | British Biotech Pharmaceuticals Limited | Use of mmp inhibitors |
| GB9215665D0 (en) * | 1992-07-23 | 1992-09-09 | British Bio Technology | Compounds |
| US5691381A (en) * | 1995-04-18 | 1997-11-25 | The Dupont Merck Pharmaceutical Company | Hydroxamic and carbocyclic acids as metalloprotease inhibitors |
| WO1998011063A1 (en) * | 1996-09-10 | 1998-03-19 | British Biotech Pharmaceuticals Limited | Cytostatic hydroxamic acid derivatives |
-
1998
- 1998-03-12 DE DE69810817T patent/DE69810817T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-03-12 AU AU64106/98A patent/AU747977B2/en not_active Expired
- 1998-03-12 EP EP98909620A patent/EP1062202B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-03-12 CN CNB988138476A patent/CN1141292C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1998-03-12 AT AT98909620T patent/ATE231122T1/de not_active IP Right Cessation
- 1998-03-12 GB GB0019414A patent/GB2349149A/en not_active Withdrawn
- 1998-03-12 IL IL13777498A patent/IL137774A0/xx active IP Right Grant
- 1998-03-12 HU HU0100999A patent/HUP0100999A2/hu unknown
- 1998-03-12 KR KR1020007009865A patent/KR20010041661A/ko not_active Withdrawn
- 1998-03-12 CA CA002323414A patent/CA2323414C/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-03-12 BR BR9815717-5A patent/BR9815717A/pt unknown
- 1998-03-12 PL PL98342811A patent/PL190637B1/pl unknown
- 1998-03-12 JP JP2000535622A patent/JP4324324B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1998-03-12 NZ NZ506293A patent/NZ506293A/en not_active IP Right Cessation
- 1998-03-12 CZ CZ20003317A patent/CZ299610B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1998-03-12 WO PCT/GB1998/000754 patent/WO1999046241A1/en not_active Application Discontinuation
-
2000
- 2000-08-09 IL IL137774A patent/IL137774A/en not_active IP Right Cessation
- 2000-09-11 NO NO20004528A patent/NO20004528D0/no unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| BR9815717A (pt) | 2000-11-07 |
| IL137774A0 (en) | 2001-10-31 |
| EP1062202A1 (en) | 2000-12-27 |
| DE69810817T2 (de) | 2003-11-20 |
| NO20004528L (no) | 2000-09-11 |
| DE69810817D1 (de) | 2003-02-20 |
| PL342811A1 (en) | 2001-07-02 |
| JP4324324B2 (ja) | 2009-09-02 |
| IL137774A (en) | 2006-07-05 |
| NZ506293A (en) | 2003-05-30 |
| CA2323414C (en) | 2008-05-13 |
| ATE231122T1 (de) | 2003-02-15 |
| HUP0100999A2 (hu) | 2001-08-28 |
| KR20010041661A (ko) | 2001-05-25 |
| AU747977B2 (en) | 2002-05-30 |
| GB2349149A (en) | 2000-10-25 |
| PL190637B1 (pl) | 2005-12-30 |
| NO20004528D0 (no) | 2000-09-11 |
| CZ299610B6 (cs) | 2008-09-17 |
| JP2002506057A (ja) | 2002-02-26 |
| CA2323414A1 (en) | 1999-09-16 |
| WO1999046241A1 (en) | 1999-09-16 |
| EP1062202B1 (en) | 2003-01-15 |
| GB0019414D0 (en) | 2000-09-27 |
| CN1141292C (zh) | 2004-03-10 |
| CN1286681A (zh) | 2001-03-07 |
| AU6410698A (en) | 1999-09-27 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| AU2021250993B2 (en) | Aryl receptor modulators and methods of making and using the same | |
| TWI716458B (zh) | γ-羥基丁酸的前藥及其組合物和用途 | |
| US7807659B2 (en) | Caspase inhibitors and uses thereof | |
| CA2833493A1 (en) | Amide compound and pharmaceutical application therefor | |
| SK282529B6 (sk) | Merkaptoalkanoylový a acylmerkaptoalkanoylový derivát oxazepínu, tiazínu a tiazepínu, spôsob jeho výroby, medziprodukt na jeho výrobu a farmaceutický prípravok, ktorý ho obsahuje | |
| JP2002506829A (ja) | ジペプチドのアポトーシスインヒビターおよびそれらの使用 | |
| KR20010034377A (ko) | 칼륨 채널 억제제 | |
| CZ159197A3 (cs) | Inhibitory metalloproteinázy, způsob jejich výroby a farmaceutický prostředek s jejich obsahem | |
| JP2023524361A (ja) | Ｔｙｋ２活性を阻害する複素環式化合物 | |
| US5750687A (en) | Azepinone compounds useful in the inhibition of ACE and NEP | |
| US5178877A (en) | Encapsulated renin inhibitor composition | |
| JPH11514996A (ja) | レトロウイルスアスパラギン酸プロテアーゼの置換同配体としてのアザヘキサン誘導体 | |
| EP0848957A1 (en) | Fas LIGAND SOLUBILIZATION INHIBITOR | |
| CZ20003317A3 (cs) | Cytostatické látky | |
| JP7312745B2 (ja) | アゼチジン誘導体及びそのプロドラッグ | |
| RU2187499C2 (ru) | Цитостатические агенты | |
| US5523289A (en) | Pharmaceutical composition | |
| MXPA00008762A (en) | Cytostatic agents | |
| US6469038B1 (en) | Heteroaryl alkyl alpha substituted peptidylamine calcium channel blockers | |
| JP2001354694A (ja) | ジチオール誘導体 | |
| JPH09188631A (ja) | Ｆａｓリガンド可溶化抑制薬 | |
| CN119486732A (zh) | 传染性软疣感染抑制剂及其使用方法 | |
| KR20250117821A (ko) | Hdac 억제제 및 이의 용도 | |
| CA2369666A1 (en) | N-substituted-n'-substituted urea derivatives and the use thereof as tnf-.alpha production inhibitory agents | |
| CN107663202A (zh) | 3-(脲基-甲基) -4-芳基-吡啶衍生物及其制备方法和作为抗肝癌药物的应用 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MK4A | Patent expired |
Effective date: 20180312 |