CZ299610B6 - Esterový derivát hydroxamové kyseliny s cytostatickými úcinky a farmaceutický prostredek - Google Patents
Esterový derivát hydroxamové kyseliny s cytostatickými úcinky a farmaceutický prostredek Download PDFInfo
- Publication number
- CZ299610B6 CZ299610B6 CZ20003317A CZ20003317A CZ299610B6 CZ 299610 B6 CZ299610 B6 CZ 299610B6 CZ 20003317 A CZ20003317 A CZ 20003317A CZ 20003317 A CZ20003317 A CZ 20003317A CZ 299610 B6 CZ299610 B6 CZ 299610B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- ester
- acid
- hydroxycarbamoyl
- isobutylhex
- enoylamino
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C259/00—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups
- C07C259/04—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups without replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group, e.g. hydroxamic acids
- C07C259/06—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups without replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group, e.g. hydroxamic acids having carbon atoms of hydroxamic groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
- C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
- C07D333/24—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
- C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
- C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
- Materials For Medical Uses (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
Slouceniny zvolené ze skupiny: cyklopentylester kyseliny 2-(R nebo S)-[2R-(S-hydroxyhydroxykarbamoylmethyl)-4-methylpentanoylamin]-2-fenylethanové, izopropylester kyseliny 2-(R nebo S)-(3S-hydroxykarbamoyl-2R-izobutylhex-5-enoylamino)-2-fenylethanové, cyklopentylester kyseliny 2-(R nebo S)-[2R-(S-hydroxykarbamoylmethoxymethyl)-4-methylpentanoylamino]-3-fenylethanové, cyklopentylester kyseliny 2-(R nebo S)-(3S-hydroxykarbamoyl-2R-izobutylhex-5-enoylamino)-2-(4-methoxyfenyl)ethanové, cyklopentylester kyseliny 2-(R nebo S)-(3S-hydroxykarbamoyl-2R-izobutylhex-5-enoylamino)-2-(thien-2-yl)ethanové,cyklopentylester kyseliny 2-(R nebo S)-(3S-hydroxykarbamoyl-2R-izobutylhex-5-enoylamino)-2-(thien-3-yl)-ethanové; jejich použití pro výrobu farmaceutického prostredku pro inhibici proliferace tumorových bunek u savcu a farmaceutický prostredek s jejich obsahem.
Description
Esterový derivát hydroxamové kyseliny s cvtostatiekými účinky a farmaceutický prostředek
Oblast techniky
Předkládaný vynález se týká terapeuticky účinných esterových a thioesterových derivátů, způsobů jejich výroby, farmaceutických prostředků sjejich obsahem a použití těchto látek v lékařství. Tyto sloučeniny jsou konkrétně inhibitory proliferace celé řady rychle se dělících ío tumorových buněk, například melanotnovýeh a/nebo lymfomových buněk.
Dosavadní stav techniky
Mezinárodní patentová přihláška přihlašovatelů WO98/11063 popisuje a nárokuje způsob inhibice proliferace nádorových buněk u savců, který zahrnuje podávání savci trpícímu touto proliterací množství sloučeniny obecného vzorce I nebo farmaceuticky přijatelného hydrátu soli nebo solvátů dostatečného pro inhibici takové proliferace:
R
CONHOH
H kde
R je atom vodíku nebo (Ci —(?6)aIkv 1;
R] je atom vodíku;
(Ci-Cjalkyl;
(Cr-C6)alkenyl;
fenyl nebo substituovaný fenyl;
fenyl (C|-C<,)alkyl nebo substituovaný fenyl(C|-CJalkyl; fenyl (Có-CJalkcnyt nebo substituovaný feny|(C;-C(1)aIkenyl;
heteroeykly 1 nebo substituovaný heterocyklyl;
heterocyklyl(C|-C6)alkyI nebo substituovaný heteroeykly 1(C |-CJalky l;
skupina BSOnA- kde n je 0, 1 nebo 2 a B je atom vodíku nebo skupina (C,—C7,)alky L fenyl, substituovaný fenyl. heterocyklylem substituovaný heterocyklyl, (íý-CJacyl, fenaeyl nebo substituovaná fenacylová skupina, a A znamená (Ci CJalkylen; amino. chráněný amino. acylamino. (Cý-QJalky lamino nebo di—C6)al kýlami no; merkapto nebo (CRCJalkyIthio;
amino(Cr-C6)alkyI, (C| C6)alkyIainino(C t^C:6)alkyL di(C,-C6)alkylamino(C|-CJalkvl, hydroxy(Ci-C6)alkyl, merkapto(Ci-Cý)alkyl nebo karboxy(C]-C6) alkyl, kde skupina
C7. 299610 B6 amino, hydroxy. merkapto nebo karboxyl jsou popřípadě chráněné nebo je karboxylové skupina amídována;
nižší alkyl substituovaný skupinou karbamoyk mono(nižší alkyl Jkarbamoyl, di( nižší alkyl)karbamoyl, di(nižší alkyl)amino. nebo karboxy-nižší alkanoy lamino; nebo cykloalkylový, cykloalkenylový nebo nearomatieký heterocyklický kruh obsahující až tri heteroatomy, z nichž kterýkoli může být (i) substituovaný jedním nebo více substituenty zvolenými ze skupiny Cr-C6 alkyl, C2-C6 alkenyl. halo. kyanc(-CN), -CO2H, -CO2R, CONH2, -CONHR, -<?ON(R)2. -OH. -OR, oxc^. -SH. SR, -NHCOR. a -NHCO.R, kde R je C|-C\, alkyl nebo benzyl a/ncbo (ii) fúzovaný s cykloalkylovým nebo hctcrocyklic10 kým kruhem;
R2 jc Ci-Ci2 alkyl,
C'2—C|> alkenyl,
Č2—Cj2 alkinyl, fenyl(Cr C<, alkyl)-, hcteroaryl(C|-Cft alkyl)-, fenyl(C2-Cft alkenyl·)-, heteroaryl(C2-Cú alkenyl}-, fenyl(C2-C0 alkinyl)-, hetcroaryl(C2-C6 alkinyl) , cykloalkyl(C|-C6 alkyl)-. eykloalkyl(C2-C6 alkenyl)-, eykloalkyl(C2-C6 alkinyl)-, cykloalkenyI(C|-Cf, alkyl)-.
cykloalkenyl(C2-Cft alkenyl) .
cyk 1 oaIkenyI(C2-C6 alkinyl)-, fenyl(C]-C6 alkyl)O(C[-C() alkyl)-, nebo heteroaryl(C|-Cý alkyl)O(Ci-C,; alkyl)-, přičemž jakákoli z výše uvedených skupin může být popřípadě substituována skupinou
C. |—C. f) alkyl,
Ct-C6 alkoxy. halo, kyano (-CN), fenyl, nebo fenyl substituovaný skupinou
C |—Cf, alkyl,
C|-C6 alkoxy, halo, nebo kyano (-CN);
IC je charakterizující skupina přírodní nebo nepřírodní α-aminokyseliny, ve které mohou být jakékoli funkční skupiny chráněné; a R.i je esterová nebo thioesterová skupina; nebo její farmaceuticky přijatelná sůl. hydrát nebo solvát.
CZ. 299610 B6
Podstata vynálezu
Předkládaný vynález se týká určitých konkrétních sloučenin, které jsou inhibitory proliferace tu morových buněk u savců. Tyto sloučeniny se specificky neuvádějí v dokumentu WO98/11063. a mají cenné farmakologické a farmakokinetické vlastnosti jako inhibitory lu morových buněk.
Podrobný popis vynálezu io Podle předkládaného vynálezu se poskytuje sloučenina zvolená ze skupiny:
cyklopentylester kyseliny 2-(R nebo S) [2R-(S-hydroxyhydroxykarbamoylniethyl)-4 -methylpentanoylam i n]-2-fenylethanové, izopropylester kyseliny 2(R nebo S)-(3S-hydroxykarbamoyl-2R-izobutylhex-5-enoylamino)2-fenylethanové.
cyklopentylester kyseliny 2-(R nebo S )-[2 R-( S-hy d roxykarbamoy I methoxy methy I)—4—methy Ipentanoylamino]-3 fenylethanové, cyklopentylester kyseliny 2—(R nebo S)-{3S-hydroxykarbamoyl-2R-izobutylhe\ 5-enoylarnino) -2-(4-metlioxyfenyl )ethanové, cyklopentylester kyseliny 2-(R nebo S)-(3S-hydroxykarbamoyl-2R-izobutylhex-5-enoyl20 amino)-2- (thien-2-yl)ethanové.
cyklopentylester kyseliny 2—(R nebo S)-(3S hydroxykarbamoyl 2R-izobutylhex-5-cnoylamino)-2 (lhicn 3 \l)ethanovc.
a její farmaceuticky nebo veterinárně přijatelné soli, hydráty' nebo solváty.
Výhodné jsou 2-S diastereomery výše uvedených sloučenin.
Soli sloučenin podle předkládaného vynálezu zahrnují fyziologicky přijatelné adiční soli s kyselinami, například hydrochloridy, hydrobromidy. sulfáty, methansulfonáty. p-toluensulťonáty, fosfáty. acetáty, citráty, sukcináty, laktály. tartráty, fumarály a maleáty. Soli se také mohou tvořit s bázemi, například jako soli se sodíkem, draslíkem, hořčíkem a vápníkem.
V dalším provedení zahrnuje vynález způsob inhibice proliferace tumorových buněk u savců, při kterém se savci trpícímu takovou proliferaci podává množství sloučeniny uvedené výše nebo její farmaceuticky nebo veterinárně přijatelné soli, hydrátu nebo solvátu, dostatečné pro inhibicí takové proliferace.
V dalším provedení zahrnuje vynález použití sloučeniny uvedené výše nebo její farmaceuticky nebo veterinárně přijatelné soli, hydrátu nebo solvátu při výrobě farmaceutického prostředku pro inhibicí proliferace tumorových buněk u savců.
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu jsou použitelné v humánním nebo veterinárním lékařství. protože působí jako inhibitory proliferace rakovinných buněk. Použití vynálezu tedy spočívá v léčení onemocnění rakovinou, jako jsou například onemocnění způsobená nadměrnou proliferací lymfomu, leukemie. myelomu. adenokarcinomu. karcinomu, mezothdiomu, teratokareino45 mu. choriokarcinomu, karcinomu z malých buněk, karcinomu z velkých buněk, melanomů, retinoblastomu, flbrosarkomu, leiomyosarkomu, glioblastomů nebo endothel iomu. Jc třeba rozumět, že různé sloučeniny podle tohoto vynálezu budou mít různé účinnosti jako inhibitory proliferace v závislosti na typu léčené rakoviny. Aktivita jakékoli konkrétní sloučeniny podle vynálezu při inhibicí proliferace jakéhokoli konkrétního typu buněk může být rutinně stanovena stan50 dardními způsoby, například způsoby analogickými $ těmi. které se popisují v biologických příkladech této přihlášky.
- j CZ 299610 B6
V dalším provedení předkládaného vynálezu se poskytuje farmaceutický prostředek pro humánní nebo veterinární použití obsahující sloučeninu podle vynálezu spolu s farmaceuticky nebo veterinárně přijatelnou pomocnou látkou nebo nosičem. Ve farmaceutickém prostředku může být spolu s jednou nebo více pomocnými látkami nosiči použita jedna nebo více sloučenin podle předklá5 daného vynálezu.
Farmaceutické prostředky podávané ústy mohou být ve formě tablet, kapslí, prášku, granulí, pastilek, kapalných nebo gelových preparátů, jako jsou orální, topické nebo sterilní parenterální roztoky nebo suspenze. Tablety a kapsle pro orální podávání mohou být ve formě jednotkových
Ki dávek a mohou obsahovat běžné pomocné látky jako jsou pojivá, například sirup, akácie. želatina, sorbitol, tragakant nebo polyvinylpyrrolidon: plniva, například laktóza, cukr. kukuřičný škrob, fosforečnan vápenatý, sorbitol nebo glycin; lablelovaeí kluzné látky, například stearan hořečnatý; talek. polyethylenglykol nebo oxid křemičitý; rozvolnovadla. například bramborový škrob nebo přijatelná smáčedla jako jc laurylsulfát sodný. Tablety mohou být potahovány zná15 mými způsoby farmaceutické praxe. Orální kapalné preparáty mohou být například ve formě vodných nebo olejových suspenzí, roztoků, emulzí, sirupů nebo elixírů nebo mohou být ve formě suchého produktu pro rekonstituci s vodou nebo jiným vhodným vehikulem před použitím. Tyto kapalné prostředky mohou obsahovat běžná aditiva jako jsou suspendující činidla, například sorbitol, sirup, methylcelulóza, glukózový sirup, želatina, hydrogenované jedlé tuky; emulgační látky, jako například lecitin, sorbitanmonooleát nebo akácie; nevodná vehikula (mezi která mohou patřit jedlé oleje), například mandlový olej, frakeionovaný kokosový olej. olejovité estery jako estery glycerolu, propylenglykolu nebo ethylalkoholu; ochranné látky, například methyl— nebo propyl-p-hydroxvbenzoát nebo kyselina sorbová a v případě potřeby běžné ochucuj ící prostředky nebo barviva.
Pro místní podání na kůži může být léčivo převedeno do formy krému, omývacího roztoku nebo masti. Krém nebo mast použitelné pro léčivo podle vynálezu jsou běžné v oboru známé formulace, které se například popisují ve standardních farmaceutických učebnicích jako je britský lékopis.
Účinné složky mohou být také podávány parenterálně ve sterilním prostředí, V závislosti na použitém vehikulu a koncentraci núiže být léčivo bud1 suspendováno nebo rozpuštěno ve vehikulu. s výhodou mohou být ve vehikulu rozpuštěny pomocné látky jako jsou lokální anestetika, ochranné látky a pufry.
Je zřejmé, že konkrétní dávkovaní pro každého pacienta bude záviset na řadě faktorů včetně aktivity konkrétní použité sloučeniny, věku. tělesné hmotnosti, celkového zdravotního stavu, pohlaví, diety, doby podávání, způsobu podávání, rychlosti vylučování, kombinace léčiv a vážnosti léčeného onemocnění.
Příklady provedení vynálezu
Sloučeniny podle vynálezu (příklady 1 až 6) byly připravovány postupy podobnými postupům popisovaným v příkladech 8, 16. 3 a 41 mezinárodní patentové přihlášky přihlašovatelů PCT/GB97/02398. Tyto příklady jsou zde reprodukovány jako preparativní příklady AT). Produkty získané ve formě směsí diastereoizomerů byly děleny HPLC s reverzní fází. V příkladech byly použity následující zkratky:
DCM - Dichlormethan
DMF - N.N-Dimetliylformamid NMM - N-Mcthylmorfolin TFA - Kyselina trilluorooctová HOB I - 1-IIydroxybenztriazol
-4CZ 299610 B6
Chromatografie na koloně byla prováděna na silikagelu pro bleskovou chromatografií. Spektra 'H-NMR a l?C-NMR byla zaznamenávána na spektrometru Bruker AC 250E při 250,1, popř, 62,9 MHz. Jako rozpouštědla a vnitrní standard) byly použily CDCh, methanol-d,4 a dimethy 1sulfoxid-dft (DMSO-d(,): spektra se uvádějí jako ó ppm vzhledem k TMS.
Preparativní příklad A
Izopropylester kyseliny 2S-[2R-(S-hydroxyhydroxykarbamovImethy 1 >-4· methyl ipentanoyl10 amin]-3-fenylpropionové
(a) Izopropylester kyseliny 2S-[2R-(2,2-dimethyl-5-oxo-[l,3j-dioxolan-4S-yl)-4-methyl1? pentanoylamino]-3-fenylpropionove
Roztok pentafluorfenylesteru kyseliny 2R-(2,2-diinethyl-5-oxo-[l ,3]-dioxolan-4S-yl)-4methylpentanové (WO 95/19956) (2,87 g, 7,3 mmol) a izopropylesteru L feny lalan inu (1,5 g. 7,3 mmol) v DCM byl ponechán stát při pokojové teplotě 96 h. Reakční směs byla zředěna DCM a promyta 1M vodným uhličitanem sodným, 1M kyselinou chlorovodíkovou a roztokem soli před sušením nad síranem horečnatým, filtrací a koncentrací za sníženého tlaku. Produkt byl rekrystalizován zc směsi ethylacetát/hexan za získání izopropylesteru kyseliny 2S-[2R-(2,2-dimethyl-5oxo-l 1,3]-dioxolan-4S-yl)-4--melhvlpentanovlaminol-3-fenylpropionové jako jemných bílých jehliček (810 mg, 29%).
(b) Izopropylester kyseliny 2S-[2R-(S-hydroxyhyclroxykarbamoylmethyl)-4-methylpentanoylamin]-3-fenylpropionové
Roztok methoxidu sodného (325 mg. 6,1 mmol) a hydroxylaminhydroehloridu (396 mg,
6,1 mmol) v methanolu (15 ml) byl míchán při pokojové teplotě 2 h. Roztok byl potom /filtrován do roztoku izopropylesteru kyseliny 2S-[2R-(2,2-dimethyl-5-oxo-[1,3]-dioxo]an-4S-yi)-4 methylpentanoylamino]-3-fenylpropionové (800 mg, 2.1 mmol) v methanolu (10 ml). Reakční směs byla ponechána stát při pokojové teplotě 18 hod. Reakční směs byla /koncentrována za sníženého tlaku a zbytek byl rozdělen mezi ethylacetát a vodu. Organická vrstva byla promyta vodou, sušena nad síranem hořečnatým, zfiltrována a /koncentrována za sníženého tlaku. Rekrystalizaee z ethylacetátu poskytla izopropylester kyseliny 2S-[2R-(S hydroxyhydroxykarbamoyl· methy l)_4_inethyl-pcntanoy lam ín]-3-feny l-propionové jako krystalický materiál, který byl sušen ve vakuu (465 mg. 58 %).
Preparativní příklad B
Izopropylester kyseliny 2S-[2R-(S-liydroxykarbamoylmethoxymethvl) 4-methylpentanoylainino|-3-fcnylpropionové
-5CZ 299610 Bó (a) Kyselina 2R-(S-benzyloxykarbamoylmethoxymethyl)-4-niethylpentanová
Roztok 3R-izobutyl-4S-methoxydihydrofuran-2,5-dionu (WO 97/02239) (609 mg, 3,27 mmol) a O-benzylIiydroxylaminu (403 mg, 3,27 mmol) v ethylacetátu (5 ml) byl míchán při pokojové teplotě 1 h. Reakční směs byla koncentrována za sníženého tlaku za poskytnutí kyseliny 2R (SbcnzyIoxykarbamoylmclhoxymcthyl)-4-methylpentanové jako bílé pěny (1.01 g. 100 %).
(b) Izopropylester kyseliny 2S [2R-(S benzyloxykarbamoylmelboxymethyl)-4-methylpenta10 noy lamino]-3-feny Ipropionové
Roztok kyseliny 2R-{S-benzyloxykarbamoylmethoxymethyl) 4 methylpentanové (1.01 g, 3.3 mmol) v tetrahydrofuranu (15 ml) byl při 0 °C smísen s izopropylesterem I -fenylalaninu (810 mg. 3,9 mmol) a N-(3-dimethylaminopropyl)-N'-ethylkarbodiimidhydrochloridem (750 mg. 3.9 mmol). Reakční směs byla ponechána ohřát na pokojovou teplotu a byla míchána hod. Roztok byl zakoncentrován za sníženého tlaku a zbytek byl převeden do DCM. Tento roztok byl promyt 1M kyselinou chlorovodíkovou, nasyceným hydrogenuhlíčitanem sodným a roztokem soli. Organická fáze byla sušena nad síranem sodným, zfiltrována a zakoncentrována za sníženého tlaku. Produkt byl čištěn chromatografií na koloně s eluci směsí 2% methanol/DCM.
Frakce s obsahem produktu byty spojeny a zakoncentrovány za sníženého tlaku za poskytnutí izopropyl esteru kyseliny 2S-[2-(S- benzyloxy karbamoyl methoxy methyl) 4 methyl pentanoylamino]-3 Tenylpropionové jako bílé pevné látky (1.39 g. 85 %).
(e) Izopropylester kyseliny 2S-[2R-(S-hydroxykarbamoyImethoxymethyl)-4-methyl-penta2? noy lamino]-3-feny ipropionové
Roztok izopropylesteru kyseliny 2S-[2R-(S-benzy loxy karbamoyl methoxy methyl )-4-methylpentanoylamino]-3-fenylpropionové (1,37 g, 2,8 mmol) v ethanolu (30 ml) byl smísen s paladiovým katalyzátorem (274 mg, 10% Pd/uhli) ve formě kaše v ethylacetátu (5 ml). Suspenzí byl probubláván plynný vodík po dobu 2 hod. Reakční směs byla zfiltrována a zakoncentrována za sníženého tlaku. Produkt byl rekrystalizován ze směsi clhylacctát/hcxan za získání izopropylesteru kyseliny 2S-[2R-(S-hydroxykarbamoylrnethoxymethyl)—4“methylpentanoylainiiio]-3feny Ipropionové jako bílé pevné látky (778 mg. 70 %).
Preparativní příklad C
Izopropylester kysel i ny 2S-{3$-hydroxykarbamoyl-2R-izobutylhex-5-enoylamino)-3-fenylpropionové
- 6 CZ 299610 86 (a) Izopropylester kyseliny 2S-(3S-terc-butoxykarbonyl 2R-izobutylhex-5-enoylamino)-3fenylpropionové
Roztok izopropyl esteru L fenylalanínu (3.9 g, 18,8 mmol) v DMF (15 ml) byl ochlazen vlažni led-voda a smísen s pentafluorfenylesterem kyseliny 3S-terc-butoxykarbonyl-2R- izobutylhex5-enové (9,03 g, 20.7 mmol). Reakční směs byla ponechána ohřát na pokojovou teplotu a byla míchána pres noc. Reakční směs byla zakoncentrována za sníženého tlaku. Zbytek byl převeden do ethylacetátu a promyt ÍM kyselinou chlorovodíkovou. 1M uhličitanem sodným a roztokem soli. Roztok byl sušen nad síranem sodným, zfiltrován a zakoncentrován za sníženého tlaku. Proio dukt byl čištěn chromatografií na koloně s použitím gradientově eluce 100% DCM až 10% methanol/DCM. Frakce obsahující produkt byly spojeny a rozpouštědlo odstraněno za získání izopropyl esteru kyseliny 2S-(3S-tere-butoxykarbony!-2R-izobutylhex-5-enoylamino)-3fenyl-propionové jako žluté pevné látky (3,5 g, 41 %).
(b) Izopropylester kyseliny 2S (3S-hydroxykarbonyl•-2R-izobutylhex-5-cnoylamino)-3-fenyl· propionové
Roztok izopropyl esteru kyseliny 2S-(3S-terc-butoxykarbonyl-2R_izobutylliex-5 enoylamino)3-fenylpropionové (3.5 g, 7,6 mmol) ve směsi TFA a DCM (1:1, 10 ml) byl ponechán stát při
5 °C přes noc. Reakční směs byla zakoncentrována za sníženého tlaku. Přídavek etheru ke zbytku poskytl izopropylester kyseliny 2S-(3S-hydro\ykarbonyl 2R-izobutylliex-5-cnoylamino)-3fenylpropionovč jako bílou pevnou látku (261 mg, 8 %).
(c) Izopropylester kyseliny 2S-(3S-hydroxykarbamoyl-2R-izobutylhex-5-enoylamino)-3 fenylpropionové
Roztok izopropylesteru kyseliny 2S-(3S-hydroxykarbonyl-2R-izobulylhex-5-enoylamino) 3fenylpropionové (260 mg, 0,64 mmol) v DMF (10 ml) byl ochlazen v lázni ledu s vodou. Za míchání byl přidán N (3^dimethylaminopropyl)-N'-etbylkarbodiiniidhydrochlorid (148 mg,
0,77 mmol) a HOBT (104 mg, 0,77 mmol). Reakční směs byla ponechána ohřát na pokojovou teplotu a po 2 h byl přidán roztok hydroxylaminhydrochloridu (67 mg, 0,96 mmol) a NMM (0,1 ml, 0,96 mmol) v DMF (5ml). Po míchání přes noc byla reakční směs koncentrována za sníženého tlaku a produkt byl čištěn chromatografií na silikagelu promytem kyselinou s použitím 5 až 10% methanolu v DCM. Rckrystalizace ze směsi ctilylacetá/hexan poskytla izopropylester kyseliny 2S-(3S-hydroxykarbamoyl-2R-izobutylhex-5-enoylamíno)-3 fenylpropionové jako bílou pevnou látku (12 mg, 4 %).
Prcparativní příklad D
Cyklopentylester kyseliny 2S-(3S“hydroxykarbamoyl-2R-izobutylbex-5-cnoylamino)-2-ťenylethanové
H
-7CZ 299010 B6
V názvu uvedená sloučenina byla připravena analogickým způsobem jako by 1 popsán v preparativním příkladu C s použitím cyklopentylesteru L-fenylglycinu namísto izopropyl esteru L-fenyl· alaninu.
Příklad 1
Cyklopentyl ester kyseliny 2-[2 R-(S-hydroxy hydroxy karbamoyl methy l)-4-methy lpěn ta nov Ii o am i n ]-2-feny lethanové
Tato sloučenina byla vyrobena podobnými způsoby, jak bylo popsáno v preparativním příkla15 du A s použitím cyklopentylesteru feny Iglyc inu.
Diastercoizomer A 'H NMR: 5(MeOD), 7.4-7,29(51). ni). 5.43 (IH. s). 5,2-5.14 (I H, in). 4.02 (lil, d. J=6.9Hz), 2« 2,94-2.85 (1H. m), 1.91-1.34(1014. bm). 1,25-1.14 (IH. m) a 0,86(611, dd, >6,5, 1 l,51lz).
C-NMR: Ó(MeOD). 175.6. 171,8. 171.4, 137.8, 129,8. 129.4. 128.6. 80.0. 73,2, 58,5. 49.2, 39,1,33,3, 33,3.26.8. 24.5, 24,4, 23,7 a 22,1.
Diastercoizomer B 'H-NMR: δ (MeOD). 7.33-7,19 (5H, m). 5.3 (IH. s). 5,11-5,06 (III, m), 3,81 (IH. d, J=7.3I Iz), 2.83-2,74 (IH. m), 1,83-1,45 (1 OH, bm), 1,12-1.03 (IH, m) a 0,88-0.81(611. dd. >6.4. 12,3Hz). C-NMR; δ (MeOD). 175;8, 171,8, 171,5, 137,3, 129.8, 129.5, 128,8. 79,9, 73.3. 58,7. 48,9, 39,2, 33,3, 33,3. 26,7, 24.5, 24,5, 24.0 a 22,2.
3(1
Příklad 2
Izopropylester kyseliny 2-J3S-hydroxy'karbamoyl--2R-izobutylhex--5--enoylamino)-2 fenvletha35 nové
-8CZ 2996Ϊ0 B6
Tálo sloučenina byla připravena podobným způsobem jako se popisuje v preparalivním příkladu D s použitím izopropylesteru fenylglycinu.
Diastereoízomcr A 'll-NMR; δ (MeOD), 7,34-7,24 (5H, m), 5,59-5,42 (IH. m), 5,36(111, s), 5,02-1,77 (3H, ni).
2,63-2.53 (IH. m), 2,17-2.02(211, m), 1,89-1,78 (111, m). 1.63-1.45 (2H. ni), I.I8(3H, d. i» J—6,3llz), 1,05(311. d. J=6,2Hz). 1,00 0,93 (1H, in), 0,88(311, d. ,1=6.51 Iz) a 0.81(3(1. d.
J=ó,5Hz) C-NMR: Ó(MeOD). 176,2, 172.4, 171,3, 137,6, 136,0, 129,9, 129,6, 129,0, 117,4,
70.5. 58.7, 47.4.41,5. 36,0, 26,7, 24,5. 21,9. 21,7 a 21.7.
Diastcrcoizomer B 15 ‘H-NMR; δ (MeOD), 7,4 7.34 (5H, ni), 5.77-5.61 (IH. m). 5,42(111, s), 5,1^1,98 (3H. m). 2.72,6 (IH. m), 2,44-2.17(311. in), 1,61-1,5 (IH, m), 1,42-1.29 (IH, m), 1,25 (3H. d, >ó,3Hz),
1,13 (3H, d. J=6,2Ilz), 1.09-1.00 (1H, m)a0.8l (6H, d. >6,4Hz). 1 Γ-NMR: ó (MeOD), 176.4,
172.5, 171,5, 137.2, 136,4, 129.9, 129,6, 129,0, 117.5, 70.5, 58.8, 48,4, 47.4. 41,3, 36.0, 27.1,
24,3. 21,9. 21,8 a 21,6.
Příklad 3
Cyklopentylester kyseliny 2 [2R-(S-hydroxykarbanioylmethoxymethyl)-4-methylpeiitanoylaminol-3-fcnylethanové
Tato sloučenina byla připravena podobným způsobem jako se popisuje v preparativním příkladu D cyklopentylesteru fenylglycinu.
-9c/ 2996JU B6
Diastereoizomer A
Ίΐ-NMR; ó(MeOD), 8,83 (1H, d, >6.6Hz). 7,48-7.29 (511, m). 5.44 5.42 (1H, ni), 5,205,16(111. in), 3,53 (IH. d, J=9,7IIz), 3,17 (3H, s), 2.89 2,79(111. m). ].90-1,54 (IOH, bm),
1,06 0.99 (111, m), 0,95 (3H. d. J=6.51Iz) a 0,90 (3H, d, J=6,4Hz). ’ ’C-NMR; δ (MeOD). 175,3,
171.6. 169,4, 137,5. 129.7. 129,4, 128,7, 83,1. 79,9. 58,7, 58,1.48,5, 38,4, 33.4, 33,3, 26,7. 24,6,
24.5. 24.3 a 21,8.
Diastereoizomer B ío 1 H-NMR; 8 (MeOD). 7,39-7.30 (5H. m). 5.45 (III, s), 5.21-5.15 (IH. m), 3.59 (111. d. J=9,4Hz), 3.29(3H. s), 2,89-2.79(1H, m). 1.93-1,49 (9H, bm). 1.42-1,21 (III, m), 1.01 (IH. ddd. J-3.7. 9,9. 13.3Hz). 0,83 (3H. d ,J-6.5Hz) a 0.79(311, d.J-6.6Hz). ' V-NMR; δ (MeOD). 175.1. 171.5.
169.5. 137,9. 129.7. 129,4. 128,7, 83.0. 79,8, 58,5, 58,3. 48,6, 38.5. 33.3. 27.8. 24.5. 24.4. 24.1 a
21.7.
Příklad 4
Cyklopentylesler kyseliny 2—(3S hydroxykarbamoyl-2R- izobutylhex-5-enoylamíno)-2- (4methoxyfenyl)ethanové
CHjO
Tato látka byla připravena podobným způsobem jako byl popsán v preparativním příkladu D s použitím cyklopentylesteru 4-metlioxyfenyIglycinu.
Diastereoizomer A .1(1 'll-NMR; δ (MeOD), 8,94 (IH. d, J-6.41 Iz). 7,32 (2H, d, J~8.7IIz). 6.93 (2H, d. J“8.71 lz). 5.675.50 (IH, m). 5,36 5,33 (111. m). 5,20 5,14 (111, m). 4.93 4,87(211. m), 3.79(311. s). 2.682,59 (IH, m), 2,24-2,09 (2H, ni). 1.97-1,55 (I IH. bm). 1.11-1,00 (IH. m), 0.95 (311. d,.l-6.5Hz.) a0.88(3H, d. J-6.5Hz). ' 'C NMR; δ (MeOD). 176,2, 172,4, 171,9, 161,4. 136.0. 130.2. 129.4.
117.4. 115.2. 79,7, 58,2. 55.8. 48.3,47.3. 41.5. 36.0. 33.4. 33,3. 26.7. 24,6, 24.5 a 21.7.
Diastereoizomer B 'H-NMR; 8 (MeOD). 8.96 (111. d. J-6,7Hz). 7,29 (211, d, J=8.7Hz). 6.93 (211. d. J=8,7Hz). 5,775.61 (IH. ni). 5.32(IH. s). 5.20-5,15(111, m), 5,09 4.97(211, m), 3.80(311. s), 2,64(111, dl. jo J=3.3. 11,4, 13.5Hz). 2,43-2,16 (3H, ni). 1,91-1,49 (9H. bm), 1,42-1,29 (IH, in). 1.05 (IH, ddd.
- 10CZ 299611) B6 >3.3, 10,1, 13,2Hz) a 0,81 (6H, d, J=6,5Hz). 1 'C-NMR; δ (MeOD). 176.3, 172.5. 172.0. 161.4,
136,4, 130.2, 129.0. 117,5, 115.2, 79,8, 58.2. 55,8. 48.4. 47.4, 41,3, 36.1. 33.4. 27.1, 24,5. 24,3 a
21,6.
Příklad 5
Cyklopentylester kyseliny 2—(3S - hydroxy-karbamoyl 2R-izobutylhex-5 enoylamino)-2-(thien2-yl)ethanové
Tato sloučenina byla připravena podobným způsobem jako bylo popsáno v preparativním příkladu D s použitím eyklopentylesteru thíen-2-yIglyeinu.
Diastereoizomer A
H-NMK 5(MeOD). 7,41 (1H, dd, >5,1, 1.21Iz). 7,12 (IH, d. >3.5Hz), 7.U1 (111. dd, >5.1, 3,5llz), 5.72 (IH. s). 5.69-5.52 (IH, m). 5.26 5,18 (111, m), 5,00 4,89(211, ni), 2,70 -2.59 (111.
in). 2,28-2,13 (2H. m). 2.09-1.50 (11H. m), 1.05 (IH. ddd. >13,8. 11,0, 2,91 Iz). 0.93 (3H. d. >6,4Hz) a 0,87 (3H. d, >6,51 Iz). C-NMR: 8(McOD), 176,5, 172.7, 171,1. 139,5, 136.4,
128,4, 128,3, 127,7. 117,9, 80,7, 54.1. 48,7, 47.7, 41.9. 36.5, 33,8. 33.7, 27,2, 25,1, 25.0, 24,9, a 22,1.
Diastereoizomer B 'H-NMR; ó(MeOD), 7,42 (IH. dd, .1=5,0, 0.7Hz), 7,10 (IH, d. J=3,6Hz), 7,01 (1H, dd. >5,0, 3.6Hz). 5,79-5,59 (2H. m), 5,28-5.19 (1II. m). 5.10-4.94 (211, ni), 2,71-2.59 (1 H. m), 2,362,16(311, m), 1,97-1.34(1014, m). 1,13-1,00(114. m). 0.86(3H, d, .>6,2Hz) a 0,84(314. d.
3o >6,3Hz). 13C-NMR; 6(Me()D), 176.7, 172,8, 171,2, 139,3. 136,7, 128,3, 128,2, 127,6, 117,9,
80,7, 54,2, 48,8, 47,8, 41,7, 36,4. 33,8, 27,5, 25,1,25,0, 24,8 a 22,1.
Příklad 6
Cyklopenlylester kyseliny 2-(3S-hydroxykarbamoyl-2R-izobutylhex 5-enoyIamíno)- 2 (thien3-yl)ethanové
l ato sloučenina byla připravena podobným způsobem jak bylo popsáno v preparativním příkladu D s použitím cyklopentylesteru thien-3-ylglycinu.
Diastereoizomer A
H-NMR; δ (MeOD), 7,48-7,42 (2H, m). 7,13 (IH, dd. J=4,2. 2.0Hz), 5,69-5.52 (2H. m), 5,215,16(111, m), 4,98-4,90(211, m), 2,71-2.59(111, m), 2,28-2,11 (21-1, rn), 2,00-1,50(1111, ni), 1.12-0,98(111, m). 0,94 (311, d. J=6.4I Iz) a 0,88 (311, d, J=6.5IIz). 1 ΐ-NMR; δ (MeOD), 176,6, 172,8, 171,8, 137,8, 136,4, 128,3, 128,0, 125,2, 117,9, 80,3. 54,6, 41,9, 36,5, 33,8, 33,8, 27,1, 25.0, 24,9 a 22.1.
Diastereoizomer B ‘H-NMR; δ (MeOD). 7.45 (IH. dd, J=4,9. 3,0Hz). 7,43 -7,40 (1 H. m), 7.12 (IH, dd, J-5,0. 1.3Hz), 5,68 (IH. ddt, .1=17,0, 10,1.6,8Hz), 5,53 (IH, s), 5,23-5.17 (1H, m). 5,10^.96 (2H, m), 2,70 2,60 (IH, m), 2,41-2.16 (3H, m), 1,94-1,49(911, m), 1,44-1,29(111, m), 1,05 (1H, ddd, .1=12,9, 10,3, 3,3Hz), 0,84 (3H. d. J=6.5Hz) a 0,83 (3H, d, J-6.5Hz).
Biologický příklad
Sloučeniny z příkladu I až 6 byly testovány následujícím testem buněčné proliferace pro stanovení jejich schopnosti inhibovat proliferace určitého typu buněk.
Lidská buněčná linie, hístiocytický lymfom (U937) byla vyseta do jamek pro tkáňové kultury 30 mm“ ve vhodném kultivačním médiu doplněném 1 % fetálního telecího séra na hustotu 250 buněk/mm. O šest hodin později byly k buňkám přidány testované sloučeniny ve stejném kultivačním médiu pro získání konečné koncentrace 6 μΜ. Kontrolní jamky obsahovaly buňky doplněné stejným kultivačním médiem s obsahem ekvivalentního množství lékového vehikula, kterým byl v tomto případě DMSO s konečnou koncentrací 0,08 %. Po 72 h; v kultuře byly buňky pulzně označeny po dobu 3 h [methyl [H] thymidin] (2 pCi/ml, 74 kBq/ml) a potom sklizeny na filtrech a byla počítána radioaktivita spojená s DNA. Výsledky byly vyjádřeny jako procento inkorporace 3[H]thymidinu kontroly (n - 6 ± 1 st. odch.). Inhibice proliferace byla pozorována ti všech testovaných sloučenin.
Claims (4)
1. Esterový derivát hydroxamové kyseliny zvolený ze skupiny:
cyklopentylester kyseliny 2-(R nebo S)-[2R (S hydroxvhydroxy-karbamoy 1 metliyl)-4-methylpentanoy lamin]-2-fenylelhanové.
izopropylester kyseliny 2-(R nebo $H3S-hydroxykarbamovl-2R-izobutylhex-5-enoylamino)io 2-fenylethanové, cyklopentylester kyseliny 2-(R nebo S}-[21<-{S-hydroxy-karbamoylmethoxymethyl)-4-methylpentanoylamino]-3-fenylethanové, cyklopentylester kyseliny 2-{R nebo S)-(3S-hydroxykarbamoyl 2R izobuty lhcx-5-cnoyl· aniino}-2-(4-methoxyfenyl)ethanové,
15 cyklopentylester kyseliny 2-(R nebo S)-(3S-hydroxykarbamoyl -2R-izobuty lhex-5-enoyl· amino)-2-(thien-2 yl)elhanové, cyklopentylester kyseliny 2-(R nebo S) (3$ hydroxykarbatnoyl-2R-izobutylhex-5-enoylamino)-2-(thicn-3-yl)cthanové, a její farmaceuticky nebo veterinárně přijatelné estery'.
2. Esterový derivát podle nároku 1, který je ve formě 2 S-diastereomeru.
3. Farmaceutický prostředek pro humánní nebo veterinární použití, vyznačující se tím, žc obsahuje esterový derivát podle nároku 1 nebo 2 spolu s farmaceuticky nebo veterinárně
25 přijatelnou pomocnou látkou nebo nosičem.
4. Použití esterového derivátu podle nároku I nebo 2 při výrobě farmaceutického prostředku pro inhibici proliferace tumorových buněk u savců.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PCT/GB1998/000754 WO1999046241A1 (en) | 1998-03-12 | 1998-03-12 | Cytostatic agents |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ20003317A3 CZ20003317A3 (cs) | 2001-03-14 |
| CZ299610B6 true CZ299610B6 (cs) | 2008-09-17 |
Family
ID=10825272
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20003317A CZ299610B6 (cs) | 1998-03-12 | 1998-03-12 | Esterový derivát hydroxamové kyseliny s cytostatickými úcinky a farmaceutický prostredek |
Country Status (17)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP1062202B1 (cs) |
| JP (1) | JP4324324B2 (cs) |
| KR (1) | KR20010041661A (cs) |
| CN (1) | CN1141292C (cs) |
| AT (1) | ATE231122T1 (cs) |
| AU (1) | AU747977B2 (cs) |
| BR (1) | BR9815717A (cs) |
| CA (1) | CA2323414C (cs) |
| CZ (1) | CZ299610B6 (cs) |
| DE (1) | DE69810817T2 (cs) |
| GB (1) | GB2349149A (cs) |
| HU (1) | HUP0100999A2 (cs) |
| IL (2) | IL137774A0 (cs) |
| NO (1) | NO20004528D0 (cs) |
| NZ (1) | NZ506293A (cs) |
| PL (1) | PL190637B1 (cs) |
| WO (1) | WO1999046241A1 (cs) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB9901863D0 (en) | 1999-01-29 | 1999-03-17 | British Biotech Pharm | Antibacterial agents |
| WO2019039937A1 (en) | 2017-08-21 | 2019-02-28 | Stichting Vumc | POLYTHERAPY FOR THE TREATMENT OF CANCER |
| US10925851B2 (en) | 2018-03-15 | 2021-02-23 | Regents Of The University Of Minnesota | Use of Tosedostat and related compounds as analgesics |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB2268934A (en) * | 1992-07-23 | 1994-01-26 | British Bio Technology | Hydroxamic acid derivatives |
| WO1996033166A1 (en) * | 1995-04-18 | 1996-10-24 | The Du Pont Merck Pharmaceutical Company | Hydroxamic and carboxylic acids as metalloprotease inhibitors |
| CZ82199A3 (cs) * | 1996-09-10 | 1999-08-11 | British Biotech Pharmaceuticals Limited | Deriváty kyseliny hydroxamové a farmaceutický prostředek |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1993021942A2 (en) * | 1992-05-01 | 1993-11-11 | British Biotech Pharmaceuticals Limited | Use of mmp inhibitors |
-
1998
- 1998-03-12 DE DE69810817T patent/DE69810817T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-03-12 AU AU64106/98A patent/AU747977B2/en not_active Expired
- 1998-03-12 EP EP98909620A patent/EP1062202B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-03-12 CN CNB988138476A patent/CN1141292C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1998-03-12 AT AT98909620T patent/ATE231122T1/de not_active IP Right Cessation
- 1998-03-12 GB GB0019414A patent/GB2349149A/en not_active Withdrawn
- 1998-03-12 IL IL13777498A patent/IL137774A0/xx active IP Right Grant
- 1998-03-12 HU HU0100999A patent/HUP0100999A2/hu unknown
- 1998-03-12 KR KR1020007009865A patent/KR20010041661A/ko not_active Withdrawn
- 1998-03-12 CA CA002323414A patent/CA2323414C/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-03-12 BR BR9815717-5A patent/BR9815717A/pt unknown
- 1998-03-12 PL PL98342811A patent/PL190637B1/pl unknown
- 1998-03-12 JP JP2000535622A patent/JP4324324B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1998-03-12 NZ NZ506293A patent/NZ506293A/en not_active IP Right Cessation
- 1998-03-12 CZ CZ20003317A patent/CZ299610B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1998-03-12 WO PCT/GB1998/000754 patent/WO1999046241A1/en not_active Application Discontinuation
-
2000
- 2000-08-09 IL IL137774A patent/IL137774A/en not_active IP Right Cessation
- 2000-09-11 NO NO20004528A patent/NO20004528D0/no unknown
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB2268934A (en) * | 1992-07-23 | 1994-01-26 | British Bio Technology | Hydroxamic acid derivatives |
| WO1996033166A1 (en) * | 1995-04-18 | 1996-10-24 | The Du Pont Merck Pharmaceutical Company | Hydroxamic and carboxylic acids as metalloprotease inhibitors |
| CZ82199A3 (cs) * | 1996-09-10 | 1999-08-11 | British Biotech Pharmaceuticals Limited | Deriváty kyseliny hydroxamové a farmaceutický prostředek |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| BR9815717A (pt) | 2000-11-07 |
| IL137774A0 (en) | 2001-10-31 |
| EP1062202A1 (en) | 2000-12-27 |
| DE69810817T2 (de) | 2003-11-20 |
| NO20004528L (no) | 2000-09-11 |
| DE69810817D1 (de) | 2003-02-20 |
| PL342811A1 (en) | 2001-07-02 |
| JP4324324B2 (ja) | 2009-09-02 |
| IL137774A (en) | 2006-07-05 |
| NZ506293A (en) | 2003-05-30 |
| CA2323414C (en) | 2008-05-13 |
| ATE231122T1 (de) | 2003-02-15 |
| HUP0100999A2 (hu) | 2001-08-28 |
| KR20010041661A (ko) | 2001-05-25 |
| AU747977B2 (en) | 2002-05-30 |
| GB2349149A (en) | 2000-10-25 |
| PL190637B1 (pl) | 2005-12-30 |
| NO20004528D0 (no) | 2000-09-11 |
| JP2002506057A (ja) | 2002-02-26 |
| CZ20003317A3 (cs) | 2001-03-14 |
| CA2323414A1 (en) | 1999-09-16 |
| WO1999046241A1 (en) | 1999-09-16 |
| EP1062202B1 (en) | 2003-01-15 |
| GB0019414D0 (en) | 2000-09-27 |
| CN1141292C (zh) | 2004-03-10 |
| CN1286681A (zh) | 2001-03-07 |
| AU6410698A (en) | 1999-09-27 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| AU658664B2 (en) | Indoline derivatives having an amide function, their preparation, and pharmaceutical compositions containing them | |
| US6333337B1 (en) | Potassium channel inhibitors | |
| HU220625B1 (hu) | Metalloproteáz enzimeket gátló hidroxámsavszármazékok, az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények, eljárás e vegyületek előállítására | |
| CZ156892A3 (en) | Rapamycin dimers | |
| DE69511240T2 (de) | Derivate des hydroxamsäure als metalloproteinaseinhibitoren | |
| HUT74511A (en) | Metalloproteinase inhibitors, pharmaceutical compns. contg. them and process to prepare the said compds. | |
| KR20010102243A (ko) | 티오아미드 유도체 | |
| SK8199A3 (en) | Cell adhesion inhibitors, preparation method thereof and pharmaceutical composition with their content | |
| JPH08508027A (ja) | 金属タンパク加水分解酵素阻害剤である天然アミノ酸誘導体 | |
| CZ159197A3 (cs) | Inhibitory metalloproteinázy, způsob jejich výroby a farmaceutický prostředek s jejich obsahem | |
| EP0848957A1 (en) | Fas LIGAND SOLUBILIZATION INHIBITOR | |
| CZ298048B6 (cs) | Farmaceutický prostredek a deriváty kyseliny hydroxamové | |
| CZ299610B6 (cs) | Esterový derivát hydroxamové kyseliny s cytostatickými úcinky a farmaceutický prostredek | |
| JP7312745B2 (ja) | アゼチジン誘導体及びそのプロドラッグ | |
| KR100517056B1 (ko) | 하이드록실 페닐 유도체, 그의 제조방법 및 그를 포함하는약학적 조성물 | |
| RU2187499C2 (ru) | Цитостатические агенты | |
| US5523289A (en) | Pharmaceutical composition | |
| MXPA00008762A (en) | Cytostatic agents | |
| US6469038B1 (en) | Heteroaryl alkyl alpha substituted peptidylamine calcium channel blockers | |
| JPH09188631A (ja) | Ｆａｓリガンド可溶化抑制薬 | |
| CN107663202B (zh) | 3-(脲基-甲基)-4-芳基-吡啶衍生物及其制备方法和作为抗肝癌药物的应用 | |
| AU636090B2 (en) | Esters of 2-arylmethyl-1-naphthol derivatives as 5-lipoxygenase inhibitors | |
| KR20250117821A (ko) | Hdac 억제제 및 이의 용도 | |
| WO2006134963A1 (ja) | オキサルル酸誘導体を含有する線維性疾患用剤 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MK4A | Patent expired |
Effective date: 20180312 |