CZ82199A3 - Deriváty kyseliny hydroxamové a farmaceutický prostředek - Google Patents

Deriváty kyseliny hydroxamové a farmaceutický prostředek Download PDF

Info

Publication number
CZ82199A3
CZ82199A3 CZ99821A CZ82199A CZ82199A3 CZ 82199 A3 CZ82199 A3 CZ 82199A3 CZ 99821 A CZ99821 A CZ 99821A CZ 82199 A CZ82199 A CZ 82199A CZ 82199 A3 CZ82199 A3 CZ 82199A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
carbon atoms
alkyl
group
phenyl
alkenyl
Prior art date
Application number
CZ99821A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ298048B6 (cs
Inventor
Lindsey Ann Pearson
Andrew Paul Ayscough
Philip Huxley
Alan Hastings Drummond
Original Assignee
British Biotech Pharmaceuticals Limited
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GBGB9618899.0A external-priority patent/GB9618899D0/en
Priority claimed from GBGB9713202.1A external-priority patent/GB9713202D0/en
Application filed by British Biotech Pharmaceuticals Limited filed Critical British Biotech Pharmaceuticals Limited
Publication of CZ82199A3 publication Critical patent/CZ82199A3/cs
Publication of CZ298048B6 publication Critical patent/CZ298048B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/30—Hetero atoms other than halogen
    • C07D333/34—Sulfur atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A61K31/216—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acids having aromatic rings, e.g. benactizyne, clofibrate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A61K31/22—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin
    • A61K31/223—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin of alpha-aminoacids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/34—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide
    • A61K31/341—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide not condensed with another ring, e.g. ranitidine, furosemide, bufetolol, muscarine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/38—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom
    • A61K31/381—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom having five-membered rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4406—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof only substituted in position 3, e.g. zimeldine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C259/00—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C259/04—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups without replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group, e.g. hydroxamic acids
    • C07C259/06—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups without replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group, e.g. hydroxamic acids having carbon atoms of hydroxamic groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/40—Oxygen atoms
    • C07D211/44—Oxygen atoms attached in position 4
    • C07D211/46—Oxygen atoms attached in position 4 having a hydrogen atom as the second substituent in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/55—Acids; Esters
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/20—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
    • C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

Vynález se týká derivátů kyseliny hydroxamové, zejména jejích esterů a thioesteru s inhibičním účinkem na proliferaci některých rychle se dělících nádorových buněk. Vynález se rovněž týká farmaceutického prostředku s obsahem těchto látek
Dosavadní stav techniky
Existuje stálá potřeba nových léčebných látek, které by vyvolávaly inhibici proliferace nádorových buněk. Jednou ze známých látek s tímto účinkem je 5-fluorouracil, 5-FU.
Sloučeniny, které vyvolávají inhibici účinku enzymů metaloproteináz, účastnících se rozkladu pojivové tkáně, například inhibici kolagenázy fibroblastů typu 1, PMN-kolagenázy, gelatinázy s molekulovou hmotností 72 000 a 92 000, strc-melysinu, stromelysinu-2 a PUMP-1 (uváděné také jako metaloproteináza matrice, MMP) byly navrhovány a jsou klinicky zkoušeny při léčení pevných nádorů. Nádorové buňky zvláště využívají MMP a rychle se účastní změn extracelulární matrice a tím zajištují prostor pro růst nádoru a vznik metastáz. Inhibitory MMP by měly tyto postupy zpomalovat a tím také zpomalovat růst nádoru nebo mu bránit.
Známou skupinou inhibitorů MMP je například skupina derivátů, obsahující kyselinu hydroxamovou jako skupinu pro vazbu zinku. Tyto látky je možno znázornit strukturním vzorcem IA
kde skupiny R^ až R^ mají různý význam. Příklady publikací, které se týkají inhibitorů MMP obecného vzorce IAjjsou například následující patentové spisy a přihlášky vynálezů:
US 4599361 (Searie) WO 93/24475 (Celltech)
EP-A-2321081 (ICI) EP-A-0574758 (Roche)
EP-A-0236872 (Roche) EP-A-0575844 (Roche)
EP-A-0274453 (Bellon) WO 94/02446 (British Biotech)
WO 90/05716 (British Biotech) WO 94/02447 (British Biotech)
WO 90/05719 (British Biotech) WO 94/21612 (Otsuka)
WO 91/02716 (British Biotech) WO 94/21625 (British Biotech)
WO 92/09563 (Glycomed) WO 94/24140 (British Biotech)
US 5183900 (Glycomed) WO 94/25434 (Celltech)
US 5270326 (Glycomed) WO 94/25435 (Celltech
WO 92/17460 (SB) WO 95/04033 (Celltech)
EP-A-0489577 (Celltech) WO 95/04735 (Syntex)
EP-A-0489579 (Celltech) WO 95/04715 (Kanebo)
EP-A-0497192 (Roche) WO 95/06031 (Immunex)
US 5256657 (Sterling) WO 95/09841 (British Biotech)
WO 92/13831 (British Biotech) WO 95/12603 (Syntex)
WO 92/22523 (Research Corp) WO 95/19956 (British Biotech)
WO 93/09090 (Yamanouchi) WO 95/19957 (British Biotech)
• · • · • · · · • · · · • · « • · · • · · · · · • ·
WO 93/09097 (Sankyo) W0 95/19961 (British Biotech)
WO 93/20047 (British Biotech) W0 95/19965 (Glycomed)
WO 93/24449 (Celltech) W0 95/22966 (Sanofi Winthrop)
WO 95/23790 (SB)
Vynález je založen na identifikaci skupiny esterových a thioesterových derivátů, které způsobují inhibici proliferace rychle se dělících buněk. Tyto esterové a thioesterové sloučeniny mají určitou strukturní podobnost se známými inhibitory MMP obecného vzorce IA, popsanými ve svrchu uvedených publikacích. Místo amidové skupiny -C0NR4R5 ve vzorci IA však tyto látky mají esterovou nebo thioesterovou skupinu. Přes podobnost struktury bylo prokázáno, že i ty sloučeniny uvedeného typu, které mají malou inhibiční účinnost vzhledem k MMP nebo nemají žádnou takovou účinnost, jsou přesto účinnými inhibitory proliferace uvedených buněk, zřejmě v důsledku nového mechanismu účinku. Uvedené látky by proto mohly být využity k léčení zhoubných nádorů.
Přestože svrchu uvedené publikace převážně popisují inhibitory MMP obecného vzorce IA, to znamená látky, obsahující amidovou skupinu -CONR^R^., několik těchto látek, popsaných ve WO 92/09563, US 5 183 900, US 5 270 326, EP-A-0489577, EP—A—0489579, WO 93/09097, WO 93/24449, WO 94/25434,
WO 94/25435, WO 95/04033, WO 95/19965 a WO 95/22966 obsahuje místo amidové skupiny karboxylátovou esterovou skupinu. Tyto karboxyláty, do nichž je možno zahrnout také sloučeniny podle vynálezu tedy představují výběrovou podskupinu látek, dříve navrhovaných jako inhibitory MMP a použitelných pro specifické a dříve nerozpoznané farmaceutické účely.
V patentové přihlášce WO 95/04033 se popisuje N -hydroxy-N^-( l-( S) -methoxykarbonyl-2,2-dimethylpropyl )-2-(R) -(4• · · · · · · ···· • · · * · · · ···· • · ·· · · · ······ • · · · · · · ··· ···· ·· ··· ·· ··
- 4 -chlorfenylpropyl)sukcinamid jako meziprodukt pro výrobu odpovídajícího methylamidu jako inhibitoru MMP. Mimoto se v publikaci Int. J. Pept. Protein Res., 1996, 48(2), 148 až 155 popisuje sloučenina vzorce
Ph-CH2CH(C0-Ile-0tBu)CH2C0NH0H jako meziprodukt pro přípravu sloučenin, které jsou inhibitory enzymů, degradujících neurotensin. Tyto látky jsou však pouze specifickým příkladem známých esterových sloučenin typu karboxylátů.
Z těchto známých publikací nebylo možno předpokládat, že by estery a thioestery podle vynálezu mohly jiným mechanis mem než inhibici MMP potlačovat růst rychle se dělících buněk včetně nádorových buněk, například buněk lymfomu, leukemie, myelomu, adenokarcinomu, karcinomu, mesotheliomu, teratokarcinomu, choriokarcinomu, karcinomů z malých a velkých buněk, melanomu, retinoblastomu, fibrosarkomu, leiomyosarkomu nebo endotheliomu.
Podstata vynálezu
Podstatu vynálezu tvoří deriváty kyseliny hydroxamové obecného vzorce I
H
R
CONHOH • · · ·
- 5 kde
R znamená atom vodíku nebo alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, znamená atom vodíku alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, alkenyl o 2 až 6 atomech uhlíku, fenyl nebo substituovaný fenyl, fenylalkyl s alkylovou částí o 1 až 6 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný, fenylalkenyl o 2 až 6 atomech uhlíku v alkenylová části popřípadě substituovaný, heterocyklický zbytek, popřípadě substituovaný, alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, substituovaný heterocyklickým zbytkem, popřípadě dále substituovaný, skupinu BSO^A-, v níž n = 0, 1 nebo 2 a B znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, fenyl, popřípadě substituovaný, heterocyklický zbytek, popřípadě substituovaný, acyl o 1 až 6 atomech uhlíku, fenacyl, popřípadě substituovaný a A znamená alkylenovou skupinu o 1 až 6 atomech uhlíku, hydroxyskupinu nebo alkoxyskupinu o 1 až 6 atomech uhlíku, aminoskupinu, chráněnou aminoskupinu, acylaminoskupinu, alkylaminoskupinu nebo dialkylaminoskupinu, vždy o 1 až 6 atomech uhlíku v každé alkylové části, merkaptoskupinu nebo alkylthíoskupinu o 1 až 6 atomech uhlíku, aminoalkyl, alkylaminoalkyl, dialkylaminoalkyl, hydroxy alkyl, merkaptoalky1 nebo karboxyalkyl vždy o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylových částech, přičemž amino-, hydroxy-, merkapto- nebo karboxyskupina jsou popřípadě chráněny nebo je karboxyskupina amidována, nižší alkyl, substituovaný karbamoylovou skupinou, nižší monoalkylkarbamoyl, nižší dialkylkarbamoyl, nižší dialkylaminoskupinu nebo nižší karboxyalkanoylaminoskupinu nebo cykloalkyl, cykloalkenyl nebo nearomatický heterocyklický kruh, obsahující až 3 heteroatomy, přičemž každý z těchto kruhů i) je popřípadě substituován jedním nebo větším počtem substituentů ze skupiny alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, alkenyl o 2 až 6 atomech uhlíku, atom halogenu, kyanoskupina, -CO^H, -CO^R, -CONH^,
-CONHR, -CON(R)2, -OH, -OR, oxoskupina, -SH, -SR, -NHCOR a -NHCOpR, kde R znamená alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku nebo benzyl a/nebo ii) je popřípadě kondenzován s cykloalkylovým nebo heterocyklickým kruhem,
R2 znamená alkyl o 1 až 12 atomech uhlíku, alkenyl o 2 až 12 atomech uhlíku, alkinyl o 2 až 12 atomech uhlíku, fenylalkyl o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části, heteroarylaiky1 o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části, fenylalkenyl o 2 až 6 atomech uhlíku v alkenylové části,
heteroarylalkenyl o 2 až 6 atomech uhlíku v alkenylové
části,
fenylalkinyl o 2 až 6 atomech uhlíku v alkinylové části,
heteroarylalkinyl o 2 až 6 atomech uhlíku v alkinylové
části,
cykloalkylalkyl o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části,
cykloalkylalkenyl o 2 až 6 atomech uhlíku v alkenylové
části,
cykloalkylalkinyl o 2 až 6 atomech uhlíku v alkinylové
části,
- 7 cykloalkenylalkyl o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části, cykloalkenylalkenyl o 2 až 6 atomech uhlíku v alkenylové části, cykloalkenylalkinyl o 2 až 6 atomech uhlíku v alkinylové části, fenylalkyl-O-alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku v každé alkylové části nebo heteroarylalkyl-O-alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku v každé alkylové části, přičemž kterákoliv těchto skupin je popřípadě substituována substituentem ze skupiny alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, alkoxyskupina o 1 až 6 atomech uhlíku, atom halogenu, kyanoskupina, fenyl nebo fenyl, substituovaný některým ze substituentů alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, alkoxyskupina o 1 až 6 atomech uhlíku, atom halogenu nebo kyanoskupina,
R^ znamená charakteristickou skupinu přírodní nebo nepřírodní alfa-aminokyseliny, v níž je jakákoliv funkční skupina popřípadě chráněna, znamená esterovou nebo thioesterovou skupinu, jakož i farmaceuticky přijatelné soli, hydráty nebo solváty těchto sloučenin.
- 8 • 9 4 · 9 · · · · · 4 · · • 9 · 9 9 » · 4 · 9 4 β 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 • 4 94 · 9 · *44444
9 9 9 9 «· •999999 99 999 99 99
Součást podstaty vynálezu rovněž tvoří použití svrchu uvedených derivátů kyseliny hydroxamové pro výrobu farmaceutických prostředků k inhibici proliferace nádorových buněk u savců.
Vynález se zvláště týká nových derivátů kyseliny hydroxamové obecného vzorce I, jakož i jejich farmaceuticky přijatelných solí, hydrátů nebo solvátů za předpokladu, že
i) v případě, že R a znamená atom vodíku, znamená
4-chlorfenylpropyl a znamená terč.butyl, má R^ význame odlišný od methylkarboxylátové esterové skupiny, ii) v případě, že R a R^ znamenají atomy vodíku, R2 znamená fenylmethyl a R3 znamená 1-methylprop-l-yl, má význam, odlišný od terč.butylkarboxylátové esterové skupiny.
Zvláštní podskupinu nových esterů a thioesterů podle vynálezu tvoří ty sloučeniny obecného vzorce I, v nichž R, R1 a R4 mají význam, uvedený ve vzorci I,
R2 znamená alkyl o 1 až 12 atomech uhlíku, alkenyl nebo alkinyl vždy o 2 až 12 atomech uhlíku, bifenylalkyl o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části, fenylheteroarylalkyl o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části, heteroarylfenylalkyl o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části, bifenylalkenyl, fenylheteroarylalkenyl, heteroarylfenylalkenyl vždy o 2 až 6 atomech uhlíku v alkenylové části, fenylalkinyl nebo heteroalkinyl vždy o 2 až 6 atomech uhlíku v alkinylové části, bifenylalkinyl, fenylheteroarylalkinyl, heteroarylfenylalkinyl vždy o 2 až 6 atomech uhlíku v alkinylové části, • v *··» • ·· ···· «·» * a · · • · · a a ·· · « » r • s · · « · · »«*··· • · · · · · · «!··<»·· ·· *>· ·» ··
- 9 - r fenylalkyl-O-alkyl nebo heteroarylalkyl-O-alkyl vždy o 1 až 6 atomech uhlíku v každé alkylové části, přičemž každá z těchto skupin je popřípadě substituována na atomu uhlíku v kruhu substituentem ze skupiny alkyl nebo alkoxyskupina vždy o 1 až 6 atomech uhlíku, atom halogenu nebo kyanoskupina,
R3 znamená alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný benzyl, popřípadě substituovaný fenyl, popřípadě substituovaný heteroaryl nebo charakteristickou skupinu přírodní alfa-aminokyseliny, v níž je jakákoliv funkční skupina popřípadě chráněna, jakákoliv aminoskupina je popřípadě acylována a jakákoliv karboxylová skupina je popřípadě amidována, nebo alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, substituovaný heterocyklickou skupinou, popřípadě substituovanou na heterocyklickém kruhu, jakož i farmaceuticky přijatelné soli, hydráty nebo solváty těchto sloučenin.
Pod pojmem alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku nebo nižší alkyl se rozumí alkyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem o 1 až 6 atomech uhlíku, jako methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sek.butyl, terč.butyl, n-pentyl nebo n-hexyl.
Pod pojmem alkenyl o 2 až 6 atomech uhlíku se rozumí alkenylová skupina s přímým nebo rozvětveným řetězcem, obsahujícím 2 až 6 atomů uhlíku a nejméně jednu dvojnou vazbu, popřípadě se stereochemii E nebo Z. Jde například o vinyl, allyl, 1- a 2-butenyl a 2-methyl-2-propenyl.
Pod pojmem alkinyl o 2 až 6 atomech uhlíku se rozumí uhlovodíkový zbytek s přímým nebo rozvětveným řetězcem o 2
• · · · · • · · · · · · • · ··· ··· • · · • · · · · · ·
- 10 až 6 atomech uhlíku, obsahující jednu trojnou vazbu. Jde například o ethinyl, 1-propinyl, 1- a 2-butinyl, 2-methyl-2-propinyl, 2-pentinyl, 3-pentinyl, 4-pentinyl, 2-hexinyl,
3-hexinyl, 4-hexinyl a 5-hexinyl.
Cykloalkylové skupina je nasycená alicyklická skupina, obsahující 3 až 8 atomů uhlíku, jde například o cyklohexyl, cyklooktyl, cykloheptyl, cyklopentyl, cyklobutyl a cyklopropyl.
Cykloalkenylová skupina je nenasycená alicyklická skupina, obsahující 4 až 8 atomů uhlíku, jde například o cyklohexenyl, cyklooktenyl, cykloheptenyl, cyklopentenyl a cyklobutenyl. V případě cykloalkenylových kruhů o 5 až 8 atomech uhlíku může kruh obsahovat více než jednu dvojnou vazbu.
Pod pojmem aryl se rozumí nenasycený aromatický cyklický uhlíkový zbytek, který může být monocyklický, například fenyl, nebo polycyklický, například naftyl.
Pod pojmem heterocyklický zbytek se rozumí i) heterocyklický kruh o 5 až 7 členech, obsahující nejméně jeden heteroatom ze skupiny S, N a 0 a popřípadě kondenzovaný s benzenovým kruhem, jde například o pyrrolyl, furyl, thienyl, pipěridinyl, imidazolyl, oxazolyl, thiazolyl, thiadiazolyl, pyrazolyl, pyridinyl, pyrrolidinyl, pyrimidinyl, morfolinyl, piperazinyl, indolyl, benzimidazolyl, rnalelmido-, sukcinimldo-, ftalimidoskupina, 1,2-dimethyl-3,5-dioxo-l,2,4-trlazolidin-4-yl, 3,4,4-trimethyl-2,5-dioxo-l-imidazolidinyl, 2-methyl-3,5-dioxo-l,2,4-oxadiazol-4-yl, 3-methyl-2,4,5-trioxo-l-imidazolidinyl, 2,5-dioxo-3-fenyl-l-imidazolidiny1, 2-oxo-1-pyrrolidinyl, 2,5-dioxo-l-pyrrolidinyl nebo 2,6-dioxopiperidinyl, nebo ii) naftftalimidoskupinu, to znamená 1,3-dihydro, 1,3-dioxo-2H_benz/f/isoindol-2-yl, 1,3-dihydro-l-oxo-2H-benz/f /isoondol-2-yl, 1,3-dihydro-l, 3-di.oxo-2H- 11 -pyrrolo/3,4-b)chinolin-2-y1 nebo 2,3-dihydro-l,3-dioxo-IH-benz/d,e/isochinolin-2-yl.
Pod pojmem heteroaryl se rozumí 5 až 7-členný substituovaný nebo nesubstituovaný aromatický heterocyklický zbytek, obsahující nejméně jeden heteroatom. Jde například o thienyl, furyl, pyrrolyl, imidazolyl, thiazolyl, pyrazolyl, isoxazolyl, isothiazolyl, triazolyl, thiadiazolyl, oxadiazolyl, pyridinyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl a triazinyl
Pod pojmem ester nebo esterifikovaná karboxylová skupina se rozumí skupina RgO(C=O)-, v níž Rg je esterová skupina, zejména odvozená od alkoholu R^OH.
Pojem thioester znamená skupinu RgS(C=O)- nebo RgS(C=S)- nebo RgO(C=S)-, kde Rg je skupina, charakterizující thioester, zejména odvozená od alkoholu RgOH nebo thialkoholu RgSH.
Pokud není výslovně uvedeno jinak, znamená pojem substituovaný jakoukoliv substituci až čtyřmi substituenty, které se nezávisle volí ze skupiny alkyl nebo alkoxyskupina vždy o 1 až 6 atomech uhlíku, hydroxyskupina, merkaptoskupina, alkylthioskupina o 1 až 6 atomech uhlíku, aminoskupina, atom halogenu včetně fluoru, chloru, bromu a jodu, nitroskupina, trifluormethyl, -COOH, -CONH?, -ON, -COOrA, , nebo -CONHR R , kde R znamená alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku nebo zbytek přírodní alfa-amlnokyseliny.
Pod pojmem postranní řetězec přírodní nebo nepřírodní alfa-aminokyseliny se rozumí skupina R1 v přírodní nebo nepřírodní aminokyselině vzorce NH?-CH(R^)-COOH.
Jako příklady přírodních alfa-aminokyselin je možno uvést alanin, arginin, asparagin, kyselinu asparagovou,
- 12 • · · · · ···· ···· · · · · · · · • · ····· ···· • · · · · ·· ······ • · · · · · · ······· * · ··« ·« · · cystein, cystin, kyselinu glutamovou, histidin, 5-hydroxylysin, 4-hydroxyprolin, isoleucin, leucin, lysin, methionon, fenylalanin, prolin, šeřin, threonin, tryptofan, tyrosin, valin, kyselinu alfa-aminoadipovou nebo alfa-amino-n-máselnou, 3,4-dihydroxyfenylalanin, homoserin, alfa-methylserin, ornithin, kyselinu pipekolovou a thyroxin.
Přírodní alfa-aminokyseliny, které obsahují funkční substituenty, například aminoskupinu, karboxylovou skupinu, hydroxyskupinu, merkaptoskupinu, guanidyl, imidazolyl nebo indolyl ve svém charakteristickém postranním řetězci jsou například arginin, lysin, kyselina glutamová a asparagová, tryptofan, histidin, serin, threonin, tyrosin a cystein.
V případě, že R^ ve sloučeninách podle vynálezu znamená některý z těchto postranních řetězců, jsou funkční substituenty popřípadě chráněny.
Pojem chráněný v souvislosti s funkčními substituenty na postranním řetězci přírodní alfa-aminokyseliny znamená vytvoření derivátu takového substituentu, který je v podstatě nefunkční. Například karboxylové skupiny mohou být esterifikovány, například na alkylester o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části, aminoskupiny mohou být převedeny na amidy, například na NHCO-alkylamid o 1 až 6 atomech uhlíku v alyklové části nebo na karbamáty, například ve formě NHC(=0)O-alkylkarbamát o 1 až 6 atomech uhlíku nebo NHC(=0)OCH^-fenylkarbamát, hydroxylové skupiny mohou být pře vedeny na ethery, například na O-alkylether nebo 0-alkylfenylether vždy o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části nebo na estery, například na OC(=0)-alkylestery o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části a thiolové skupiny je možno převést na thioethery, jako terč.butyl- nebo benzylthioether nebo na thioestery, například na SC(=0)-alkylthioester o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části.
Příklady postranních řetězců nepřírodních alfa-aminokyselin zahrnují řetězce, které budou dále uvedeny při výčtu vhodných skupin ve sloučeninách podle vynálezu.
Soli sloučenin podle vynálezu zahrnují fyziologicky přijatelné adiční soli s kyselinami, jako hydrochloridy, hydrobromidy, sulfáty, methansulfonáty, p-toluensulfonáty, fosfáty, acetáty, citráty, jantarany, mléčnany, vinany, fumaráty a maleáty. Soli mohou být vytvořeny také s bázemi, jde například o soli sodné, draselné, horečnaté a vápenaté.
Ve sloučeninách podle vnyálezu existuje několik středů chirality vzhledem k přítomnosti asymetrických atomů uhlíku. Přítomnost několika asymetrických atomů uhlíku dává vznik řadě diastereomerů se stereochemií R nebo S v každém středu chirality. Ve sloučeninách podle vynálezu se nachází atom uhlíku, na nějž je vázán zbytek kyseliny hydroxamové a skupina R1 převážně v konfiguraci S, atom uhlíku, na nějž je vázána skupina R^ je převážně v konfiguraci R a atom uhlíku, nesoucí skupinu R^ a R^ má konfiguraci R nebo S, výhodná je zejména konfigurace S.
Jak již bylo svrchu uvedeno, liší se deriváty kyseliny hydroxamové podle vynálezu od dříve známých látek především esterovou nebo thloesterovou skupinou R . Skupiny R až R^ tedy mohou zahrnovat skupiny, které již byly v odpovídajících polohách uvedeny ve svrchu zmíněných publikacích v případě známých sloučenin. Aniže by mělo být obecné použití takových skupin omezeno, budou dále uvedeny příklady vhodných substituentů ve významu R až R .
Skupina
R^ znamená například atom vodíku, methyl, ethyl, n-propyl, n-butyl, isobutyl, hydroxyskupinu, methoxyskupinu, allyl, fenylpropyl, fenylprop-2-enyl, thienylsulfanylmethyl, thienylsulfinylmethyl nebo thienylsulfonylmethyl nebo alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, například methyl, ethyl, n-propyl nebo n-butyl, substituovaný ftalimidoskupinou,
1,2-dimethyl-3,5-dioxo-l,2,4-triazolidin-4-yl, 3-methyl-2,5-dioxo-l-imidazolidinyl, 3,4,4-trimethyl-2,5-dioxo-1-imidazolidinyl, 2-methyl-3,5-dioxo-l,2,4-oxadiazol-4-yl, 3-methyl-2,4,5-trioxo-l-imídazolidinyl, 2,5-dioxo-3-fenyl-l-imidazolidinyl, 2-oxo-l-pyrrolidinyl,
2,5-dioxo-l-pyrrolidinyl, 2,5-dioxopiperidinyl, 5,5-dimethyl-2,4-dioxo-3-oxazolidinyl, hexahydro-1,3-dioxopyrazolo/1,2,a//l,2,4/-triazol-2-yl nebo naftalimidoskupinu, to znamená 1,3-dihydro-l,3-dioxo-2H-benz/f/isoindol-2-yl, 1,3-dihydro-l-oxo-2H-benz/f/isoindol-2-yl, 1,3-dihydro-l,3-dioxo-2H-pyrrolo/3,4-b/chinolin-2-yl nebo 2,3-dihydro-l,3-dioxo-lH-benz/d,e/isochinolin -2-yl nebo cyklohexyl, cyklooktyl, cykloheptyl, cyklopentyl, cyklobutyl, cyklopropyl, tetrahydropyranyl nebo morfolinyl.
Výhodnými skupinami ve významu R^ jsou zejména n-propyl, allyl, methoxyskupina a thienylsulfanylmethyl.
Skupina R^
R2 znamená například alkyl o 1 až 12 atomech uhlíku, alkenyl nebo alkinyl vždy o 3 až .6 atomech uhlíku, • · · ·
• ·
4» · · • · fenylalkyl o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části, fenylalkenyl nebo fenylalkinyl vždy o 3 až 6 atomech uhlíku v alkenylové nebo alkinylové části, popřípadě substituované na fenylovém kruhu, heteroarylalkyl o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části, heteroarylalkenyl nebo heteroarylakinyl vždy o 3 až 6 atomech uhlíku v alkenylové nebo alkinylové části, popřípadě substituované na heteroarylovém kruhu,
4-fenylfenylalkyl o 1 až 5 atomech uhlíku v alkylové části, 4-fenylfenylalkenyl nebo 4-fenylfenylalklnyl vždy o 3 až 6 atomech uhlíku v alkenylové nebo alkinylové části, 4-heteroarylfenylalkyl o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části, 4-heteroarylfenylalkenyl nebo 4-heterofenylalkinyl vždy o 3 až 6 atomech uhlíku v alkenylové nebo alkinylové části, popřípadě substituované na terminálním fenylovém nebo heteroarylovém kruhu, fenoxyalkyl nebo heteroaryloxyalkyl vždy o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části, popřípadě substituovaný na fenylovém nebo heteroarylovém kruhu.
Specifickými příklady těchto skupin mohou být methyl, ethyl, n- a isopropyl, η-, íso- a terč.butyl, n-pentyl, n-hexyl, n-heptyl, n-nonyl, n-decyl, prop-2-in-l-yl, 3-fenylprop-2-in-l-yl, 3-(2-chlorfenyl)prop-2-ín-l-yl, fenylpropyl, 4-chlorfenylpropyl, 4-methylfenylpropyl, 4-methoxyfenylpropyl, fenoxybutyl, 3-(4-piridylfenyl)propyl, 3-(4-(4-pyridyl)fenyl)prop-2-ín-l-yl, 3-(4-fenylfenyl)propyl,
3-(4-fenylfenyl)prop-2-in-l-yl a 3-/(4-chlorfenyl)fenyl/propyl.
Výhodnými skupinami ve významu R2 jsou zvláště isobutyl, n-hexyl, 3-(2-chlorfenyl)prop-2-in-l-yl.
• » * · ···* ♦·· * · · a · »···· ···· ζ · ·· · ·· ······ a · ♦ * · * * «······ ·· ··· *· **
- 16 Skupina Rg znamená například alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, fenyl, 2-, 3- nebo 4-hydroxyfenyl, 2-, 3- nebo 4-methoxyfeny1, 2-, 3- nebo 4-pyridylmethyl, benzyl, 2-, 3- nebo 4-hydroxybenzyl,
2-, 3- nebo 4-benzyloxybenzyl, 2-, 3- nebo 4-alkoxybenzyl o 1 až 6 atomech uhlíku v alkoxylové části nebo benzyloxyalkyl o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části, charakteristickou skupinu přírodní alfa-aminokyseliny s popřípadě chráněnými funkčními skupinami, popřípadě acylo
- vanou aminoskupinou a popřípadě amidovanou jakoukoliv přítomnou karboxylovou skupinou, nebo skupinu -/Alk/ Rg, v níž Alk znamená alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku nebo alkenyl o 2 až 6 atomech uhlíku, popřípadě přerušený nejméně jednou skupinou-Ο-, -Snebo -N(Ry)-, kde R? znamená atom vodíku nebo alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, n = 0 nebo 1 a R~ znamená 6 případně substituovaný cykloalkyl nebo cykloalkenyl, benzyl, substituovaný na fenylovém kruhu skupinou obecného vzorce 0CH»C0Ro, kde Ro znamená hydroxyskupinu, aminoskupinu, alkoxyskupinu o 1 až 6 atomech uhlíku, fenylalkoxyskupinu o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části, alkylaminoskupinu, dialkylaminoskupinu, fenylalkylaminoskupinu vždy o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylových částech, zbytek aminokyseliny nebo halogenid kyseliny, její ester nebo amidový derivát, přičemž uvedený zbytek je vázán amidovou vazbou a aminoskupina se volí ze skupiny glycin, alfa- nebo beta-alanin, valin, leucin, isoleucin, fenylalanin, tyrosin, tryptofan, serin, threonin, cystein, methionin, asparagin, glutamin, lysin, histidin, arginin, kyselina glutamová nebo asparagová,
- 17 alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, substituovaný heterocyklickou skupinou a dále na heterocyklickém kruhu popřípadě mono- nebo disubstituovaný substituenty ze skupiny atom halogenu, nitroskupina, karboxyskupina, alkoxyskupina o 1 až 6 atomech uhlíku, kyanoskupina, alkanoyl o 1 až 6 atomech uhlíku, trifluormethylalkyl o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části, hydroxyskupina, formyl, aminoskupina, alkylaminoskupina, dialkylaminoskupina vždy o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové čásit, merkaptoskupina, alkylthíoskupina, hydroxyalkyl, merkaptoalkyl, alkylfenylmethyl vždy o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části nebo skupinu -CR R.R , kde cl D C
R&, R^ a nezávisle znamenají atom vodíku, alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, alkenyl nebo alkinyl vždy o 2 až 6 atomech uhlíku, fenylalkyl o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části nebo cykloalkyl o 3 až 8 atomech uhlíku, nebo
Rc znamená atom vodíku a R& a R^ nezávisle znamenají fenyl nebo heteroaryl, například pyridyl, nebo
Rc znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, alkenyl nebo alkinyl vždy o 2 až 6 atomech uhlíku, fenylalkyl o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části nebo cykloalkyl o 3 až 8 atomech uhlíku a R& a Rfe tvoří společně s atomem uhlíku, na nějž jsou vázány, cykloalkyl o 3 až 8 atomech uhlíku nebo heterocyklický kruh o 5 až 6 členech, nebo
R , R, a R tvoří s atomem uhlíku, na nějž jsou vázány, cl L) C tricyklícký kruh, například adamantyl, nebo
R a R, nezávisle znamenají alkyl o 1 až 6 atomech cl 0 uhlíku, alkenyl nebo alkinyl vždy o 2 až 6 atomech uhlíku, fenylalkyl o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové • · • e • · · · • ·
- 18 • · · · · · ···· · ·· · • · · ··· · · · části nebo dále definovanou skupinu pro R s výjimkou atomu vodíku, nebo tvoří R^ a R^ spolu s atomem uhlíku, na nějž jsou vázány, cykloalkylový nebo heterocyklický kruh a Rc znamená atom vodíku, -OH, -SH, atom halogenu, -CN, -CO2H, perfluoralkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, -CH^OH, -CO2~alkyi o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části, -O-alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, -O-alkenyl o 2 až 6 atomech uhlíku, -S-alkyl, -SO-alkyl, -SO^-alkyl vždy o 1 až 6 atomech uhlíku, -S-alkenyl, -SO-alkenyl, -SO^-alkenyl vždy o 2 až 6 atomech uhlíku nebo skupinu -Q-W, v níž Q znamená chemickou vazbu, -0-, -S-, -S0nebo -S02~ a W znamená fenyl, fenylalkyl, cykloalkyl, cykloalkylalkyl vždy o 3 až 8 atoemch uhlíku v cykloalkylové skupině, cykloalkenyl o 4 až 8 atomech uhlíku, cykloalkenylalkyl o 4 až 8 atomech uhlíku v cykloalkeny lové části, heteroarýl nebo heteroarylalkyl, přičemž skupina W je popřípadě substituována nejméně jedním substituentem, který se nezávisle volí ze skupiny hydroxyskupina, atom halogenu, -CN, -CO2H, -C02~alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části, -CONH^, -CONH-alkyl, -CONH(alkyl) vždy o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části, -CHO, -CH2OH, perfluoralkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, -O-alkyl, -S-alkyl, -SO-alkyl, -SO2~alkyl vždy o 1 až 6 atomech uhlíku, -NOg, -NH2, -NH-alkyl, -N(alkyl)2> -NHCO-alkyl vždy o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části, alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, alkenyl nebo alkinyl vždy o 2 až 6 atomech uhlíku, cykloalkyl o 3 až 8 atomech uhlíku, cykloalkenyl o 4 až 8 atomech uhlíku, fenyl nebo benzyl.
Jako příklady specifických skupin R^ je možno uvést benzyl, fenyl, cyklohexylmethyl, pyridin-3-yl-methyl, tercbutoxymethyl, isobutyl, sek-butyl, terč.butyl, 1-benzylthio-1-methylethyl, 1-methylthio-l-methylethyl a 1-merkapto-1-methylethyl.
• · · · • · · · • « · · · ·
- 19 Výhodné skupiny ve významu Rg zahrnují fenyl, benzyl, terč.butoxymethyl a isobutyl.
Skupina
Jako specifické příklady esterových a thioesterových skupin ve významu R4 je možno uvést skupinu vzorce -(C=O)ORg, -(C=O)SRg, -(C=S)SRg a -(C=S)ORg, kde Rg znamená alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, alkenyl o 2 až 6 atomech uhlíku, cykloalkyl , cykloalkylalk.yl o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části, fenyl, heterocyklický zbytek, fenylalkyl, heteroalkyl, alkoxyalkyl, alkoxyalkoxyalkyl vždy o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové nebo alkoxylové části, přičemž každá z těchto skupin je popřípadě substituována na uhlíkovém atomu v kruhu nebo mimo kruh nebo na heteroatomů v kruhu, v případě, že se ve skupině nachází. Jako příklady skupin Rg je možno uvést methyl, ethyl, n- a isopropyl, η-, sek- a terč.butyl, 1-ethylprop-l-yl, 1-methylprop-l-yl, 1-methylbut-l-yl, cyklopentyl, cyklohexyl, allyl, fenyl, benzyl, 2-, 3- a 4-pyridylmethyl, N-methylpiperidin-4-yl, 1-methylcyklopent-l-yl, adamantyl, tetrahydrofuran-3-yl a methoxyethyl.
Výhodné jsou sloučeniny vzorce IB, v němž R^ znamená esterovou skupinu obecného vzorce -(C=O)ORg, kde Rg znamená benzyl, cyklopentyl, isopropyl nebo terč.butyl.
Skupina R
Výhodnými skupinami ve významu obecného symbolu R jsou atom vodíku a methyl.
Specifickými příklady sloučenin podle vynálezu jsou ty látky, které budou dále připraveny v příkladech 1 až 3
- 20 5 až 43 a jejich soli, hydráty a solváty. Sloučeniny, které jsou výhodné pro jejich inhibiční účinek na proliferaci různých rychle se dělících nádorových buněk jsou následující látky:
cyklopentylester kyseliny 2S-(3S-hydroxykarbamoyl-2R-isobutyl hex-5-enoylamino)-3-fenylpropionové, benzylester kyseliny 2S-(3S-hydroxykarbamoyl-2R-isobutylhex-5-enoylamino)-3-fenylpropionové, isopropylester kyseliny 2S-/2R-/lS-hydroxykarbamoyl-2-(thiofeny-2-ylsulfanyl)ethyl/-4-methylpentanoylamino/-3-fenylpropionové, cyklopentylester kyseliny 2S-(3S-hydroxykarbamoyl-2R-isobutyl hex-5-enoylamino)-4-methylpentanové, jakož i farmaceuticky přijatelné soli, hydráty a estery těchto sloučenin.
Sloučeniny podle vynálezu, v nichž R^ znamená karboxylátovou esterovou skupinu, je možno připravit tak, že se nechá reagovat kyselina obecného vzorce II
nebo aktivovaný derivát této kyseliny s hydroxylaminem, 0-chráněným hydroxylaminem nebo N,O-chráněným hydroxylaminem nebo jeho solí, ·· ·· • · · · • · · ♦
- 21 přičemž R, R^ , R2, a R^ mají význam, uvedený v obecném vzorci I s tím rozdílem, že jakékoliv substituenty ve skupinách R^ až R^, které jsou potenciálně reaktivní s hydroxylaminem, O-chráěnným hydroxylaminem, Ν,O-chráněným hydroxylaminem nebo solemi těchto látek mohou být chráněny, s následným odstraněním jakýchkoliv ochranných skupin z výsledné skupiny kyseliny hydroxamové a z jakéhokoliv chráněného substituentu ve významu až R .
Přeměnu sloučeniny obecného vzorce II na aktivovaný derivát, například na pentafluorfenylester, hydroxysukeiny1ester nebo hydroxybenzotriazolylester je možno uskutečnit reakcí s příslušným alkoholem v přítomnosti dehydratačního činidla, například dicyklohexylkarbodiimidu DCC, N,N-dimethyl aminopropyl-N-ethylkarbodiimidu EDO nebo 2-ethoxy-l-ethoxykarbonyl-1,2-dihydrochinolinu EEDQ.
Ochranné skupiny jsou jako takové dobře známé například z chemie peptidů. Aminoskupiny je často možno snadno chránit při použití benzyloxykarbonylové, terč.butoxykarbonylové nebo acetylové skupiny nebo ve formě ftalimidoskupiny. Hydroxyskupiny je přestomožno snadno chránit formou snadno štěpitelných etherů, jako terč.butyletheru nebo benzyletheru nebo ve formě snadno štěpitelných esterů, například acetátu. Karboxylové skupiny je často možno chránit formou snadno štěpitelných esterů, jako terč.butylesteru nebo benzylesteru.
Jako příklad O-chráněných hydroxylaminů při použití při svrchu uvedeném postupu je možno uvést O-benzylhydroxy1amin, 0-4-methoxybenzylhydroxylamin, O-trimethylsilylhydroxylamin a O-terc.butoxykarbonylhydroxylamin.
Jako příklady 0,N-chráněných hydroxylaminů pro použití při svrchu uvedeném postupu je možno uvést N,O-bis(benzyl)hydroxylamin, Ν,O-bis(4-methoxybenzyl )hydroxylamin, N-terc.-
butoxykarbonyl-O-terc . butyldimethylsilylhydroxylamin,
N-terc . butoxykarbonyl-O-tetrahydropyranylhydroxylamin a N,O-bis(terč.butoxykarbonyl)hydroxylamin.
Sloučeniny obecného vzorce II je možno připravit tak, že se nechá reagovat kyselina obecného vzorce III nebo její aktivovaný derivát s aminem obecného vzorce IV
(lil) (iv) kde R, R^, R2, Rg a R^ mají význam, uvedený v obecném vzorci I s tím rozdílem, že jakékoliv substituenty ve skupinách R^ až R , které jsou při této reakci potenciálně reaktivní mohou být chráněny, R^^ znamená ochrannou skupinu na hydroxyskupině, po ukončení reakce se odstraní jakákoliv ochranná skupina ve významu R^ i ve významu R^ až R^.
Sloučeniny podle vynálezu, v nichž R^ znamená thioesterovou skupinu, je možno připravit tak, že se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce IIIA nebo její aktivovaný derivát
H
O : . · · · · · ······· AA AAA ·· ·*
- 23 kde
R a ^2 ma-3^· význam, uvedený v obecném vzorci I a a R-^3 znamenají N- a O-ochranné skupiny, se sloučeninou svrchu uvedeného obecného vzorce IV, v němž R^ znamená thioesterovou skupinu, načež se selektivně odstraní 0- a N-ochranné skupiny ze skupiny kyseliny hydroxamové
Aktivní deriváty kyselin obecného vzorce III a IIIA zahrnují aktivované estery, například pentafluorfenylester, anhydridy a halogenidy kyseliny, například chloridy. Vhodnými ochrannými skupinami na hydroxyskupině jsou známé ochranné skupiny.
Estery a thioestery aminokyselin obecného vzorce IV jsou známé nebo je možno je připravit známými postupy.
Jak bylo uvedeno svrchu, je možno sloučeniny obecného vzorce I se svrchu uvedenými výjimkami použít v lidském nebo veterinárním lékařství vzhledem k tomu, že jsou účinnými inhibitory proliferace nádorových buněk, jako jsou například buňky lymfomu, leukemie, myelomu, adenokarcinomu, karcinomu, mesotheliomu, teratokarcinomu, choríokarcinomu, karcinomu z malých nebo velkých buněk, melanomu, retinoblastomu, fibrosarkomu, leiomyosarkomu, glioblastomu nebo endotheliomu. Je zřejmé, že různé sloučeniny obecného vzorce I budou mít různou účinnost při inhibici proliferace v závislosti na typu léčeného nádoru. Účinnost jakékoliv sloučeniny obecného vzorce I při inhibici proliferace jakéhokoliv specifického typu buněk je možno stanovit běžnými zkouškami, například podle dále uvedeného biologického příkladu. Ze skutečnosti, že sloučeniny obecného vzorce I jsou sice málo účinné jako inhibitory MMP, avšak přesto účinně vyvolávají inhibici proliferace nádorových buněk je možno předpokládat, že jejich mechanismus * * účinku při léčení zhoubných nádorů je odlišný od mechanismu účinku inhibitorů MMP nebo tento účinek doplňuje.
Součást předmětu vynálezu tvoří také farmaceutický nebo veterinární prostředek, který jako svou účinnou složku obsahuje sloučeninu obecného vzorce IB spolu s farmaceuticky nebo veterinárně přijatelným nosičem nebo pomocnou látkou. Takový farmaceutický prostředek může obsahovat i větší počet účinných látek spolu s nejméně jedním nosičem nebo pomocnou látkou.
Tyto farmaceutické prostředky je možno připravit obvyklými postupy.
Farmaceutické prostředky, určené pro perorální podání mohou mít formu kapslí, tablet, prášků, kosočtverečných tablet, kapalných nebo gelovitých prostředků, jinak je možno prostředky obecně podávat perorálně, místně nebo ve formě sterilních parenterálních roztoků nebo suspenzí. Tablety a kapsle, určené pro perorální podání mohou obsahovat jednotli vou dávku účinné látky a mimoto běžné pomocné látky, například pojivá, jako jsou sirupy, akaciová guma, želatina, sorbitol, tragakant nebo polyvinylpyrrolidon, plniva, jako jsou laktosa, sacharosa, kukuřičný škrob, fosforečnan vápenatý, sorbitol nebo glycin, kluzné látky k usnadnění výroby tablet, jako jsou stearan hořečnatý, mastek, polyethylenglykol nebo oxid křemičitý,, desintegrační činidla, jako jsou bramborový škrob nebo také kompatibilní smáčedla, například laurylsíransodný. Tablety je možno opatřit povlakem pomocí postupů, běžně známých ve farmacii. Kapalné prostředky pro perorální podání mohou mít například formu suspenzí, roztoků nebo emulzí ve vodě nebo v oleji, sirupů nebo elixírů nebo mohou být dodávány jako suché produkty, určené k rekonstituci ve vodě nebo jiném vhodném nosném prostředí těsně před použitím. Takové kapalné prostředky mohou obsahovat běžné • · · ·
- 25 přísady, například suspenzní činidla, jako jsou sorbitol, sirupy, methylcelulosa, glukosový sirup, želatina, hydrogenované jedlé oleje, emulgační prostředky, například lecíthin, sorbitanmonooleát nebo akaciovou gumu, dále může jít o nosná prostředí nevodné povahy včetně poživatelných olejů, jako například mandlový olej, frakcionovaný kokosový olej, estery typu olejů, například estery s glycerolem, propylenglykol nebo ethylalkoholem, konzervační prostředky, například methyl- nebo propyl-p-hydroxybenzoát nebo kyselinu sorbovou a popřípadě běžné látky pro úpravu chuti nebo běžná barviva.
Pro místní podání na pokožku je možno účinné látky zpracovat na krémy, emulze nebo mazání. Krémy nebo mazání tohoto typu jsou běžné lékové formy, které jsou v oboru dobře známé a jsou popsány například v běžných učebnicích farmacie, včetně britského lékopisu.
Účinnou látku je také možno podávat parenterálně ve sterilním nosném prostředí. V závislosti na nosném prostředí a na použité koncentraci je možno účinnou látku uvést do suspenze nebo ji v nosném prostředí rozpustit. S výhodou je současně možno rozpustit v nosném prostředí běžné pomocné látky, například prostředky pro místní znecitlivění, konzervační látky a pufry.
Je zřejmé, že specifické rozmezí dávek pro určitého nemocného bude záviset na celé řadě faktorů, například na účinnosti specifické zvolené sloučeniny, na věku nemocného, jeho tělesné hmotnosti, jeho celkovém zdravotním stavu, pohlaví, způsobu stravování a také na způsobu podání účinné dávky, intervalu mezi jednotlivými dávkami, rychlosti vylučování, případné kombinaci účinných látek a na závažnosti léčeného onemocnění.
* · * · · ·
- 26 Praktické provedení vynálezu bude osvětleno následujícími příklady, které však nemají sloužit k omezení rozsahu vynálezu.
V následujících příkladech 1 až 3 a 5 až 43 jsou popsána různá provedení vynálezu. V příkladu 4 je popsán způsob výroby srovnávací látky. V průběhu příkladové části při hlášky jsou použity následující zkratky:
DCM dichlormethan
DMF N,N-dimethylformamid
NMM N-methylmorfolin
TFA kyselina trifluoroctová
HOBT 1-hydroxybenzotziazol.
Chromatografie na sloupci byla provedena při použiti 1 13 siiikagelu pro rychlou chromatografií. H-NMR- a C-NMR-spektrum bylo zaznamenáváno při použití spektrometru Bruker AC 250E při 250,1 a 62,9 MHz. Jako rozpouštědlo byl použit CDClg-methanol-d^ a dimethylsulfoxid-dg, DMSO-dg a vnitřní standard a spektrum jsou uváděny v odchylkách ppm od TMS.
·· ···· • 4 • 4 4 • · • 4 4 • · • * · ·
P_ř_í_k_l_a_d_y___Ε_Ι_2_Σ_θ_2_£_£_ί___Z_2_S á_l_e_z 3
Příklad 1 )
Příprava methylesteru kyseliny 2S-(3S-hydroxyksrbamoyl-2R-iso butyl-hex-5-enoylamino)-3-fenylpnopionové
Stupeň. a)
Příprava methylesteru kyseliny 2S-(3S-terc.-butoxykarbonyl-2Risobutyl-hex-5-enoylamino)-3-fenylpropionové
Roztok, připravený rozpuštěním 3,90 gj, (17,90 mmolu )J methylesteru L-fenylalaninu.hydroehloridu; a 2,0 mlj (17,90 mmolu) J N-me thylmorf olinuj (NMff) v 15,0 mlj dime thy lf ormamidu byl ochlazen v lázni, obsahující směs ledu a vodyJ a poté byl smíchán se 6,50 gj ( 14,90 mmolu)J pentafluorfenylesteru kyseliny 35-terc.-butoxykarbonyl-2R-isobutyl-hex-5-enoovéJ (viz Mezinárodní patentová přihláška 94/21.625 )· « · • 9
- 28 ·· ···· • ··· *· · ··
Vzniklá reakční aměs byle vytemperována na teplotu místnosti} a poté,, co byla přes noc míchána„ byla za sníženého tlaku zahuštěna} a výsledný zbytek byl vyjmut do ethylacetátu} a vzniklý roztok byl postupně promyt s 1M roztokem kyseliny chlorovodíkové} s 1MF vodným roztokem uhličitanu sodného; a nakonec· se solankou. Poté byl zmíněný roztok vysušen se síranem sodným} áfFiltrován}, a za sníženého tlaku byl zahuštěn.
Byly získány 4,0 g} žádaného methylesteru kyseliny 2S-(3Sterc ..-but oxy karbony l-2R-is obuty l-hex-5-enoylamino)-3-f eny lpr opionové} ve formě žlutě zbarvené, pevné látky} ve výtěžku 52,0%.
^H-řWR} delta J (CDCl^): ( spektra nukleární magnetické rezonance)
7,28 - 7,07} (5HJ m. )} 6,58} ( 1H} d. )} 5,75 - 4,94} ( 1HJ m.)} 5,07 - 4,75} (3Bí}m. )} 3,53} ( 3H} s. )} 3,13} ( 1H} d.d. )} 2,97} ( 1H} d.d. )} 2,45- 2,22} ( 3H} m.- )}; 1,96 - 1,01} ( 2H} m. )} 1,38} ( 9H} s. )} 0,98 - 0,72} ( 2H} m. )} a 0,78 - 0,72} ( 6H} m. ).
Stupem b)
Příprava methylesteru kyseliny 2S-(3S-hydroxykerbonyl-2R-isobutyl hex-5-enoylamino)-3~fenylpropionové
Roztok,, připravený rozpuštěním 4,0 gj ( 9,30 mmolu)} methylesteru kyseliny 2S-(3S-terc.-butoxykarbonyl-2R-isobutylhex-5-enoylamino)- 3- fenylpropionové} získané v rámci předcházejícího }, výše popsaného Stupně a)} Příklad 1)} v 10,0 ml směsi, připravené smícháním kyseliny trifluoroctové} e dichlormethanu} (1 : 1 )} byl ponechán stát v klidu při teplotě 5,0°C} přes noc..
Poté byla reakční směs za sníženého tlaku zahuštěna; a výsledný zbytek byl překrystalizován ze směsi ethylscetétuj, 8 hexanu;.
Bylo získáno 2,02 gj žádaného methylesteru kyseliny 2S( 3S-hydroxykarbonyl-2R-isobutyl-hex-5-enoylamino4’3-fenylpropionovéj ve formě bíle zbarvené, pevné látkyJ ve výtěžku 58%» 1H-NHP; delta J( CDG13)
7,28 - 7,08J ( 5H; m. ); 5,57 - 5,42; ( 1HJ m. ); 4,85 - 4,74;
( 3H; m. ); 3,68; ( 3H; s, ); 3,25; ( ih; d.d. ); 2,88; ( ih ;
d.d. ); 2,55; ( 2,42; (ih; m. ); 2,38 - 2,24; ( ih; m. ); i,90f 1,75;, ( ih; m.. ); 1,62 - 1,40; ( 3h; m.. ); 1,08 - 0,92; dHjm.); 0,88; ( 3h; d. ); a 0,79; ( 3h; d.. ).,
Stupeň c)
Příprava methylesteru kyseliny 2S-(3S-hydroxyk8rbar.b8moyl-2Risobutyl-hex-5-enoylamino)-3-fenylpropionové
Ku roztoku, připravenému rozpuštěním 2,02 gj ( 5,38 mmolů); methylesteru kyseliny 2S-(3S-hydroxykarbonyl-2R-isobutyl-hex-5enoylamino)-3-fenylpropionovéj získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně b)J Příklad 1)J v 15,0 mlj diměthylformamiduj a vychlazeného ve chladící lázni; obsahující směs vody a leduj bylo přidáno za stálého míchání 873,0 mg;(6,46 mmolů); 1-hydroxybenzotriazolu.hydrátuJ( HOBT).
Vzniklá reakční směs byla vytemperována na teplotu místnosti; a po uplynutí 2,0 hodin, byl ku reakční směsi přidán roztok, připravený rozpuštěním 561,0 mg; ( 8,07 mmolů); hydroxylaminu. hydrochloridu; a 0,90 mlj ( 8,07 mmolů); N-methylmorfolinu ( NMM)J v 5,0 mi; dimethylformamidu. Poté, co byla tato • · · · · · reakční směs přes noc míchána, byla za sníženého tlaku zahuštěna; a výsledný zbytek byl smíchán se směsí etheru a vody;
( 2 : 1,0 )J s byla získána hile zbarvená sraženina, které hýla překrystalizována z methanolu.
Bylo získáno 309,0 mgj žádaného methylesteru kyseliny 2S( 3S-hydroxykarbamoyl)-2R-isobutyl-hex-5-enoylamino)-3-fenylpropionovéj ve formě bíle zbarvenéJ pevné látkyJ ve výtěžku 15%. 1H-NMRJdelta·( methanol-d4):
8,67; ( ih; d.; j = 7:^0 Hz ); 7,23 - 7,14; ( 5h; m. ); 5,45 5,32; ( 1H; m..); 4,85 - 4,74; ( 3h; m. ); 3,68; ( 3h; s, );
3,24 - 3,09; ( ih; m. ); 2,91 - 2,66; ( 1H; m. ); 2,47 - 2,39;
( ih; m. ); 2,01 - 1,76; ( 2h; m. ); 1,49 - 1,36; ( 3h; m. ) ;
0,80; ( 3h; d. ); j = 6,40 Hz ); 1,09 - 0,,9% (ih; m.);, 0,85?;.
(3ϊϊζ d..;, jr = 6,40 Hz).
1 3C_NMR;deltaJ( methanol-d^):
176,50; 173,30; 172,40; 138,40; 136,10; 130,20; 129,50; 128,00; 117,30; 65,30; 55,00; 52,70; 41,60*, 38,10; 35,7O; 26,70;
24,60; a 21,60.
Příklad 2)
Příprava ethylesteru kyseliny 2S-(3S-hydroxykarbamoyl-2R-isobutyl-hex-5-enoylamino)-3-fenylpropionové
Příslušný strukturní vzorec publikován na další straně
9 9 9
Stupeň a)
Příprava ethylesteru kyseliny 2S-(3S-terc.-butoxykarbonyl-2Risobuty1-hex-enoylamino)-3-f enylpropionové
Roztok, připravený rozpuštěním 4,30 gj ( 22,00 mmoíu )J ethylesteru L-fenylalaninuj ve 20,0 mlJ dimethylformamidu; byl ochlazen v chladící lázni, obsahující směs ledu a vody, a poté byl smíchán s TO,70 g; ( 24,00 mmolů)J pentafluorfenylesteru kyseliny 3S-tera.-butoxyk8rbonyl-2R-isobutyl-hex-5-enoové.
Vzniklá reakční směs byla poté míchána pres noc při teplotě 35,O°c; a následně byla za sníženého tlaku zahuštěna, a výsledný zbytek byl vyjmut do ethylacetátu; a vzniklý roztok byl promyt s 1M roztokem kyseliny chlorovodíkové; poté s 1M vod ným roztokem uhličitanu sočného; a nakonec se solankou. Zmíněný roztok byl poté vysušen se síranem sodným; zfiltrován; a násled n£ byl za sníženého tlaku zahuštěn.
Bylo získáno 13,70 g* žádaného5ethylesteru kyseliny 2S( 3S-terc.-butoxykarbonyl-2R-isobutyl-hex-5-enoylamino)-3-fenyl propionové; ve formě žlutě zbarvené látky, který byl přímo použit v dalším; následujícím Stupni b).
• · • ·
- 32 deltaj (CDCl^):
7,35 - 7,12;, ( 5h; m. ); 6r25; ( 1H; a. ); 5,84 - 5,50;- (ih; nu. ); 5,16 - 5,02; ( 1H£nu ); 4,99 - 4,89; ( 2H; nu );. 4,15 4„08;, ( 2H;, m. ); 3„2o; ( ih; d.d.; ); 3,06; ( ih; a.a.; );.
2,52 - 2,32; ( 1H; nu ); 1 ,95 - 1 ,82; ( 2H; nu, );, 1 ,72 - 1 ,55;. ( 2h; m. ); 1,42; ( 9h; 8. ); 1,28 - 1,21;, ( 3h;, nu ); 0,98 0,93; ( 2ffi; xa. );, a 0,88 - 0,80; ( 6HJ. nu ).,
• · · · · · • · · • · · · · • · · • · · • · · · ·
Stupeň b)
Příprava ethylesteru kyseliny 2S-(3S-hydroxvkerbonyl-2R-isobuty l-hex-2-enoylamino)-3-fenylpropionové
Roztok, připravený rozpuštěním 13,70 g} ( 31,00 mmolu )} ethyleateru kyselinu 2S-(3S-terc.-butoxykarbonyl-2R-isobutylhex-5-enoylamino)-3-fenylpropionové} získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně a)} Příklad 2)J v 10,0 ml směsi; připravené smícháním kyseliny1trifluoroctové; a dichlormethanuj ( 1 : 1 )} byl ponechán stát v klidu při teplotě místnos ti přes noc; a poté byl za sníženého tlaku zahuštěn·
Výsledný zbytek byl překrystalizován ze směsi ethylscetátu a hexanu; a bylo získáno 1,50 g} žádaného ethylesteru kyseliny 2S-(3S-hydroxykarbonyl-2R-isobutyl-hex-5-enoylamino)-3-fenylprepionové} ve formě bíle zbarvené, pevné látky} ve výtěžku 12,0%·
1H-NMR} delta ; ( o DC13):
7,35 - 7,28} ( 3h; m. )} 7,18 - 7,10} ( 2H; m. )} 6, 22} ( ih;
d. )} 5,77 - 5,60} ( ih; m. ); 5,08-4 ,99} ( 3h; m. >; 4, ,22}
( 2h; k. )} 3 ,24} ( ih; d»d. ); 3,07} ( ih; d.d. >; 2, 61 -
2,52} ( 1H; m . ); 2,45 - 2,28} ( 2H; rn. )} 2,08 - 1, 94} ( ih;
m. )} 1,75 - 1,64} ( ih; m. )} 1,60- 1 ,45} ( ih; m. >; Λ ,28}
( 3H} t. )} 1 ,21 - 1,09} ( 1H} m. )} a 0,86} ( 6H; ; a . ) 4
Stupeň c)
Příprava ethylesteru kyseliny 2S-(3S-hydroxykarbamoyl-2R-isobutyl-hex-5-enoylemino)-3-fenylpropionové
Ku raztoku, připravenému rozpuštěním 2,20 gj ( 5,38 mmolu)}
e t.hy le s t eru, ky a e líny 2S- (3 S-hydr oxy karbony 1- 2R-i s obutyl-hex-5 eneylamino)-3-fenylpropionové; «zeíák^fiého v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně b); Příklad 2); ve 20,0 mlj dimethylformamidu \ vychlazeného v chladící lázni, obsahující směs ledu a vody; bylo přidáno za stálého míchání 1,30 gj ( 6,7*8 mmolu)J N-(3-dimethylaminopropyl)-N-ethylkarbodiimidu*hydrochle riduj a 916,0 mgj ( 6,78 mmolu); 1-hydroxybenzotriazolu.hydrátu
Ku vzniklé směsi, vytemperované na teplotu místnosti,byl po uplynutí 2,0 hodin přidán roztok, získaný rozpuštěním 589,0 mg; ( 8,48 mmolu); hydroxylaminu.hydrochloridu; a 0,90 mlj ( 8,48 mmolu); N-me thylmorfolinuj v 10,0 mlj dimethylformamidu*.
Poté, co byla tato reakční směs přes noc míchána, byla za sníženého tlaku zahuštěna; a výsledný zbytek byl smíchán se smě sí etheru a vodyj ( 2 : 1,0); Vzniklá sraženina, ve formě bíle zbarvené, pevné látky; byla izolována filtrací; a promyta s horkým ethylacetátem; a následně byla za vakua vysušena.
Byl© získáno 1,80 gj žádaného ethylesteru kyseliny 2S-(3Shy droxykarbamoyl-2R-isobutyl-hex-5-enoylamino)-3-fenylpropionevé; ve formě bíle zbarvené; pevné látky; ve výtěžku 79,0%.
1H-NMR; delta;( methanol-d^):
8,65; ( ih; d.; j = 8,40 hz ); 7,81:- 7,09; ( 5h; m. ); 5,45 5,32; ( 1H; m. ); 4,89:- 4,71J ( 3H; m. ); 4,13J < 2H; k.J J =
7,10 Hz ); 3,23 - 3,06; ( 2H; m. ); 2,48 - 2,38; ( 1HJ m. )J 2,02 - 1,75; ( 3H; m. ); 1,51 - 1,30; ( 2H; m. ); 1,21; (3H; t.; j = 7,10 Hz ); 1,01 - 0,90; ( ih; m. ); o,86; ( 3h; d.; j = 6,40 Hz ); a 0,79; ( 3h; d.; j = 6,40 hz ).
13C-NMRJ deltaj ( methanol-d^|::
176,50; 172,90; 172,40; 138,40; 136,10; 130,30; 129,50; 128,00; 117,30; 65,,10; 62,40; 56,50; 55,20; 55,1O; 54,60; 43,40;
41,6o; 38,^o; 37,30; 35,70; 27,00; 26,60; 24,60; 21,70,
15,70, a 14,50.
A · • · ···· · · · · · · ·
P'ř í k 1 a ČL 3)
Příprava isopropylesteru kyseliny 2S-(3S-hydroxykarbamoyl-2Ri sobutyl-hex-5-enoy lamino )-3-fenylpropionové
Stupeň a)
Příprava isopropylesteru kyseliny 2S-(3S-terc.-butoxykarbonyl2R-isobutyl-hex-5-enolamino)-3-f eny lpropionové
Roztok, připravený rozpuštěním 3,90 gj ( 18,80 mmolu); iso propylesteru L-fenylaleninuj v 15,0 mi; dimethylformamidu, byl po ochlazení v chladící lázni, obsahující směs ledu a vodyj smí chán s 9,03 gj ( 20,70 mmolu); pentafluorfenylesteru kyseliny 3S-terc.-butoxyksrbon;7,l-2R-Í3obutyl-hex-5-enoové; a vzniklá reakční směs byla po vytemperování na teplotu místnosti míchána přes noc.
Poté byla reakční směs za sníženého tlaku zahuštěna; a výsledný zbytek byl vyjmut do ethylacetátu; a vzniklý roztok byl postupně promyt s 1M roztokem kyseliny chlorovodíkové; s • · • ·
0· ·«· · • * » · 0 ·
1M vodným roztokem uhličitanu sodného; a konečně se solankou. Po vysušení roztoku se síranem sočným; a zfiltrování. ; byl 1 filtrát za sníženého tlaku zahuštěn·, a zbylý produkt bvl přečištěn sloupcpvou chromatografií; za použití gradientově eluce; se 100,0%ním dichlormethanem; až směsí 1O%ního methanolu, v dichlormethanu. Frakce, obsahující žádaný produkt, byly spojeny; a rozpouštědlo bylo odstraněno.
Bylo získáno 3,50 g*t žádaného; v nadpise uvedeného isopropylesteru kyseliny 2S-(3S-terc.-butoxykarbonyl-2R-isobutylhex-5-enoylamino)-3-fenylpropionové; ve formě žlutě zbarvené, pevné látky; ve výtěžku 41!,0%.
1H-NMR;delta;( CDC13):
7,44 - 7,15; ( 5h; m. ); 6,46; ( ih; d. ); 5,72 - 5,48; ( ih; m. ); 5,15 - 4,88; ( 3h; m. ); 3,25; ( ih; a.a. ); 3,11;(ίη; d.d. ); 2,60 - 2,48; ( 2HJ m. ); 2,00 - 1,78; ( 1HJ m. ); 1,72 - 1,58; ( ih; m. ); 1,45; ( 9h; a. ); 1,35 - 1,is; ( 9h; m.); 0,98 - 0,91; ( ih; m. ); a 0,88 - 0,80; ( 6H; m. ).
Stupeň b)
Příprava isopropylesteru kyseliny 2S-(3S-hydroxykarbonyl-2R-is©buty1-hex-enoylamino)-3-fenylpropionové
Roztok, připravený rozpuštěním 3,50 g; ( 7,60 mmolů); isopropylesteru kyseliny 2S-(3S-terc.-butoxyk8rbonyl-2R-isobutylhex-5-enoylamino)-3-feny lpropionové; získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně a); Příklad 3); ve 10,00 ml směsi; získané smícháním kyseliny trifluoroctové; a dichlormethanu; (1:1); byl ponechán stát v klidu, při teplotě 5,0°C’, přes noc.
·« ο·«ο • · • · • « · • » *·· ·· • · O • Ί· ··· ··« • » « · ··
Poté byla tato reakční směs za sníženého tlaku zahuštěne, a ku výslednému zbytku byl přidán ether.
Byl© získáno 261,0 mgj žádaného isopropylesteru kyseliny 2S-(3S-hydroxy karbony l-2R-isobutyl-hex-5-enoy lamino )-3-f eny 1propionovéj ve formě bíle zbarvené, pevné látkyj ve výtěžku 8,0¾.
delta;(CDC13):
7,38 - 7,25; (3H; m. )J 7,18 - 7,12; ( 2HJ m. )J 6,49; ( 1H; d. ); 5,70 - 5,55; ( 1H; m. ); 5,13 - 4,89; ( 2H; m. ); 3,24;
( ih; a.d. ); 3,05; ( ih; a.a. ); 2,63 - 2,45; ( 2h; m. );
2,28 - 2„17; ( 1H; m. ); 2,02 - 1,79; ( 1H; m. ); 1,70 - 1,61;
( ih; m. ); 1,58 - i,40; ( ih; m. ); 1,32 - 1,19; ( 7h; m. );
0,98 - 0,91; ( 1H; m. ); 0,85 - 0,82; ( 6H; m. ).
Stupeň c)
Příprava isopropylesteru kyseliny 2S-(3S-hydroxykarbamoyl-2Risobutyl-hex-5-enoy lamino )-3-f eny Ipropionové
Ku roztoku,, připraveného rozpuštěním 260,0 mgj ( 0,64 mmolu); isopropylesteru kyseliny 2S-(3S-hydroxykarbonyl-2R-isobutyl-hex5-enoylamin©)-3-fenyIpropionové; získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně b)J Příklad 3)J v 10,0 mi; dime thy lformamiduJ a vychlazenéh© v chladící lázni} obsahující směs ledu a vodyj bylo přidáno za stálého míchání 148,0 mg;
( 0,77 mmolu); N-(3-dimethyl8minopropyl)-N-ethylkarbodiimidu, hydrochloridu; a 104,0 mgj (0,77 mmolu); 1-hydroxybenzotriazolu. hydrátu»
Vzniklá reakční směs byla vytemperována na teplotu místnosti·, a po uplynutí 2,0 hodin byl k ní přidán roztok, získaný rozpuštěním 67,0 mg; ( 0,96 mmolu); hydroxylaminu.hydrochloridu;
• · s 0,10 mi; ( 0,96 ijimolu); N-methylmorfolinuJ v 5,0 mi; dimethylf ormami du.
Tato reakční směs byla páté, co byla míchána přes nocj za sníženého tlaku zahuštěna; a výsledný zbytek byl přečištěn chromatografií na kyselinou promytém oxidu křemičitétgj za použití směsi 5,0 až 10,0%ního methanolu v dichlormethanu, jako elučníhó činidla.
Překryatalizováním přečištěného produktu ze směsi ethylacetátu; a hexanu; bylo získáno 12,0 mg; žádaného isopropylesteru kyseliny 2S-(3S-hydroxykarbamoyl-2R-iaobutyl-hex-5-enoylamino)3-fenylpropionové; ve formě bíle zbarvené, pevné látky,* ve výtěž-
ku 4, 0%.
]H-NMR; deltaj ( methanol-d^):
8,64; ( ih; d.; j = 8,20 Hz ); 7,23 -7,11; ( 5H; m. ); 5,41 -
5,34; ( ih; m. ); 5,02 - 4,92; ( ih; m. ); 4,85 - 4,69; ( 2H;
m. ); 3,23 - 3,16; ( 1H; m. ); 2,89 - 2,80; ( ih; m. ); 2,46 -
2,39; ( ih; m. ); 2,01 - 1,79; ( 2h; m. ); 1,50 - 1,42; (2H;
m. ); 1,23 - 1,56; ( 7H; m. ); 0,99 - 0,95; ( ih; m. ); 0,86;
( 3H; d.; j = 6,30 Hz ); a 0,80; ( 3 h; d.; j = 6, 40 Hz ' ).
1 3C-NMR; deltaj( methanol-d^):
176,40; 176,30; X38,40; 136,10; 130,30; 129,50; 123,00; 117,30
70,20; 55,40; 41,60; 38,30; 35,70; 26,60;, 24,50; 22,00
21,90; a 21,70.
Příklad 4) ( Pro srovnání ) • · « · · · ··· ·· ···
Příprava 3S- (2-f eny 1-1 R-me thylkarboxy-e thylkarbamoyl) -2R-5-di methylhexanhydroxamové kyseliny
H
S t u p e ň a)
Příprava benzylesteru kyseliny 3S-(2-fenyl-1R-methylkarboxye thy lkarbamoyl)-2-benzyl®xykarbony1-5-me thylhexanové
Roztok, připravený rozpuštěním 10,0 g* ( 25,0 mmolu)* benzylesteru kyseliny 3S-hydroxykarbony1-2-benzyloxykarbony1-5me thylhexanové ; ( viz Mezinárodní patentová přihláška*, 90/05715); ve 100,0 mlý diměthylformamidu; byl postupně smíchán se 5,10 g* ( 38,0 mmolu)J 1-hydroxybenzotriazolu.hydrátuj 5,90 g;(30,0 mmolu) J N-(3-dimethylaminopr©pyl)-N-ethylkarbodiimióu.hydroch^oriduj 5,20 gj ( 29,0 mmolu); methýlesteru D-fenylalaninuJ a 4,10 mlj ( 38,0 mmolu)J N-methylmorfolinu.
Vzniklá, žlutě zbarvená reakční směs, byla poté míchána při teplotě místnosti přes noc; a následně byla za sníženého tlaku zahuštěna.
Výsledný zbytek byl vyjmut do ethýlacetátu; a vzniklý roztok byl promyt 2x s 1M roztokem kyseliny chlorovodíkové; poté
2x 3 nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného; <a nakonec 1x ae solankou. Zmíněný roztok byl poté vysušen se síranem horečnatým, zfiltrován; a zahuštěn.
Bylo získáno 12,20 gj žádaného benzylesteru kyseliny 3S( 2-fenyl-1R-methylkarboxyethylkarbamoyl)-2-benzyloxykarbonyl5-methylhexanové, ve formě bezbarvé látky, olejovité konzistence; ve výtěžku 87,0%.
1H-NMR;delta J ( CDCl^):
7,41 - 7,17; (15H; m. ); 6,25;( ih; a.; j = 7,90 hz ); 5,22 5„04; ( 4h; m. ); 4,90 - 4,83; ( ih; m. ); 3,86; ( ih; a.; j =
10,10 Hz ); 3,67; ( 3h; s. ); 3,11; ( m; a.a.; j = 13,80;
5,60 Hz ); 3,02 - 2,91; ( 2H'Í m. )*, 1,69 - 1 ,54; (1H; m.
,53 - 1 ,46; (1H;. m. ); 1 ,05 - 0,96; ( ih; m. ); 0,79; (3H;
d.; J = 6,50 Hz ); a 0,78; ( 3H;,d.; J = 6,40 Hz ).
Stupeň b)
Příprava 3S- (2-feny1-1 R-me thylk8rboxy-e thylkarbamoy1) -2-methylen-5-methylhexanové kyseliny
Roztok, připravený rozpuštěním 3,40 gj ( 6,10 mmolu); benzyleateru kyseliny 3S-( 2-f eny 1-1 R-me thy lkarboxy-e thy lakarbamoyl)
2-benzyloxykarbonyl-5-methylhexanovéj ve 30,0 mi; ethanolu; byl smíchán v ineřtní atmosféře se 100,0 mg; palladiového katalyzátorů; ( 1Ο%ηί palladium na aktivním uhlí); a poté byl za stálého míchání reagován v atmosféře plynného vodíku; po dobu 1 ,0 hodiny.
Poté byl katalyzátor z reakční směsi odstraněn filtrací přes vrstvu skleněné vety; a získaný filtrát,, ku kterému bylo přidáno 0,70 mlj piperidinuj 3,20 mlj 37%ního (hmotnostní poměry); vodného roztoku formaldehydu( 7,05 mmolu); byl ponechán stát v klidu, při teplotě místnosti, přes noc*
Poté byla reakční směs za sníženého tlaku zahuštěna; a výsledný zbytek byl vytřepén mezi ethylacetát; a nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného. Po odděleni vodné, a orga» nické fáze, byla vodná fáze okyselila s 1M roztokem kyseliny chlorovodíkové, až na pH 1,0J a poté byla extrahována s ethylacetátem. Organické extrakty byly vysušeny se síranem hořečnatým, zfiltrovány; a za sníženého tlaku byly zahuštěny.
Bylo získáno 1,05 gj žádané kyseliny 3S-(2-fenyl-1R-methylkarboxy-e thy lakarbamoyl)-2-methylen-5-me thylhexanové; ve formě bíle zbarvené, pevné látky; ve výtěžku 50,0%, delta; (cdci3):
7,26 - 7,u; ( 3H; m. ); 7,06 - 7,02; ( 2H; m. ); 6,57; ( 1H; d.; j = 8,00 ); 6,44; ( ih; 9. ); 5,88; ( ih; s, ); 4,93 - 4,81; ( ih; m. ); 3,72; ( 3h; s. ); 3,54 - 3,48; ( ih; m. ); 3,13;
( ih; d.d.; j = 13,90; 5,70 Hz ); 3,02; ( ih; d.d.; j = 13,80; 6,40 Hz ); 1,85 - 1,76; ( 1HJ m. )J 1,58 - 1,4?J< 2HJ m. )J a 0,90 - 0,85; ( 6H; m. ).
Stupeň c)
Příprava 3S-(2-feny1-1 R-me thylkarboxy-ethylkarbamoy 1)-2R,5dimethylhexanové kyseliny
Roztok, připravený rozpuštěním 960,0 mgj ( 2,77 mmolu); kyše liny 3S- (2-f eny 1-1 R-me thy lkarboxy-e thy lkarbamoy 1) -2-me thylen-5_Biethylhexanové; získané.v rámci předcházejícího, výše popraného Stupně b); Příklad 4); v ethanolu; byla smíchána v inertní atmosféře s 50 mgj palladiového katalyzátoru;( 10%ní palladium na aktivním uhlí); a vzniklá reakční směs byla mí• · · · • ·
chána v atmosféře plynného vodíku po dobu 90,0 minut»
Po skončení výše popsané, předcházející operace,, byl katalyzátor z reakční směsi odstraněn filtrací přes vrstvu skleněné vaty; a získaný filtrát byl za sníženého tlaku zahuštěn.
Bylo získáno 900,0 mgj žádané kyseliny 3S-(2-fenyl-1R-methylkarboxy-ethylkarbamoyl)-2R, 5-dime thylhexanové; ve formě bí le zbarvené, pevné látky; ve výtěžku 93,0%.
1H-NMR; delta*, (£DC13):
7,33 - 7,20; ( 3h; m. ); 7,15 - 7,11; ( 2H; m. ); 6,25; (1H;. d.; j = 8,io Hz ); 4,99 - 4,90; ( ih; m. ); 3,75; ( 3h; s. ); 3,19; ( ih; d.d.; j = 13,90; 5,50 Hz ); 3,05; ( ih; a.a.; j =
14,00; 7,30 Hz ); 2,63 - 2,54; ( 1H; m. ); 2,47 -2,41; ( 1HJ
m. ); 1,73 - 1,61; ( ih; m. ); 1,60 - 1,44; ( ih; m. ); 1,20
1,10; ( ih; m. ); 1,03; ( 3h; a.; j = 7,10 Hz ); 0,86; ( 3h;
d.; j = 6,50 Hz ); a 0,85; ( 3Η; d.; J = 6,50 Hz ).
Stupeň d)
Příprava kyseliny 3S-(2-fenyl-1R-methylkarboxy-ethylkarbamoyl) 2R, 5-dime thylhexanhydroxamové
Roztok, připravený smícháním 850,0 mgj ( 2,44 mmolu); kyseliny 3S-(2-fenyl-1R-methylkarboxy-ethylkarbamoyl)-2Ry 5- dimethylhexanovéJ získané v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně c); Příklad 4); 395,0 mg; (2,92 mmolu); 1-hydroxybenzotriazolu. hydrátu; 360,0 mg; ( 2,92 mmolu); O-benzylhydroxylaminu; a 560,0 mgj ( 2,92 mmolu); N-(3-dimethylaminopropyl)-N-ethylkarbodiimidu. hydrochloridu; byl míchán při teplotě místnosti; po dobu 96,0 hodin?.
Reakční směs byla poté za sníženého tlaku zahuštěna až na bezbarvou látku, olejovité konzistence; která, ve formě zbytku, byla vyjmuta do ethylacetátu; a vzniklý roztok byl poté promyt 2x s 2M roztokem kyseliny chlorovodíkové; poté 2x s nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného*, a nakonec 1x se solankou.
Zmíněný roztok byl vysušen se síranem horečnatým; zfiltrován·, a za sníženého tlaku byl zahuštěn, 8Ž na bíle zbarvenou, pevnou látku, která byla vyjmuta do 40,0 mi; 10%ní směsi cvklohexanu a ethanolu*, a tato směs byla smíchána s 50,0 mgj palladiového katalyzátoru;( 10%ní palladium na aktivním uhlí); a poté byla míchána při teplotě 80,0°C·, po dobu 1,0 hodiny.
Po skončení výše popsané operace, .byl‘katalyzátor odstraněn filtrací; a získaný filtrát byl za sníženého tlaku zahuštěn. Výsledný produkt byl vyjmut do methanolu; a poté byl přidán ether.
Bylo získáno 340,0 mgj žádané, v nadpise uvedené kyseliny 3 S— (2-f eny 1-1 R-me thy lkarboxy-e thylkarbamoy1) -2R, 5-dime thylhexanhydroxamové; ve formě bíle zbarvené, pevné látky; ve výtěžku 38% deltaj ( methanol-d^):
8,57; ( ih; a.;. j = 8,30 Hz ); 7,23 - 7,04; ( 5h; m. ); 4,71 4,64; ( ih; m. ); 3,60; ( 3h; s. ); 3,14; ( ih; a.a.; j = 14,o;
4>80 Hz ); 2,81; ( ih; a.a.; j= 14,00; 10,7o;hz );-2,35; (ih;
a.t.; j = 10,90; 3,00 Hz ); 2,01 - 1,91; ( ihJ m. ); 1,43 1,29; ( 2h; m. ); 0,92 - 0,82; ( íh; m. ); o,7s; ( 3h; a.;
j = 6,40 Hz ); 0,72; ( 3h; a.;, j = 6,50 Hz ); a 0,49; ( 3h; a.;
J = 6,80 Hz ).
13C-NMR* delta;(methamol-d^):
178,00; 174,70; 161,00; 131,60; 129,10; 54,00; 50,00; 43,30; 43,00; 39,50; 26,10; 25,80; 23,00; 18,20; a 17,60.
• · · · • ·
Příklad 5)
Příprava 3R-( 2-fenyl-1S-methylkarboxy-ethylkarbamoyl)-2S,5dimethylhexanhydroxamové kyseliny
Analogickými postupy, popsanými výše v rámci Příkladu 4); a za použití benzylesteru kyseliny 3R-hydroxykarbonyl-2-benzyloxykarbonyl-5-methylhexanovéJ ( viz Mezinárodní patentová přihláška 90/05719 s methylesteru L-fenylalaninu, byla připravena 3R-(2-fenyl-1S-methylkarboxy-ethylkarbamoyl)-2S,5-dimethyl hexanhydroxámová kyselina;, ve formě bíle zbarvené, pevné látky,.
1H-NMR; a 1-^C-NMR spektrální hodnoty, byly zcela obdobné se spektry, popsanými pro enantiomer; v rámci Příkladu 4).
Příklad 6)
Příprava tenc.-butylesteru kyseliny 2S-(3S-hydroxyksrb8moyl2R-isobutyl-hex-5-enoylamino)-3-fenyIpropionové ·· • · • · · · • ·
Stupeň a)
Přípravs sily lesteru kyseliny 2S-/1R-C1S-terc.-butoxykarbonyl2-fenyl-e thylkarbemoy1) -3-me thy 1-buty 1/-pent-4-enoové
Ku roztoku^. připravenému rozpuštěním 830,0 mgj (3,30 mmolu);
1-allylesteru kyseliny 2S-allyl-3R-isobutyl-butandiové;(viz Mezinárodní patentová přihláška 97/18.183 )J 504,0 mg;(3,70 mmolu); 1-hydroxybenzotri8zolu.hydrátu; a 714,0 mgj( 3,70 mmolu); N-(3-dimethylaminopropyl)-N-ethylkarbodiimidu.hydrochloridu; v 10,0 ml7 dimethylformamidu; a míchanému po dobu 10,0 minut, byla přidána po kapkách suspenze, získaná smícháním 800,0 mg; ( 3,10 mmolu); terč.-butylesteru L-fenylelaninu.hydrochloridu; a 376,0 /ul ; ( 3,40 mmolu); N-methylmorfolinu; v 5,0 mi; dimethylformamidu.
Poté byla vzniklá reakční směs mícháha při teplotě místnosti po dobu 18,0 hodin; a následně byla za sníženého tlaku zahuštěna. Výsledný zbytek byl vyjmut do ethylacetátu; a vzniklý roztok byl postupně promyt s 1M roztokem kyseliny chlorovodíkové; s nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného; a nakonec se solankou. Organický roztok byl poté vysušen se síranem hořečnatým; zfiltrován; a za sníženého tlaku byl zahuštěn. Výsledný produkt byl přečištěn slpupcovou chromá• · 0 · • 0 0 0 0 0 0 · · 0 0 0 · • · 00000 0 • 0 0 0 0 0 0 0 · 0 0 0
0000000 00 000 tografií na silikagelu; za použití gradientově eluce se směsí hexanu : ethylacetátu; 9 : 1 až 2 :: 1,0.
Frakce, obsahující žádaný produkt, byly spojeny; a rozpouštědla byla za sníženého tlaku odpařena.
Bylo získáno 1,29 gj žádaného allylesteru kyseliny 2S/1R-(1 S-terc.-butoxykarbonyl-2-fenyl-ethylkarbamoyl)-3-methylbutyl/-pent-4-emoové kyseliny; ve formě bíle zbarvené,, pevné látky; ve výtěžku 91,0%.
1H-NSR;delta; (CDCl-jk
7,32 - 7,16; ( 5h; m. ); 5,99; ( ih; d.;. j = 8,10 Hz ); 5,89;
( 1H; d.d.t.; J = 17,20; 10,40; 5,80 Hz ); 5,69 - 5,53; (1H ; m. ); 5,32; ( in; a.k.; j = 17,20; 1,50 Hz ); 5,23; ( ih; a.a. d. ; J = 10,40; 1,30; 1,20 Hz ); 4,96 - 4,77; ( 3H; m. 4,56;
( 2h; d.d.; j = 5,8o; 1,10 Hz ); 3,15 - 2,96; ( 2H; m. ); 2,66;
( ih; a.t.; j = 9,70:¾ 19 Hz ); 2,38; ( ih; a.t.; j = 10,40;
3,30 hz ); 2,11 - 1,90; ( 2h; m.. ); 1,71 - 1,59; ( ih; m. );
l, 53 - 1,41; ( ih; m. ); 1,40; ( 9h; s. ); 1,07 - 0,94; ( ih;
m. ); 0,85; ( 3H; d.; J = 6,5O Hz ); a 0,83; (3H; d.; J = 6,5OHz).
Stupeň b)
Příprava 2S-/1 R-( 1S-terc.-butoxyk8rbonyl-2-fenyl-ethylkarbamoyl)
3-methyl-butyl/-pent-4-enoové kyseliny
Reakční směs, připravená rozpuštěním 1,29 g*, ( 2,82 mmolu); allylesteru kyseliny 2S-/lR-(1S-terč.-butoxykarbony1-2-fenylethylkarbamoyl)-3-methyl-butyl/-pent-4-enoové; získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně a); v 15,0 mi; tetrahydrofuranu ; a následným smícháním vzniklého roztoku s 300,0 /ul J morfolinu, a ¢¢,,0 mg; tetrskis(trifenylfosfin)palladia(O); byle míchána při teplotě místnosti přes noc.-
Po skoněení výše popsané, předcházející opersce, byla reakční směs vytřepána mezi ethylacetát; a 1M vodný roztok kyseliny chlorovodíkové. Po oddělení vodné; s organické vrstvy, byla organická vrstva vysušena se síranem hořečnatýmj zfiltrována; a ze sníženého tlaku byla zahuštěna.
Výsledný surový produkt byl přečištěn sloupcovou chromatografií na silikagelu, za použití směsi 5%ního methanolu; v dichlormethenu, jako elučního činidla.
Frakce, obsahující žádaný produkt, byly spojeny; a rozpouštědla byla za sníženého tlaku odstraněna.
Bylo získáno 423,0 mgj žádané 2S-/1R-(1S-terc.-butoxykarbo nyl-2-fenyl-ethylakarbamoyl)-3-methyl-butyl/-pent-4-enoové kyselinyj ve formě bíle zbarvené, pevné látky; ve výtěžku 34%. 1H-NMp;delta;(CDC13):
7,34 - 7,20; ( 3H; m. ); 7,19 - 7,12; ( 2H; m. ); 6,20; ( 1H; a.; j = 7,90 Hz ); 5,75 - 5,57; ( ih; m. ); 4,79; ( ih; a.a.;
14,30; 6,50 Hz ); 3,w; ( ih; a.a.; j = 14,00; 6,10 Hz );, 3,03; ( ih; a.a.; J = 14,00; 6,80 Hz ); 2,57 - 2,33; ( 3h; m.); 2,08 - 1,94; ( ih; m. ); 1,72 - 1,37; ( 2h; m. ); 1,44; (9h; s. ); 1,16; ( ih; a.a.a.; j = 13,80; 9,80; 3,50 hz ); a 0,87 0,84;(6Η; m. ).
Stupeň c)
Příprava terč.-butylesteru kyseliny 2S-(3S-hydroxykarbamoyl2R-isobutyl-hex-5-enoylamino)-3-fenylpropionové
Roztok, připravený rozpuštěním 400,0 mg; ( 1,00 mmolu); 2S-/1R-( 1S-terc.-butexykarbenyl-2-fenyl-ethylak8rbamoyl)-3methylbutyl/-pent-4-enoové kyseliny; 232,0 mgj ( 1,20 mmolu); N- (3-dime thylaminopropyl) -N- ethylakrbodiimidu.hydrochloridu;
164,0 mg} ( 1,20 mmolu)} 1-hydroxybenzotriazolu.hydrátu} v 10,0 mlj dimethylformamidu, byl míchán při teplotě 0°CJ po dobu 2,0 hodin.
Po skončení výše popsané operace, byl ku reakční směsi přidán po uplyntí 10,0 minut roztok, získaný rozpuštěním 105,0 mg} (1,50 mmolu)} hydroxylaminu.hydrochloridu; ve 2,0 ml} dimethylformamidu, spolu se 166,0 /ul} ( 1,50 mmolu)}
N-me thy lmorf olinu; 8 tato reakční směs byle míchána při teplotě místnosti po dobu 18,0 hodin. Poté byl ze směsi odstraněn za sníženého tlaku dimethylformamid} a výsledný zbytek byl vytřepán mezi ethylacetát; a 1,0M roztok kyseliny chlorovodíkové. Po oddálení organické a vodné fáze, byla organická vrstva promyta s nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného} a solankou, a poté byla vysušena se síranem hořečnatým. Poté byla organická vrstva zfiltrována; a překrystalizována z horkého ethylacetátu.
Bylo získáno 248,0 mg} žádaného terč.-butylesteru kyseliny 2S-(3S-hydroxykarbamoyl-2R-is©butyl-hex-5-enoyl8min4)-3~ fenylpropionové; ve formě bíle zbarvené, pevné látky; e ve výtěžku 64,0%.
1H-NMR}delta} (methanol-d^):
8,52} ( 1H} d.} J = 8,40 Hz )} 7,18 - 7,03} (5HJ m. )} 5,34 5,28} ( 1H} m. )} 4,79 - 4,64} ( 2H} m. )} 4,62 - 4,55} ( 1H} m. )} 3,03} ( 1HJ d.d.} J = 13,90} 5,20 Hz )} 2,77} ( 1H} d.d.} J = 13,9Θ}10,50 Hz )} 2,39 - 2,31} ( 1H} m. )} 1,96 - 1,85í ( 1HJ m. )} 1,81 - 1,68} ( 1H} m. )} 1,44 - 1,22} ( 3H} m. )}
1,34} ( 9HJ s. )} 0,94 - 0,89} ( 1H} m. )} 0,80} ( 3H} d.J
J = 6,40 Hz )} a 0,73} ( 3H} d.} J = 6,50 Hz ).
1^C-NMR} delta} ( methanol-d^):
176,20} 172,40} 172,10} 138,40} 136,10} 130,30} 129,50} 127,9©} 117,30} 82,80} 78,90} 55,80} 47,90} 41,60} 36,40} 35,70}
28,20} 26,60} 24,50} a 21,80.
444 ·· 44 • * · 4
4 4 4 «44 *·4 « 4
44
Příklad 7)
Příprava isopropylesteru kyseliny 2S-(2R-hydroxykarbamoylmethyl
4-methyl-pentanoylamino)-3-fenylpropionové
Stupeň a)
Příprava terč.-butylesteru kyseliny 3R-(1S-isoproppxykarbonyl2-feny1-e thylkarbamoyl)-5-me thy1-hexanové
Roztok,, připravený rozpuštěním 1,17 gj (5,10 mmolu);
1-terč.-butylesteru kyseliny 3R-isobutyl-butandiové; 1,17 gj ( 5,10 mmolu); isopropylesteru L-fenylalaninuJ 972,0 mgj (5,10 mmolu); N-(3-dimethylsminopropyl)-NÍethylkarbodiimidu.hydrochlo riduj a 685,0 mgj ( 5,10 mmolu); 1-hydroxybenzotriazolu.hydrátu; (HOBT); ve 30,0 mlj ethylacetátu, byl zahříván za refluxu pod zpětným chladičem po dobu 18,0 hodin.
Po skončení výše popsané operace, byla reakční směs zředěna s ethylacetátem; a promyta postupně s 1M roztokem kyseliny chlorovodíkové; nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného; a nakonec se solankou; a po vysušení se síranem hořečnatým, byla zfiltrována a za sníženého tlaku zahuštěna.
Bylo získáno 1,95 gj žádaného terč.-butylesteru kyseliny 3R- (1 S-i sopropoxy karbonyl-2-f eny le thy lakarbamoyl)-5-me thy lyhexanové ; ve formě bíle zbarvené, pevné látky; ve výtěžku cca 100,0%.
1H-NÍ5R; delta; (CDCl-j):
7,29 - 7,n; (5h; m. ); 6,23; ( ih; a.; j = 7,so hz. ); 5,00 4,93; ( 1H; m. ); 4,80 - 4,78; ( 1HJ m. ); 3,08 - 3,05J (2HJ m. ); 2,60 - 2,49; ( 1HJ m. ); 2,30 - 2,24; ( 1H; m. ); 1,68 1,45; ( 3h;, m. ); 1,42; ( 9h; s. ); 1,17; ( 3h; a.; j = 6,40
Hž ); 1,13; ( 3h; a.; j = 6,30 hz ); a 0,85; ( 6h; m. ).
Stupeň b)
Příprava 3R-( 1 S-i sopropoxy karbony 1-2-f eny 1-e thy lkarbamoyl)-5methyl-hexanové kyseliny
Roztok, připravený rozpuštěním 1,95 g; ( 4,90 mmolu); terč. butylesteru kyseliny 3R-(1S-isopropoxykařbonyl-2-fenyl-ethylkarbamoyl)-5-methyl-hexanovéJ ve 15,0 mi; směsi, kyseliny trifluoroctové a dichlormethanu; (1:1); byl ponechán stát v klidu při teplotě místnosti po dobu 18,0 hodin.
Poté byly rozpouštědlo a přebytek kyseliny trifluoroctové ze směsi za sníženého tlaku odstraněny; a výsledný zbytek byl vyjmut do toluenu; 8 znovu odpařen.
Bylo získáno 1,90 gj ( toluenem kontaminové) ^žádané. kys. 3R-( 1 S-i sopropoxy kerbony 1-2-f eny 1-e thy lkarbamoyl)-5-me thyl-hexanové; ve formě bezbarvé látky, olejoví té konzistence.
1H-NMR; delta; (CDClj):
7,32 - 7,14; ( 5h; m. ); 6,61; ( ih; š.s. ); 5,07 - 4,96;(ih;
• · • · • ·
m. ); 4,91 - 4,83; ( 1H; m. ); 3,10; ( 2H; d.; J = 6,10 Hz );
2,74 - 2,66; ( ih; m. );' 2,55 - 2,42; ( 1H; ta. )’, 1,66 - 1,49*, ( 3h; m. ); 1,24 - 1,18; ( 6h; m. ); a 0,88; ( 6h; 2x a. ).
Stupeň c)
Příprava isopropylesteru kyseliny 2S-(2R-hydroxykarbemoyImethyl
4-methyl-pentanoylamino)-3-fenylpropionové
Roztok, připravený rozpuštěním 1,90 gj ( 5,23 mmolu); 3R( 1 S-i^ogropoxykarbony 1-2-f eny 1-e thy lkarb8moyl)-5-me thyl-hexanovlV^zíažáné v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně b) Příklad 7)J ve 15,0 mlJ dime thylformamidu,, byl ochlazen ve chla dici lázni, obsahující aměa ledu a vody; a poté byl smíchán postupně ae 848,0 mg; ( 6,30 mmolu); 1-hydroxybenzotriazolu. hydrátu; (HOBT)J a a 1,20 gj ( 6,30 mmolu); N-(3-dimethylaminopropyl )-N^ethylkarbodiimidu.hydroehloridu.
Po uplynutí 1,0 hodiny byla ku reakční amě3Í přidána směs, připravená smícháním 546,0 mgj( 7,90 mmolu); hydroxylaminu. hydroehloridu; 8 794,0 mg; (-7,90 mmolu); N-methylmorfolinu, v 10,0 mlJ dimethylformamidu; a tato reakční aměa byla míchána při teplotě místnosti; po dobu 96,0 hodin.
Po skončení předcházející, výše popsané operace, byl z reakční aměai odstraněn za sníženého tlaku dimethylformamid, a výsledný zbytek byl vytřepán mezi ethylacetát·, a 2M roztok kyseliny chlorovodíkové.
Po oddělení organické a vodné fáze, byla organická vrstva promyta postupně destilovanou vodouj 5%ním vodným roztokem uhličitanu sodného; a nakonec s vodou; a poté byla vysušena se síranem hořeČnátým. Po následné filtraci; a zahuštění filtrátu za sníženého tlaku, byl výsledný zbytek překrystalizován ze směsi diethyletheru β hexanu.
• · • · • · · · · · • · · · · • · · · · · • · · · · • · · · ····· ·· · a«
Bylo získáno 270,0 mgj žádaného isopropylesteru kyseliny 2S-(2R-hydroxykarbamoylme thyl-4-me thy1-pentanoylamino)-3-fenylpropionové; ve formě bíle zbarvené, krystalické, pevné látky; ve výtěžku 14,0%.
1H-NMR;delta; (methanol-d^:
7,17 - 7,10; ( 5H; ta. ); 4,90 - 4,79* (1HJ m. ); 4,55 - 4,49;
( ih; m. ); 3,18 - 2,97; ( ih; a.a. ); 2,92 - 2,85; ( ih; a.a.);
2,78 - 2,62; ( ih; m. ); 2,02 - 1,93; ( 2H; m. ); 1,48 - 1,36;
( 2h; m. ); 1,11; ( 3h; a.; j = 6,30 hz ); 1,02; ( 3h; a.; j ~ 6,30 Hz ); 1,00; ( ih; m. ); 0,80; ( 3H; a.; j = 6,40 hz ); a 0,75; ( 3h; a.; j = 6,40 hz ).
13C-NMR; deltaJ( methanol-d^):
178,40; 173,80; 171,00; 139,60; 131,70; 130,80; 129,10; 7t,40; 56,60; 43,30; 43,2O; 41,20; 39,60; 38,30; 33,50; 28,20; 25,10; 23,60; 23,30;a 23,20.
Příklad 8).
Příprava isopropylesteru kyseliny 2S-/2R-(S-hydroxy-hydroxykarbamoyl-methyl)-4-methyl-pentanoylamin/-3-fenylpropionové
Příslušný strukturní vzorec publikován na další straně
• · • · · · ·
Stupeň; a)
Příprava isopropylesteru kyseliny 2S-/2R-(2,2-dimethyl-5~ox®/1 ,3/-di®xolan-4S-yl)-4-me thyl-pentanoy lamino/-3-f enylpropienové
Roztok, připravený rozpuštěním 2,87 g', ( 7,30 mmolu); pentafluorfenyleateru kyseliny 2R-(2,2-dimethyl-5-oxo-/1,3dioxolan-4S-yl)-4-methyl-pentanové; ( viz Mezinárodní patentová přihláška 95/19.956 )J a 1,50 gj ( 7,30 mmolu); isopropylesteru L-fenylalaninuJ v dichlormethaňu, byl ponechán atát v klidu při teplotě místnosti po dobu 96,0 hodin.
Poté, co byla tato reakční směs zředěna s dichlormethanem, byla postupně promyta s 1M vodným roztokem uhličitanu sodného; 1M roztokem kyseliny chlorovodíkové; a se solankou; a po následném vysušwní se síranem horečnatým; a zfiltrování, byla za sníženého tlaku zahuštěna.
Výsledný produkt byl překrystalizován ze směsi ethylacetá tu, a hexanu.
Bylo získáno 810,0 mgj žádaného isopropylesteru kyseliny 2S-/2R- (2,2-dime thy l-5-oxo-/1,3/-dioxolan-4S-yl )-4-me thyl-pentanoylamino/-3-fenylpropionové; ve formě jemných, bíle zbarvených, jehliček; ve výtěžku 29,0%.
1H-NMR; deltaJ( CDC13):
7,35 - 7 ,17; ( 5H; m. ); 6,38; ( ih; d.; j = 7,50 Hz ); 5,06 -
4,99; ( ih; . ); 4,88 - 4,81; ( ih; m. ); 4,50; ( ih; d.; j =
5,90 Hz >; 3,13 - 3,10 ( 2h; m. ); 2,73 - 2,65; ( ih; m. );
1,71 - 1 ,45; < 3H; m. >; 1,57; ( 3h; s. ); 1,54; ( 3h; s. );
1,22; ( 3h; a.; J = 6, 20 Hz ); 1, ,20; ( 3h; d.; j = 6,30 Hz );
0,90; ( 3h; a.; J = 6, 10 Hz ); a 0,88; ( 3H d.; J = 6,20 Hz).
Stupeň b)
Příprava isopropylesteru kyseliny 2S-/2R-(S-hydroxy-hydroxykarbam©yl-methyl)-4-methyl-pentanoyl8mino/-3-fenylpropionové
Roztok, připravený smícháním 325,0 mgj ( 6,10 mrnolu); methoxidu sodnéhoJ a 396,0 mgj ( 6,10 mmolů)J hydroxylaminu. hydrochloridu; v 15,0 ml methanolu, byl míchán při teplotě místnosti po dobu 2,0 hodin.
Výše zmíněný roztok byl poté zfiltrován přímo do roztoku, získaného rozpuštěním 800,0 mgj (2,10 mrnolu); iaopropylesteru kyseliny 2S-/2S-( 2,2-dimethyl-5-oxo-/1,3/-dioxolan-43-yl)-4methyl-pentanoylamino/-3-fenylpropionové; získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně a)J Příklad 8)J v 10,0 ml methanolu.
Vzniklá neakční směs byla poté ponechána stát v klidu při teplotě místnosti po dobu 18,0 hodin,* a poté, co byla zahuštěna za sníženého tlaku, byl výsledný zbytek vytřepán mezi ethylacetát a vodu. Po oddělení organické a vodné fáze, byla organická vrstva promyta s vodou; vysušena se síranem hořečnatým; zfiltrována; a za sníženého tlaku byla zahuštěna. Výsledný zbytek byl překrystalizován z ethylacetátu.
Bylo získáno 465,0 mgj žádaného isopropylesteru kyseliny • · ·
2S-/2R- (S-hydroxy-hydroxykarbamoy 1-me thy 1) -4-me thyl-pentanoylamino/-3-fenylpropionové; ve formě bíle zbarveného, krystalického materiálu, který byl vysušen ze vakue. Výtěžek 58%. 1H-NMR;delta;( methanol-d4):
7,17 - 7,12; ( 5H; m. ); 4,83 - 4,76; ( 1Η; m. ); 4,53;(ih; t.; j = 7,20 Hz ); 3,88; ( ih; d.; j = 7,10 h2 ); 2,95;(2h;
d.; j = 7,10 Hz ); 2,78 - 2,64; ( ih; m. ); 1,55 - 1,29;(2h;
m. ); 1,09; ( 3h; d.; j = 6,30 Hz ); 1 ,οβ; ( ih;... m. ); 0,94;
( 3h; d.; j = 6,20 Hz ); o,si; ( 3H; <3.;, j = 6,50 hz ); a
0,76; ( 3h; d.; j = 6,50 hz ).
13G-NMR;delta;( methanol-d4):
175,70; 172,50; 171,50; 156,60; 138,00; 130,40; 129,40; 127,80; 73,20;? 70,20; 55,40; 49,30; 39,20; 38,60;. 26,60; 23,90;
22,10;; 21,90; a 21,60.
Příklad 9)
Příprava isopropylesteru kyseliny 2S-/2R-(1Svhydroxykarbamoyl ethyl)-4-methyl-pentanoylamino/-3-fenylpropionové
CONHOH • · • ·
V nadpise uvedená sloučenina, byla připravena analogickými postupy, popsanými výše v rámci Příkladu 4)J za použití
1-benzylesteru kyseliny 2-benzyloxykarbonyl-3R-Í3obutyl-butandiovéj a isopropylesteru K-fenylalalninu;. jako výchozích materiálů.
1H-NMRJ deltamethanol-d^):
7,18 - 7,O5J: ( 5H; m. ); 4,94 - 4,84; ( 1H; m. )J 4,65; ( 1HJ d.d.; j = 10,41; 5,,oo hz ); 3,11; ( ih; a.a.; j = 14,00; 5,20 Hz ); 2r79; ( ih; a.d.; j = 13,90; 10,50 hz ); 2,35; ( ih; a. t.; j = 11,0a; 3,,10 hz ); 1,.96 - 1,91; ( ih; m. ); 1,45 - 1,35; ( 2h; m. ); 1,14; ( 3h; a.; j = 6,30 hz ); 1,os; ( 3h; a.; j =
6,20 hz ); 0,92 - o,8i; ( ih; m. ); 0,79; ( 3h; d.;. j = 6,40 hz ); 0,72; ( 3h; a.; j = 6,50 hz ); a 0,47; (3h; a.; j = 6,so Hz ).
^C-NMR;delta; ( methanol-d^):
176,50; 160,80; 159,20; 138,,40; 130,30; 129,.50; 127,80; 70,20; 55,3O; 53,50; 49,30;. 41,90; 41,70; 36,30; 26,70; 24,50;
22,00; 21,70;, 21,70; a 16,50.
Příklad 10)
Příprava isopropylesteru kyseliny 2S-(2R-hydrexykarbamoylmethyl oktanoylsmino )-3-f enyl-propionové
Příslušný strukturní vzorec publikován na další straně.
• · · · ·
V nadpise uvedená sloučenina, byla připravena analogickými poatupy, popsanými výše v rámci Příkladu 7)J za použití 4-terc..-butylesteru kyseliny 2R-n-hexylbutandiové; a isopropylesteru L-fenylelaninu. hydrochloridu, jako výchozích mateři álů.
deltaj (methanol-d^):
7,19 - 7,09; (5HJ m. ); 4,85 - 4,75; ( 1HJ m. )’, 4,50J (1HJ d.d.; j = 8,20; 6,90 Hz ); 2,99; ( ih; d.d.; J = 13,70; 6,70 Hz ); 2,86; ( ih; d.d.; J = 13,70; 8,30 hz ); 2,68 - 2,52;
( 1H; m. ); 2,03 - 1,92; ( 2H; m. ); 1,48 - 1,25; ( ih; m. ); 1,16 - 1,11; ( 9h; m. ); 1,10; ( 3h; d.; j = 6,30 hz ); 1,01;
( 3h; d.; J = 6,30 Hz ); a o,78; ( 3h; t.; J = 6,20 hz ). l3O-NMRj deltaj( methanol-d^):
177,10; 172,50; 170,40; 138,20; 130,40; 129,50; 127,80; 70,10; 55,40; 43,70; 38,50; 36,40; 33„10; 32,80;, 30,40;, 28,10J 23,60; 22,oo;, 21,90· a 14,40.
příklad
11) • · · · · · • · • · · ·
Příprava cyklopentylesteru kyseliny 2S-/2R-(S-hydroxy-hydroxy karbamoyl-me thyl )-4-me thyl-pentanoylamino/-3-fenylpropionové
Stupeň a)
Příprava cyklopentyle steru kyseliny 2S-«/2R-(2.2.-di ‘W©*fchyl-5oxo-/1 ,,3/-dioxolan-4S-yl)-4-methyl-pentanoylamino/-3-fenylpropionové
Roztok, připravený rozpuštěním 1,93 g] ( 4,90 mmolu); pentafluoresteru kyseliny 2R-(2.2-dimethyl-5-oxo-/1,3-dioxolan 4S-yl)-4-methyl^pentanové; ( viz Mezinárodní patentová přihláš ka, 95/19.956 )J a 1,16 g* ( 5,00 mmolu); cyklopentyle steru L-fenylalaninu; v 50,0 mi; ethylacetatu; byl zahříván za reflu xu pod zpětným chladičem po dobu 2,0 hodin.
Po skončení výše popsanér předcházející operace, byla reakční směs naředěna s ethylacetátem;, a promyta postupně s 1M' vodným roztokem uhličitanu sodného; 1M roztokem kyseliny chlorovodíkové; a konečně se solankou; a po vysušení se síranem hořečnatým, byla směs zfiltrována; a za sníženého tlaku byla zahuštěna..
Výsledný produkt byl přečištěn sloupcovou chromátogrefií, na silikagelu, za použití směsi 5%ního methanolu v dichlor59 methanu, jako elučního činidla. Frakce, obsahující žádaný produkt, byly spojeny, a zs sníženého tlaku byly zahuštěny.
Bylo získáno 305,0 mgj žádaného cyklopentylesteru kyseliny 2S-/2R-(2,2-dimethyl-5-oxo-/1,3/-dioxolan-4S-yl)-4methyl-pentanoyl8mino/-3-f eny lpropionové J ve formě bíle zbarvené, pevné látky; ve výtěžku 28,0%.
1H-Ní5B;deltaj (CDC13):
7,32 - 7,15; ( 5H; m. ); 6,42*, ( 1HJ d.J J = 7,50 Hz ); 5,21 5,15;, ( ih; m. );, 4,87 - 4,80; ( ih; m. ); 4,50; ( ih; a.; j = 5,90 Hz ); 3,11 - 3,08; ( 2h; m. ); 2,73 - 2,65; (ih; m.); 1,83 - 1,55; ( 11Η; m. ); 1,58; ( 3h; s. );, 1,53; ( 3H; s.); 0,89; ( 3h; a.; j = 6,00 Hz ); a 0,88; ( 3h; a.;. j = 6,10 h2).
Stupeň b)
Příprava cyklopentylesteru kyseliny 2S-/2R-(S-hydroxy-hydroxykarbamoyl-methy1)-4-me thy l-pentanoylamino/-3-f eny lpropionové
Roztok, připravený smícháním 100,0 mgj (1,90 mmolů); methoxidu sodného; ve 3,0 mi; methanolu; byl smíchán se 122,0 mg; ( 1,90 mmolů); hydroxylaminu.hydrochloridu; a poté byl míchán při teplotě místnosti po dobu 2,0 hodin.
Výše zmíněný methanolický roztok hydroxylaminu byl poté zfiltrován přímo do roztoku, získaného rozpuštěním cyklopentylesteru kyseliny 2S-/2R-(2,2-dimethyl-5-oxo-/1,3-/-dioxolan4S-yl)-4-methylpentanoylamino/-3-fenylpropionové; připraveného v rámci předcházejícího, výše popsaného,Stupně a)J Příklad 11; v 10,0 mi; methanoluj a tato směs byla míchána při teplotě místaos ty§ÉÍ&lá reakční směs byla poté za sníženého tlaku zahuštěna; a výsledný zbytek byl znovu rozpouštěn v ethylacetátu;
vzniklý roztok byl promyt s 1M roztokem kyseliny chlorovodíkové,· e se solankou} poté byl vysušen se síranem hořečnatým} zfiltrován; a filtrát byl za sníženého tlaku zahuštěn.
Výsledný zbytek byl překrystalizován ze směsi ethylacetátu; a hexanu.
Bylo získáno 55,0 mg} žádaného cyklopentylesteru kyseliny 2S-/2R-(S-hydroxy-hydroxykarbamoyl-methyl)-4-methyl-pentanoylamino/-3-fenylpropionové kyseliny;, ve formě bíle zbarvené, pevné látky} ve výtěžku 18,0%.
1H-N5ffi} delta} ( methanol-d^):
8,23} ( 1H} d.}, J = 7,30 Hz )} 7,20 - 7,09} ( 5Η} m. )} 5,99 5,95} ( IH; m. )} 4,53} ( 1HJ d.d.} J = 14,60} 7,30 Hz )}3,88} ( IH} d.J J = 7,00 Hz ); 2,94} ( 2H} d.} J = 7,40 Hz )} 2,73 f 2,64} ( 1H} m. )} 1,80 - 1,30} ( 10H} m. )} 1,09 - 1,01} (1HJ
m. )} 0,81} ( 3H; d.} J x 6,50 Hz )} a 0,76} ( 3HJ d.}. J = 6,40
Hz ).
1 3q-NMR}, delta} (methanol-d^):
175,80} 172,,80} 171,60} 138,00}. 130,40} 129,50} 127,-90} 79,60} 73,-20} 55,40} 49,-20}, 39,10} 38,70} 33,50} 26,70} 24^ 24,00}, a 22,10.
Příklad 12)
Příprava cyklopentylesteru kyseliny 2S-(3S-hydroxykarbamoyl 2R-Í30butyl-hex-5-enoylamino)-3S-methyl-pentenové
Příslušný strukturní vzorec publikován na další straně.· • «
Stupeň a)
Příprava cyklopentylesteru N-benzyloxykarbonyl-L-lsuláucinu
Reakční směs, připravená rozpuštěním 10,0 g; (37,70 mmolu)J N-benzyloxykarbonyl-L-isoleucinu; ve 150,0 mlj dichlormethanu; a smícháním tohoto roztoku se 7,94 gj( 41,50 mmolů); N-(3-dime thylaminopropyl)-N-e thylkarbodiimidu,hydrochloridu;
3,90 gj ( 45,20 mmolů); cvklopentanolu; a 20,0 mg; N,N-dimethyl aminopyridinu, byla ponechána stát v klidu při teplotě místnosti; po dobu 18,0 hodin.
Po skončení výše popsené, předcházející operace,, byla reakční směs postupně promytá a 1M roztokem kyseliny chlorovodíkové; s nasyceným vodným roztokem hydrógenuhličitanu sodného;, a se solankou; a po vysušení se síranem horečnatým, byla zfiltrována; a rozpouštědlo bylo za sníženého tlaku odstraněno.
Bylo získáno 10,99 gj žádaného cyklopentylesteru N-benzyl orsykarbonyl-L-isoleucinu; ve formě bezbarvé látky, olejovité konzistence; ve výtěžku 87,0%,.
1H-NMRJ delta*, (CDCl-j):
7,44 - 7,30; t 5H; m. )J 5,37 - 5,34; (1HJ nu ); 5,22 - 5,18;
( ih; m. ); 5,11; ( 2h; s, ); 4,33 - 4,27; ( ih; m. ); 1,90 1,55;, ( ioh; m. ); 1,51 - 1,35; ( ih; m. ); 1,28 - 1,20; (2h;
« · · · • ·
m. ); 0,93; ( 3h; a.; j « 6,90 hz ); a 0,91; ( 3h; a.; j = 7,00 Hz )..
Stupeň b)
Příprava cyklopentylesteru kyseliny 2S-(3S-hydroxykarbamoyl2R-isobutyl-hex-5-enoylamino)-3S-methyl-pentanové
V předcházejícím,, výše popsaném Stupni a); -Příklad 12)J získaný cyklopentylester N-benzyloxykarbonyl-L-isoleucinu, byl konvertován ne ŽádsnouJ v nadpise uvedenou sloučeninu, analogickým chemickými postupy, popsanými výše v rámci Příkladu 6).
deltaj(methanol-d^)i
8,40; ( J = 7,90 HZ ); 5,64 - 5, 47; ( ih; m. ); 5,09 -
5,04; ( ih; m. ); 4,93 - 4, 85; ( 2HJ m. >; 4, 25 - 4, 19; (ih;
m. )J 2, ,56 - 2,. 49; ( ih; m. )· 2,24 - 2 ,04; < 2H ; m. )J 1,98 -
ι„8β; ( ih; m. );· 1,79 - 1, 18; ( 12H; m . ); 1 ,22 - 1 ,10;(1H;
m. ),, 1 1 ,00 - 0, 96; ( ih; m. ); a 0,95 - 0,73; ( 12H; m. ).
13c-nmr; I delta; ( methan ol- d4):
176,60; 172,60; 172,40; 165 ,90; 142,30; 136,0 OJ 117, 50; 79,30;
58,50; 47,70; 41,70; 37 ,90; 33,50; 26,8 θ; 26, 50;. 24,60;
21,8o; 16,oo; 8 11,40.
Příklad. 13)
Příprava 2-methoxy-ethylesteru kyseliny 2S-(3S-hvdroxyksrba moy l-2R-isobutyl-hex-5-enoy lamino )-3-f eny Ipropionové
Stupeň a)
Příprava 2-methoxy-ethylesteru N-( karbobenzyloxy )-L-fenylalaninu
Ku roztoku, připravenému rozpuštěním 10,00 gj ( 33,40 mmolu); N-( karbobenzyloxy)-L-fenylalaninu; v 75,0 mi; dime thy lf ormamidu, bylo postupně přidáno 6,80 gj (50,10 mmolu);
1-hydroxybenzotriazolu, hydrátu; 7^70 gj ( 40,10 mmolu); N( 3-dimethylaminopropyl)-NÍethylkarbodiimidu.hydrochloridu; 2,80 gj ( 36,80 mmolu); 2-methoxyethanolu; a katalytické množ ství 4-N,N-dimethylaminopyridinu.
Vzniklá reakční směs, která byle míchána přes noc při te plotě místnosti, byla poté za sníženého tlaku zahuštěna; a výsledný zbytek byl vyjmut do ethylacetátu; a vzniklý roztok byl postupně promyt s 1M roztokem kyseliny chlorovodíkové; s nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného; a se solankou. Zmíněný roztok byl poté vysušen se síranem sodným;
- 64 zfiltrováh} a za sníženého tlaku byl zahuštěn.
Bylo získáno 8,80 g} žádaného 2-methoxy-ethylesteru N( karbobenzyloxy)-L-fenylalaninu, ve formě žlutě zbarvené lát ky, pěnovítého charakteru; ve výtěžku 74,0%, 1H-NMR} delta; (CDCl-j):
7,44 - 7,12; ( WH} m. )}, 5,27; ( 1HJ d. )} 5,11} ( 2H} 3.); 4,72; ( íh; d.d. ); 4,26; ( 2h; m. ); 3,57; ( 2h; t. ); 3,38; ( 3H; s. )} a 3,15; ( 2HJ m. ).
Stupeň b)
Příprava 2-methoxy-ethylesteru L-fenylalaninu
Roztok, připravený rozpuštěním 4,40 g} ( 12,30 mmolu);
2-methoxýf-ethylesteru N-(karbobenzyloxy)-L-fenylalaninu } zís kaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně a); Pří klad 12)J v 75,0 mlj ethanolu} byl smíchán s kaší, připravenou rozmícháním 440,0 mg} palladiového katalyzátoru na aktivním uhlí} ( 10%ní palladium na aktivním uhlí} v 10 ml} ethylacetátu ).
Vzniklou suspenzí byl poté proháněn plynný vodík po dobu 3,0 hodin. Poté byla reakřní směs zfiltrována} a za sníženého tlaku zahuštěna.
Sylo získáno 2,50 gj žádaného 2-methoxy-ethylesteru L-. fenylalaninu} ve formě bezbarvé látky, olejovité konzistence^ ve výtěžku 92,0%, 1H-NMR} delta} ( methenol-d^):
7,35 - 7,20} ( 5H} m. )} 4,27} ( 2HJ m. )} 3,79} ( 1HJ m. )} 3,57} ( 2H} m. )} 3,38} ( 3H} s. )} 3,10} ( 1HJ d.d. )} 2,90} ( ÍH; d.d. )} a 1,64} ( 2HJ a. ).
• · · «
Stupeň <t)
Příprava terč.-butylesteru kyseliny 2S-£ 1R-/1S-(2-methoxyethoxykarbonyl)-2-f eny 1-e thy lkarbamoy l/-3-methy 1-butylJ -pent4-eno®vé
Ku roztoku, připravenému rozpuštěním 910,0 mgj (4,10 mmolu); 2-methoxy-ethylesteru L-fenylalaninuJ získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně b)J Příklad 13)J ve 15,0 ml; dimethylaformamidu, byl-, postupně přidán? 1,0 gj ( 3,70 mmolu); 3S-tere.-butoxykarbonyl-2R-isobutyl-hex-5-enoové kyselinyj 750,0 mg; ( 5,60 mmolu); 1-hydroxybenzotriazolu.hydrátu; ( HOBT); 850,0 mgj ( 4,40 mmolu); N-(3-dimethylaminopropyl)-N-ethylkarbodiimidu.hydrochloridu; a 560,0 mgj (5,60 mmolu); N-methylmorfolinu.
Vzniklá reakční směs byla nejprve míchána při teplotě míst nosti přes noc; a poté byla za sníženého tleku zahuštěna. Výsledný zbytek byl vyjmut do ethylacetátu, a získaný roztok byl promyt postupně s 1M roztokem kyseliny chlorovodíkové; s nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného; a se solankou. Poté byl zmíněný roztok vysušen se síranem sodným; zfiltrovány a za sníženého tlaku byl zahuštěn. Výsledný produkt byl přečištěn sloupcovou ehromatografií; za použití směsi 1,0 - 2,0%ního methanolu v dichlormethanu, jako elučního činidla.
Frakce, obsahující žádaný produkt, byly spojeny; a za sníženého tlaku byly zahuštěny.
Byl získán 1,0 gj žádaného terč.-butylesteru kyseliny 2S- £ 1R-/1S-(2-methoxy-ethoxykarbonyl)-2-fenyl-ethylkarbamoyl/3-methyl-butylJ -pent-4-enoové; ve formě bělavě zbarvené látky, gumovité konzistence; ve výtěžku 58,0%.
deltaj, ( CDC13):
7,32 - 7,17; ( 5H; m. )J 6,00J ( 1HJ d. ); 5,65J ( 1HJ m. )', 4,98J ( 3»; m. ); 4,,28; ( 2HJ m. )* 3,56; ( 2HJ m. )J 3,38;
·· ··*· ·· · · • · · · · · ···· · · · · • ·· » · · ··· ( 3h; s. ); 3,20; ( ih* a.a. ); 3,07; ( ih; a.a. ); 2,45, ( ih; m. ); 2,35; ( ih; m. ); 1,97; ( ih; m.) ; 1,65; (ih; m. ); 1,49; ( ih; m. ); 1,42; ( 9h; a. ); 1,06; ( ih; m. );, a 0,85; ( 6H; 2x a. ).
Stupeň d)
Příprava 2-methoxy-ethylesteru kyseliny 2S-(3S-hydroxykarbonyl 2R-i a obutyl-hex-5-enoylamino)-3-fenylpropi onové
Roztok, připravený rozpuštěním 1,0 (2,10 mmolu)J terč.
butylesteru kyseliny 2S- £1R-/1S-(2-methoxy-ethoxykarbonyl)-2fenyl-ethylkarbamoyl/-3-®ethyl-butylJ-pent-4-enoové; získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně c); Příklad
13);. ve 6,0 ml směsi, připravené smícháním kyseliny trifluoroctovéj a difihlhymethanu; (1:1); byl ponechán stát v klidu, při teplotě 5,0°c; přes noc.
Poté byla reakční směs za sníženého tlaku zahuštěna; a následně zpracována azeotropicky s toluenem. Výsledný produkt byl překrystalizován ze směsi ethylacetátu a hexanu.
Bylo získáno 387,0 mgj žádaného, 2-methoxy-ethylesteru kyseliny 2S-(3S-hydroxykarbonyl-2R-isobutyl-hex-5-enoylamino)3-fenylpropionovéj ve formě bíle zbarvené,, pevné látkyJ ve výtěžku 44,0%..
^-NlSfR;delta; (CBC13):
7,33 - 7,13; ( 5H; m. ); 6,22; ( 1HJ d. ); 5,65J ( 1HJ m. ); 5,08 - 4„94;, ( 3H; m. )J 4,38 - 4,-24; ( 2H; m. V, 3,61; (2H; m. ); 3,40; (3h; s. ); 3,26; ( ih; d.d. ); 3,09; ( ih; d.d. ); 2,55; ( ih; m. ); 2,41; ( 2h; m. ); 2,03; ( ih; m.15;
( ih; d.t. ); 1,49; ( ih; m. ); 1,16; ( ih; m. ); a 0,86;
( 6H;, 2x d.).
• · · · • · · · ·
Stupeň e)
Příprava 2-methoxy-ethylesteru kyseliny 2S-(3S-hydroxykarbamoyl2R-isobutyl-hex-5-enoylamigo)-3-fenylpropionové
Ku roztoku, připravenému rozpuštěním 375,0 mg;(0,90 mmolu);
2- methoxy-ethylesteru kyseliny 2S-(3S-hydroxykarbonyl-2R-isobutyl-hex-5-enoylamino)-3-fenylpropionové; získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně d); Příklad 13); v 5,0 mlj dimethylformamidu, 8 vychlazenému v chledící lázni, obsahující směs ledu a vodyj byl přidáno za stálého míchání 205,0 mg;
( 117,0 mmolu); N-(3-dimethylaminopropyl)-NÍethylkarbodiimidu. hydrochloridu;, a 145,0 mg; ( 1,10 mmolu); 1-hydroxybenzotriazolu^ hydrátu.
Po uplynutí 2,0 hodin, byl ku reakční směsi přidán při uvedené teplotě( za chlazení) \ . roztok, získaný rozpuštěním 93,0 mg; ( 1,30 mmolu); hydroxylaminu.hydrochloridu; a 136,0 mgJ ( 1,30 mmolu); N-methylmorfolinuJ v 5,0 ml; dimethylformamidu» Poté, co byla tato reakční směs vytemperována na teplotu místnosti;, byla míchána přes noc:..
Po skončení výše popsané, předcházející operace, byla reakční směs za sníženého tl8ku zahuštěna; a výsledný zbytek byl vytřepán mezi ethylacetát;. a vodu. Po oddělená organické a vodné fáze, byla organická vrstva promyta s 5%ním vodným roztokem uhličitanu sodného, a poté s vodou; a po vysušení se síranem sodným, byla zfiltrována; a za sníženého tlaku zahuštěna. Výsledný produkt byl překrystalizován ze směsi ethylacetátu a hexanu.
Bylo získáno 185,0 mgj žádaného 2-methoxyrethylesteru ky seliny 2S-(3S-hydroxykarbamoyl-2R-i s obutyl-hex-5-enoylamino)3- fenylpropionové; ve formě bíle zbarvené, pevné látky; ve výtěžku 48,,0%.
H-NMR·; delta J*( methanol-d^):
7,20 - 7,O5J ( 5H; m. ); 5,33; ( IH; m. ); 4,79 - 4,67; (4H^ · · · · · · · - gg _ ··· ···· ·· ··· ·· ··
m. )*, 4 ,15; ( 2H ; >; 3,48; ( 2: h; m. ) ; 3,25; ( 3h; s
3J5; ( 1H; m. ) ; 2,80; ( ih; d .d .; j = 10,90; 13,90 Hz );
2,37; ( ih; d.t. ; j = 11 ,1O; 3, 20 Hz ); 1,90; ( 1H; d.t • • J
J = 1 1 , 40; 3,40 Hz ); 1, 77; ( 1 h; m. ); 1,44 - 1,18; ( 3h;
š.m. ); 0,91; ( 1 Kr*. m. ) ; 0,79; ( 3h; d. ; j = 6 ,40 Hz ) • r
a 0,72; ( 3H; d. ; J = 6, 50 Hz )
13C-NMR deltaj (methano 1-d,): 4
176,40; 172,30; 172,40; 138,30; 1 36,10; 130,30; 129,50; 128, 0;
117,3O; 71,30; 65,2O; 59,10; 55,00; 47,90; 41,60; 33, 20;
35,70; 26,60; 24,.6O; a 21 „60 <·
i*
Příklad.. 14)
Příprava 2-methoxy-ethylesteru kyseliny 2S-/2R-(1S-hydroxykarbamoyl-ethyl)-4-methyl-pentanoyl2mino/-3-fenylpropionové kyseliny
• ·
S t u p e ň a)
Příprava dibenzylesteru kyseliny 2-| 1R-/1S-(2-methoxy-ethoxykarbonyl)-2-f enyl-e thy lkarbemoy l/-3-me thy 1-buty lj -propandiové
Roztok, připravený rozpuštěním 4,06 (10,,20 mmolu );.
1-benzylesteru kyseliny 2-benzyloxykarbonyl-3S~isobutyl-butamdiovéj 2,50 gj 11,20 mmolu)J 2-me thoxy-ethylesteru L-fenylalaninuj ( viz Příklad 13 )J publikovaný výše); 2,06 gj(15,30. mmolu);, 1-hydroxybenzotriezolu.hydrátu;(HOBT) J 1,54 gj, (15,30 mmolu); N-me thy lmorf olinuj s 2„34 gj ( 12,20 mmolu);, N-(3-dime thy laminopr opyl)-N-e thy lkarbodiimidu. hydrochloridu; ve 25,0 ml dimethylformamidu;, byl míchán při teplotě místnosti po dobu 18,0 hodin.
Po skončení předcházející, výše popsané operace, byla reakční směs ζθ sníženého tlaku zahuštěna;, a výsledný zbytek byl vyjmut do ethylacetátu, a vzniklý roztok byl promyt postupně 1H5 vodným roztokem kyseliny citrónové( kys.citrónová - 2-hydto xypropan-1,2,3-tri ker boxy lová kyselina) Jdále s nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného; a se solankou.Zmíněný roztok byl poté vysušen se síranem sodným; zfiltrován; a za sníženého tlaku byl zahuštěn*
Výsledný produkt byl přečištěn sloupcpvou chromatografií;. za použití směsí 2,0 - 3%ního methanolu v dichlormethanu,.jako elučního činidla.
Frakce, obsahující produkt byly spájeny,, a za sníženého tlaku byly zahuštěny.
Bylo získáno 4,89 gj žádaného dibenzylesteru kyseliny 2£ 1R—/1S- (2-me thoxy-e thoxy karbony 1 )-2-f eny 1-e thylks rbamoyl/3-methy1-butylj -propandiové; ve výtěžku 80,0%».
delta; ( GLCI3):
7,39 - 7,13; ( 15H; š.m. ); 6,3OJ; ( ih; d. );. 5,13; ( 3B; m.); 4,90;, ( ih; m.. );, 4,23; ( 2H; m. );, 3,86;. ( ih· d.. );, 3,48;
• · · · · · • · » • · · · · • « · • · · • · · 9 9 ( 3h; m. ); 3,35; ( 3h; ,a. ); 3,,14; ( ih;. a.a. ); 2,96; (2h;. m. ); 1,68 - 1,45; ( 2h; nu );, 1,00; ( ih;, bu ); ο,7β;; ( 3h; a. ); a 0,77; ( 3h; a. ).
S t u p e ň b)
Příprava 2- £ 1R-/1S-(2-methexy-ethoxykarbonyl)-2-fenyl-ethyl karbamoyl/-3-methylbutylj - akrylové kyseliny ( kys.akrylová = 2-propanová kyselina )
Roztok, připravený rozpuštěním 4,88 ( 8,10 mmolů); dibenzylesteru kyseliny 2-γ 1R-/1S-(2-methoxy-ethoxykarbonyl)2-fenyl-ethylkarbamoyl/->-methyl-butylJ -propandiové; získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupněca); Příklad 14); ve 25,0 ml; ethanolu; byl smíchán se 490,0 mgj palladiového katalyzátoru; připraveného ve formě kaše 10%ního palladia na aktivním uhlí; v 5,0 ml ethylacetátu.Poté byl vzniklou suspenzí proháněn plynný vodík po dobu 2,0 &odin.
Po skončení výše popsané, předcházející operace, byla reakční směs zfiltrována; a smíchána se 830»0 mg piperidinuj ( 9,70 mmolů); a 0,79 mi; ( 9,70 mmolů); 37%ního ( hmotnostní poměry)·, vodného roztoku formaldehydu. Vzniklá směs byla poté ponechána stát v klidu při teplotě místnosti po dobu 18,0 hodinu Poté byla reakční směs za sníženého tlaku zahuštěna; a výsledný zbytek byl nasuspendován do ethylacetátu. Tento roztok byl poté promyt s nasyceným vodným roztokem hyd togenuhličitanu sodného; a oddělená vodná fáze byla okyselena pomocí 1M kyseliny chlorovodíkové na pH 1,0; a poté byla extrahována s ethylacetátem. Po oddělení organické a vodné fáze, byla organická vrstva vysušena se síranem sodným; zfiltrová&B a za sníženého tlaku byla zahuštěna.
Bylo získáno 2,21 gj žádané? .2-< 1R-/1S-(2-methoxy-etho·« ·· · · • · • to • · « # • toto « • « · · · * • · · · · • · · · ··· ·· ···
- xykarbonyl)-2-fenyl-ethylkarbamoyl/-3-methylteutylj - akrylové kyseliny;, ve formě bíle zbarvené,, pevné látky, vodkovitého charakteru^ ve výtěžku 70,0%..
1 delta; ( CD£13):
7,27 - 7,06;, ( 5H; š.m. ); 6,50;, ( ih; d. ); 6,43; ( ih; s.);
5,85; ( ih; s. ); 4,92; ( ih;.); 4,29; ( 2h; m. ); 3,59 ( 2h; t. ); 3,48; ( ih; m. ); 3„39; ( 3h; s. ); 3,12; ( 2H
m. ); 1,79; ( ih; m. ); 1,51; ( 2h; m. ); 0,90; ( 3h; d. ) ;
a 0,87;, ( 3H;, d. )..
Stupeň c)
Příprava 3H-/1 S-(2-methoxy-ethoxykarbonyl)-2-fenyl-ethylkarbamoy 1/-2S,5-dimethy1-hexanové kyseliny
Roztok,, připravený rozpuštěním 2,21 gj. ( 5,65 mmolu);,
2- ^1 R-/1S—(2-me thoxy-e thoxykarbony1)-2-feny1-e thylkarbamoyl/3- methyl-butylJ - akrylové kyselinyJ ve 40,0 mi; ethanolu; byl reagován s 220,0 mgj palladiového katalyzátoru, připraveného ve formě kaše 10%ního palladia na aktivním uhlí, v 5,0 mlj ethylacetátu., Poté, co byl vzniklou suspenzí proháněn plynný vodík po dobu 4,0 hodin; byle reakční směs zfiltrovánaJ a za sníženého·tlaku byla zahuštěna.
Bylo získáno 1,96 gj žádané kyseliny 3R-/1S-(2-methoxyethoxykarbonyl)-2-fenyl-ethylk8rbamoyl/-2S,5-dimethyl-hexanové*, ve výtěžku 88,0%.
delta Jí CDC13):
7,31 - 7,14; ( 5h; m. ); 6,49; ( ih; d. ); 5,55; ( ih; š.s.); 4,9β; ( ih; m. ); 4,27; ( 2h; m. ); 3,57; ( 2h; m. ); 3,37 ;
(3h; s« ); 3,19; ( ih; a.a. ); 3,07; ( ih; m.. );, 2,57; ( ih; t< ); 2,44; ( ih; m. ); 1,71 - ι,42;( 2Η; m. );, 1,11; ( ih;. m. ); 1,00; ( 2h; a. ); 0,85; ( 3h; a. ); θ o,84;. ( 3h;, d.).
Stupeň ď)
Přípravě 2-methoxy-ethylesteru kyseliny 2S-/2R-(1S-benzyloxykarbamoyl-e thy 1^-4-me thy l-pentanoylamino/-3-fenylpropionové
Roztok, připravený rozpuštěním 1,96 gj ( 5,00 mmolu); kyseliny 3R*/1S-(2-methoxy-ethoxykarbonyl)-2-fenyl-ethylkarbamoyl/-2S,5-dimethyl-hexanové; získané v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně c); ve 30,0 mi; dimethylformamidu,, byl smíchán s 810,0 mgj ( 6,00 mmolu); 1-hydroxybenzotriazolu.hydrátu; 740,0 mgj, ( 6,00 mmolu); O-benzylhydroxylaminu; a 1,15 g ( 6,00 mmolu); N-(3-dimethylaminopropyl)-N-ethylkarbodiimidu. hydrochloridu; a vzniklá reakční směs byla míchána při teplotě místnosti po dobu 48,0 hodin.
Po skončení výše popsané, předcházející opersce, byla reakční směs za sníženého tlaku zahuštěna; a výsledný zbytek byl rozpuštěn v ethylacetátu. Vzniklý roztok byl postupně promyt s 1M roztokem kyseliny chlorovodíkové; nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného; a nakonec se solankou. Poté byl zmíněný rroztok vysušen se síranem sodným; zfiltrován, a za sníženého tlaku byl zahuštěn.
Výsledný produkt byl překrystalizován ze směsi ethylacetátuj a hexanu.
Bylo získáno 1,63 gj žádaného 2-methoxy-ethylesteru kyseliny 2S-/2R-(1S-benzyloxykarbamoyl-ethyl)-4-methyl-pentanoylamino/-3-f eny lpropionové,* ve výtěžku 66,0%.
^H-NMR, delta; ( CDCl^):
9,21; ( ih; s. ); 7,41 - 7,14; (ioh; m. ); 6,37; ( ih; a. );
4,91; ( 3h; s. ); 4,27; ( 2H; a. ); 3,56; ( 2h; t.; 3,36; (3h;
s. ); 3,18; ( ih; d.d. ); 3,05; ( ih; d.d. ); 2,44; ( ih; m.);
2,is; ( ih; m. ); 1,78J ( ih; 3. ); 1,47; ( 2Η; m. ); 1,04
( ih; m. ); o,85; ( 3h; a.); a 0,81; ( 3h; a. ).
·» ·
Stupeň e)
Příprava 2-methoxy-ethylesteru kyseliny 2S-/2R-(1S-hydroxykarbamoy 1-e thyl) -4-me thyl-pentanoy lamino/-3-f enylpropionové
Roztok, připravený rozpuštěním 1,62 gj ( 3,30 mmolu);,2methoxy-ethylesteru kyseliny 2S-/2R-C1 S-benzyloxykarbamoylethyl)-4-methyl-pentanoylamino/-3-feny lpropionové;^<30,0 mlj ethanolu^ byl smíchán se 160,0 mgj palladiového katalyzátorů; získaného ve formě kaše z 1O%ního palladia na aktivním uhlí;· v 5,0 mi; ethylacetátu. Vzniklou reakční směsí byl poté po dobu 2,0 hodin, proháněn plynný vodík..
Po skončení výše popsané, předcházející operace, byla reakční směs zfiltrována; a za sníženého tlaku byla zahuštěna» VýsSfedný produkt byl překrystalizován ze směsi ethylacetátu a hexanu.
Bylo získáno 942,0 mg;2-methoxy-ethylesteru kyseliny 2S/2R- (1 S-hydroxykarbamoy 1-e thy 1) -4-me thy1-pentanoy lamino/-3fenylpropionové; ve formě bíle zbarvené, pevné látky; a ve výtěžku 71,0%., 1H-NMRJdelta; ( methanol-d^):
7,16 - 7,06; ( 5h; m. ); 4,70; ( ih; m. ); 4,-U; ( 2H;:t.;,
J = 4,70 Hz ); 3,47; ( 2H; m. )J 3,25; ( 3HJ a.)*, 3,1β; (IH; m. ); 2,82; ( ih; d.d.; j = 10,50; 13,90 hz ); 2,34; ( ih;
• • ·· ·« • · · * ···· ·· ·· • * · · ) φ f · *ř β- 9
- 74 - • 1 · · • · · • ···· ·· 9 9 999 999 9 9 9 ··· ·· ··
m. ) J 1, 94;. ( 1H ; <»· >; 1,40; ( 2H; m. ); 0,89; ( ih; m. );
0,89; ( ih; m. ) ; o,7s; ( 3h; a.; j = 6 ,40 Hz ); 0,72; ( 3h;
d.; j = 6,40 Hz ); S 0, 48; ( 3h; a.; j = 6,80 Hz )..
13c-nmr; delta; (methanol-d^):
176,60; 174,40; 172,so; 138,40; 130,30; 129,50; 127,80; 78,80;
71,30; 65,20; 59,10; 55,10; 48,60; 42,00; 41,70’ 36,30;
26,80.; 24,6O; 21,70; a 16,50.
Příklad 15)
Příprava 2-methoxy-ethylesteru kyseliny 2S-(3S-hydroxykarbamoyl 2P-i sobuty1-hexanoy lamino) -3,3-dime thy1-butanové
Stupeň a)
Přípneva terč.-butylesteru kyseliny 2S-£ 1R-/1S-(2-methoxye thoxykarbony 1) -2,2-dime thyl-pr opy Ikarbamoy l/-3-me thyl-butyl( pent-4-enoové
Roztok, připravený rozpuštěním 840,0 mgj ( 4,40 mmolů )J
2-methoxy-ethylesteru L-terc.-leuoinu; získaného analogickým postupem, jsko 2-methoxy-e thy le ster·.. L-f enylalaninu; ( viz Příklad 13J popsaný výše); v 15,0 mi; dimethylformamiduj. byl smíchán postupně s 1,,09 gj ( 4,00 mmolů); kyseliny 3S-tercr.butoxykarbonyl-2R-isobutyl-hex-5-enoové; 820,0 mgj 1-hýdroxybenzotriazolu» hydrátu; (HOBT); (6,10 mmolů); 610,0 mgj (6,10 mmolů); N-methylmorfolinu;(NMM)J a 930,0 mg; ( 4,90 mmolů) ;
N- (3-dime thy laminopropy 1) -N-e thy lkarbodiimidu.hydrochloridu; a vzniklá reakční směs byla míchána při teplotě místnosti po dobu 18,0 hodin.
Vzniklá reakční směs byla za sníženého tlaku zahuštěna; a výsledný zbytek byl vyjmut do ethylacetátu. Vzniklý roztok byl promyt postupně s 1M roztokem kyseliny chlorovodíkové; s nasyceným vodným roztokem hydrógenuhličitanu sodného; a nakonec se solankou*. Organická fáze byla poté vysušena se síranem sodným; zfiltrována; a za sníženého tlaku byla zahuštěna.
Výsledný produkt byl přečištěn sloupcovou chromatografií, za použití směsmi%ňího methanolu, v dichlormethanu, jako elučného činidla. Frakce, obsahující žádaný produkt, byly spojeny, a za sníženého tlaku byly zahuštěny.
Bylo získáno 1,02 gj žádaného terč.-butylesteru kyseliny 2S- £ 1R-/1S-(2-methoxy-ethoxykarbonyl)-2,2-dimethyl-propylkarbamoyl/-3-methyl-butylJ - pent-4-enoové; ve formě bělavě zbarvené, pevné látky; a ve výtěžku 57,0%.· ^H-NMRJdelta; (CDCl-j):
6 ,14; ( ih; < 3. ); 5,73; ( ih; m. ); 5,04; ' ( 2H; m. );: 4,48;
( ih; a. ); 4,28; ( 2h; m. ); 3,59; ( 2h; t. ); 3,36; ( 3H
s 2,49; ( 3h; m. ); 2,26; ( 2h; m. ); 1,68; ( ih; m. )
1 ,47; ( 9h; m. ); 1,12; ( 2H; m. ); 1,09; ( 9h; s. ); 0,90
( 3Ηζ a. ); a 0,86; ( 3 h; a. ).
• ·
Stupeň b)
Příprava kyseliny 2S-£1R-/1S-(2-methoxy-ethoxykarbonyl)-2 dimethyl-propylkarbamoyl/-3-methyl-butylJ - pent-4- enoové
Roztok, připravený rozpuštěním 1,00 gj ( 2,30 mrnolu)J pent-4terc.-butylesteru kyseliny 2S-£lR-/1S-(2-methoxy-ethoxykarbonyl)-2,2-dimethyl-propylkarbamoyl/-3-methyl-butylí - pent-4enoovéj získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stup ně a)J Příklad 15) J v 6,0 ml; směsi kyseliny trifluoroctové^ a dichlormethanu;/ 1:1); byl· ponechán, stát v klidu při teplotě 5,0°c; přes noc.
Poté byla vzniklá reakční směs za sníženého tlaku zahuště na; a následně byla zpracována azeotropicky s ethylacetátemr a toluenem.
Bylo získáno 870,0 mgj žádané kyseliny 2S- £1R-/1S-(2-methoxy-e thoxy karbonyl) -2,2-dime thyl-propylkarbamoyl/-3-me thylbutylj - pent-4-enoové; ve formě žlutě zbarvené látky, gumovité konzistence; ve kvantitativním výtěžku..
H-NMR;4elta J( me thanol-d^):
Stupeň c)
Příprava 2-methoxy-ethylesteru kyseliny 2S-(3S-benzyloxyk8rbaimoyl-2R-is obuty l-feex-5-enoy lamino)-3,3-dimethyl-butanové ·· ···· · · ·· • · « · · · · • ···· · · · · • · ·· ··· ··· • · · · ·
Roztok, připravený ro/zpuštěním 463,0 mg} ( 1,20 mmolu)} kyseliny 2S-^ 1R-/1S-(2-methoxy-ethoxykarbonyl)-2,2-dimethylpropylkarbamoyl/-3-methyl-butylJ -pent-4-enoovéJ získané, v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně b)} Příklad 15)} v 5,0 ml} dimethylformamidu, byl postupně smíchán se 195,0 mg}; ( 1,40 mmolu)} 1-hydňoxybenzotriazolu.hydrátu}(HOBT)} dále se 276,0 mg} ( 1,40 mmolu)} N-(3-dimethylaminopropyl)~N-ethylkarbodiimidu.. hydrochloridu; a 177,0 mg}( 1,40 mmolu)} 0-benzyl hydroxylaminu} a vzniklá reakční směs byla míchána při teplotě místnosti; po dobu 18,0 hodin»
Poté byla reakční směs za sníženého tlaku zahuštěna; a vyjmuta do ethylacetátu. Vzniklý roztok byl promyt postupně s 1M roztokem kyseliny chlorovodíkové} s nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného} a nakonec se solankou. Organická fáze byle následně vysušena se sířeném sodným} zfiltrována, a: za sníženého tlaku byla zahuštěna. Výsledný produkt byl překrystalizován ze směsi ethylacetátu a hexanu.
Bylo získáno 106,0 mg} 2-methoxy-ethylesteru kyseliny 2S( 3S-benzyloxykarbamoyl-2R-isobutyl-hex-5-enoyl8mino)-3,3-dimethyl-butanové} ve formě bíle zbarvené, pevné látky; ve výtěžku 18,0%.
1H-NMR} delta}( CDC13):
9,03; ( ih; s. )} 7,42 - - 7,34} ( 5h; m. ) ; 6 ,26 4 t ( ih; a.);
5,65} ( 1H} m. )} 4,97} ( 4h; m. ) J 4 ,42} < ih; d . ); 4,28;
( 2h; m. )} 3,58} ( 2H; t. )} 3,351 ( 3h; 3. ); 2 ,57 - 2,26
( 4h; m. )} 1,47} ( 2h; m. )} 1,11; ( ih; m. ); 1 ,ob; ( 9H
m. ); 0,89} ( 3H} d. )} a 0,83 ; < 3h; d. ).
Stupeň d)
Příprava 2-methoxy-ethylesteru kyseliny 2S-(3S-hydroxykarbamoy1-2R-Í sobuty1-hexanoylamino)-3,3-dime thyl-butanové
Roztok, připravený rozpuštěním 95,0 mgj (0*20 mmolu);2methoxy-ethylesteru kyseliny 2S-(3S-benzylfcxykarbamoyl-2R-isobutyl-hex-5-enoylamino)-3,3-dimethyl-butanovéJ získáněhnifr rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně c)J Příklad 15);, ve 20,0 mlj ethanolu; byl smíchán s 10,0 mg palladiového katalyzátoru, připraveného ve formě kaše; a 1O%ního palladia na aktivním uhlí; ve 3,0 ml ethylacetátu^ Vzniklou suspenzí byl proháněn plynný vodík po dobu 4,0 hodin.
Po skončeni výše popsané, předcházející operaceby1β reakční směs zfiltrována; a za sníženého tlaku byla zahuštěna. Výsledný produkt byl přečištěn preparetivní vysokovýkonnou kapalinovou chromatografií, za použití sloupce s 018 oxidem křemičitým,* a směsi, připravené smícháním 70% methanolu, a 30,0% vody; za přítomnosti 0,1% kyseliny trifluoroctovér jako elučního činidle. Frakce, obsahující žádaný produkt byly spojeny, a za sníženého tlaku byly zahuštěny. Získaný produkt byl rozpuštěn v dichlormethanu; a promyt s nasyceným vodným roztokem hydrágenuhličitanu sodného. Organický roztok byl poté vysušen se síranem sodným; zfiltrován; a zs sníženého tlaku byl zahuštěn.
Bylo získáno 40,0 mgj žádaného 2-methoxy-ethylesteru kyseliny 2S-(3S-hydroxyk6rbamoyl-2R-isobutyl-hexanoylamino)-3,3dimethyl-butanové; ve formě bíle zbarvené, pevné látky;, ve výtěžku 52,0%.
5H-NMRJdeltaJ( methenol-d^):
8,28; ( ih; d.; j = 8,70 hz ); 4,27; ( ih; d.; j = s,so hz ); 4,14; ( 2h; m. ); 3,49; ( 2h; t.; j = 4,70 hz ); 3,24; ( 3H ; s. ); 2,57; ( ih; d.t.; j = 10,90; 3,10 Hz ); 2,07; ( ih; m.);
1,50 - 0,99; ( 7h; š.m. ); 0,95; (9h; s., ); a 0,91 - 0,72;
( 9H; m. )79 • ·
21,80} 21,50} a 14,30.
Příklad 16)
Příprava isopropylesteru kyseliny 2S-/2R-(S-hydroxykarbamoyl me thoxy-me thyl)-4-methyl-pentanoylamino/-3-fenylpropionové
O
,>'H
NoOOCH(CH3)2
O Ξ CONHOH i H
Stupeň a)
Příprava 2R-(S-benzyloxykarbamoyl-me thoxy-me thyl)-4-me thy1pentanové kyseliny
Roztok, připravený rozpuštěním 609,0 mg} (3,27 mmolu)} 3R-Í3obutyl-4S-methoxy-dihydrofuran-2,5-dionu} ( viz Mezi80 • · · · · • · národní patentová přihláška 97/02239 )J a 403,0 mgj (3,27 mmolu); O-benzylhydroxylaminuj v 5,0 mlj ethylacetátu, byl míchán při teplotě místnosti; po dobu 1,0 hodiny.
Po skončení výše popsané, předcházející operace, byls reakční směs za sníženého tisku zahuštěna; a bylo získáno 1,01 g žádané; ,.:£R- (S-benzy loxykarbamoyl-methoxy -methyl )-4-me thyl-pentanové kyseliny;, ve formě bíle zbarvené látky, pěnovítého charakteru; ve výtěžku 100,0%.
1H-NMRJúeltaJ (CDCl^:
7,43 - 7,36; ( 5H; m. ); 5,00 - 4,89; ( 2HJ m. ); 3,9OJ(1HJ
d.; J = 6,oo Hz ); 3,34; ( 3h;. s, ); 2,91 - 2,84; ( ih; m.);
1,74 - 1,65; ( 2h; m. ); 1,35 - 1,24; ( ih; m. ); 0,94 - 0,89;
( 6H; 2X d.· ).
Stupeň b)
Příprava isopropylesteru kyseliny 2S-/2R-( S-benzy loxykerbamp^.l methoxy-methyl)-4-methyl-pentanoylamino/-3-fenylpropionové
Roztok, připravený rozpuštěním 1,01 gj ( 3,30 mmolu); kyseliny 2R-(S-benzyloxykarbamoy1-methoxy-methy1)-4-methylpentanové; získané v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně a); Příklad 16)J(při teplotě O°CJ )J v 15,0 mi; tetrahydrofuranu; byl smíchán s 810,0 mgj ( 3,90 mmolu); isopropylesteru L-fenylalaninuJ a 750,0 mgj ( 3,90 mmolu); N-(3-dimethylaminopropyl)-N-ethylkarbodiimidu^ hydrochloridu; a vzniklá reakční směs byla vytemperována na teplotu místnosti;, a míchána po dobu 18,0 hodin,.
Poté byle reakční směs za sníženého tlaku zahuštěna;, a výsledný zbytek byl vyjmut do dichlormethaňu; a vzniklý roz tok, byl postupně promyt s 1M roztokem kyseliny chlorovodíkové • · ·· · ·· ··· • · · · · · ····«·· ·» *·· · · s nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného; a nakonec se solankou. Organická fáze byla vysušena se sířeném sodným;.zfiltrována, 8 za sníženého tlaku byla zahuštěna.
Výsledný produkt byl přečištěn sloupcpvou chromatografií; za použití směsi 2%ního methanolu,’ v dichlormethanu,, g&kb<elučního činidla.· Frakce, obsahující žádaný produkt, byly spojeny; a za sníženého tlaku byly zahuštěny.
Bylo získáno 1,39 gj žádaného isopropylesteru kyseliny 2S-/2R-(S-benzyloxykarbamoy1-me thoxy-me thy1)-4-me thyl-pentanoylamino/-3-fenyIpropionovéJve formě bíle zbarvené látky; ve výtěžku 85,0%.
1H-NMRJ deltaj ( methanol-d^):
7,35 - 7,08; ( ioh; m. ); 4,83j ( ih; m. ); 4,79; ( 2HJ s.); 4,58; ( ih; m. ); 3,32; ( ih; a. ); 3,00; ( ih; m. ); 2,94;
( 3h; s. ); 2,86; ( ih; ); 2,59; ( ih; m. ); 1,36;, ( 2H;
m. ); 1,14; ( ih; m. ); 1,07; ( óh; d.d. ); 0,77; ( 3h; a.);
a 0,72; ( 3h; d. 5.
Stupeň c)
Příprava isopropylesteru kyseliny 2S-/2R-(S-hydroxykarbamoylme thoxy-me thy1)-4-me thy1-pentanoylamino/-3-fenyIpropionové
Roztok, připravený rozpuštěním 1,37 gj ( 2,80 mmolu); isopropylesteru kyseliny 2S-/2R-(S-benzyloxykarbamoy1-methoxyme thy 1) -4-me thyl-pentanoylamino/-3-f eny Ipropionové; ve 30,0 mi; ethanoluj byl smíchán se 274,0 mg palladiového katalyzátoru; připraveného ve formě kaše z 1O%ního palladia na aktivním uhlí; v 5,0 ml ethylacetátu.Wnxklou suspenzí byl poté proháněn plynný vodík po dobu 2,0 hodin.
• ·
- 82 - ............ ·· ··
Po skončení výše popsané,, předcházející operace, byla reakční směs zfiltrována, a ζβ sníženého tlaku byla zahuštěna. Výsledný produkt byl překrystalizován ze směsi ethylaeetátu; a hexanu..
Bylo získáno 778,0 mg; žádaného isopropylesteru kyseliny 2S-/2R- (S-hydroxykarbamoyl-me thoxy-me thyl) -4-me thyl-pentanoylamino/-3-fenylpropionovéJ ve formě bíle zbarvené, pevné látky; ve výtěžku 70,0%.
delta; ( methanol-d^):
7,12; ( 5H; m. );, 4,85; ( ih; m. ); 4,59 ; ( ih; d.a.; j = 8,20;
6,20 Hz ); 2,39 ; ( ih; d.; j = 9,70 Hz ) ; 3,02;, ( 3h; s . );
2,92; ( 2H; m. ); 2,63; ( ih; d.t.; J = 11,10; 3,40 Hz );
1,44; ( 2H;, m. ); 1,11; ( 3h; d.; j = 6, 20 Hz ); 1,03; ( 3h;
a.; j = 6,30 Hz ); 0,87; ( ih; m. ); 0,8 0; (3h; d.; 0 = 6,40
Hz ); a 0,75; ( 3h; d.; j = 6,4 Hz ).
13c-nmr; *4elta; (methanol-d.): 4
175,30; 172,40; 169,40; 138,20; 130, 30; 129 „40; 127 ,.70; 82,80;.
70,10; 58,OO; 55,40; 48,70; 38, 40; 26,50; 24,30; 22,00·,
21,90; a 21,80 •
Příklad
17)
Příprava isopropylesteru kyseliny 2S-£2R-/1S-hydroxykarbamoy12- ( thiofen-2-yl-sulfanyl)-ethyl/-4-methyl-pentanoylaminoJ 3- fenylpropionové
Příslušný strukturní vzorec publikován na další straně.
• 0 • · · 0 0 ·
0 0 0 0 • 0 0 0
000 00 000
Stupene)
Příprava kyseliny 3R-(1S-isopropoxykarbonyl-2-fenyl-ethylkarbB moyl )-5-me thyl-2S- (thiof en-2-yl-sulfanylme thyl)-hexanové
Roztok,, připravený rozpuštěním i?,'67 gj (4,50 mmolů); kyseliny 2-/1S-(1 S-isopropoxykarbonyl-2-fenyl-ethylkarbamoyl)3-methyl-butyl/-2-propanové; ( meziprodukt z Příkladu 5) );. v 5,0 mlj propan-2-oluJ byl smíchán s 1,03 g J (8,90 mmolů) J
2-merkaptothiofenuJ a vzniklá reakční směs byla zahřívána při teplotě 60,0°&·, za nepřístupu světla;, po dobu 72,0 hodin.
Poté byla reakční směs za sníženého tlaku zahuštěna; 8 výsledný produkt byl přečištěn, sloupcovou chromatografií, za použití směsí 1%Kího methanolu v dichlormethanu^ jako elučního činidla. Frakce, obsahující žádaný produkt, byly spojeny;, a za sníženého tlaku byly zahuštěny.
Bylo získáno 1,08 gj. žádané kyseliny 3R-(1S-isopropoxykar bonyl-2-fenyl-ethylkarbamoyl)-5-methyl-2S-(thiofen-i2-yl)-sulf any Ime thyl )-hexanové;, ve formě bělavě zbarvené látky; pěnoví tého charakteru;, ve výtěžku 49,0%.
• 0 • ·
0 0 0 0 0 • 0 0 0 0 · 0 0 0 0 0 · 0 0 0 0·0 0 0 0 0 0 0 0 · 0 0 1 H-BMEJdelta J(GLGl^):
7,36 - 7 ,27; ( 4h; m. ) ; 7,·ιθ ; ( 2h; m. )' ; 7,:05 ; ( ih; m. );
7,:0(i;, ( ih; m. ); 6 ,35; '( ih; a. ); 5 ,07; ( ih; m. ); 4,85 ;
( ih; m. ); 3,23; ( 2H; m. ); 3,08; ( ih; d.d. ); 2,79 - 2,59;
( 3h; m. ); 1»59; ( 2h; m. ), 1,25;, ( 6h; t. ); 1,17; (in;m.);
a 0,86 • 9 ( 6H; 2x d. )►
Stupeň b)
Příprava isopropylesteru kyseliny 2S-^2R-/1S-hydroxykarbamoyl2-( thi ofen-2-yl-sulf enyl )-e thy l/-4-me thy 1-pentanoy lamino J -3fenylpropionové
Roztok,, připravený rozpuštěním 1,06 gj.( 2,20 mmolu); kyseliny 3R*-(1S-isopropoxykarbpnyl-2-f eny 1-e thy lkarbamoyl)^-1^ thyl2S-( thiofen-2-yl-sulfanylmethyl)-hexanové; získené v rámci jiřed cházejícího, výše popsaného Stupně a)} Příklad 17)J v 6,0 mlj dimethylformamidu,, byl postupně smíchán se 350,0 mg; ( 2,60 mmolu) 1-hydr oxy benzo tris z olu ►hydrátu; a 497,0 mg;, ( 2,60 mmolu); N-( 3-dimethylaminopropyl)-N-ethylk8rbodiimidu. hydrochloridu; a vzniklá směs byla míchána, při chlazení v lázni obsahující směs ledu a vody; po dobu 2,0 hodin.
Po skončení výše popsané, předcházející operace, byla reakční směs smíchána; s předem připraveným roztokem, získaným rozpuštěním 225,0 mg; (3,20 mmolu); hydroxylaminu.hydrochloriduj a 328,0 mg; ( 3,.20 mmolu); N-me thy lmorf olinu; v 5,0 mi; dime thylformamidu.
Tato reakční směs byla poté míchána při teplotě místnosti po dobu 96,0 hodin; a poté byla za sníženého tlaku zahuštěna., Výsledný zbytek byl vyjmut do ethylacetátu;. a vyniklý roztok byl vy třepán s vodou. Po oddělení organické a vodná fáze byla » a · · v · · » • * « · • 1 * c * · • · • · » · organické vrstva probyta postupné s 0;5M roztokem uhličitanu sodného; a poté s vodou; a po vysušení se síranem sodným; a zfiltrování, byla za sníženého tlaku zahuštěna.
Bylo získáno 707,0 mg;, žádaného isopropylesteru kyseliny 2S-£ 2S-/1S-hydroxykarbamoy1-2-( thiofen-2-yl-sulfenyl)-ethyl/4-me thy lpentanoy lamino J - 3-f eny lpropionové, ve formě bíle zber vené, pevné látky,, ve výtěžku 65,0%^ předem překrystalizovaného ze směsi, ethýlacetátu a hexsnu.
1H-NMR; delta; ( methanol-d^):
7,29; ( ih; d.d.; j = i,5o;5,oo Hz ); 7,13; ( 5h; m. ); 6,89 6,83; ( 2H; m.. ); 4,88; ( ih; m. ); 4,61; ( ih; d.d.; j - 4,60; 11,0 Hz ); 3,12; ( ih; d.d.; j = 4,60; 13,90 hz ); 2,74; ( ih;
d.d.; j = 11,10; 13,90 Hz ); 2,-33; ( 2h;: m. ); 2,13; ( ih; m.);
1,90; ( ih; d.d.; j = 3,30; 13,20 Hz ); 1,42 - 1,33; ( 2h; m.);
1,14; ( 3h; d.; j = 6,30 Hz ); 1,10; ( 3h;, a.; j = 6,20 Hz );
0,90;, ( ih; m. ); o,78; ( 3h; a.; j = 6,40 hz ); a 0,72; (3h;
d.; J = 6,50 Hz 13G.-NMR; delta; ).
( methanol-d.): 4 130 „10; 41,60; 129,6O> 128 ,.5O; 39,0a;, 38„20;,
175,40; 128,20;, 26,40; 172,30; 70,30; 24 ,-40; 171,00; 55,20; 21,90; 138,20; 134,30; 47,,90;. 47,so; a 21,60.
P ř í ki 1 a di 18)
Příprava 2-methoxy-ethylesteru kyseliny 2S-/2R-(1 S-hydroxykar bamoy1-e thyl)-4-me thy1-pentanoylamino/-3,3-dime thy1-butanové
Příslušný strukturní vzoaec publikován na další straně.
*· «··« »· ·» » e r « • · · · • » » < · · t • · »· » «
W nadpise uvedené,, žádaná sloučenina, byla připravena analogickým postupem,, popsaným výše v rámci Příkladu 14)} s tím rozdílem, že místo L-fenylalaninu;: byl použit L-tene:. leucin.
delta} ( methanol-d^):
4,26; $< íh;, ar ); 4,14; ( 2h; m. ); 3,50; ( 2h; m. ); 3,.24} ( 3h;, s. ); 2,60; ( íh; a.t.;-j = 10,so; 3,20 Hz ); 2,15;
( 1H}, m. 5} 1,49 - 1,19} ( 3H}. m. )} 0,98} ( 3HJ. s. )} 0,95}.
( 9h; s. ); 0,81} ( 3h; a.; j = 6,40 hz ); a 0,73} (3h; a.a.; J ~ 6,50 Hz ).
^C-NMR} delta} (methanol-d^):
176,9P} 174,,40} 172,,20} 71,40} 64,60}. 62,50} 58,90} 48,40}. 42„10}, 42,00}, 34,80} 27,.30'f 26,90}. 24,50}, 21,80}. a 17,00}
Příklad. 19)
Příprava 2-methoxy-ethylesteru kyseliny 2S-(3S-hydroxykarbamoyl 2fi-isobutyl-hex-5-enoylamino)-3,3-dimethyl-butanové
V nadpise uvedená, žádaná sloučenina, byla připravena analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu^ 3) J s tím rozdílem,, že místo L-fenylala^hinuj, byl použit L-terc.leucin.
1H-NMR;deltaJ (methanoL-d^):
8,28; ( ih; d.; j = 8,60 Hz ); 5,54; ( ih; m.. )·„ 4,ss; ( 2h;t m. ); 4,26;. ( ih; m. );. 4,14;. ( 2h; m. ); 4,07; ( 2h;. m. ) ; 3,24;, ( 3h; s. ); 2,62; ( ih; m. ); 2,17 - 1,95;- ( 3h; š.m.);
1,44 - i„is; ( 3h;. š.m. ); 1,00; ( ih; m. );. 0,95;. < 9h; a.); o,8i; ( 3h; d.; J = 6,40 Hz ); a 0,73; ( 3h; a.; j = 6,50 Hz). ^C-NMRjdeltaJ( methanol-d^):
176,80; 172„4O; 172,10; 136,00; 117,50; 71,30; 64,60; 62,70; 62,60; 58,90; 48,30; 47,60; 41,80; 36,30; 35,.10; 34,80J.
30,70; 27,30; 26,80; 24,.5O; a 21,.80.
Příklad 20) • ·
Příprava cyklopentylesteru kyseliny 2S-(3S-hydroxykarbamoyl2R-isobutyl-hex-5-enoy lamino )-3-f eny lpropionové
V nadpise uvedená, žádaná sloučenina, byla připravena analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 3)J a tím rozdílem, že místo isopropylesteru L-fenylalaninuJ byl použit cyklopentylester L-fenylalaninu.
^-NKR* deltaj ( methanol-d4):
7,18 - 7,02; ( 5h; m. ); 5,-32;. ( ih;, m. ); 5,06; ( ih; m..);
4,79 - 4,63;, ( 3h; m. ); 3,1 o; ( ih;. d.d.; j = 14,00; 5,10 Hz) 2,78; ( ih; d.d.; j = 13,90; 10,60 hz ); 2,36; ( ih; a.t.;j = 11,10; 3,00 Hz ); 1,90; ( ih;. d.t.; j = 11,60; 6,30 hz ); 1,80
1,16; ( 13H; š.m. ); 0,89; ( ih;; m. );. 0,79; ( 3h; &.; j =
6,40 Hz );. a 0,73; ( 3h; a.; j = 6,50 Hz 5.
13ONMR;; delta;. (methanol-d4):
176,,30; 172,70; 172,40;. 136,-10;, 138„30; 130,.20; l29r.5O; 128,.oo; 117,30; 79„60;. 55,,2O;: 47,-90; 47,,80* 41,60;, 38,30; 35,-70? 33,50; 26,60;. 24,70;, 24,50; a 21,70..
Příklad 21)
Příprava isopropylesteru 2S-(3S-hydroxyk8rbamoyl-2R-isobut.ylhexanoylamino )-3-fenylpropionové 'gygekiny
V nadpise uvedená, žádaná sloučenina,, byla připravena analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 15).
delta; (methanol-d^):
7,18 - 7„06;, ( 5H; m. ); 4, 90; ( ih; sept.; J = 6,30 Hz >;
4,64; ( ih;. d.a.; J = 4,80; 10,70 Hz ); 3,10; ( 1H; d.d. to 1
J = 4, 8o; 14,00 Hz ); 2,79; ( ih; d.a .; j = 10,60; 14,00 Hz);
2,,35; ( ih; a.t.; j = 3,30; 1 1 ,.20 Hz ); 1,89; ( ih; a.t. ; j =
3,30; 11,oo Hz ); 1,39; ( 2 h; m. ); 1 „15; ( 3h; d.; J = 6,30
Hz ); 1,09;, ( 3h; a.; j = 6 ,30 Hz ); 1,06 - o„83;. ( 4H; m.);
o,8o; ( 3h; a.; j = 6,50 Hz >; 0,73; ( 3H*r d.; J = 6,60 Hz );
o,5s; ( 3h; a..; j = 6,60 Hz ); 0,58; ( 3h; t.;. j = 7,20 Hz );
a 0,50 ; ( ih; m. ) •
13c-nm RJ delta;(me thanol-d^ ):
176,60 ; 173,20; 17 2,50; 138 ,50; 130,.2 0; 129,50; 127,90; 70,20;
• 4 · · 4 « 4
4 *
4 · 4 ·
4 4 ·
4 ·
4 4 4 4
55,30;· 48, ίο; 47,40; 41,70; 38,;3O; 33,20; 26,50; 24,60; 22,0; 21 ,90; 21 ,70;, 21,20;, a 14,00.
Příklad 22)
Příprava isopropylesteru kyseliny 2S-(3S-hydroxykarbamoyl-2R· i s obutyl-hex-5-enoylamino)-3,3-dime thy1-butanové
V nadpise uvedená, žádaná sloučenina, byla připravena analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 3)J 9 tím rozdílem, že místo L-fenylalaninu; byl použit L-terc.-leucin. 1H-NMP;, delta; ( methanol-d4):
5,56; ( ih; m. ); 4,89; ( 3h; m. ); 4,20; ( ih; m. ); 2,60;
( 1H; m. ); 2,21 - 1,93; ( 3Η; š.m. ); 1,50 - 1,24; ( 2H; m.); 1,15; ( 6h; d.;, J = 6,30 Hz ); 1,00; ( ih; m. ); 0,94; (9h;
3. ); 0,82; ( 3H;d.; j = 6,50 Hz ); a o,73;( 3h; d.; j = 6,50 Hz). 13C-NMR; delta; ( methanol-d^):
• · · · · · · · · · ·· • · · · ···« • · · · · · · ·· · • ·· · · · ······
176,?q; 172,4O; 171,70; 136,00; 117,50; 69,90; 62,70; 48,10;47,60; 41,80; 36,3O; 34,7O; 27,30; 26,80; 24,50; 22,00;. a 21,90..
Příklad 23)
Příprava isopropylesteru kyseliny 2R-(3S-hydroxykarbamoyl-2Risobutyl-hex-5-enoylamino)-3-fenylpropionové
V nadpise uvedená, žádaná sloučenina, byla připravena analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 3); s tím rozdílem, že místo isopropylesteru L-fenylslaninuj byl použit isopropy lester H-f eny la lani nu.
1H-WS.;delta; ( me thanol-d4):
7,11; ( 5h;, m. ); 5,52;. ( ih; m. ); 4,89; ( 3h; m. ); 4,66;.
( ih; d.d.; j = 11,00; 4,60 Hz ); 3,15; ( ih; a.a.; j = 14,1;
4,60 Hz ); 2,75; ( ih; d.d.; j = 14,10; 11,10 hz ); 2,34;(ih;
• ·
m. ); 2,16; ( 2h; m. ); 2,08; ( ih; m. ); 1,27; ( ih; m. ); 1,15; ( 3h; a.; j = 14,00; 6,30 hz ); 1,10; ( 3h; a.; j =
6,30 Hz ); 0,69; ( 2h;, m. ); a 0,52; ( 6h; a.; j = 5,00 hz). 1^c-NKR^eltaJ ( methsnol-d^):
176,60*, 172,50; 172,40; 138,40; 136,30; 130,10; 129,50; 127,80;
117,40; 70,30; 5 5,.20; 48,40; 41,00; 38,20; 36,10; 26,30;
24,40; 22,00; a 21,60.
P ř í k lad 24)
Příprava isopropylesteru kyseliny 2S-/2R-(S-hydroxykarbamoylme thoxy-me thy1)-4-me thyl-pentanoylamino/-3,3-dime thy1-butanové
V nadpise uvedená,, žádaná sloučenina, byla připravena analogickým postupem,, popsaným výše v rámci Příkladu 16); s tím rozdílem, že místo L-fenylalaninuJ byl použit L-terc.-leucin. 1H-NMR;, delta; ( 'methanol-d^):
4,92; ( 1H; m. );.·4,25; ( 1H; m. ); 3,42; ( ih; d.; J = 9,80
Hz ); 3,n; ( 3h; a. ); 2,77; ( ih; m. ); 1,50 - 1,24; ( 2h;
m. ); 1,15; ( 6h; d.; j = 6,30 hz ); 0,92; ( 9h; a. ); o,87;.
( ih; m. ); 0,81; ( 3h; d.; j = 6,50 h2 ); a 0,76; (3h; d. ;
J = 6,60 Hz ).
13C-NMR;deltaJ( methenol-d^):
175,30; 171,70; 169,50; 82,90; 69,80; 62,30; 62,20; 58,OO; 48,70; 38,30; 35,30; 27,10; 26,90;, 24,20; 22,00; a 21,90.
Příklad 25)
Příprava isopropylesteru kyseliny 2S-/(3S-hydroxykarbamoyl-2Ri sobutyl-hex-5-enoyD-me thy 1-aminoJ-3-fenylpropi onové
V nadpise uvedená, žádaná sloučenina, byla připravena analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 3); s • « · · • · · » • · · · · tím rozdílem, že místo isopropylesteru L-fenylalaninu; byl použit isopropylester N-methyl-L-fenylalaninu.
deltaj (methanol-d^):
7,18 - 7,00; ( 5H; m. ); 5,45; ( ih; d.d.; J = 11,80 ; 4,70 Hz);
5,34 - 5,17; (čih; ψ. ); 5,01 - 5 ,91; ( ih; m. ); 4, 85 - 4,66/,
( 2h; m.- ),; 3,30; ( ih; d.d.; J = 14 ,6°: 4, 60 Hz ); 3,02 -
2,84; ( 4H; m. + s. ); 1,96-1 ,8 6; ( 1H: m. * 1 ); 1,68 - 1,50;
( ih; m. ); 1,49 - 1,34; ( 2H; m. ); i,ié; ( 3H; d.; J = 6,20
hz ); 1,j5; ( 3h; d.; j = 6,30 HZ >; 1 ,01 - 1,10;, ( 2h; m. );
0,76; , ( 3h; d.; j = 6,40; 6,50 Hz >; 0,74; ( 3h;, a.; J = 6,50Hz).
1 ^C-NMRJjdelta; (methanol-d,):
177,60; 172,40; 171,20; 128,20; 136,10; 130,,10; 129,50; 128,10; 11730; 70,.40; 6o,qg; 42,80; 42,30; 35,30; 34,.80; 33,80; 26,40; 24,50; 22,50; 22,00.
Přiklaď. 26)
Příprava benzylesteru kyseliny 2S-(3S-hydroxykarbamoyl-2R-iso butyl-hex-5-enoylamino)-3-fenyIpropionové
CONHOH • ·
V nadpise uvedená,, žádaná sloučenina, byla připravena analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 3)J s tíigj rozdílem, že místo isopropylesteru Ii-fenylelaninuJ byl použit benzylester L-fenylalanimi.
deltaj (methanol-d^):
7,39 - 7,19; ( 1OH; m. )J 5,44J ( 1HJ m. )J 5,20J ( 2HJ s. );. 4,89; (3h; m. ); 3,28; ( ih;, m.);. 2,95; ( ih; d.d.; J = 13,80; 10,80 Hz ); 2,48; ( ih; m. )J 2,03; ( 1HJ d.t.* J = 11,30*,.
3,20 Hz );, 1,88;. ( 1H; rn. );, 1,45; ( 3H* m. ); 0,98; ( 1H; m.) 0,81 ·, ( 3h; d.; j = 6,40 Hz ); 0,76;. ( 3H; d.; j = 6,50 hz ).
13C-NMR;delt8J (methanol-d4):
176,40; 172,70; 172,40; 138,30; 136,,10; 129,60; 128,oo; 117,,30 68„10; 55,.2O;. 47,90; 41,60; 38,40; 35,70; 26,60* 24,50' a 21,60»
P řvi klad 27)
Příprave cyklopentylesteru kyseliny 2S-(3S-hydroxykarbamoyl-2R· isobutyl-hex-5-enoylamino)-4-methyl-pentáaQvé
Příslušný strukturní vzorec publikován ne další straně.
V nadpise uvedená, žádaná sloučenina, byla připravena analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 3)}-e tím rozdílem,, že místo .isopropylesteru L-fenylalaninu; byl použit cyklopentylester L-leucinu.
1H-NMR}, delta DMSO-dg):
10 „5 2}, ( 1H} d. = 1,50 Hz )}, 8,82 íh; d.} J = 5 ,10 Hz);
8„42}, ( 1H} d. ; j = 7,40 Hz )} 5,67 - 5 ,51 } ( 1H} m. 5,08
5,01} ( 1H} m. ); 4,96 - 4, 87} ( 2H } m. ); 4,28 - 4, 19; ( 1H;
m. )} 2 ,57 - 2, 45}. ( 1H} m. )} 2,27 - 2, 04} ( 2H} m. );· 1,98 -
1,35;, ( 14H} TS · ); a 0,96 - 0,75} ( 13H} m. ).
13e-fflR; delta}(DMSO-dg):
174,30} 172,90; 170,00; 136,60; 117,.10} 77,70; 51,20; 46,60;
40,,20} 35,7O; 32,90; 32,80; 25,80}. 25,20} 25,10} 24,20;, 23,80}, 22,.20} a 21,70.
Příklad 28) • 0 • 9 0 0 » 0 0 · ► 0 0 0
0 0 0 0 0 0 0
0 0 0
Příprava cyklopentylesteru kyseliny 3-cyklohexyl-2S-(3S-hydroxykarbamoyl-2R-i sobutyl-hex-5-enoy lamino )-propi onové
V nadpise uvedená, žádaná sloučenina, byla připravena analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 3)j s tím rozdílem, že místo isopropylesteru L-fenylalaninu; byl použit cyklopentylester L-cyklohexylalaninu.
^-NMR;, delta; (DMSO-dg):
10,50; ( ih; čl. ; j = 1,4c ) Hz ): ; s,79; ( ih· a. 1,60 Hz );
8 r39; ( ih;.a.; j = 7,70 Hz );' 5,71 - 5,54; ( ih; m. >; 5,11 -
5,03; ( 1H; m. >; 4 ,99 - 4,89; ( 2H; m. ); 4,3 7 - 4, 26; ( 1Hj,
m. ),) 2 ,61 - 2, 49; ( ih; m. ); 2,30 - 2,08; ( 2H; m. ); 2,02 -
0,74; ( 25H; m. ); 0,87; ( 3H; d.; J = 6,40 Hz ); a o,8i; (3h;
a.; j - 6,40 Hz ).
13C-NMR;deltaJ(DMSO-dg):
173,50; 172,,30;. 169,30; 135,90; 116„3O; 77,00; 49„5O; 46,00;
45,90 ;, 40,30; 37,90; 35,00; 33,60;. 33,20; 32,10; 31,20; 26„20;; 26,10; 25,80; 25,20; 24,40; 23,50; a 2J,50».
• · · · · · · · • · 4 · 4 4 4 • 4 4 4444
4 4 4 4
Přiklaď 29)
Příprava 1-methyl-piperidin-4-yl-esteru kyseliny 2S-(3S-hydroxy karbamoyl-2R-i sobutyl-hex-5-enoy lamino)-3-f eny lpropionové
V nadpise uvedené,, žádaná sloučenina, byla připravena analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 3); s tím rozdílem,, že místo isopropylesteru L-fenylalaninu,, byl použit
1-methyl-piperidin-4-y1-ester L-fenylalaninu.
1 H-NMRJ, delta J (me thanol-d^):
7,36 -7,21; ( 5h; m. ); 5,53; ( ih; m. ); 5,10; ( ih; s. );
4,98; ( 2H; m. ); 4,8i; ( 1H; m. ); 3,57; ( 1H; m. )· 3,,41;
( ih; m. ); 3,29 - 2,94; ( 4h;; m. ); 2,9o;c>3h;. a.; j = 3,90 hz ); 2,54; ( ih; m. ); 2,31 - 1,72;, ( 6h; š.m. ); 1,66 - j,46;
( 3h; š.m. ); 1,06; ( ih; m. );. 0,85; ( 3h;, a.; j = 6,20 Hz ); a 0,83; ( 3H; d.; j = 6,40 Hz ).
13C-NMR;delta;( methanol-d^):
176,70; 172,10; 172,10; 138,20; 136,10;. 130,40; 129,70$ 128,.20J, 117,40; 69,30;, 65,80; 55,,40; 53,60; 50,70; 47,80;. 44,00 • · · 4 · 4 ·· ·« · 4 4 4
4444 4 44
4 · 4 4 · · I
I · 4 4 4 »44 · · 4 · 4 44 4 4 • ·
43,30; 41,60*, 38,20; 35,90; 29,50; 26,70; 24,60; a 21 ,70,
Příklad. 30)
Příprava Γ-ethy1-propylesteru kyseliny 2S-(3S-hydroxykarbamoyl 2R-i s obuty l-hex-5 -enoy lamino) -3-f eny lpr opi onové
V nadpise uvedená, žádaná sloučenina, byla připravena analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 3); s tím rozdílem, že místo isopropylesteru L-fenylalaninuj byl použit 1 -ethy1-propylester L-fenylalaninu.
delta; (methanol-d^):
8,65; ( ih; d.; j = 8,50 hz ); 7,31 - 7,11; ( 5h; m. ); 5,50 5,33; ( 1H; m. ); 4,88 - 4,74; ( 4H; m. ); 3,27; ( 1H; d.d.;
J = 9,70; 4,60 Hz ); 2,88; ( 1HJ d.d.; J = 13,90; 11,00 Hz )*,
2,46; ( ih; d.t.; J = 11,10; 3,10 hz ); 1,99; ( ih; d.t.; j =
11,40; 3,40 Hz ); 1,89 - 1,76; ( ih; m. ); 1,70 - 1,49; (6H;
• «
- 100 m. )} 1,33-1,24} ( 1HJ m. )} 1,07 x- 0,94}. ( IH} m. )} a 0,94 - 0,60} ( 12H} m. )» 13C-NMR}, delta} (methanol-d4):
175,30}, 172,00} 171,40} 137,40} 135,10} 129,,20} 128,,50} 127,,00}
116,,20}, 78,50}, 54,-30}. 46,90} 40,60} 37,50} 34,70} 26,70}
25,60 } 23,50} a 20,70.
Příklad 31)
Příprava 1S-methy1-butylesteru kyseliny 2S- (3 S-hydr oxy karbamoyl 2R-i sobu ty l-hex-5-enoy lamino )-3-f eny lpropionové
V nadpise uvedená, žádaná sloučenina, byla připravena analpgickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 3)} sv tím.,rozdílem,, že místo isopropylesteru L-fenylalaninu,* byl použit 1S-methy1-butylester L-fenylelaninu»
- 101 • · · * ·
H-NW* delta ζ ( methanol-d4):
8, 64; ( ih; d.; j = 8,40 Hz )$ 7,29 - 7,12; ( 5h; m. ); 5,27
( ih; m. ); 4,89; ( 4H;f m. ); 3,24; ( ih; d.d. ; j = u, 9OJ4,
Hz >; 2,88; ( ih; d.d.; j = 13,90; 10,80 Hz ); 2,46; ( ih; d
J = 11 ,30; 3,20 Hz ); 1,-99; ( ih; d.d.; j = 11 ,30; 3,40 Hz )
1, 83; ( 1H; m. ); 1,64-1, 41; ( 4H; g.m. ); 1 ,33; ( 3H ; m.)
1, 23; ( 3H;, d.;. j = 6,30 Hz ); 1,09; ( ih; m. ); 0,90; ( 6h;
m. ); a 0,83; ( 3h; d.; j = 6,50 Hz).
1 ^C-NMRJdeltaJ(methanol-d^):
170,30; 172,.60; 172,40; 138,40; 136,,10; 130,30; 129,50; 128,.00;
117,,3O; 73,30; 55,20; 47,90;. 41,60; 39,10; 38,.40;. 35,70
26,60 ; 24,60; 21,.70; 20,30; 19,70; a 14,-20»
Příklad 32)
Příprava cyklohexylesteru kyseliny 2S-(3S-hydroxykarbamoy1-2Ri s obutyl-hex-5-enoylamino)-3-fenylpropi onové
• · · · • · ··· ·· · · ·
102
V nadpise uvedená,, žádaná sloučenina, byla připravena analogickýigj postupem, popsaným výše v rá<ci Příkladu 3); a tím rozdílem, že místo isopropylesteru L-fenylalaninuJ, byl použit cyklohexylester L-fenylalaninu.
1 H-NMRJdelta;(LMSO-d6):
10,39;, ( ih; 9. ); 8,71; ( ih; a. ); 8,42; ( ih; a.; j = 8,00 hz );, 7,29 - 7,11; ( 5h; m. );. 5,39; ( ih; a.a.t.; j = 17,00;
10,30; 6,60 HZ );. 4,81; ( ih; a.a.; j = 10,30; 2,00 hz ); 4,73;
( 1H; d.d.; J % 17,20; 2,00 Hz ); 4,69 - 4,53J; ( 2H; m. ); 3,09;
( ih; d.a.; j = 13,80;. 4,80 hz ); 2,85; ( ih;, d.d.; j = 13,80;
10,60 Hz );, 2,47 - 2,34; ( ih; m. ); 2,00 - 1,16; ( 15H; m. ); 0,93 - 0,78;, ( ih; m. ); 0,82; ( 3n; a.; J = 6,40 hz ); a 0,76;
( 3h; a.; j = 6,40 HZ )..
13C-NMR;4elta; (DMSO-dg):
173,70; 171,20; 169,60; 137,70; 136,20; 129,.40; 128,40; 126, ,80;
116,20; 73,00;, 53,70; 46,20; 45,90; 40,50; 36,90; 34,70;
31,3O?;. 31„2O; 25,.30;, 25,2O;, 24,60;, 23,50; a 21,.80.
Příklad 33)
Příprava isopropylesteru kyseliny 2S-£2R- /1S-hydroxykarbamoy12-( thiofen-2-yl-sulfany^)-ethyl/-4-methyl-pentsnoylamino^ -3,3dime thyl-butanové
Příslušný strukturní vzorec publikován na další straně.
• * · · · · ···· · ·« · • · ♦ ·«· ··· • · · · ·<£ · · · · ·
V nadpise uvedená, žádaná sloučenina, byla připravena analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 17); s tím rozdílem, že kyselina 2-/1R-(1S-isopropoxyksrbonyl-2,2dimethyl-propylkarbamoyl)-3-methyl-butyl/-2-propanová; byla připravena z benzylesteru kyseliny 3P-hydroxykarbonyl-2-benzyloxykarbonyl-5-methylhexsnovéJ a isopropylester L-terc«butyl-glycintij byl připraven analogickými postupy; popsanými výše v rámci Příkladu 4)..
^H-NMR;deltaJ ( methenol-d^):
7,44’, ( ih; m. ); 7,11; ( ih; m. ); 6,96; ( 1H; m. b 4,98;
( ih; m. ); 4,23; ( ih; 9. ); 3,00; ( ih; m. ); 2, 79; ( 2H;
m. ); 2,42; ( ih; m. );. 1,53; ( ih; m. ); b 37; ( ih; m. );
1,24; ( 3H; s. ); 1,21; ( 3H; s. ) „ 1 11* ( 1H;. m. b 1,00;
( 9h; s. ); 0,88;, ( 3H;. a.; j = 6,40 ' Hz ) ; θ o,si; (3h; - a.;
J = 6 ,60 Hz ).
13C-NMR;delta; (methanol-d4):
176,30; 172,00; 171,50; 135,30; 131 ,.20; 129,30; 70,30; 63,00
48,,40 ; 48,10; 42,00; 42,00.; 40,80; 35,20; 27,20; 24,80
22,50;, a 22„2®>
• to
104 «« • to • · ···· • · ··to· • toto • ···· • » to· ·· · • · ··· • to· to * ·· · • · · « to « • · • · ·<
Příklad 34)
Příprava ΙΕ-methy1-butylesteru kyseliny 2S-(3Š-hydroxykarba moyl-2R-isobutyl-hex-5-enoy lamino)-3-f enylpropionové
V nadpise uvedená, žádaná sloučenina, byla připravena analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 3J s tím rozdílem, že místo isopropylesteru L-fenylalaninu; byl použit R-methyl-butylester L-fenylalaninu.
1H-NMRJ, deltaj (methanol-d^):
7, 30 - 7„12; m. );, 5,57 - 5,34;. ( ih; m.); 5,01 - 4,93;
( ih; m. ); 4,84 - 4,7O; ( 3H; m. ); 3, 22; ( ih; d.a.; J =
13 ,90; 4,90 Hz ); 2,88; ( ih; ( d.d.; J = 13,90; 10,90 Hz );
2, 46; ( ih; d..t.; j = 11,10; 3 ,00 Hz ); 1, 99; ( ih; a.t.; j =
1 1 ,40; 3,30 Hz ); 1,90- 1,77; ( ih; m. >; 1,68 - i,2i; (7h;
m. ); 1,16; ( 3h;, a.; j = 6,30 hz ); b 12 - 0,89; ( 7H; m.);
a 0,83; ( 3h; a.;, j = 6,50 hz ).
13C-NMR; delta;( methanol-d^):
176,30; 172,60; 172,40; 138,30; 137,90; 136,10; 130,30; 129,50;
- 105 • ΦΦΦ • · · • Φ ί · t ·
ΦΦΦ
128,OOJ, 117,30; 73,20; 55,40; 47,.90; 41,60; 39,20; 38,40; 35,70;
26,60 224,,6Ο; 21,70;. 20,20; 19,70;. a 14,20.Příklad; 35)
Příprava tetrahydro-furan-3-(R,S)-yl-esteru kyseliny 2S-(3S~ hydroxykarbamoyl-2R-isobutyl-hex-5-enoylamino)-3-f eny Ipropionové
V nadpise uvedená,, žádaná sloučenina, byla připravena analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 3)J s tím rozdílem,, že místo isopropylesteru L-f eny lelaninu;. byl použit te trahydro-furan-3-(R,S)-e ster L-feny lalaninu.
1H-NMR; deltaj(methsnol-d^):
7,29 - 7,13; ( 5H; m. ); 5,51 - 5,29; ( 2HJ m. )J 4,85 - 4,75;.
( 3h; m. ); 3,91 - 3,66; ( 4h; m. ); 3,23; ( iH;.a.d.; J = 14,0;.
5,00 Hz ); 2,96 - 2,86;. ( ih; m. ); 2,47; ( ih; d.t.; J = 11,o;
• · • * · · • ·
- 106
3,00 Hz ); 2,28 - 2,1 o; ( IH; m. )£ 2,05 - 1,78; ( 3H; m. ).; 1,55 - 1,44; ( 2h; nu ); 1,37 - 1,30; ( ih; m. ); 1,03 - 0,92; í ih;, m. ); 0,89; ( 3h; a.; j = 6,40 hz ); a 0,83;, (3h; a.; j =
6,50 Hz ).
13<L-N8£R;.delta; (methanol-d^):
176,50; 172,70; 172,40; 138,20; 136,10; 130,30; 129,,60; 128,10;. 117,30;, 77,30; 73,80; 67,90; 55,20; 47,90;, 41,60; 38,.2O;
33r2O,; 26,70; 24,50; a 21,70.
Příklad 36)
Příprava cyklopentylesteru kyseliny 2£L-(3S-hydroxykarbamoyl-2Ri s obutyl-hex-5-enoylamino)-3,3-dime thy1-butanové
V nadpise uvedené, žádaná sloučenina, byla připravena analogickým.postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 3); s tím
- 107 • ·· · ·9· • · · · rozdílenu- že mí9to isopropylesteru L-fenylalsninu; byl použit cyklopentyle ster L-terc.-buty1-glyeinu.
1H-N®R;deítaJ( methanol-d^):
5,71 - 5,57; ; ( ih; m. ); 5,18 - 5,13; ( ih; m. ); 5,03 - 4,.95;
( 2H/ i m. ), 4,29/ ( ih; a. ); 2,76 - 2,66/ < ( ih; m. ); 2, ,31 4
2,03/ ( 3H/ m. ) / 1,90 - 1,38/ ( ioh; m. ); - 0,99/ (2Η/
m. )/ 1,06/ ( 9H/ s. ); 0,92; ( 3h; d../ j = 6,50 Hz ); a
0,87; ( 3HJ d.J J = 6,50 Hz ).
1^C-NMRjdeltaJ (methanol-d^):
177,20; 172,80; 172,50; 136,40; 117,9O; 79,70; 63,10; 42,20;
36,,80,/ 35 „20 J 34,,00/, 33,80/ 27,70J 25,10/ 25,00; 24,902; a 22,30.
Příklad 37)
Příprava cyklopentylesteru kyseliny 2S-/2R-(1S-cyklopentyl-hydroxy karbamoyl-me thyl)-4-me thyl-pentanoylamino/-3-f eny lpropionové kyseliny
- 108 »··«·· ·« ·β·
V nsdpise uvedená, žádaná sloučenina, byla připravena analogickým chemickým postupem; popsaným v Mezinárodní patentové přihlášce; 97/ 19.053; včetně iniciálního kuplování mezi
1-benzylesterem 2S-cyklopentyl-3R-isobutyl-butandiové kyseliny;, a cyklopentylesterem kjfafěhyialaninu.
1H-m®;delta; ( methanol-d^)::
8,51( ih; d.; j = 8,10 hz ); 7,31 - 7,.16; ( 5h; m. ); 5,13 5,04;, ( ih; m. ); 4,73 - 4,62; ( 3h; m. ); 3,01; ( ih; d.d.;
J = 13,90; 6,40 Hz ); 2,92; ( 1Η; d.d.; j = 13,90; 8,80 Hz ); 2,78; ( ih; d.t.; j = 10,70; 3,80 hz ); 2,24 - 2,02; ( 3h; m.);
1,90 - 1,21; ( 20H; m.. ); 1,.12 - 0,96; ( 1H; m. ); a 0,93;o;si; ( ih; m. ).
13C-NMR;,delta; ( methenol-dg)::
176,5a;, 173„20; 172,90; 144,.00; 138r5o; 130„60; 129r9o; 128,40; 113„80; 79,80; 55,60; 51,-50; 42„6o; 41,30; 39,.20; 33,90;
33,80; 32,30; 30,20; 26,,50; 26,10; 25,00; 22,80; 8 22,10.
Příklad 38)
Příprava cyklopentylesteru kyseliny 2S-/2R-hydroxy-hydroxykarbamoy1-methyl-)-pent-4-ynoylamino/-3-fenylpropionové
Příslušný strukturní vzorec publikován na další straně.
- 109 ·*·· ·' ···
Stupeň β)
Příprava diisopropylesteru kyseliny 2S-hydroxy-3R-prop-2-ynylbutandiové
Ku čerstvě připravenému lithium-diisopropylamidu; získaného smícháním 6,90 mi; ( 52,0 mmolů); Ν,Ν-diisopropy laminuj a 21,0 mlj ( 52,50 mmolů); 2,5^ roztoku n-butyllithiaj v 50,0 ml; vysušeného tetrahydrofuranu;. byl přidán při stále udržované teplotě na minus 5θ<2; roztok, připravený rozpuštěním 5,50 gj ( 25,20 mmolů); diisopropylesteru kyseliny 2-hydroxybutandiové; ve 20,0 ml; tetrahydrofuranu»
Vzniklá reakční směs byla poté míchána při teplotě minus 5θ0.;, po dobu 75,0 minut;, a poté; po ochlazení na teplotu minus 70,0°c;, byl ku směsi přidán pomalu, za stálého chlazení na teplotu minus 70,0°G.;, roztok propargylbromidu; (80%ní roztok v toluenu^ 3,10 mlJ 27,70 mmolů)»
Po skončení předcházející, výše popsané operace, byla chla dici lázeň odstavena; a reakční směs byla míchána přes noc;, a poté byla smíchána s 50,0 mlj nasyceného vodného roztoku chloridu amonného. Po oddělení byla vodná fáze extrahována s ethylacetátem; a organické vrstvy byly poté, co byly spojeny, promyty postupně s 1M roztokem kyseliny chlorovodíkové; a se solankou; a následně byly vysušeny a bezvodým sířeném hořečnatým.
- 110 « a 9··
Po zfiltrování; a zahuštění za vakua, byla výsledná,hnědě zbarvené látk$, olejovité konzistence; přečištěna sloupcovou chromatografií na silikageiu; za použití směsi 25%ního ethylacetátu v hexanu;, jako elučního činidla.
Bylo získáno 1,40 gj, žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě oranžově zbarvené látky; olejovité konzistence;, jako směs diastereoizomerůj ( dle spekter NMR); 9 : 1J a ve výtěžku 22,0%..
delta; ( GLCl^); (hlavní dÍ8stereoizomer):
5,12; ( ih;, m* ); 5,04;, ( ih; m. ); 4,45; ( ih; dud.; J = 5,so;
2,60 Hz ); 3,17;, ( ih; d.; J = 5,80 Hz ); 3,08; ( ih; m. );. 2,67;, ( ih; m. ); 2,05; ( ih; t.; j = 2,90 hz ); 1,29; ( óh; d.; j = 6,,10 Hz ); a 1,19; ( 6h;, d.;, j = 6,20 hz ).
Stupeň b)
Příprava kyseliny 3Sl-hydroxy-3R-prop-2-ynyl-butandiové
Roztok, připravený rozpuštěním 2,47 gj ( 9,50 mmolů);, diisopropylesteru kyseliny 2S-hydroxy-3R-prop-2-ynyl-butandienové*, získaného v rámci předcházejícího,, výše popsaného Stupně a); Příklad 38); ve 32,,0 mlJ ( 3,0 mmolů); 1M roztoku hydroxidu sodnéhoj byl zahříván za refluxu pod zpětným chladičem po dobu 1,0 hodiny; a poté byl ochlazen na teplotu místnosti»
Po skončeni výše popsané, předcházející operace, byl zmíněný roztok okyselen pomocí líii roztoku kyseliny chlorovodíkové; na pH 2,O; a následně byl extrahován a ethylacetátem. Spojené organické extrakty byly vysušeny se síranem hořečnatým; zfiltrovány; a za vakua byly zahuštěny»
Bylo získáno 0,94 gj žádané; v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě hnědě zbarvené látky, olejovité konzistence; a ve výtěžku 64%.
- 111 • ·
H-NMB}, delta}, ( methanol-d^):
4,37; ( íh; a.; j = 3,40 hz ); 3,01; ( íh* m. ); 2,51; ( sh; m. ); 2,.21; ( íh; t.}, j = 2,50 hz ).
Stupeň c)
Příprava 2R-(2,2-dimethyl-5-oxo-/1,3/-dioxolan-4S-yl)-pent-4 ynové kyseliny
Ku roztoku,, připravenému rozpuštěním 0,94 g} (6,18 mmolu)} kyseliny 2S-hydroxy-3R-prop-2-ynyl-butandiové} získané v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně b)} Příklad 38)} v 5,0 ml} ethylacetátu} bylo přidáno 10,0 ml} dimethoxypropanu}. a 10,0 mg} kyseliny p-toluensulfonové} a vzniklá reakční směs byla zahřívána za refluxu pod zpětným chladičem po dobu 2,50 hodiny.
Poté byla rozpouštědla ze směsi za vakua odstraněn©} a byl získán 1,0 g} žádané, v nadpise uvedené sloučeniny,, ve formě temně hnědě zbarvené látky, gumovité konzistence} ve výtěžku 84,0%..
delta}, (CD£í13):
4,80} ( íh; d.; j = 2,40 hz ); 3,22;, ( íh; m. );, 2,86} ( íh; d.d.d,} J = 17,,20} 5,40} 2,60 Hz )} 2,61} ( ÍH} d.d.d.} J = 13,00} 10,30} 2,60 Hz )} 2,10} ( 1H} t.} J = 2,80 Hz )} 1,58} ( 3H}. s. )} a 1,57} ( 3H} s. ).
Stupeň d.) • · • ·
- 112
Příprava cyklopentylesteru kyseliny 2S-/2R-(1S-hydroxy-hydroxykarbemoy1-methyl)-pent-4-ynoylamino/-3-fenyIpropionové
V nadpise uvedená, žádané sloučenina, byl8 připravena analogickým postupem; popsaným výše v rámci Příkladu 8).
Pentafluorfenylester kyseliny 2R-(2,2-dimethyl-5-oxo/1,3/-dioxolan-4S-yl)-pent-ynoové; byl připraven reakcí kyseliny 2R-(2,2-dimethyl-5-oxo-/1,3/-dioxolan-4S-yl)-pent-4ynoovéj získané v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně c); Příklad 38)J a pentafluorfenolem; a N-(3-dimethylaminopropyl )-NÍethylkarbodiimidem. hydrochloridemj v dichlormethanu.
1HHNMRJ deltaj ( methanol-d^):
7,31 - 7,18J ( 5H; m. ); 5,09 - 5,05;. ( 1HJ m. )J 4,64 - 4,58;
( ih; m. ); 4,27; ( ih; a.; j = 5,40 hz ); 3,06 - 2,923 3h; m. ); 2,48; ( 2H; d.d.; J - 7,60; 2,60 Hz )J 2,32j ( 1Η; t.j J = 2,60 Hz )J a 1,84 3 1,47; ( 8HJ, š.m. ).
^C-NMR-Jdelta J (methanol-d^):
173,8o; 172,6o; 171,20; 137,80; 130,40; 129,50; 127,90; 79,70; 71,90; 55,40; 49,20; 38,80; 33,40; 33,30; 24,50; a 19,30
Příklad 39)
Příprava cyklopentylesteru kyseliny 2S'-(3S-hydroxykarbamoyl2R-isobutyl-hex-5-enoylamino)-3-pyridin-3-yl-propionové
Příslušný strukturní vzorec publikován na další straně.
- 113
V nadpise uvedená,, žádaná Sloučenina, byla připravena analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 3); a tím rozdílem, že místo isopropylesteru^L-fenylaleninu;. byl použit cyklopentylester L-3-pyridylalaninu.
’η-ΝΜΕ;, delta; (DMSO-dg):
10,42;. ( ih; š.s. ); 8,67; ( ih; š.s. ); 8,51 - 8,33j>( 3h; m.); 7,-74; ( 1H;. d.J J = 7,90 Hz ); 7,28;. ( ih; d.d.; J = 7,70;.
4,80 Hz 5,37;, ( IH· d.d.t.; J = 17,00$ 10,20*, 6,70 Hz ); 5,09;- 5,02; ( ih; m. ); 4,82; ( ih; d.d.; j = 10,20; 2,00 hz); 4,73;. ( ih; d.d.; j = 17,20; 2,00 Hz ); 4,68 - 4,56; ( ih; m.); 3,32; ( ih; d.d.; j = 14,10; 4,80 Hz ); 2,86; ( ih; d.d.; j = 14,00; 11,00 Hz ); 2,41 - 2,30; ( ih; m. ); 1,96 - 1,08; (13h; m. ); 0,92 - 0,74;, ( ih; m. ); 0,80; ( 3h; d.;, j = 6,40 Hz); a 0,76; ( 3h; d.; j = 6,50 hz ).
13c-NMR;deltaj (methanol-d4):
173,70; 171„30; 169,50; 150,50; 147,9O; 137,20; 133,40; 123,.60;
116,40; 77,60; 53,oo; 46,20;’ 45,9O; 34,60; 33,90; 32,40;
32,30 ;, 25,30; 24,60; 23,70; a 21,70. »··
• · · 9 I • · · 4 ····· ♦ » ···
- 114
Příklad 40)
Příprava cyklopentylesteru kyseliny 3-terc.-butoxy-2S-(3Shydroxykarbamoyl-2R-isobutyl-hex-5-enoylamino) -propionové
V nadpise uvedená, žádaná sloučenina, byla připravena analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 3)J s tím rozdílem, že míst® isopropylesteru L-fenylalaninuJ byl použit cyklopentylester L-terc.-butoxy šeřinu.
delta;( onci3):
6,66; ( ih; a.;. j = 8,10 h2 ); 5,73 - 5,63; ( ih; m. ); 5,27 5,22; ( ih; m.); 5,10 - 4,99; ( 2H· m. )J 4,72 - 4,67; ( 1HJ m. ); 3,8o; ( ih; d.d.; j = 8,80; 3,00 HZ ); 3,57; ( ih; d.d.; J = 8,80;: 3,00 Hz ); 2,65 - 2,57; ( 1H$i m. ); 2,53 - 2,34;,(2H; m. ); 2,22 - 2,17; ( 1H; m. ); 1,88 - 1,56; ( 11,oh; m. ); 1,19;, ( 9h; s. ); 0,91; ( 3h; d.; j = 6,50 hz ); a 0,87; <3h; d.; J = 6,50 Hz );
13C-N3SSE;‘delta; (CDCl-j):
« * • · · · • · · · • « · »
- 115 • · · · ·
173,80*, 17Ο,ΟΟ;169,8Ο; 134,60; 117,.40; 78,60; 73,30; 61,90;
52,90 ;, 46,80; 46„20; 39,70; 34,70; 32,60*, 32,40; 27,20;
25,80 ; 23,80 J, 23,70; 23,60; a 21,30.
Příklad 41 )
Příprava cyklopentylesteru kyseliny 2S-(3S-hydroxykarbamoyl· 2R-is obutyl-hex-5-enoylamino)-2-fenyle thanové
V nadpise uvedená, žádaná sloučenina, byla připravena analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 3)J a tím rozdílem, že místo isopropylesteru L-fenylalaninu; byl použit cyklopentylester L-fenylglyčinu.
1H-NMR;delta; (methanol-d^):
7,41 - 7,32; ( 5H; m. ); 5,70 - 5,49; ( 1HJ m. )*r 5,42; ( 1H;
- 116
s. ); 5,21 - 5,35; ( ih; m. ); 4,92 - 4,85;. ( 2h; m. ); 2,69 2,61; ( ih; m.. ); 2,20 - 2,13; ( 2h; m. ); 1,95 - 1,51; (11,oh;
m. )·; 1,18 - 1,00· ( ih;, nu, ); 0,95; ( 3h; d.;; j = 6,50 hz );
a 0,89; ( 3H; d.; J = 6,50 Hz )» 13C-NBHí;, delta J ( me thanol-d^):
176,30; 172,30; 171,50; 137,50; 135,90; 129,80; 129,60; 129,00; 117,40; 79,so; 58,70; 58,60; 48,30;. 47,30J 41,50; 36,00;
33,,30 ;. 26,70; 24,50; 24,40; a 21,70.
Příklad 42)
Příprava cyklapentylesteru kyseliny 2S-/5-(2-chlorfenyl)-2R( 1S^hydroxy-hydroxykarbamoyl-methyl)-pent-4-ynoylamino/-3 fenylpropionové
Stupeň a) • ·· »· ···» ·· »·<·» ··· ···* • · »···· · · · · • · ·· · ·« ······
- 117
Příprava 5-(2-chlorfenyl)-2R-(2,2-dimethyl)-5-oxo-/1,3/-dioxolan-4S-yl)-pent-4-ynoové kyseliny
Roztoky připravený rozpuštěním 3,,0 gj ( 15,60 mmolu); kyseliny 2R-(2,2-dimethyl-5-oxo-/1,3/-dioxolan-4S-yl)-pent-4ynoovéj ( použité také v rámci Stupně d); Příkladu 38^uvedeného výše); a 1,59 mlj ( 13,00 mmolu); 1-chlor-2-jodbenzenuj ve směsi,, získané smícháním 5,20 ml; diisopropylaminuj se 20,0 mlj, dichlormethanu; který byl předložen do tlakové trubice; o obsahu 35,0 ml.
Ku reakční směsi umístěné ve zmíněné trubici, bylo přidáno 379,0 mg; ( 4,60 mol%)J dichlorbis( trifenylfosfín)-palladia (II); a 89,0 mg; ( 4,0 mol%)J jodidu mědnéhoj a zmíněná trubice byla zahřívána při teplotě místnosti po dobu 4,0 hodin.Poté byla reakční směs vytřepána mezi dichlormethan; a 1Mrroztok kyseliny chlorovodíkové; a výsledný produkt byl extrahován s nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného.
Alkalicky reagující extrakty byly spojeny; okyseleny s 1M roztokem kyseliny chlorovodíkové, na hodnotu pH 2,OJ a poté extrahovány s dichlormethanem.Spojené organické extrakty byly vysušeny se síranem hořečnatým; zfiltrovány; a rozpouštědla byla za vakua odstraněna.
Bylo získáno 3,20 g; žádané, v nadpise uvedené sloučeniny,. ve formě oranžově zbarvené, pevné slou£ítiny; ve výtěžku 81,0%.
1 H-NMR; delta;(GDC13):
7,46 - 7,37; ( 2H; m. ); 7,28 - 7,17*, ( 2HJ m. )J 5,00J. ( 1HJ d.J J = 2,80 Hz ); 3,39 - 3,32j ( 1HJ m. )J 3,36; ( 1H; d.d.; j = 17,30; 5,20 Hz ); 2,92; ( ih; d.d.; j = 17,so; 10,70 Hz); i,6o; ( 3h; a. ); a 1,58; ( 3h; s. ).
Stupeň b)
- 118 ··:
Příprava cyklopentylesteru kyseliny 2S-/5-(2-chlorfenyl)-2R( 1S-hydroxy-hydroxykarbamoyl-methyl)-pent-4-ynoylamino/-3fenylpropionové
V nadpise uvedená, žádaná sloučenina, byla připravena analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 8)J s tím rozdílem, že místo pentafluorfenylesteru kyseliny 2R-(2,
2-dime thy 1-5-oxo-(1,3-dioxolan-4S».yl) -4-me thy 1-pentanové J byl použit pentafluorfenylester kyseliny 5-(2-chlorfenyl)-2R-(2,
2-dime thy 1) -5- oxo-/1,3/-dioxolan-4S-y1) -pent-4-ynoové ·
Pentafluorfenylester byl připraven reakcí kyseliny 5-(2chlorfeny1)-2R- (2,2-dime thyl- )-5-oxo-/1,3/-dioxolan-4S-yl )pent-4-ynoovéJ s pentafluorfenolem; a N-(3-dimethylaminopropyl)-N-ethylkarbodiimidem. hydrochloridemj. v dichlormethanu» delta; ( methanol-d^):
8,30;, ( ih; d.; j = 6,so hz ); 7,48 - 7,23; ( 9h; š.m. ); 5,00; ( ih; m. ); 4,67 - 4,65; ( ih; m. ); 4,35; ( ih; d.; j = 4,60 Hz ); 3,10 - 2,97;, ( 3h; m. ); 2,7ε; ( 2H; a.; j = 7,10 hz );. a 1,69-1,50; ( 9Η; š.m. ).
1^C-NMRJdelta; (φβthenol-d4):
173,8o; 172,50; 171,30; 137,80; 136,80; 134,70; 130,50; 130,30; 13O,2O;, 129,.50; 127,90; 127,70; 92,,90;. 80,30;. 79,60; 72,20;
55,50 39,-00.;: 33,50; 33,30; 24,60J 24,50; a 20,20.
Příklad 43)
Příprava cyklopentylesteru kyseliny 2S-(3S-hydroxykarbamoyl 2R-is obuty 1-6-f eny l-hex-5-enoy lamino )-3-f eny lpropiohové • · • · · · • ·
Stupene)
Příprava 2S-/1R-(1 S-cyklopentyloxyksrbonyl-2-fenyl-e thylakarbamoyl)-3-methyl-butyl/-5-fenyl-pent-4-enoové kyseliny
Roztok, připravený rozpuštěním 400,0 mg; (0,93 mrnolu); kyseliny 2S-/1H-(1S-cyklopentyloxykarbonyl-2-fenyl-ethylkarbamoyl)-3-niethyl-butyl/-pent-4-enoové; ( připravené už pro použití v rámci Příkladu 20) ); 10,50 mg; ( 0,05 mrnolu); acetátu palladnatéhoj 28,0 mgj ( 0,10 mrnolu); tri-ortho-tolylfosfinu;
208, 0 /ulj jodbenzenuj(1,86 mrnolu); a 250,0 /UlJ ( 1,86 mrnolu); triethylaminu; v acetonitriluj byl zahříván při teplotě 75,O°c; po dobu 1,0 hodiny.
>0 ochlazeni byla reakční směs vytřepána mezi ethylacetát; a 1M roztok kyseliny chlorovodíkové. Po oddělení organické a vodné fázej byla organická vrstva promyta s vodou; a se solankou; a po vysušení s bezvodým síranem hořečnatým byla zfiltrována; a odpařena.
Přečištěním výsledného zbytku chromatografií na silikagelu, bylo získáno 99,0 mgj (0,20 mrnolu); žádané; v nadpise uve- 120 děné sloučeniny, ve formě bíle zbarvené; práškoví té látky,’ ve výtěžku 21,0%» delta } (GDCl^) i
7,36 - 7,18} ( 8H} m. )} 7,13 - 7,07}, ( 2H}. m. )} 6,37}. ( 1HJ
d.J J = 15,70 Hz )} 6,17} ( 1HJ d.J J = 8,10 Hz )} 6,08 - 5,96}.
( 1H} m. )} 5,23 - 5,17} ( 1Η} m. )} 4,91 - 4,80}: (1HJ m.)}. 3,18}, ( 1H} d.d.}. J = 14,00} 5,90 Hz )}, 3,01} ( 1H}, d.d.}, J =
14,00} 7,00 Hž )} 2,63 - 2,50}. ( 2H}: m. )}. 2,45 - 2,37} ( 1H}
m. )} 2,23 - 2,077 ( 1H} m. )} 1,92 - 1,-447 < 1OHÍ 1,27 1,24}, ( IH}, m. )} 0,86}. ( 3H}, d.} J = 6,50 Hz )}, 0,85} ( 3H} d.} J = 6,40 Hz ).
Stupeň b)
Příprava cyklopentylesteru kyseliny 2S-(3S-hydroxykarbamoyl2R-isobutyl-6-fenyl-hex-5-enoylamino)-3-f eny lpropionové
V nadpise uvedená, žádané sloučenins, byla připravena z kyseliny 2S-/1R-(1S-cyklopentyloxykarbonyl-2-fenyl-ethylk8rbsmoyl)-3-methyl-butyl/-5-fenyl-pent-4-enoové} získané v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně a)} Příklad 43)} za použití výše popsaných chemických postupů;na př. v rámci Stupně o.·)} Příkladu 3)} 1H-NMB}delta} (methanol-d^):
8,63 - 8,49} ( IH} m. )} 7,24 - 6,96} ( 10H} m.)} 6,17 - 6,02} ( 1H} m. )} 5,90 - 5,69} ( 1H} m.. )} 5,13 - 5,04} ( 1H} m.)}
4,75 - 4,68} ( 1H}. m. )} 3,13} ( 1H} d.d.} J = 13,90} 5,40 Hz)}. 2„81; ( ih; d.d.; j = 13,90;. 10,50 Hz ); 2,53 - 2,297 ( 2h; m.); h,01 - 1,347 ( l2H}.m. )}, 1,02 - 0,90}, ( 1H} m.)} 0,83}. ( 3H} d.} J = 6,40 Hz )} 0,75} ( 3H} d.J J = 6,60 Hz )»
- 121
Biologický příklad
Sloučeniny z příkladů 1 až 5 byly podrobeny zkouškám ke stanovení jejich schopnosti vyvolat inhibici proliferace buněk, na nichž byly zkoušeny.
Dvě lidské buněčné linie, a to buňky histiocytárního lymfomu U937 a buňky melanomu RPMI-7951 byly naočkovány do vyhloubení ploten pro pěstování tkáňových kultur s rozměrem 2 mm v příslušném živném prostředí, doplněném 10 % fetálního telecího séra při hustotě 250 buněk/mm2. Po 6 hodinách byly přidány zkoumané látky v tomtéž živném prostředí k buňkám do konečné koncentrace 6 ^uM. Kontrolní vyhloubení obsahovalo buňky, doplněné tímtéž živným prostředím s obsahem ekvivalentního množství nosného prostředí pro účinnou látku, v tomto případě šlo o DMSO v konečné koncentraci 0,08 %. Po hodinách pěstování byl k buňkám na 3 hodiny přidán methyl 3
H-thymidin v množství 2/UCi/ml, pak byl buněčný materiál oddělen pomocí filtračního materiálu a byla stanovena radioaktivita, spojená s DNA. Výsledky jsou vyjádřeny v procentech příjmu radioaktivního thymidinu u kontrolních vzorků, (n = 6 ± 1 stdv).
Výsledky jsou uvedeny v následující tabulce:
aktivita
příklad U937 RPMI
1 7 40
2 7 37
3 2.5 27
4 93 nebylo zkoušeno
5 19 82
- 122 • · ·
Dále byly provedeny zkoušky s buněčnou linií U937 za týchž podmínek jako svrchu. Výsledky jsou shrnuty v následující tabulce:
příklad U937
6 18
7 0
8 1
9 8
10 1
11 0
12 10
13 4
14 33
15 19
16 2
17 0
18 54
19 nebylo zkoušeno
20 0
21 1
22 51
23 36
24 50
25 34
26 0
27 0
• · · ·
- 123 -
28 0
29 49
30 6
31 7
32 0
33 nebylo zkoušeno
34 3
35 14
36 51
37 0
38 37
39 26
40 0
41 0
42 0
43 nebylo zkoušeno
Pro srovnání je možno uvést, že při svrchu uvedené zkoušce s buněčnou linií U937 měla známá cytotoxická látka
5-fluorouracil 5-FU rovněž při koncentraci 6/UM pouze 50 % účinnosti pro samotné nosné prostředí.

Claims (59)

1. Způsob inhibice proliferace nádorových buněk u savců, vyznačující se tím, že se savcům podává účinné množství derivátu kyseliny hydroxamové obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné soli, hydrátu nebo solvátu
O) kde
R znamená atom vodíku nebo alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku,
R1 znamená atom vodíku alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, alkenyl o 2 až 6 atomech uhlíku, fenyl nebo substituovaný fenyl, fenylalkyl s alkylovou částí o 1 až 6 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný, fenylalkenyl o 2 až 6 atomech uhlíku v alkenylové části, popřípadě substituovaný, heterocyklický zbytek, popřípadě substituovaný, alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, substituovaný heterocyklickým zbytkem, popřípadě dále substituovaný, skupinu BSO^A-, v níž n = 0, 1 nebo 2 a B znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, fenyl,
9 · • · · 9
9 9
- 125 popřípadě substituovaný, heterocyklický zbytek, popřípadě substituovaný, acyl o 1 až 6 atomech uhlíku, fenacyl, popřípadě substituovaný a A znamená alky lenovou skupinu o 1 až 5 atomech uhlíku, hydr oxy skup inu nebo alkoxyskupinu o 1 až 6 atomech uhlíku, aminoskupinu, chráněnou aminoskupinu, acylaminoskupinu, alkylaminoskupinu nebo di alky lamino skup inu, vždy o 1 až 6 atomech uhlíku v každé alkylové části, merkaptoskupinu nebo alkylthioskupinu o 1 až 6 atomech uhlíku, aminoalkyl, alkylaminoaikyl, dialkylaminoaikyl, hydroxyalkyl, merkaptoalkyl nebo karboxyalkyl vždy o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylových částech, přičemž amino-, hydroxy-, merkapto- nebo karboxyskupina jsou popřípadě chráněny nebo je karboxyskupina amidována, nižší alkyl, substituovaný karbamoylovou skupinou, nižší monoalkylkarbamoyl, nižší dialkylkarbamoyl, nižší dialkylaminoskupinu nebo nižší karboxyalkanoylaminoskupinu nebo cykloalkyl, cykloalkenyl nebo nearomatický heterocyklický kruh, obsahující až 3 heteroatomy, přičemž každý z těchto kruhů i) je popřípadě substituován jedním nebo větším počtem substituentů ze skupiny alkyl o 1 až 5 atomech uhlíku, alkenyl o 2 až 6 atomech uhlíku, atom halogenu, kyanoskupina, -CO^R, -CONH2,
-CONHR, -CON(R)2, -OH, -OR, OXOSkupina, -SH, -SR, -NHCOR a -NHC02R, kde R znamená alkyl o 1 až 5 atomech uhlíku nebo benzyl a/nebo ii) je popřípadě kondenzován s cykloalkylovým nebo heterocyklickým kruhem,
4 ·
- 126
R2 znamená alkyl o 1 až 12 atomech uhlíku, alkenyl o 2 až 12 atomech uhlíku, alkinyl o 2 až 12 atomech uhlíku, fenylalkyl o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části, heteroarylalkyl o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části, fenylalkenyl o 2 až 6 atomech uhlíku v alkenylové části,
heteroarylalkenyl části, o 2 až 6 atomech uhlíku v alkenylové fenylalkinyl o 2 i až 6 atomech uhlíku v alkinylové části, heteroarylalkinyl části, o 2 až 6 atomech uhlíku v alkinylové cykloalkylalkyl o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části, cykloalkylalkenyl části, o 2 až 6 atomech uhlíku v alkenylové cykloalkylalkinyl části, o 2 až 6 atomech uhlíku v alkinylové cykloalkenylalkyl o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové
části, cykloalkenylalkenyl o 2 až 6 atomech uhlíku v alkenylové části, cykloalkenylalkinyl o 2 až 6 atomech uhlíku v alkinylové části, fenylalkyl-O-alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku v každé alkylové části nebo heteroarylalkyl-O-alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku v každé alkylové části, přičemž kterákoliv těchto skupin je popřípadě substituována substituentem ze skupiny
- 127 alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, alkoxyskupina o 1 až 6 atomech uhlíku, atom halogenu, kyanoskupina, fenyl nebo fenyl, substituovaný některým ze substituentů alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, alkoxyskupina o 1 až 6 atomech uhlíku, atom halogenu nebo kyanoskupina,
R3 znamená charakteristickou skupinu přírodní nebo nepřírodní alfa-aminokyseliny, v níž je jakákoliv funkční skupina popřípadě chráněna, znamená esterovou nebo thioesterovou skupinu.
2. Způsob podle nároku 1,vyznačující se tím, že se podává sloučenina, v níž stereochemická konfigurace uhlíkového atomu, nesoucího skupiny R^ a R^ je S.
3. Způsob podle nároku 1 nebo 2, vyznačuj í cí se tím, že se podávají látky, v nichž R^ znamená atom vodíku, methyl, ethyl, n-propyl, n-butyl, isobutyl, hydroxyskupinu, methoxyskupinu, allyl, fenylpropyl, fenylprop-2-enyl, thienylsulfanylmethyl, thienylsulfinylmethyl nebo thienylsulfonylmethyl nebo alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, například methyl, ethyl, n-propyl nebo n-butyl, substituovaný ftalimidoskupinou,
1,2-dimethyl-3,5-dioxo-l,2,4-triazolidin-4-yl, 3-methyl-2,5-dioxo-l-imidazolidinyl, 3,4,4-trimethyl-2,5-dioxo-1-imidazolidinyl, 2-methy1-3,5-dioxo-l,2,4-oxadiazol-4-yl, 3-methyl-2,4,5-trioxo-l-imidazolidinyl, 2,5-di- 128 oxo-3-fenyl-l-imidazolidinyl, 2-oxo-l-pyrrolidinyl,
2,5-dioxo-l-pyrrolidinyl, 2,6-dioxopiperidinyl, 5,5-dimethyl-2,4-dioxo-3-oxazolidinyl, hexahydro-1,3-dioxopyrazolo/1,2,a//l,2,4/-trlazol-2-yl nebo naftalimidoskupinu, to znamená 1,3-dihydro-l,3-dioxo-2H-benz/f/isoindol-2-yl, 1,3-dihydro-l-oxo-2H-benz/f/isoindol-2-yl, 1,3-dihydro-l,3-dioxo-2H-pyrrolo/3,4-b/chinolin-2-yl nebo 2,3-dihydro-l,3-dioxo-lH-benz/d,e/isochinolin-2-yl nebo cyklohexyl, cyklooktyl. cykloheptyl, cyklopentyl, cyklobutyl, cyklopropyl, tetrahydropyranyl nebo morfolinyl.
4. Způsob podle nároku 1 nebo 2, vyznačuj í cí se tím, že se podává sloučenina, v níž R^ znamená pro n-propyl, allyl, methoxyskupinu nebo thienylsulfamylmethyl.
5. Způsob podle nároku 1 nebo 2,vyznačuj í c í se tí m , že se podává sloučenina, v níž R2 znamená alkyl o 1 až 12 atomech uhlíku, alkenyl nebo alkinyl vždy o 3 až .6 atomech uhlíku, fenylalkyl o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části, fenylalkenyl nebo fenylalkinyl vždy o 3 až 6 atomech uhlíku v alkenylové nebo alkinylové části, popřípadě substituované na fenylovém kruhu, heteroarylalkyl o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části, heteroarylalkenyl nebo heteroarylakinyl vždy o 3 až 6 atomech uhlíku v alkenylové nebo alkinylové části, popřípadě substituované na heteroarylovém kruhu,
4-fenylfenylalkyl o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části, 4-fenylfenylalkenyl nebo 4-fenylfenylalkinyl vždy o 3 až 6 atomech uhlíku v alkenylové nebo alkinylové části, 4-heteroarylfenylalkyl o 1 až 6 atomech uhlíku *· ··· ·
- 129 v alkylové části, 4-heteroarylfenylalkenyl nebo 4-heterofenylalkinyl vždy o 3 až 6 atomech uhlíku v alkenylové nebo alkinylové části, popřípadě substituované na terminálním fenylovém nebo heteroarylovém kruhu, fenoxyalkyl nebo heteroaryloxyalkyl vždy o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části, popřípadě substituovaný na fenylovém nebo heteroarylovém kruhu.
6. Způsob podle některého z nároků 1 nebo 2, vyznačující se tím, že se podává účinná látka obecného vzorce I, ve kterém skupina R2 znamená methyl ethyl, n- a Isopropyl, η-, iso- a terč.butyl, n-pentyl, n-hexyl, n-heptyl, n-nonyl, n-decyl, prop-2-in-l-yl, 3-fenylprop-2-in-l-yl, 3-(2-chlorfenyl)prop-2-in-l-yl, fenylpropyl, 4-chlorfenylpropyl, 4-methylfenylpropyl, 4-methoxyfenylpropyl, fenoxybutyl, 3-(4-piridylfenyl)propyl, 3-(4-(4-pyridyl)fenyl)prop-2-in-l-yl, 3-(4-fenylfenyl)propyl,
3- (4-fenylfenyl)prop-2-in-l-yl a 3-/(4-chlorfenyl)fenyl/propyl.
7. Způsob podle některého z nároků 1 nebo 2, vyznačující se tím, že se podává látka, v níž R2 znamená isobutyl, n-hexyl nebo 3-(2-chlorfenyl)prop-2-in-l-yl.
8. Způsob podle nároku 1 nebo 2, vyznačuj í cí se tím, že se podává látka, v níž R^ znamená alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, fenyl, 2-, 3- nebo 4-hydroxyfenyl, 2-, 3- nebo 4-methoxyfenyl, 2-, 3- nebo
4- pyridyImethyl, benzyl, 2-, 3- nebo 4-hydroxybenzyl,
2_, 3- nebo 4-benzyloxybenzyl, 2-, 3- nebo 4-alkoxybenzyl o 1 až 6 atomech uhlíku v alkoxylové části nebo benzyloxyalkyl o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části,
130
9. Způsob podle nároku 1 nebo 2, vyznačuj í c í se tím, že se podává látka, v níž R znamená
O charakteristickou skupinu přírodní alfa-aminokyseliny s popřípadě chráněnými funkčními skupinami, popřípadě acylo •vanou aminoskupinou a popřípadě amidovanou jakoukoliv přítomnou karboxylovou skupinou*
10. Způsob podle nároku 1 nebo 2, vyznačující se tím, že se podává látka, v níž Rg znamená skupinu -/Alk/^Rg, v níž Alk znamená alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku nebo alkenyl o 2 až 6 atomech uhlíku, popřípadě přerušený nejméně jednou skupinou-Ο-, -Snebo -N(Ry)-, kde.R? znamená atom vodíku nebo alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, n = 0 nebo 1 a R_ znamená 6 případně substituovaný cykloalkyl nebo cykloalkenyl,
11. Způsob podle nároku 1 nebo 2, vyznačuj í cí se tím, že se podává látka, v níž Rg znamená benzyl, substituovaný na fenylovém kruhu skupinou obecného vzorce OCHgCORg, kde Rg znamená hydroxyskupinu, aminoskupinu, alkoxyskupinu o 1 až 6 atomech uhlíku, fenylalkoxyskupinu o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části, alkylaminoskupinu, dialkylaminoskupinu, fenylalkylaminoskupinu vždy o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylových částech, zbytek aminokyseliny nebo halogenid kyseliny, její ester nebo amidový derivát, přičemž uvedený zbytek je vázán amidovou vazbou a aminoskupina se volí ze skupiny glycin, alfa- nebo beta-alanin, valin, leucin, isoleucin, fenylalanin, tyrosin, tryptofan, serin, threonin, cystein, methionin, asparagin, glutamin, lysin, histidin, arginin, kyselina glutamová nebo asparagová, ·· • · · * · · ··· ·« · • · ·· ··
131 • 9 • «·4· ·· ···· • ί • ··· ··
12. Způsob podle nároku 1 nebo 2, vyznačuj í cí se tím. že se podává látka, v níž R^ znamená alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, substituovaný heterocyk— lickou skupinou a dále na heterocyklickém kruhu popřípadě mono- nebo disubstituovaný substituenty ze skupiny atom halogenu, nitroskupina, karboxyskupina, alkoxyskupina o 1 až 6 atomech uhlíku, kyanoskupina, alkanoyl o 1 až 6 atomech uhlíku, trifluormethylalkyl o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části, hydroxyskupina, formyl, aminoskupina, alkylaminoskupina, dialkylaminoskupina vždy o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové čásit, merkaptoskupina, alkylthioskupina, hydroxyalkyl, merkaptoalkyl, alkylfenylmethyl vždy o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části.
13. Způsob podle nároku 1 nebo 2, vyznačuj i cí se tím, že se podává látka, v níž R^ znamená skupinu -CR^^R^.» kde
R R a R nezávisle znamenají atom vodíku, alkyl o a * b c v
1 až 6 atomech uhlíku, alkenyl nebo alkinyl vždy o 2 až 6 atomech uhlíku, fenylalkyl o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části nebo cykloalkyl o 3 až 8 atomech uhlíku, nebo
R znamená atom vodíku a R a R. nezávisle znamenají c 3. U fenyl nebo heteroaryl, například pyridyl, nebo
R znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku,
Q alkenyl nebo alkinyl vždy o 2 až 6 atomech uhlíku, fenylalkyl o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části nebo cykloalkyl o 3 až 8 atomech uhlíku a R& a Rfe tvoří společně s atomem uhlíku, na nějž jsou vázány, cykloalkyl o 3 až 8 atomech uhlíku nebo heterocyklický kruh o 5 až 6 členech, nebo • 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 · 4 • » · · 4·· 4 44 4
4 4 4 4444 4 44 4
4 4 44 4 44 444444 • 4 4 4 4 4 4
4444444 44 444 44 44
- 132 R , R^ a Rc tvoří s atomem uhlíku, na nějž jsou vázány, tricyklický kruh, například adamantyl, nebo
R& a Rb nezávisle znamenají alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, alkenyl nebo alkinyl vždy o 2 až 6 atomech uhlíku, fenylalkyl o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části nebo dále definovanou skupinu pro Rc s výjimkou atomu vodíku, nebo tvoří R& a Rfe spolu s atomem uhlíku, na nějž jsou vázány, cykloalkylový nebo heterocyklický kruh a R znamená atom vodíku, -OH, -SH, atom halogenu, c
-CN, -CO2H, perfluoralkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, -CH2OH, -CO^-alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části, -O-alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, -O-alkenyl o 2 až 6 atomech uhlíku, -S-alkyl, -SO-alkyl, -SO2~alkyl vždy o 1 až 6 atomech uhlíku, -S-alkenyl, -SO-alkenyl, -SO2~alkenyl vždy o 2 až 6 atomech uhlíku nebo skupinu -Q-W, v níž Q znamená chemickou vazbu, -0-, -S-, -S0nebo -S02- a W znamená fenyl, fenylalkyl, cykioalkyl, cykloalkylalkyl vždy o 3 až 8 atoemch. uhlíku v cykloalkylové skupině, cykloalkenyl o 4 až 8 atomech uhlíku, cykloalkenylalkyl o 4 až 8 atomech uhlíku v cykloalkenylové části, heteroaryl nebo heteroarylalkyl, přičemž skupina W je popřípadě substituována nejméně jedním substituentem, který se nezávisle volí ze skupiny hydroxyskupina, atom halogenu, -CN, -CO2H, -CC^-alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části, -CONH2, -CONH-alkyl, -CONH(alkyl) vždy o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části, -CHO, -CH2OH, perfluoralkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, -O-alkyl, -S-alkyl, -SO-alkyl, -SO2~alkyl vždy o 1 až 6 atomech uhlíku, -N02, -NH2, -NH-alkyl, -N(alkyl)2> -NHCO-alkyl vždy o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části, alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, alkenyl nebo alkinyl vždy o 2 až 6 atomech uhlíku, cykioalkyl o 3 až 8 atomech uhlíku, cykloalkenyl o 4 až 8 atomech uhlíku, fenyl nebo benzyl.
• · • · • · · · • · • · · · ··· ····
4 · ····· · · · ·
4 · · · · · · ······ • · · · · · · ··· ···· ·· ··· ·· ·
- 133
14. Způsob podle nároku 1 nebo 2, vyznačuj í cí se tím, že se podává látka, v níž Rg znamená fenyl, benzyl, terč.butoxymethyl nebo isobutyl.
15. Způsob podle některého z nároků 1 nebo 2, vyznačující se tím, že se podává sloučenina obecného vzorce I, v níž R4 znamená skupinu vzorce -(C=O)ORg, -(C=O)SRg, -(C=S)SRg a -(C=S)ORg, kde Rg znamená alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, alkenyl o 2 až 6 atomech uhlíku, cykloalkyl, cykloalkylalkyl o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části, fenyl, heterocyklický zbytek, fenylalkyl, heteroalkyl, alkoxyalkyl, alkoxyalkoxyalkyl vždy o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové nebo alkoxylové části, přičemž každá z těchto skupin je popřípadě substituována na uhlíkovém atomu v kruhu nebo mimo kruh nebo na heteroatomů v kruhu, v případě, že se ve skupině nachází.
16. Způsob podle nároku 1 nebo 2, vyznačující se tím, že se podává látka, v níž Rg znamená methyl, ethyl, n- a isopropyl, η-, sek- a terč.butyl, 1-ethylprop-l-yl, 1-methylprop-l-yl, 1-methylbut-l-yl, cyklopentyl, cyklohexyl, allyl, fenyl, benzyl, 2-, 3- a 4-pyridylmethyl, N-methylpiperidin-4-yl, 1-methylcyklopent-l-yl, adamantyl, tetrahydrofuran-3-yl a methoxyethyl.
17. Způsob podle nároku 1 nebo 2, vyznačuj í cí se t í m , že znamená skupinu vzorce (C=O)ORg, kde Rg znamená benzyl, cyklopentyl, isopropyl nebo ter.butyl.
18. Způsob podle nároku 1 nebo 2, vyznačující se tím, že se podává látka, v níž R znamená atom vodíku nebo methyl.
4 4 444 444
- 134
19. Způsob podle nároku 1 nebo 2, vyznačuj í cí se tím, že se podává látka, v níž znamená n-propyl, allyl, methoxyskupinu nebo thienylsulfonylmethyl,
Rg znamená isobutyl, n-hexyl nebo 3-(2-chlorfenyl)prop-2-in-1-yl, R znamená fenyl, benzyl, terč.butoxymethyl nebo isoO butyl, R4 znamená skupinu -(C=O)ORg, kde Rg znamená benzyl, cyklopentyl, isopropyl nebo terč.butyl a R znamená atom vodíku nebo methyl.
20. Způsob podle nároku 1 nebo 2, vyznačuj í cí se tím, že léčeným stavem je proliferace buněk lymfomu, leukemie, myelomu, adenokarcinomu, karcinomu, mesotheliomu, teratokarcinomu, choriokarcinomu, karcinomu z malých nebo velkých buněk, melanomu, retinoblastomu, fibrosarkomu, leiomyosarkomu, glioblastomu nebo endotheliomu.
21. Deriváty kyseliny hydroxamové obecného vzorce I kde
R znamená atom vodíku nebo alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku,
R^ znamená atom vodíku alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, alkenyl o 2 až 6 atomech uhlíku, fenyl nebo substituovaný fenyl, fenylalkyl s alkylovou částí o 1 až 6 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný, • · ··« ···· ·» ··· ·· ··
- 135 fenylalkenyl ο 2 až 6 atomech uhlíku v alkenylové části, popřípadě substituovaný, heterocyklický zbytek, popřípadě substituovaný, alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, substituovaný heterocyklickým zbytkem, popřípadě dále substituovaný, skupinu BSO^A-, v níž n = 0, 1 nebo 2 a B znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, fenyl, popřípadě substituovaný, heterocyklický zbytek, popřípadě substituovaný, acyl o 1 až 6 atomech uhlíku, fenacyl, popřípadě substituovaný a A znamená alkylenovou skupinu o 1 až 6 atomech uhlíku, hydroxyskupinu nebo alkoxyskupinu o 1 až 6 atomech uhlíku, aminoskupinu, chráněnou aminoskupinu, acylaminoskupinu, alkylaminoskupinu nebo di alkylaminoskupinu, vždy o 1 až 6 atomech uhlíku v každé alkylové části, merkaptoskupinu nebo alkylthioskupinu o 1 až 6 atomech uhlíku, aminoalkyl, alkylaminoalkyl, dialkylaminoalkyl, hydroxyalkyl, merkaptoalkyl nebo karboxyalkyl vždy o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylových částech, přičemž amino-, hydroxy-, merkapto- nebo karboxyskupina jsou popřípadě chráněny nebo je karboxyskupina amidována, nižší alkyl, substituovaný karbamoylovou skupinou, nižší monoalkylkarbamoyl, nižší dialkylkarbamoyl, nižší dialkylaminoskupinu nebo nižší karboxyalkanoylaminoskupinu nebo cykloalkyl, cykloalkenyl nebo nearomatický heterocyklický kruh, obsahující až 3 heteroatomy, přičemž každý z těchto kruhů i) je popřípadě substituován jed- 136 ním nebo větším počtem substituentů ze skupiny alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, alkenyl o 2 až 6 atomech uhlíku, atom halogenu, kyanoskupina, -COgH, -C02R, ~CONH2,
-CONHR, -CON(R)2, -OH, -OR, oxoskupina, -SH, -SR, -NHCOR a -NHCOgR, kde R znamená alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku nebo benzyl a/nebo ii) je popřípadě kondenzován s cykloalkylovým nebo heterocyklickým kruhem,
R2 znamená alkyl o 1 až 12 atomech uhlíku, alkenyl o 2 až 12 atomech uhlíku, alkinyl o 2 až 12 atomech uhlíku, fenylalkyl o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části, heteroarylalkyl o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části, fenylalkenyl o 2 až 6 atomech uhlíku v alkenylové části,
heteroarylalkenyl části, o 2 až 6 atomech uhlíku v alkenylové fenylalkinyl o 2 , až 6 atomech uhlíku v alkinylové části, heteroary1alkinyl části, 0 2 až 6 atomech uhlíku v alkinylové cykloalkylalkyl o 1 až , 6 atomech uhlíku v alkylové části, cykloalkylalkenyl části, o 2 až 6 atomech uhlíku v alkenylové cykloalkylalkinyl části, o 2 až 6 atomech uhlíku v alkinylové cykloalkenylalkyl o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové
části, cykloalkenylalkenyl o 2 až 6 atomech uhlíku v alkenylové části, cykloalkenylalkinyl o 2 až 6 atomech uhlíku v alkinylové části, • · • · · fenylalkyl-O-alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku v každé alkylové části nebo heteroarylalkyl-O-alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku v každé alkylové části, přičemž kterákoliv těchto skupin je popřípadě substituována substituentem ze skupiny alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, alkoxyskupina o 1 až 6 atomech uhlíku, atom halogenu, kyanoskupina, fenyl nebo fenyl, substituovaný některým ze substituentů alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, alkoxyskupina o 1 až 6 atomech uhlíku, atom halogenu nebo kyanoskupina,
R znamená charakteristickou skupinu přírodní nebo nepřiO rodní alfa-aminokyseliny, v níž je jakákoliv funkční skupina popřípadě chráněna, znamená esterovou nebo thioesterovou skupinu, jakož i farmaceuticky přijatelné soli, hydráty nebo solváty těcjto sloučenin, za předpokladu, že
i) v případě, že R a R^ znamená atom vodíku, R^ znamená
4-chlorfenylpropyl a R3 znamená terč.butyl, má R4 význame odlišný od methylkarboxylátové esterové skupiny, ii) v případě, že R a R^ znamenají atomy vodíku, R^ znamená fenylmethyl a R^ znamená 1-methylprop-l-yl, má R^ význam odlišný od terč.butylkarboxylátové esterové skupiny.
• 9 • · • · « · • · · ···· · · ··’
- 138
22. Deriváty kyseliny hydroxamové obecného vzorce I podle nároku 21, v nichž stereochemická konfigurace na atomu uhlíku, nesoucím skupiny Rg a R4 je S.
23. Deriváty kyseliny hydroxamové obecného vzorce I podle nároku 21 nebo 22, v nichž R^ znamená atom vodíku, methyl, ethyl, n-propyl, n-butyl, isobutyl, hydroxyskupinu, methoxyskupinu, allyl, fenylpropyl, fenylprop-2-enyl, thienylsulfanylmethyl, thienylsulfinylmethyl nebo thienylsulfonylmethyl nebo alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, například methyl, ethyl, n-propyl nebo n-butyl, substituovaný ftalimidoskupinou,
1,2-dimethyl-3,5-dioxo-l,2,4-triazolidin-4-yl, 3-methyl-2,5-dioxo-l-imidazolidinyl, 3,4,4-trimethyl-2,5-dioxo-1-imidazolidinyl, 2-methyl-3,5-dioxo-l,2,4-oxadiazol-4-yl, 3-methyl-2,4,5-trioxo-l-imidazolidinyl, 2,5-dioxo-3-fenyl-l-imidazolidinyl, 2-oxo-l-pyrrolidinyl,
2,5-dioxo-l-pyrrolidinyl, 2,6-dioxopiperidinyl, 5,5-dimethyl-2,4-dioxo-3-oxazolidinyl, hexahydro-1,3-dioxopyrazolo/1,2,a//l,2,4/-triazol-2-yl nebo naftalimidoskupinu, to znamená 1,3-dihydro-l,3-dioxo-2H-benz/f/isoindol-2-yl, 1,3-dihydro-l-oxo-2H-benz/f/isoindol-2-yl, 1,3-dihydro-l,3-dioxo-2H-pyrrolo/3,4-b/chinolin-2-yl nebo 2,3-dihydro-l,3-dioxo-lH-benz/d,e/isochinolin-2-yl nebo cyklohexyl, cyklooktyl, cykloheptyl, cyklopentyl, cyklobutyl, cyklopropyl, tetrahydropyranyl nebo morfolinyl.
24. Deriváty kyseliny hydroxamové obecného vzorce I podle nároku 21 nebo 22, v nichž R^ znamená n-propyl, allyl, methoxyskupinu nebo thienylsulfanylmethyl.
25. Deriváty kyseliny hydroxamové obecného vzorce I podle nároku 21 nebo 22, v nichž Rg znamená
- 139 alkyl o 1 až 12 atomech uhlíku, alkenyl nebo alkinyl vždy o 3 až .6 atomech uhlíku, fenylalkyl o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části, fenylalkenyl nebo fenylalkinyl vždy o 3 až 6 atomech uhlíku v alkenylové nebo alkinylové části, popřípadě substituované na fenylovém kruhu, heteroarylalkyl o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části, heteroarylalkenyl nebo heteroarylakinyl vždy o 3 až 6 atomech uhlíku v alkenylové nebo alkinylové části, popřípadě substituované na heteroarylovém kruhu,
4-fenylfenylalkyl o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části, 4-fenylfenylalkenyl nebo 4-fenylfenylalkinyl vždy o 3 až 6 atomech uhlíku v alkenylové nebo alkinylové části, 4-heteroarylfenylalkyl o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části, 4-heteroarylfenylalkenyl nebo 4-heterofenylalkinyl vždy o 3 až 6 atomech uhlíku v alkenylové nebo alkinylové části, popřípadě substituované na terminálním fenylovém nebo heteroarylovém kruhu, fenoxyalkyl nebo heteroaryloxyalkyl vždy o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části, popřípadě substituovaný na fenylovém nebo heteroarylovém kruhu.
26. Deriváty kyseliny hydroxamové obecného vzorce I podle nároku 21 nebo 22, v nichž znamená methyl, ethyl, n- a isopropyl, η-, iso- a terč.butyl, n-pentyl, n-hexyl. n-heptyl, n-nonyl, n-decyl, prop-2-in-l-yl, 3-fenylprop-2-in-l-yl, .3-(2-chlorfenyl)prop-2-ín-l-yl, fenylpropyl, 4-chlorfenylpropyl, 4-methylfenylpropyl, 4-methoxyfenylpropyl, fenoxybutyl, 3-(4-piridylfenyl)propyl, 3-(4-(4-pyridyl)fenyl)prop-2-in-l-yl, 3-(4-fenylfenyl)propyl,
3-(4-fenylfenyl)prop-2-in-l-yl a 3-/(4-chlorfenyl)fenyl/propyl.
• ·
- 140
27. Deriváty kyseliny hydroxamové obecného vzorce I podle nároku 21 nebo 22, v nichž R^ znamená isobutyl, n-hexyl nebo 3-(2-chlorfenyl)prop-2-in-l-yl.
28. Deriváty kyseliny hydroxamové obecného vzorce I podle nároku 21 nebo 22, v nichž R^ znamená alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, fenyl, 2-, 3- nebo 4-hydroxyfenyl, 2-, 3- nebo 4-methoxyfenyl, 2-, 3- nebo
4-pyri dy Ime thyl, benzyl, 2-, 3- nebo 4-hydroxybenzyl,
2-, 3- nebo 4-benzyloxybenzyl, 2-, 3- nebo 4-alkoxybenzyl o 1 až 6 atomech uhlíku v alkoxylové části nebo benzyloxyalkyl o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části,
29. Deriváty kyseliny hydroxamové obecného vzorce I podle nároku 21 nebo 22, v nichž R^ znamená charakteristickou skupinu přírodní alfa-aminokyseliny s popřípadě chráněnými funkčními skupinami, popřípadě acylovanou aminoskupinou a popřípadě amidovanou jakoukoliv přítomnou karboxylovou skupinou,
30. Deriváty kyseliny hydroxamové obecného vzorce I podle nároku 21 nebo 22, v nichž R^ znamená skupinu -/Alk/ Rg, v níž Alk znamená alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku nebo alkenyl o 2 až 6 atomech uhlíku, popřípadě přerušený nejméně jednou skupinou-Ο-, -Snebo -N(R7)-, kde R? znamená atom vodíku nebo alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, n = 0 nebo 1 a Rc znamená O případně substituovaný cykloalkyl nebo cykloalkenyl,
31. Deriváty kyseliny hydroxamové obecného vzorce I podle nároku 21 nebo 22, v nichž R^ znamená
- 141 benzyl, substituovaný na fenylovém kruhu skupinou obecného vzorce OCHgCORg, kde Rg znamená hydroxyskupinu, aminoskupinu, alkoxyskupinu o 1 až 6 atomech uhlíku, fenyl alkoxy skup inu o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části, alkylaminoskupinu, dialkylaminoskupinu, fenylalkylaminoskupinu vždy o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylových částech, zbytek aminokyseliny nebo halogenid kyseliny, její ester nebo amidový derivát, přičemž uvedený zbytek je vázán amidovou vazbou a aminoskupina se volí ze skupiny glycin, alfa- nebo beta-alanin, valin, leucin, isoleucin, fenylalanin, tyrosin, tryptofan, serin, threonin, cystein, methionin, asparagin, glutamin, lysin, histidin, arginin, kyselina glutamová nebo asparagová,
32. Deriváty kyseliny hydroxamové obecného vzorce I podle nároku 21 nebo 22, v nichž R znamená
O alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, substituovaný heterocyklickou skupinou a dále na heterocyklickém kruhu popřípadě mono- nebo disubstituovaný substituenty ze skupiny atom halogenu, nitroskupina, karboxyskupina, alkoxyskupina o 1 až 6 atomech uhlíku, kyanoskupina, alkanoyl o 1 až 6 atomech uhlíku, trifluormethylalkyl o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části, hydroxyskupina, formyl, aminoskupina, alkylaminoskupina, dialkylaminoskupina vždy o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové čásit, merkaptoskupina, alkylthioskupina, hydroxyalkyl, merkaptoalkyl, alkylfenylmethyl vždy o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části. :·
33. Deriváty kyseliny hydroxamovéo obecného vzorce I podle nároku 21 nebo 22, v nichž Rg znamená • * • ·
- 142 skupinu -CR R.R , kde r a o c
Ra’ Rb a Rc nezávisle znamenají atom vodíku, alkyl o
1 až 6 atomech uhlíku, alkenyl nebo alkinyl vždy o 2 až 6 atomech uhlíku, fenylalkyl o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části nebo cykloalkyl o 3 až 8 atomech uhlíku, nebo
R znamená atom vodíku a R a R. nezávisle znamenají c a b fenyl nebo heteroaryl, například pyridyl, nebo
R znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, c alkenyl nebo alkinyl vždy o 2 až 6 atomech uhlíku, fenylalkyl o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části nebo cykloalkyl o 3 až 8 atomech uhlíku a R& a R^ tvoří společně s atomem uhlíku, na nějž jsou vázány, cykloalkyl o 3 až 8 atomech uhlíku nebo heterocyklický kruh o 5 až 6 členech, nebo
R , R. a R tvoří s atomem uhlíku, na nějž jsou vázány, cl D C tricyklický kruh, například adamantyl, nebo
R& a R^ nezávisle znamenají alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, alkenyl nebo alkinyl vždy o 2 až 6 atomech uhlíku, fenylalkyl o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části nebo dále definovanou skupinu pro R s výjimkou atomu vodíku, nebo tvoří R& a R^ spolu s atomem uhlíku, na nějž jsou vázány, cykloalkylový nebo heterocyklický kruh a R znamená atom vodíku, -OH, -SH, atom halogenu, c
-CN, -C02H, perfluoralkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, -CHgOH, -COj-alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části, -O-alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, -O-alkenyl o
2 až 6 atomech uhlíku, -S-alkyl, -SO-alkyl, -S02~alkyl vždy o 1 až 6 atomech uhlíku, -S-alkenyl, -SO-alkenyl, -SO2~alkenyl vždy o 2 až 6 atomech uhlíku nebo skupinu -Q-W, v níž Q znamená chemickou vazbu, -0-, -S-, -S0nebo -S02~ a W znamená fenyl, fenylalkyl, cykloalkyl, cykloalkylalkyl vždy o 3 až 8 atoemch uhlíku v cyklo- 143 • · · · * · ···· · ·· · * ·· ··· ··· , · t · 9 9 »·« ·» ··9 ·9 ·· alkylové skupině, cykloalkenyl o 4 až 8 atomech uhlíku, cykloalkenylalkyl o 4 až 8 atomech uhlíku v cykloalkeny- j lové části, heteroarýl nebo heteroarylalkyl, přičemž ;
skupina W je popřípadě substituována nejméně jedním i substituentem, který se nezávisle volí ze skupiny hydroxyskupina, atom halogenu, -CN, -CO2H, -C02~alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části, -CONH2,
-CONH-alkyl, -CONH(alkyl)2 vždy o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části, -CHO, -CH2OH, perfluoralkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, -O-alkyl, -S-alkyl, -SO-alkyl,
-SO2~alkyl vždy o 1 až 6 atomech uhlíku, -N0g, -NH2,
-NH-alkyl, -N(alkyl)2, -NHCO-alkyl vždy o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části, alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, alkenyl nebo alkinyl vždy o 2 až 6 atomech uhlíku, cykloalkyl o 3 až 8 atomech uhlíku, cykloalkenyl o 4 až 8 atomech uhlíku, fenyl nebo benzyl. >
34. Deriváty kyseliny hydroxamové obecného vzorce I podle nároku 21 nebo 22, v nichž Rg znamená fenyl, benzyl, terč.butoxymethyl nebo isobutyl.
35. Deriváty kyseliny hydroxamové obecného vzorce I podle nároku 21 nebo 22, v nichž R znamená -(C=O)ORn, s· y
-(C=O)SRg, -(C=S)SRg a -(C=S)ORg, kde Rg znamená alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, alkenyl o 2 až 5 atomech uhlíku, cykloalkyl, cykloalkylalkyl o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části, fenyl, heterocyklický zbytek, fenylalkyl, heteroalkyl, alkoxyalkyl, alkoxyalkoxyalkyl vždy o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové nebo alkoxylové části, přičemž každá z těchto skupin je popřípadě substituována na uhlíkovém atomu v kruhu nebo mimo kruh nebo na heteroatomů v kruhu, v případě, že se ve skupině nachází.
- 144
36. Deriváty kyseliny hydroxamové obecného vzorce I podle nároku 35, v nichž R^ znamená -(C=O)ORg, kde Rg je methyl, ethyl, n- a isopropyl, η-, sek- a terč.butyl, 1-ethylprop-l-yl, 1-methylprop-l-yl, 1-methylbut-l-yl, cyklopentyl, cyklohexyl, allyl, fenyl, benzyl, 2-, 3- a 4-pyridylmethyl, N-methylpiperidin-4-yl, 1-methylcyklopent-l-yl, adamantyl, tetrahydrofuran-3-yl a methoxyethyl.
37. Deriváty kyseliny hydroxamové, obecného vzorce I podle nároku 21 nebo 22, v nichž R^ znamená skupinu ~(C=O)ORg, kde R znamená benzyl, cyklopentyl, isopropyl nebo terč.butyl. y
38. Deriváty kyseliny hydroxamové obecného vzorce I podle nároku 21 nebo 22, v nichž R znamená atom vodíku nebo methyl.
39. Deriváty kyseliny hydroxamové obecného vzorce I podle nároku 21 nebo 22 , v nichž znamená n-propyl, allyl, methoxyksupinu nebo thienylsulfanylmethyl, Rg znamená isobutyl, n-hexyl, nebo 3-(2-chlorfenyl)prop-2-in-l-yl, Rg znamená fenyl, benzyl, terč.butoxymethy1 nebo isobutyl, R^ znamená skupinu -(C=O)ORg, kde Rg znamená benzyl, cyklopentyl, isopropyl nebo terč.butyl a R znamená atom vodíku nebo methyl.
40. Farmaceutický prostředek pro inhibici proliferace nádorových buněk u savců, vyznačující se tím, že jako svou účinnou složku obsahuje derivát kyseliny hydroxamové obecného vzorce I podle nároku 21 nebo 22 spolu s farmaceuticky přijatelným nosičem.
41. Deriváty kyseliny hydroxamové obecného vzorce I
R
Ri Ξ ^CONHOH H kde
R znamená atom vodíku nebo alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku,
R^ znamená atom vodíku alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, alkenyl o 2 až 6 atomech uhlíku, fenyl nebo substituovaný fenyl, fenylalkyl s alkylovou částí o 1 až 6 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný, fenylalkenyl o 2 až 6 atomech uhlíku v alkenylové části, popřípadě substituovaný, heterocyklický zbytek, popřípadě substituovaný, alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, substituovaný heterocyklickým zbytkem, popřípadě dále substituovaný, skupinu BSO^A-, v níž n = 0, 1 nebo 2 a B znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, fenyl, popřípadě substituovaný, heterocyklický zbytek, popřípadě substituovaný, acyl o 1 až 6 atomech uhlíku, fenacyl, popřípadě substituovaný a A znamená alkylenovou skupinu o 1 až 6 atomech uhlíku, hydroxyskupinu nebo alkoxyskupinu o 1 až 6 atomech uhlíku, aminoskupinu, chráněnou aminoskupinu, acylaminoskupinu, alkylaminoskupinu nebo di alkyl aminoskupinu, vždy o 1 až 6 atomech uhlíku v každé alkylové části,
- 146 merkaptoskupinu nebo alkylthioskupinu o 1 až 6 atomech uhlíku, aminoalkyl, alkylaminoalkyl, dialkylaminoalkyl, hydroxyalkyl, merkaptoalkyl nebo karboxyalkyl vždy o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylových částech, přičemž amino-, hydroxy-, merkapto- nebo karboxyskupina jsou popřípadě chráněny nebo je karboxyskupina amidována, nižší alkyl, substituovaný karbamoylovou skupinou, nižší monoalkylkarbamoyl, nižší dialkylkarbamoyl, nižší dialkylaminoskupinu nebo nižší karboxyalkanoylaminoskupinu nebo cykloalkyl, cykloalkenyl nebo nearomatický heterocyklický kruh, obsahující až 3 heteroatomy, přičemž každý z těchto kruhů i) je popřípadě substituován jedním nebo větším počtem substituentů ze skupiny alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, alkenyl o 2 až 6 atomech uhlíku, atom halogenu, kyanoskupina, -ΟΟ,,Η, -CC^R. -CONH2,
-CONHR, -C0N(R)2, -OH, -OR, oxoskupina, -SH, -SR, -NHCOR a -NHCO2R, kde R znamená alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku nebo benzyl a/nebo ii) je popřípadě kondenzován s cykloalkylovým nebo heterocyklickým kruhem,
R2 znamená alkyl o 1 až 12 atomech uhlíku, alkenyl o 2 až 12 atomech uhlíku, alkinyl o 2 až 12 atomech uhlíku, bifenylalkyl o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části, fenylheteroarylalkyl o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části, heteroarylfenylalkyl o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části, bifenylalkenyl, fenylheteroarylalkenyl, heteroarylfenylalkenyl vždy o 2 až 6 atomech uhlíku v alkenylové části, fenylalkinyl nebo heteroalkinyl vždy o 2 až 6 atomech uhlíku v alkinylové části, • · • · • ·
147 bifenylaikinyl, fenylheteroarylalkinyl, heteroarylfenylalkinyl vždy o 2 až 6 atomech uhlíku v alkinylové části, fenylalkyl-O-alkyl nebo heteroarylalkyl-O-alkyl vždy o 1 až 6 atomech uhlíku v každé alkylové části, přičemž každá z těchto skupin je popřípadě substituována na atomu uhlíku v kruhu substituentem ze skupiny alkyl nebo alkoxyskupina vždy o 1 až 6 atomech uhlíku, atom halogenu nebo kyanoskupina, znamená alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný benzyl, popřípadě substituovaný fenyl, popřípadě substituovaný heteroaryl nebo charakteristickou skupinu přírodní alfa-aminokyseliny, v níž je jakákoliv funkční skupina popřípadě chráněna, jakákoliv aminoskupina je popřípadě acylována a jakákoliv karboxylová skupina je popřípadě amidována, nebo alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, substituovaný heterocyklickou skupinou, popřípadě substituovanou na heterocyklickém kruhu,
R4 znamená esterovou nebo thioesterovou skupinu, jakož i farmaceuticky přijatelné soli, hydráty nebo solváty těchto sloučenin.
/fa/
42. Deriváty kyseliny jvé obecného vzorce I podle nároku 41, v nichž stereochemická konfigurace na uhlíkovém atomu, nesoucím skupinu R^ a R^ je S
43. Deriváty kyseliny hydroxamové obecného vzorce I podle nároku 41 nebo 42, v nichž R^ znamená
- 148 atom vodíku, methyl, ethyl, n-propyl, n-butyl, isobutyl, hydroxyskupinu, methoxyskupinu, allyl, fenylpropyl, f enylprop-2-enyl, thienylsulfanylmethyl, thienylsulfinylmethyl nebo thienylsulfonylmethyl nebo alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, například methyl, ethyl, n-propyl nebo n-butyl, substituovaný ftalimidoskupinou,
1,2-dime thyl-3,5-dioxo-l, 2,4-triazolidin-4-yl, 3-methyl-2,5-dioxo-l-imidazolidinyl, 3,4,4-trimethyl-2,5-dioxo-1-imidazolidinyl, 2-methyl-3,5-dioxo-l, 2,4-oxadiazol—4—yl, 3-methyl-2,4,5-trioxo-l-imidazolidinyl, 2,5-dioxo-3-fenyl-l-imidazolidinyl, 2-oxo-l-pyrrolidinyl,
2,5-dioxo-l-pyrrolidinyl, 2,6-dioxopiperidinyl, 5,5-dimethyl-2,4-dioxo-3-oxazolidinyl, hexahydro-1,3-dioxopyrazolo/1,2,a//l,2,4/-triazol-2-yl nebo naftalimidoskupinu, to znamená 1,3-dihydro-l,3-dioxo-2H-benz/f/isoindol-2-yl, 1,3-dihydro-l-oxo-2H-benz/f/isoindol-2-yl, 1,3-dihydro-l,3-dioxo-2H-pyrrolo/3,4-b/chinolin-2-yl nebo 2,3-dihydro-l, 3-dioxo-lH-benz/d, e/isochinolin-2-yl nebo cyklohexyl, cyklooktyl, cykloheptyl, cyklopentyl, cyklobutyl, cyklopropyl, tetrahydropyranyl nebo morfolinyl.
44. Deriváty kyseliny hydroxamové obecného vzorce I podle nároku 41 nebo 42, v nichž znamená n-propyl, allyl, methoxyskupinu nebo thienylsulfanylmethyl.
45, Deriváty kyseliny hydroxamové obecného vzorce I podle nároku 41 nebo 42, v nichž R2 znamená methyl, ethyl, n- a isopropyl, η-, iso- a terč .butyl/ n-pentyl, n-hexyl, n-heptyl, n-nonyl, n-decyl, prop-2-in-l-yl, 3-fenylprop-2-in-l-yl, 3-(2-chlorfenyl)prop-2-in-l-yl, fenylpropyl, 4-chlorfenylpropyl, 4-methylfenylpropyl, 4-methoxyfenylpropyl, fenoxybutyl, 3-( 4-piridylfenyl )propyl, 3-(4-(4-pyridyl) fenyl)prop-2-in-l-yl, 3-(4-fenylfenyl)propyl,
3-( 4-fenylfenyl)prop-2-in-l-yl a 3-/(4-chlorfenyl) fenyl/propyl.
- 149
46. Deriváty kyseliny hydroxamové obecného vzorce I podle nároku 41 nebo 42, v nichž R^ znamená isobutyl, n-hexyl nebo 3-(2-chlorfenyl)-prop-2-in-l-yl.
47. Deriváty kyseliny hydroxamové obecného vzorce I podle nároku 41 nebo 42, v nichž R^ znamená alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, fenyl, 2-, 3- nebo 4-hydroxyfenyl, 2-, 3- nebo 4-methoxyfenyl, 2-, 3- nebo
4-pyridylmethyl, benzyl, 2-, 3- nebo 4-hydroxybenzyl,
2-, 3- nebo 4-benzyloxybenzyl, 2-, 3- nebo 4-alkoxybenzyl o 1 až 6 atomech uhlíku v alkoxylové části.
48. Deriváty kyseliny hydroxamové obecného vzorce I podle nároku 41 nebo 42, v nichž R znamená
O charakteristickou skupinu přírodní alfa—aminokyseliny s popřípadě chráněnými funkčními skupinami, popřípadě acylovanou aminoskupinou a popřípadě amidovánou jakoukoliv přítomnou karboxylovou skupinou,
49. Deriváty kyseliny hydroxamové obecného vzorce I podle nároku 41 nebo 42, v nichž R^ znamená alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, substituovaný heterocyklickou skupinou a dále na heterocyklickém kruhu popřípadě mono- nebo disubstituovaný substituenty ze skupiny atom halogenu, nitroskupina, karboxyskupina, alkoxyskupina o 1 až 6 atomech uhlíku, kyanoskupina, alkanoyl o 1 až 6 atomech uhlíku, trifluormethylalkyl o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části, hydroxyskupina, formyl, aminoskupina, alkylaminoskupina, dialkylaminoskupina vždy o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové čásit, merkaptoskupina, alkylthioskupina, hydroxyalkyl, merkaptoalkyl, alkylfenylmethyl vždy o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části. '
- 150 -
50. Deriváty kyseliny hydroxamové obecného vzorce I podle nároku 41 nebo 42, v nichž Rg znamená fenyl, benzyl, terč.butoxymethyl nebo isobutyl.
51. Deriváty kyseliny hydroxamové obecného vzorce I podle nároku 41 nebo 42, v nichž R^ znamená -(C=O)ORg,
-(C=O)SRg, -(C=S)SRg a -(C=S)ORg, kde Rg znamená alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, alkenyl o 2 až 6 atomech uhlíku, cykloalkyl, cykloalkylalkyl o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části, fenyl, heterocyklický zbytek, fenylalkyl, heteroalkyl, alkoxyalkyl, alkoxyalkoxyalkyl vždy o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové nebo alkoxylové části, přičemž každá z těchto skupin je popřípadě substituována na uhlíkovém atomu v kruhu nebo mimo kruh nebo na heteroatomů v kruhu, v případě, že se ve skupině nachází.
52. Deriváty kyseliny hydroxamové obecného vzorce I podle nároku 51, v nichž R^ znamená -(C=O)ORg, kde Rg je methyl, ethyl, n- a isopropyl, η-, sek- a terč.butyl, 1-ethylprop-l-yl, 1-methylprop-l-yl, 1-methylbut-l-yl, cyklopentyl, cyklohexyl, allyl, fenyl, benzyl, 2-, 3- a 4-pyridylmethyl, N-methylpiperidin-4-yl, 1-methylcyklopent-l-yl, adamantyl, tetrahydrofuran-3-yl a methoxyethyl.
53. Deriváty kyseliny hydroxamové obecného vzorce I podle nároku 41 nebo 42, v nichž R4 znamená skupinu -(C=O)ORg, kde Rg znamená benzyl, cyklopentyl, Isopropyl nebo terč.butyl.
54. Deriváty kyseliny hydroxamové obecného vzorce I podle nároku 41 nebo 42, v nichž R znamená atom vodíku nebo methyl.
55. Deriváty kyseliny hydroxamové obecného vzorce I podle nároku 41 nebo 42, v nichž R^ znamená n-propyl,
- 151 • · · * · · allyl, methoxyskupinu nebo thienylsulfonylmethyl, Rg znamená isobutyl, n-hexyl nebo 3-(2-chlorfenyl)prop-2-in-l-yl, Rg znamená fenyl, benzyl, terč.butoxymethyl nebo isobutyl, R^ znamená skupinu -(C=O)ORg, kde Rg znamená benzyl, cyklopentyl, isopropyi nebo terč.butyl a R znamená atom vodíku nebo methyl.
56. Deriváty kyseliny hydroxamové obecného vzorce I podle nároku 22 nebo 42 ze skupiny cyklopentylester kyseliny 2S-(3S-hydroxykarbamoyl-2R-isobutylhex-5-enoylamino)-3-fenylpropionové, benzylester kyseliny 2S-(3S-hydroxykarbamoyl-2R-isobutylhex-5-enoylamino)-3-fenylpropionové, isopropylester kyseliny 2S-/2R-/lS-hydroxykarbamoyl-2-(thiofen-2-ylsulfonyl)ethyl/-4-methyIpentanoylamino/-3-fenylpropionové , cyklopentylester kyseliny 2S-(3S-hydroxykarbamoyl-2R-isobutylhex-5-enoylamino)-4-methylpentanové, jakož i farmaceuticky přijatelné soli, hydráty a estery těchto sloučenin.
57. Způsob podle nároku 2 nebo 20, vyznačuj í cí se tím, že se jako účinná látka užije derivát kyseliny hydroxamové vzorce I ze skupiny cyklopentylester kyseliny 2S-(3S-hydroxykarbamoyl-2R-isobutylhex-5-enoylamino)-3-fenylpropionové, benzylester kyseliny 2S-(3S-hydroxykarbamoyl-2R-isobutylhex-5-enoylamino)-3-fenylpropionové, isopropylester kyseliny 2S-/2R-/lS-hydroxykarbamoyl-2-(thiofen-2-ylsulfonyl)ethyl/-4-methylpentanoylamino/-3-fenylpropionové,
- 152 *444 • #·· 4*44 • 4 «444 4 ·· 4 • · · · 4 4 444444 • · · · 4 4 • 44 44 444 44 44 cyklopentylester kyseliny 2S-(3S-hydroxykarbamoyl-2R-isobutylhex-5-enoylamino)-4-methyIpentanové , jakož i farmaceuticky přijatelné soli, hydráty a estery těchto sloučenin.
58. Deriváty kyseliny hydroxamové obecného vzorce I podle nároku 22 nebo 42, ze skupiny methylester kyseliny 2S-(3S-hydroxykarbamoyl-2R-isobutylhex-5-enoylamino)-3-fenylpropionové, ethylester kyseliny 2S-(3S-hydroxykarbamoyl-2R-isobutylhex-5-enoylamino)-3-fenylpropinové, isopropylester kyseliny 2S-(3S-hydroxykarbamoyl-2R-isobutylhex-5-enoylamino)-3-fenylpropionové, kyselina 3R-(2-fenyl-lS-methylkarboxyethylkarbamoyl)-2S,5-dimethylhexanohydroxamová, terč.butylester kyseliny 2S-(3S-hydroxykarbamoyl-2R-isobutylhex-5-enoylamino)-3-fenylpropionové, isopropylester kyseliny 2S-(2R-hydroxykarbamoylmethy1-4-methylpentanoylamino)-3-fenylpropionové, isopropylester kyseliny 2S-/2R-(S-hydroxy-hydroxykarbamoylme thyl)-4-methylpentanoylamino/-3-fenylpropionové, isopropylester kyseliny 2S-/2R-(IS-hydroxykarbamoylethyl)-4-methylpěntanoylamino/-3-fenylpropionové, isopropylester kyseliny 2S-(2R-hydroxykarbamoylmethyloktanoylamino)-3-fenylpropionové, cyklopentylester kyseliny 2S-/2R-(S-hydroxy-hydroxykarbamoylmethyl)-4-methylpentanoylamino/-3-fenylpropionové,
-»· · · * .· · · · · · » » .»»··· * 9 « » fc · · « · ·· ····«« • · · « · · « ··· ···· ·· ··· ·« ··
- 153 cyklopentylester kyseliny 2S-(3S-hydroxykarbamoyl-2R-isobutylhex-5-enoylamino)-3S-methylpentanové,
2-methoxyethylester kyseliny 2S-(3S-hydroxykarbamoyl-2R-isobutylhex-5-enoylamino)-3-fenylpropionové,
2-methoxyethylester kyseliny 2S-/2R-(lS-hydroxykarbamoylethyl)-4-methyl-pentanoylamino/-3-fenylpropionové,
2-methoxyethylester kyseliny 2S-(3S-hydroxýkarbamoyl-2R-isobutylhexanoylamino)-3,3-dimethylmáselné , isopropylester kyseliny 2S-/2R-(S-hydroxykarbamoylmethoxymethyl)-4-methylpentanoylamino/-3-fenylpropionové,
2-methoxyethylester kyseliny 2S-/2R-(IS-hydroxykarbamoylethyl) -4-methylpentanoylamino/-3,3-dimethylmáselné,
2-methoxyethylester kyseliny 2S-(3S-hydroxykarbamoyl-2R-isobutylhex-5-enoylamino)-3,3-dimethylmáselné, isopropylester kyseliny 2S-(3S-hydroxykarbamoyl-2R-isobutylhexanoylamino)-3-fenylpropionové, isopropylester kyseliny 2S-(3S-hydroxykarbamoyl-2R-isobutylhex-5-enoylamino)-3,3-dimethylmáselné, isopropylester kyseliny 2R-(3S-hydroxykarbamoyl-2R-isobutylhex-5-enoylamino)-3-fenylpropionové, isopropylester kyseliny 2S-/2R-(S-hydroxykarbamoylmethoxymethyl)-4-methylpentanoylamino/-3,3-dimethylmáselné, isopropylester kyseliny 2S-/(3S-hydroxykarbamoyl-2R-isobutylhex-5-enoyl)-methylamino/-3-fenylpropionové, cyklopentylester kyseliny 3-cyklohexyl-2S-(3S-hydroxykarbamoyl -2R-isobutylhex-5-enoylamino)-propionové,
9 4 99 99 4 9 9 9
9 · » * 9 9 · • « « · · · » * *
9 4 9 « · · ··» • * · · 9 9
4 44 4 4 9 94 9 4 9 4
- 154 l-methylpiperidin-4-ylester kyseliny 2S-(3S-hydroxykarbamoyl-2R-isobutylhex-5-enoylamino)-3-fenylpropionové,
1-ethylpropylester kyseliny 2S-(3S-hydroxykarbamoyl-2R-isobutyl hex-5-enoylamino)-3-fenylpropionové, lS-methylbutylester kyseliny 2S-(3S-hydroxykarbamoyl-2R-isobutylhex-5-enoylamino)-3-fenylpropionové, cyklohexylester kyseliny 2S-(3S-hydroxykarbamoyl-2R-isobutylhex-5-enoylamino)-3-fenylpropionové,
2S-/2R-/lS-hydroxykarbamoyl-2-(thiofen-2-ylsulfanyl)ethyl/-4-methylpentanoylamino/-3,3-dimethylmáselná kyselina (isopropylester), lR-methylbutylester kyseliny 2S-(3S-hydroxykarbamoyl-2R-lsobutylhex-5-enoylamino)-3-fenylpropionové, tetrahydrofuran-3-(R,S)-ylester kyseliny 2S-(3S-hydroxykarbamoyl-2R-isobutylhex-5-enoylamino)-3-fenylpropionové, cyklopentylester kyseliny 2S-(3S-hydroxykarbamoyl-2R-isobu ty lhex- 5 -enoy lamino )-3,3-dimethylmáselné, cyklopentylester kyseliny 2S-/2R-(lS-cyklopentylhydroxykarbamoylmethyl)-4-methylpentanoylamino/-3-fenylpropionové, cyklopentylester kyseliny 2S-/2R-(lS-hydroxy-hydroxykarbamoylmethyl)-pent-4-ynoylamino/-3-fenylpropionové, cyklopentylester kyseliny 2S-(3S-hydroxykarbamoyl-2R-isobutylhex-5-enoylamino)-3-pyridin-3-ylpropionové, cyklopentylester kyseliny 3-terc.butoxy-2S-(3S-hydroxykarbamoyl-2R-isobutylhex-5-enoylamino)propionové.
cyklopentylester kyseliny 2S-(3S-hydroxykarbonyl-2R-isobutylhex-5-enoylamino)-2-fenylethanové, • 4 • 9 4444
- 155
9 9 ► • · · · · • * 4 • · ·
4 9 »14 cyklopentylester kyseliny 2S-/5-(2-chlorfenyl)-2R-(1S-hydroxy-hydroxykarbamoylmethyl)-pent-4-ynoylamino/-3-fenylpropionové, cyklopentylester kyseliny 2S-(3S-hydroxykarbamoyl-2R-isobutyl-6-fenylhex-5-enoylamino)-3-fenyIpropionové, jakož i farmaceuticky přijatelné soli, hydráty a estery těchto sloučenin.
59. Farmaceutický prostředek k inhibici proliferace nádorových buněk, vyznačující se tím, že jako účinnou složku obsahuje deriváty kyseliny hydroxamové obecného vzorce I podle nároku 41, 56 nebo 58 spolu s farmaceuticky přijatelným nosičem.
CZ0082199A 1996-09-10 1997-09-08 Farmaceutický prostredek a deriváty kyseliny hydroxamové CZ298048B6 (cs)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB9618899.0A GB9618899D0 (en) 1996-09-10 1996-09-10 Cytostatic agents
GBGB9713202.1A GB9713202D0 (en) 1997-06-24 1997-06-24 Cytostatic agents
PCT/GB1997/002398 WO1998011063A1 (en) 1996-09-10 1997-09-08 Cytostatic hydroxamic acid derivatives

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ82199A3 true CZ82199A3 (cs) 1999-08-11
CZ298048B6 CZ298048B6 (cs) 2007-06-06

Family

ID=26310010

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ0082199A CZ298048B6 (cs) 1996-09-10 1997-09-08 Farmaceutický prostredek a deriváty kyseliny hydroxamové

Country Status (16)

Country Link
US (2) US6169075B1 (cs)
EP (1) EP0925278B1 (cs)
JP (1) JP4238334B2 (cs)
CN (1) CN1230175A (cs)
AT (1) ATE220660T1 (cs)
BR (1) BR9712019A (cs)
CA (1) CA2265666C (cs)
CZ (1) CZ298048B6 (cs)
DE (1) DE69714056T2 (cs)
ES (1) ES2181021T3 (cs)
GB (1) GB2324528B (cs)
IL (1) IL128337A0 (cs)
NO (1) NO314227B1 (cs)
NZ (1) NZ333923A (cs)
PL (1) PL191366B1 (cs)
WO (1) WO1998011063A1 (cs)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CZ299610B6 (cs) * 1998-03-12 2008-09-17 Vernalis (R&D) Limited Esterový derivát hydroxamové kyseliny s cytostatickými úcinky a farmaceutický prostredek

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6462023B1 (en) * 1996-09-10 2002-10-08 British Biotech Pharmaceuticals, Ltd. Cytostatic agents
GB9803005D0 (en) 1998-02-12 1998-04-08 British Biotech Pharm Anti-inflammatory agents
GB9804777D0 (en) * 1998-03-07 1998-04-29 British Biotech Pharm Anti-inflammatory agents
GB9817348D0 (en) * 1998-08-11 1998-10-07 British Biotech Pharm Pharmaceutical use of esters
GB9826153D0 (en) * 1998-11-27 1999-01-20 Hoffmann La Roche Hydrazine derivatives
GB9901863D0 (en) 1999-01-29 1999-03-17 British Biotech Pharm Antibacterial agents
EP2206712A1 (en) 2008-12-23 2010-07-14 CHIESI FARMACEUTICI S.p.A. "Alkaloid aminoester derivatives and medicinal composition thereof"
EP2585457B1 (en) * 2010-06-22 2015-07-22 Chiesi Farmaceutici S.p.A. Alkaloid aminoester derivatives and medicinal composition thereof
US10925851B2 (en) 2018-03-15 2021-02-23 Regents Of The University Of Minnesota Use of Tosedostat and related compounds as analgesics
CN115010850B (zh) * 2022-06-08 2023-09-15 上海大学 具有交联稳定结构的近红外光热聚合物功能材料、其制备方法及其应用

Family Cites Families (45)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4743587A (en) * 1985-09-10 1988-05-10 G. D. Searle & Co. Hydroxamic acid based collagenase inhibitors
US4599361A (en) 1985-09-10 1986-07-08 G. D. Searle & Co. Hydroxamic acid based collagenase inhibitors
GB8601368D0 (en) 1986-01-21 1986-02-26 Ici America Inc Hydroxamic acids
FR2609289B1 (fr) 1987-01-06 1991-03-29 Bellon Labor Sa Roger Nouveaux composes a activite d'inhibiteurs de collagenase, procede pour les preparer et compositions pharmaceutiques contenant ces composes
GB8827305D0 (en) 1988-11-23 1988-12-29 British Bio Technology Compounds
GB8827308D0 (en) 1988-11-23 1988-12-29 British Bio Technology Compounds
GB8919251D0 (en) * 1989-08-24 1989-10-04 British Bio Technology Compounds
US5183900A (en) 1990-11-21 1993-02-02 Galardy Richard E Matrix metalloprotease inhibitors
US5270326A (en) 1990-11-21 1993-12-14 University Of Florida Treatment for tissue ulceration
US5239078A (en) 1990-11-21 1993-08-24 Glycomed Incorporated Matrix metalloprotease inhibitors
US5892112A (en) * 1990-11-21 1999-04-06 Glycomed Incorporated Process for preparing synthetic matrix metalloprotease inhibitors
DE69108529T2 (de) 1990-12-03 1995-11-30 Celltech Therapeutics Ltd Peptidylderivate.
CA2058797A1 (en) 1991-02-01 1992-08-02 Michael John Broadhurst Amino acid derivatives
GB9102635D0 (en) 1991-02-07 1991-03-27 British Bio Technology Compounds
GB9107368D0 (en) 1991-04-08 1991-05-22 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
WO1992021360A1 (en) 1991-05-28 1992-12-10 Merck & Co., Inc. Substituted n-carboxyalkylpeptidyl derivatives as antidegenerative active agents
AU2228292A (en) 1991-06-14 1993-01-12 Research Corporation Technologies, Inc. Peptide derivatives of collagenase inhibitor
US5256657A (en) 1991-08-19 1993-10-26 Sterling Winthrop, Inc. Succinamide derivative matrix-metalloprotease inhibitors
AU3475393A (en) 1992-01-15 1993-08-03 Merck & Co., Inc. Substituted phosphinic acid-containing peptidyl derivatives as antidegenerative agents
DE69309047T2 (de) 1992-04-07 1997-09-11 British Biotech Pharm Hydroxamsäure enthaltende collagenase-inhibitoren und cytokinaktivitätsinhibitoren
WO1993021942A2 (en) 1992-05-01 1993-11-11 British Biotech Pharmaceuticals Limited Use of mmp inhibitors
GB9211706D0 (en) 1992-06-03 1992-07-15 Celltech Ltd Peptidyl derivatives
GB9211707D0 (en) 1992-06-03 1992-07-15 Celltech Ltd Peptidyl derivatives
US5318964A (en) 1992-06-11 1994-06-07 Hoffmann-La Roche Inc. Hydroxamic derivatives and pharmaceutical compositions
AU666727B2 (en) 1992-06-25 1996-02-22 F. Hoffmann-La Roche Ag Hydroxamic acid derivatives
GB9215665D0 (en) 1992-07-23 1992-09-09 British Bio Technology Compounds
CA2158352A1 (en) 1993-03-16 1994-09-29 Michael John Crimmin Hydroxamic acid derivatives as metalloproteinase inhibitors
CA2136108A1 (en) 1993-03-18 1994-09-29 Makoto Sakamoto Carbostyril derivatives as matrix metalloproteinases inhibitors
GB9307956D0 (en) 1993-04-17 1993-06-02 Walls Alan J Hydroxamic acid derivatives
ES2134939T3 (es) 1993-04-27 1999-10-16 Celltech Therapeutics Ltd Derivados de peptidilo como inhibidores de metaloproteinas.
GB9308695D0 (en) 1993-04-27 1993-06-09 Celltech Ltd Peptidyl derivatives
DE69415159T2 (de) * 1993-08-02 1999-07-22 Celltech Therapeutics Ltd Succinamid-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als gelatinase- und collagenase- inhibitoren
AU679109B2 (en) 1993-08-05 1997-06-19 Syntex (U.S.A.) Inc. Matrix metalloprotease inhibitors
CA2170158A1 (en) 1993-08-23 1995-03-02 Roy A. Black Inhibitors of tnf-alpha secretion
GB9320660D0 (en) 1993-10-07 1993-11-24 British Bio Technology Inhibition of cytokine production
UA48121C2 (uk) 1993-11-04 2002-08-15 Сінтекс (С.Ш.А.) Інк. Інгібітори матричних металопротеаз і фармацетична композиція на їх основі
BR9506535A (pt) 1994-01-20 1997-09-16 British Biotech Pharm Inibidores de metaloproteinases
GB9401129D0 (en) 1994-01-21 1994-03-16 British Bio Technology Hydroxamic acid derivatives as metalloproteinase inhibitors
KR970700652A (ko) 1994-01-22 1997-02-12 포올 리틀우드 금속단백질 분해효소 억제제
US5514716A (en) 1994-02-25 1996-05-07 Sterling Winthrop, Inc. Hydroxamic acid and carboxylic acid derivatives, process for their preparation and use thereof
GB9404046D0 (en) 1994-03-03 1994-04-20 Smithkline Beecham Corp Novel compounds
JPH08114884A (ja) * 1994-08-25 1996-05-07 Fuji Photo Film Co Ltd ハロゲン化銀写真感光材料
US5691381A (en) * 1995-04-18 1997-11-25 The Dupont Merck Pharmaceutical Company Hydroxamic and carbocyclic acids as metalloprotease inhibitors
GB9523493D0 (en) 1995-11-16 1996-01-17 British Biotech Pharm Preparation of allyl succinate derivatives and starting materials therefore
NZ322553A (en) 1995-11-23 1998-12-23 British Biotech Pharm Metalloproteinase inhibitors

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CZ299610B6 (cs) * 1998-03-12 2008-09-17 Vernalis (R&D) Limited Esterový derivát hydroxamové kyseliny s cytostatickými úcinky a farmaceutický prostredek

Also Published As

Publication number Publication date
BR9712019A (pt) 1999-08-24
EP0925278A1 (en) 1999-06-30
DE69714056T2 (de) 2003-02-27
GB2324528B (en) 2000-07-26
IL128337A0 (en) 2000-01-31
CA2265666C (en) 2008-01-15
PL191366B1 (pl) 2006-05-31
DE69714056D1 (de) 2002-08-22
CA2265666A1 (en) 1998-03-19
NO314227B1 (no) 2003-02-17
WO1998011063A1 (en) 1998-03-19
JP2001500149A (ja) 2001-01-09
AU4127797A (en) 1998-04-02
JP4238334B2 (ja) 2009-03-18
EP0925278B1 (en) 2002-07-17
ATE220660T1 (de) 2002-08-15
NO991139L (no) 1999-03-09
CN1230175A (zh) 1999-09-29
CZ298048B6 (cs) 2007-06-06
NO991139D0 (no) 1999-03-09
GB2324528A (en) 1998-10-28
NZ333923A (en) 2000-11-24
AU718890B2 (en) 2000-04-20
GB9818372D0 (en) 1998-10-21
PL333369A1 (en) 1999-12-06
US6790834B1 (en) 2004-09-14
US6169075B1 (en) 2001-01-02
ES2181021T3 (es) 2003-02-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE69917221T2 (de) Antibakterielle mittel
EP0236872B1 (de) Hydroxylaminderivate, deren Herstellung und Verwendung für Heilmittel
RU2118316C1 (ru) Производные пирролидина, способ их получения (варианты), фармацевтическая композиция, способ разделения энантиомеров и хиральная фаза для разделения энантиомеров
JPH10512266A (ja) プレニルトランスフェラーゼの阻害剤
NO159017B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 1,2,3,4-tetrahydroisokinolin-3-karboksylsyre-derivater.
EA005526B1 (ru) Ингибиторы клеточной адгезии
JPH10500986A (ja) 金属タンパク質分解酵素阻害剤
CZ82199A3 (cs) Deriváty kyseliny hydroxamové a farmaceutický prostředek
SK65097A3 (en) Metalloproteinase inhibitors, manufacturing process thereof and pharmaceutical composition containing the same
JPH11503422A (ja) プロテアーゼを阻害するコハク酸誘導体
WO1998054123A1 (en) Substituted peptidylamine calcium channel blockers
US5981511A (en) Hydroxyamidino derivatives useful as nitric oxide synthase inhibitors
EP0236874A2 (de) Renininhibitoren, deren Herstellung und Verwendung sowie Aminosäure- und Aminoaldehyd-Derivate
AU609406B2 (en) Pharmaceutically useful derivatives of thiazolidine-4-carboxylic acid
EP0848957A1 (en) Fas LIGAND SOLUBILIZATION INHIBITOR
WO2005026198A1 (de) Basisch-substituierte benzylaminanaloga als inhibitoren des gerinnungsfaktors xa, ihre herstellung und verwendung
PT92732A (pt) Processo para a preparacao de inibidores de renina
US6462023B1 (en) Cytostatic agents
EP1140058B1 (en) N-formyl hydroxylamine derivatives as antibacterial agents
AU718890C (en) Cytostatic hydroxamic acid derivatives
GB2182938A (en) Proline derivatives
JP2002503649A (ja) 細胞増殖抑制剤
IL137774A (en) Cytostatic substances
KR20000044039A (ko) 세포 증식 억제성 히드록삼산 유도체
CN117916219A (zh) 一类抗膀胱癌的季胺盐化合物及其应用

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic
MK4A Patent expired

Effective date: 20170908