CN102947298B - 生物碱氨基酯衍生物及其药物组合物 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及充当蕈毒碱受体拮抗剂的生物碱氨基酯衍生物，其制备方法，包含它们的组合物及其治疗用途。
Description
发明领域
本发明涉及充当蕈毒碱受体拮抗剂的生物碱氨基酯衍生物，其制备方法，含有它们的组合物及其治疗用途。
发明背景
充当蕈毒碱(M)受体拮抗剂药物的季铵盐目前用于诱导支气管扩张的治疗，用以治疗呼吸疾病。众所周知的M受体拮抗剂的实例例如以异丙托溴铵和噻托溴铵为代表。
开发了充当选择性M3受体拮抗剂药物的数种化学药品组治疗炎性或阻塞性气道疾病，例如哮喘和慢性阻塞性肺病(COPD)。
奎宁环氨基甲酸酯衍生物及其作为M3拮抗剂的用途例如公开于WO02/051841，WO03/053966和WO2008/012290中。
所述M和M3受体拮抗剂目前通过吸入途径施用，以便在作用位点处直接传递药物，从而限制全身暴露和因全身吸收导致的任何非所需的副作用。
因此，高度期望提供能局部起作用，同时具有高的潜力和长的作用持续时间的M3受体拮抗剂。所述药物一旦被吸收，则降解成无活性的化合物，所述无活性的化合物没有蕈毒碱拮抗剂典型的任何全身副作用。
共同待审申请WO2010/072338公开了充当蕈毒碱受体拮抗剂的氮阳离子-双环[2.2.2]辛烷化合物，该化合物进一步拥有上述治疗所需的特性。
令人惊奇地，现已发现，根据以下的细节，在上述氮阳离子-双环[2.2.2]辛烷衍生物中存在杂芳基进一步改进这些化合物的作用持续时间。
本发明的化合物的行为因此像软性药物(soft-drug)，因为它们能在肺内产生更加持久的支气管扩张功效，但在进入到人体血浆内之后，更加一致地且快速地转化成无活性的代谢物。
这一行为就安全性来说产生大的优势。
发明概述
本发明因此涉及充当蕈毒碱受体拮抗剂的通式(I)的生物碱氨基酯衍生物，其制备方法，包括它们的组合物，治疗用途，和与具有其他药物活性成分，尤其例如目前在治疗呼吸紊乱中使用的那些，例如β2-激动剂，皮质甾类，P38MAP激酶抑制剂，IKK2，HNE抑制剂，PDE4抑制剂，白三烯调节剂，NSAIDs和粘液调节剂的结合物。
发明详述
特别地，本发明涉及通式(I)的生物碱氨基酯衍生物及其药学上可接受的盐：
其中：
R1选自芳基，杂芳基，芳基(C1-C6)烷基和杂芳基(C1-C6)烷基，所述基团任选地被选自下述的一个或更多个取代基取代：卤素原子，OH，氧(oxo)，SH，NH2，NO2，CN，CON(R5)2，NHCOR5，COR5，CO2R5，(C1-C6)烷基硫烷基，(C1-C6)烷基亚磺酰基，(C1-C6)烷基磺酰基，(C1-C6)烷基，(C1-C6)卤代烷基，(C1-C6)烷氧基和(C1-C6)卤代烷氧基；
R2是H或选自(C1-C6)烷基,(C3-C8)环烷基和芳基(C1-C6)烷基，所述基团任选地被选自下述的一个或更多个取代基取代：卤素原子，OH，氧，SH，NH2，NO2，CN，CON(R5)2，NHCOR5，COR5，CO2R5，(C1-C6)烷基硫烷基，(C1-C6)烷基亚磺酰基，(C1-C6)烷基磺酰基，(C1-C6)烷基，(C1-C6)卤代烷基，(C1-C6)烷氧基和(C1-C6)卤代烷氧基；
R3选自芳基，杂芳基，芳基(C1-C6)烷基和杂芳基(C1-C6)烷基，所述基团任选地被选自下述的一个或更多个取代基取代：卤素原子，OH，氧，SH，NH2，NO2，CN，CON(R5)2，COR5，CO2R5，(C1-C6)烷基硫烷基，(C1-C6)烷基亚磺酰基，(C1-C6)烷基磺酰基，(C1-C6)烷基，(C1-C6)卤代烷基，(C1-C6)烷氧基和(C1-C6)卤代烷氧基和芳基(C1-C6)烷氧基；
R5在每一情况下，独立地选自H，(C1-C6)烷基，(C2-C6)链烯基，(C3-C8)环烷基，杂芳基和芳基，所述基团任选地被选自下述的一个或更多个取代基取代：卤素原子，OH，氧，SH，NH2，NO2，CN，CONH2，COOH；(C1-C6)烷氧基羰基，(C1-C6)烷基硫烷基，(C1-C6)烷基亚磺酰基，(C1-C6)烷基磺酰基，(C1-C6)烷基，(C1-C6)卤代烷基，(C1-C6)烷氧基和(C1-C6)卤代烷氧基；
Q代表化学式(i)或(ii)的基团：
其中R4是化学式(Y)的基团：
---(CH2)p---P---(CH2)q---W
(Y)
其中
p是0或1-4的整数；
q是0或1-4的整数；
P不存在或选自O，S，SO，SO2，CO，NR5CH＝CH，N(R5)SO2，N(R5)COO，N(R5)C(O)，SO2N(R5)，CO(O)N(R5)和C(O)N(R5)；
W选自H，(C1-C6)烷基，(C2-C6)链烯基，(C3-C8)环烷基，芳基和杂芳基，所述基团任选地被选自下述的一个或更多个取代基取代：卤素原子，OH，氧，SH，NH2，NO2，CN，CON(R5)2，NHCOR5，COR5，CO2R5；(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基硫烷基，(C1-C6)烷基亚磺酰基，(C1-C6)烷基磺酰基，(C1-C6)烷基，(C1-C6)卤代烷基，(C1-C6)烷氧基和(C1-C6)卤代烷氧基；
A-是生理上可接受的阴离子；
其中R1和R3中的至少一个是杂芳基。
在本说明书中，除非另有说明，术语“卤素”包括氟，氯，溴和碘原子。
措辞“(C1-C6)烷基”是指直链或支链烷基，其中碳原子数为1-6。所述基团的实例是甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，仲丁基，叔丁基，戊基，己基和类似基团。
衍生的措辞“(C1-C6)烷氧基”应当以与以上提及到的烷基-氧基(例如烷氧基)类似的方式解释。所述基团的实例因此可包括甲氧基，乙氧基，正丙氧基，异丙氧基，正丁氧基，异丁氧基，仲丁氧基，叔丁氧基，戊氧基，己氧基和类似基团。
同样，措辞“(C1-C6)烷氧基羰基”应当以与进一步带有羰基的以上提及到的(C1-C6)烷氧基，尤其例如乙酰氧基一样解释(例如乙酰氧基羰基)，叔丁氧基羰基和类似基团。
衍生的措辞“(C1-C6)卤代烷基”和“(C1-C6)卤代烷氧基”因此是指上述“(C1-C6)烷基”和“(C1-C6)烷氧基”，其中一个或更多个氢原子被可以相同或不同的一个或更多个卤素原子取代。
所述(C1-C6)卤代烷基和(C1-C6)卤代烷氧基的实例因此可包括卤化，多卤化，和全卤化的烷基和烷氧基，其中所有氢原子被卤素原子取代。作为实例，这些尤其是三氟甲基，三氟甲氧基。
同样，衍生的措辞“(C1-C6)烷基硫烷基”，“(C1-C6)烷基亚磺酰基”或“(C1-C6)烷基磺酰基”分别是指烷基-S-，烷基-SO-或烷基-SO2-。
措辞“(C3-C8)环烷基”是指具有3-8个碳原子的环状非芳族烃基。实例包括环丙基，环丁基，环戊基，环己基，环庚基和类似基团。
措辞“芳基”是指具有6-20个环原子，优选6-15个环原子的单-，二-或三环的环体系，且其中至少一个环是芳环。
措辞“杂芳基”是指具有5-20个环原子，优选5-15个环原子的单-，二-或三环的环体系，和其中至少一个环是芳环和其中至少一个环原子是杂原子或杂芳族化合物基团(例如，N，NH，S或O)。
合适的芳基或杂芳基单环体系的实例包括例如噻吩，苯，吡咯，吡唑，咪唑，异噁唑，噁唑，异噻唑，噻唑，吡啶，咪唑烷，呋喃基团和类似基团。
合适的芳基或杂芳基双环体系的实例包括萘，亚联苯基，嘌呤，蝶啶，苯并三唑，喹啉，异喹啉，吲哚，异吲哚，苯并噻吩，二氢苯并二氧芑，二氢苯并二噁庚(dioxepin)，苯并噁嗪基和类似基团。
合适的芳基或杂芳基三环体系的实例包括芴基以及前述杂芳基双环体系的苯并缩合衍生物。
措辞“芳基(C1-C6)烷基”，“杂芳基(C1-C6)烷基是指进一步分别被芳基或杂芳基环取代的(C1-C6)烷基。
措辞“芳基(C1-C6)烷氧基”是指进一步被芳基取代的(C1-C6)烷氧基。
措辞“(C2-C6)链烯基”是指具有一个或更多个双键的直链或支链的碳链。所述基团的实例因此可包括乙烯基，丙烯基，丁烯基，戊烯基，己烯基和类似基团。
关于R5，本领域技术人员清楚的是，在任何可能的情况下，它可代表H或尤其前面报道的基团。
因此，作为实例，在R1是被CON(R5)2基进一步取代的芳基的情况下，取代基还包括CONH2，CONHR5和CON(R5)(R5)，其中R5如上所列。
有利地，生理上可接受的阴离子A-包括选自下述中的那些：氯化物，溴化物，碘化物，三氟乙酸盐，甲酸盐，硫酸盐，磷酸盐，甲磺酸盐，硝酸盐，马来酸盐，乙酸盐，柠檬酸盐，富马酸盐，酒石酸盐，草酸盐，琥珀酸盐，苯甲酸盐，和对甲苯磺酸盐，优选氯化物，溴化物和三氟乙酸盐。
除了存在A-阴离子以外，在式(I)的化合物内存在进一步的碱性氨基的任何时候，可存在额外的生理学上可接受的阴离子，尤其前面所述的那些。同样，在酸性基团，例如COOH基存在下，也可存在相应的生理学上可接受的阳离子盐，其中包括例如碱金属或碱土金属离子。
第一组通式(I)的化合物是其中R1选自芳基，杂芳基和芳基(C1-C6)烷基的那些，所述基团任选地被选自下述的一个或更多个取代基取代：卤素原子，COR5，CO2R5，CON(R5)2，(C1-C6)烷基和(C1-C6)烷氧基；R2是H或(C1-C6)烷基；Q是式(i)的基团；和R3和R5具有以上报道的含义。
在这一情况下，仍更优选通式(I)的化合物，其中R1选自苯基，苄基，和噻吩基，所述基团任选地被选自下述的一个或更多个取代基取代：卤素原子，COR5，CO2R5，CON(R5)2，(C1-C6)烷基和(C1-C6)烷氧基，其中R5是H或(C1-C6)烷基；Q是式(i)的基团；R2是H或甲基；和R3具有以上报道的含义。
第二组通式(I)的化合物是其中R1选自芳基，杂芳基和芳基(C1-C6)烷基，所述基团任选地被选自下述的一个或更多个取代基取代：卤素原子，COR5，CO2R5，CON(R5)2，(C1-C6)烷基和(C1-C6)烷氧基；R2是H或(C1-C6)烷基；Q是式(ii)的基团；和R3，R4，R5和A-具有以上报道的含义。
在这一情况下，仍更优选通式(I)的化合物，其中R1选自苯基，苄基和噻吩基，所述基团任选地被选自下述的一个或更多个取代基取代：卤素原子，COR5，CO2R5，CON(R5)2，(C1-C6)烷基和(C1-C6)烷氧基，其中R5是H或(C1-C6)烷基；Q是式(ii)的基团；R2是H或甲基；和R3，R4和A-具有以上报道的含义。
另一组优选的通式(I)的化合物是其中R3选自芳基和杂芳基，所述基团任选地被选自下述的一个或更多个取代基取代：卤素原子，(C1-C6)烷氧基，OH和(C1-C6)芳基烷氧基；Q是式(i)的基团；R2是H或(C1-C6)烷基；和R1和R5具有以上报道的含义。
在这一组中，甚至更优选的一组通式(I)的化合物是其中R3选自苯基，吡啶基，噻吩基和苯并噻吩基，它们任选地被以上所述的取代基取代；Q是式(i)的基团；和R2是H或甲基；和R5具有以上报道的含义。
另一组优选的通式(I)的化合物是其中R3选自芳基和杂芳基，所述基团任选地被选自下述的一个或更多个取代基取代：卤素原子，(C1-C6)烷氧基，OH和(C1-C6)芳基烷氧基；Q是式(ii)的基团；R2是H或(C1-C6)烷基；和R1，R4，R5和A-具有以上报道的含义。
在这一组中，甚至更优选的一组通式(I)的化合物是其中R3选自苯基，吡啶基，噻吩基和苯并噻吩基,它们任选地被以上所述的取代基取代；Q是式(ii)的基团；R2是H或甲基和R1，R4和A-具有以上报道的含义。
另一组优选的通式(I)的化合物是其中Q是式(ii)的基团；R4是化学式(Y)的基团，其中p为0,1,2或3，q为0，P不存在或选自O，CO和C(O)N(R5)和W选自芳基，(C2-C6)链烯基和杂芳基，它们任选地被以上所述的一个或更多个取代基取代；和R1，R2，R3，R5和A-具有以上报道的含义。
在这一组内，仍然更优选的是通式(I)的化合物，其中Q是式(ii)的基团；p为1，q为0，P是CO和W选自苯基，吡啶基，噻吩基，异噁唑基和噻唑基，它们任选地被以上所述的取代基取代；和R1，R2，R3，R5和A-具有以上报道的含义。
在这一组内，甚至仍然更优选的是通式(I)的化合物，其中Q是式(ii)的基团；p为3，q为0，P为O和W是被以上所述的取代基任选取代的苯基；和R1，R2，R3，R5和A-具有以上报道的含义。
在这一组内，甚至仍然更优选的是通式(I)的化合物，其中Q是式(ii)的基团；p为2，q为0，P不存在，和W是被以上所述的取代基和W是被以上所述的取代基任选取代的苯基；和R1，R2，R3，R5和A-具有以上报道的含义。
在这一组内，甚至仍然更优选的是通式(I)的化合物，其中Q是式(ii)的基团；p为1，q为0，P和–CON(H)-和W是被以上所述的取代基任选取代的吡啶基；和R1，R2，R3，R5和A-具有以上报道的含义。
在这一组内，仍然更优选的是通式(I)的化合物，其中Q是式(ii)的基团；p和q为0，P不存在和W是甲基；和R1，R2，R3，R5和A-具有以上报道的含义。
根据具体的实施方案，本发明提供以下报道的化合物作为实例：
通式(I)的化合物显示出用星号标记的至少两个手性中心，一个在式I中
和另一个在下式的Q基中
此外，尤其取决于前面报道的R1，R2，R3和R4所指的含义，对于本领域的技术人员来说，清楚的是，额外的不对称中心可存在于通式(I)的化合物中。因此，本发明还包括任何比例的任何光学立体异构体，非对映异构体及其混合物。
在一个优选的实施方案中，在奎宁环的环上的手性中心显示出R结构。
在本发明中，由于没有定义非对映异构体的绝对结构，因此在实施例中，它们表示为非对映异构体1,2或其混合物。
本发明还提供单独的或与一种或多种药学上可接受的载体和/或赋形剂结合或混合的通式(I)的化合物的药物组合物。
本发明还提供适合于通过吸入施用的药物组合物，例如可吸入粉剂，含推进剂的计量气溶胶或不含推进剂的可吸入的配制剂。
本发明还提供用作药物的通式(I)的化合物。
本发明还提供在治疗气管阻塞性或炎性疾病，优选哮喘或慢性支气管炎或慢性阻塞性肺病(COPD)中使用的通式(I)的化合物。
在进一步的方面中，本发明提供化学式(I)的化合物用于制备预防和/或治疗气管阻塞性或炎性疾病，优选哮喘或慢性支气管炎或慢性阻塞性肺病(COPD)的药物的用途。
本发明还提供预防和/或治疗气管阻塞性或炎性疾病，优选哮喘或慢性支气管炎或慢性阻塞性肺病(COPD)的方法，该方法包括给对此有需求的患者施用治疗有效量的通式(I)的化合物。
本发明还涉及一种装置，它可以是含有通式(I)的化合物的单剂量或多剂量的干粉吸入器，压力定量气雾剂和软雾喷雾器(softmistnebulizer)。
本发明还涉及在合适的小瓶或容器内包含上述药物组合物和装置的试剂盒，所述装置可以是适合于容纳上述小瓶或容器的单-或多剂量的干粉吸入器，压力定量气雾剂和软雾喷雾器。
可根据其反应和操作条件对本领域技术人员来说已知且显而易见的方法制备通式(I)的化合物。
本发明还涉及制备通式(I)的化合物的方法，该方法包括：
(a)偶联式(IX)的醇
与式(VIII)的化合物，得到通式(I)的化合物：
其中Q具有式(i)；
(b)通过通式(X)的烷化剂任选地烷化通式(I)的化合物：
A-R4
(X)
其中A是选自卤化物和磺酸酯中的离去基，和R4如上所述，得到通式(I)的化合物，其中Q具有式(ii)，和任选地
(c)将通式(I)的化合物转化成通式(I)的另一化合物和/或转化成其药学上可接受的盐。
本发明还涉及适合于制备通式(VIII)的中间体化合物的方法，
以下报道了这些方法：
路径A–该方法包括用通式(III)的化合物，其中LG是离去基，和K可以是或者羧基，所述羧基或者未受保护或者为任选地保护的形式
烷化通式(II)的胺化合物，其中R1和R2具有以上报道的含义。
路径B–该方法包括在溶剂内溶解和搅拌式(II)的胺与乙醛酸(IV)和硼酸(V)的等摩尔混合物；
路径C–该方法包括使通式(VI)的化合物
与(VII)反应
以下更加详细地描述了可在本发明的方法中使用的操作条件且在下述流程图1中进一步报道。
制备式(I)的化合物的起始材料，也就是说，式(II)和(III)的化合物，以及该方法中的任何反应物是已知的且根据已知的工序可容易地制备。
制备式(I)的化合物的工序
根据本发明特别的实施方案，可例如根据流程图1中所述的下述合成路径，制备通式(I)的化合物。
可以例如根据三种不同的路径：A，B或C，制备通式(VIII)的化合物。
根据路径A，可通过用式(III)的化合物烷化式(II)的胺，制备式(VIII)的化合物，其中LG是合适的离去基(例如，卤化物，例如溴)，和K是任选地保护形式的羧基。
典型地，LG是卤化物原子，和更优选它是溴原子。关于K，它可以或者没有保护或者以任选地保护形式的羧基，典型地包括羧烷基酯基(例如，K＝COO(C1-C6)烷基)，优选羧甲基(例如，COOMe)。
可通过存在碱，例如选自三乙胺，吡啶和4-二甲基氨基吡啶中的胺，或者纯粹地或者在合适的溶剂(例如，乙腈)中，促进烷化反应。通常在范围为约0℃-约130℃的温度下，在约1小时到约74小时的时间段内进行这一反应。可在常规的加热(使用油浴)下，或者在微波加热下进行反应。可在敞开的容器内或者在密封的管道内进行反应。
根据路径B，可遵照在文献(例如，PetasisN.A.,AkritopoulouI.,TetrahedronLett.1993,34,583；Follmann,M.,Synlett,2005,6,1009；KausikK.N.,TetrahedronLetters,2005,46,2025)中报道的不同工序之一，通过Petasis-Mannich反应，例如通过在合适的溶剂(例如，二氯甲烷，乙腈)内，使胺(II)，乙醛酸(IV)和硼酸(V)的等摩尔混合物反应，并搅拌，制备式(VIII)的化合物。通常在范围为约0℃-约110℃的温度下，在约1小时到约74小时的时间段内进行这一反应。可在常规的加热(使用油浴)下，或者在微波加热下进行反应。可在敞开的容器内或者在密封的管道内进行反应。
根据路径C，通式(VI)和(VII)的化合物可在芳香亲核取代典型的条件下反应，得到化合物(VIII)。
然后通过偶联醇(IX)与式(VIII)的化合物，制备式(I)的化合物，其中Q是
基于化合物(VIII)相对于醇(IX)的反应性，和在这两种反应物内存在的其他基团的相容性，选择操作条件(关于上述反应及其操作条件的一般参考，参见例如Carey,F.A.-Sundeberg,R.J.AdvancedOrganicChemistry,第3版(1990),PlenumPress,NewYork-London，第145页)。
特别地，在K是受保护羧基的情况下，在发生偶联反应之前，必须首先除去保护基。
因此，在K是羧酸酯部分(例如，K＝COOMe)的情况下，在水解条件下，典型地在选自钠，锂，和钾的氢氧化物中的任何合适的含水碱存在下，进行保护基的除去。
在任何合适的溶剂内，例如在四氢呋喃或二噁烷存在下，在室温(RT)下，和在约1小时-约36小时的时间段内进行该反应。
或者，当由其中K是羧基的式的化合物(VIII)为起始时，可采用标准的酰胺化和肽偶联条件，获得式(I)的化合物，其中Q如上所定义。所述条件包括例如在N-羟基苯并三唑(HOBT)存在下，例如通过一种或多种等价的可商购的缩合剂，例如碳二酰亚胺(例如，二环己基碳二酰亚胺(DCC)和类似物)，活化中间体(VIII)，接着使活化的中间体与醇(IX)反应，导致形成化合物(I)，其中Q如上所定义。有机碱，例如三乙胺也可存在于反应混合物内。活化的中间体可以是或者分离，或者预成形，或者就地生成，然后合适地与式(IX)的醇反应。用于偶联反应的合适的溶剂包括，但不限于卤烃溶剂(例如，二氯甲烷)，四氢呋喃，二噁烷和乙腈。在范围为约0℃到最多约170℃的温度下进行反应，其时间段范围为约1小时到最多约72小时。可在常规的加热条件下(使用油浴)或者在微波辐射下进行反应。可或者在敞开的容器内或者在密封的管道内进行反应。
一旦获得，则可或者以单一的非对映异构体或者以非对映异构体的混合物形式获得通式(I)的化合物，其中Q如上所定义。例如，在醇(IX)的特征在于R结构的情况下，可获得S-R或R-R这两种结构的相应的化合物(I)，以及非对映异构体的混合物(R-R和S-R结构)。
可将所述非对映异构体的混合物转化成式(I)的化合物，其中Q是式(ii)的基团，或者可以最方便地拆分，得到两种单一的非对映异构体，所述单一的非对映异构体本身可转化成式(I)的化合物,其中Q如上所定义。可使用本领域技术人员众所周知的工序，实现这一分离。这些工序包括，但不限于，色谱法纯化，制备型HPLC纯化，和结晶。例如，可通过快速色谱法，在用合适的溶剂或溶剂混合物，例如DCM，甲醇和类似物洗脱的硅胶上，分离两种非对映异构体。在本发明的另一方法中，可通过使用用手性固定相填充的柱子，例如ChiralpackAY或ChiralcelOD或ChiralcelOZ，和例如用乙腈和/或用乙腈与醇的混合物洗脱，进行非对映异构体的分离。或者，可最方便地从适宜的溶剂(例如乙醚)中结晶，以游离碱形式，或者在形成合适的盐(例如，(+)-酒石酸)之后，实现非对映异构体的分离。
然后用通式(I)的试剂烷化其中Q是式(i)的基团的通式(I)的化合物，得到其中Q是式(ii)的基团的通式(I)的化合物。
主要在文献中描述了在数种不同条件下的这种反应。例如，可纯粹地或者在选自乙腈，DMF，DMSO和四氢呋喃中的合适的溶剂中进行该反应。典型地在范围为约0℃到最多约170℃的温度下进行该反应，其时间范围为数分钟到最多约72小时。可在常规的加热(使用油浴)下或者在微波辐射下进行反应。可或者在敞开的容器内或者在密封的管道中进行反应。
其中Q是式(ii)的基团的通式(I)的化合物可被视为最终产物或者可进一步反应，以制备其他通式(I)的化合物。因此，在通式(I)中，R1，R2，R3，R4和R5基的任何合适的部分都可经历各种反应，得到其他通式(I)的最终的化合物。
同样，可合适地将任何游离酸基(例如羧基)或游离氨基转化成相应的药学上可接受的盐，进行其中Q是式(ii)的基团的式(I)化合物的任选成盐。
在这一情况下，本发明化合物的任选成盐所使用的操作条件也在本领域技术人员的普通知识以内。
正如前面报道的，式(III)的化合物是已知的，若不可商购，则可根据文献中广泛报道的已知方法容易地制备。
例如，可通过卤化合适地取代的苯基乙酸酯(例如，遵照Epstein,J.W.在J.Med.Chem.,1981,24/5,481中报道的工序)，制备其中LG是卤素，例如溴的通式(III)的化合物。或者可使用常规的工序，由合适取代的扁桃酸衍生物为起始制备通式(III)的化合物(Larock,L.C.,ComprehensiveOrganicTransformation,Secondedition(1999),JohnWiley&SonInc，第689-700页给出了合适反应的综述)。
根据所有上述内容，对于本领域技术人员来说，应当清楚的是，可例如根据具体情况，通过选择合适的缩合剂，溶剂和保护基，方便地改性制备合适的本发明式(I)的化合物的上述方法，其全面的任何变通方案，以便适应于特定需求的反应条件。
更特别地，在发生缩合反应之前，需要合适地保护存在于式(III)，(IV)，(VI)或(VIII)的任何化合物内的且可能产生不想要的副反应和副产物的官能团。
同样，一旦完成上述反应，则随后可继之以那些相同受保护基团的脱保护。
在本发明中，除非另有说明，术语“保护基”表示适合于保护它键合到其上的官能团的保护基。
具体地，使用保护基保护氨基，羟基或羧基官能团。
合适的保护基因此可包括例如苄基，苄氧基羰基，烷基或苄基酯，或保护这些官能团常用的其他取代基，这些全部是众所周知的[参见，关于一般性参考，T.W.Green；ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis(Wiley,N.Y.1981)]。
本发明还提供与一种或多种药学上可接受的载体，例如在Remington'sPharmaceuticalSciencesHandbook,XVIIEd.,MackPub.,N.Y.,U.S.A中所述的那些混合的通式(I)的化合物的药物组合物。
在本发明中，术语活性成分或活性物或化合物被视为可互换使用的同义词。
可根据患者需求，例如口服，经鼻，肠胃外(皮下，静脉内，肌肉内，胸骨内，和通过灌注)，通过吸入，直肠，阴道，表面(topically)，局部，经皮，和通过眼睛施用，从而实现本发明化合物的施用。
各种固体口服剂型可用于施用本发明的化合物，其中包括诸如片剂，明胶胶囊，胶囊，囊片，颗粒，止咳糖浆和大块粉末之类的固体形式。可单独或与本领域已知的各种药学上可接受的载体，稀释剂(例如，蔗糖，甘露糖，乳糖，淀粉)和赋形剂，其中包括，但不限于，悬浮剂，增溶剂，缓冲剂，粘合剂，崩解剂，防腐剂，着色剂，调味剂，润滑剂和类似物结合，施用本发明的化合物。在施用本发明化合物中，缓释胶囊，片剂和凝胶也是有利的。
各种液体口服剂型也可用于施用本发明的化合物，其中包括含水和非水的溶液，乳液，悬浮液，糖浆和酏剂。这些剂型也可含有本领域已知的合适的惰性稀释剂，例如水和本领域已知的合适的赋形剂，例如防腐剂，润湿剂，増甜剂，调味剂，以及乳化和/或悬浮本发明化合物用的试剂。可例如静脉内注射等渗溶液形式的本发明化合物。其他组合物也是可能的。
可通过混合本发明化合物与合适的赋形剂，例如可可油，水杨酸盐和聚乙二醇，制备直肠给药本发明化合物用的栓剂。
阴道给药的配制剂可以是除了活性成分以外，还含有本领域已知的这种合适载体的霜，凝胶，糊剂，泡沫，或喷雾配制剂形式。
对于局部施用来说，药物组合物可以是适合于施用到皮肤，眼睛，耳朵或鼻子上的霜，药膏，擦剂，洗剂，乳液，悬浮液，凝胶，溶液，糊剂，粉剂，喷雾剂，和滴剂形式。局部施用也可牵涉借助诸如经皮贴剂之类的方式经皮施用。
对于呼吸道疾病的治疗来说，优选通过吸入施用本发明的化合物。
可吸入的组合物包括可吸入的粉剂，含推进剂的计量气溶胶或者不含推进剂的可吸入配制剂。
对于以干粉形式施用来说，可使用根据现有技术已知的单-或多-剂量的吸入器。在这一情况下，粉末可以填充在白明胶，塑料或其他胶囊，操作盒(cartridge)或泡罩包装或者容器内。
通常无毒且对本发明化合物呈化学惰性的稀释剂或载体，例如乳糖或适合于改进可呼吸部分的任何其他添加剂可加入到本发明的粉化化合物中。
含有推进剂气体，例如氢氟烷烃的吸入气溶胶可含有或者溶液或者分散体形式的本发明化合物。推进剂驱动的配制剂也可含有其他成分，例如助溶剂，稳定剂和任选地其他赋形剂。
含本发明化合物的不含推进剂的可吸入配制剂可以是在含水，醇类或水醇介质内的溶液或悬浮液形式，且它们可通过喷射或超声喷雾器或者通过软雾喷雾器递送。
可以以唯一的活性成分形式或者与其他药学活性成分，其中包括目前在治疗呼吸疾病中常用的那些，例如β2-激动剂，皮质甾类，P38MAP激酶抑制剂，IKK2，HNE抑制剂，PDE4抑制剂，白三烯调节剂，NSAIDs和粘液调节剂结合，施用本发明的化合物。
本发明还提供通式(I)的化合物与选自GSK-642444，茚达特罗(indacaterol)，米维特罗(milveterol)，阿莫特罗(arformoterol)，沙丁胺醇，左旋沙丁胺醇(levalbuterol)，特布他林，AZD-3199，BI-1744-CL，LAS-100977，间羟舒喘灵酯，异丙肾上腺素，丙卡特罗，克伦特罗，瑞浦特罗，非诺特罗和ASF-1020中的β2-激动剂的结合物。
本发明还提供通式(I)的化合物与选自丙酸酯(propionate)，环索奈德，莫米松糠酸酯和布地缩松中的皮质甾类的结合物。
本发明还提供通式(I)的化合物与选自塞马莫德(semapimod)，他匹特罗(talmapimod)，吡非尼酮，PH-797804，GSK-725，minokine和洛吡莫德(losmapimod)中的P38抑制剂的结合物。
本发明还提供通式(I)的化合物与IKK2抑制剂的结合物。
本发明还提供通式(I)的化合物与选自AAT，ADC-7828，Aeriva，TAPI，AE-3763，KRP-109，AX-9657，POL-6014，AER-002，AGTC-0106，respriva，AZD-9668，zemaira，AATIV，PGX-100，抑弹性酶蛋白(elafin)，SPHD-400，α1-蛋白酶抑制剂C和α1-蛋白酶抑制剂中的HNE抑制剂的结合物。
本发明还提供通式(I)的化合物与选自AN-2728，AN-2898，CBS-3595，apremilast，ELB-353，KF-66490，K-34，LAS-37779，IBFB-211913，AWD-12-281，西潘茶碱，西洛司特，罗氟司特，BAY19-8004和SCH-351591，AN-6415，indus-82010，TPI-PD3，ELB-353，CC-11050，GSK-256066，oglemilast，OX-914，tetomilast，MEM-1414和RPL-554中的PDE4抑制剂的结合物。
本发明还提供通式(I)的化合物与选自孟鲁司特，扎鲁司特和普仑司特中的白三烯调节剂的结合物。
本发明还提供通式(I)的化合物与选自布洛芬和酮洛芬中的NSAID的结合物。
本发明还提供通式(I)的化合物与选自INS-37217，diquafosol，sibenadet，CS-003，他奈坦，DNK-333，MSI-1956和gefitinib中的粘液调节剂的结合物。
本发明化合物的剂量取决于各种因素，其中包括待治疗的特定疾病，症状的严重程度，施用路径，剂量间隔时间的频率，所使用的特定化合物，功效，毒性曲线，和化合物的药物代谢动力学曲线。
有利地，可例如以包括0.001-1000mg/d，优选0.1-500mg/d的剂量施用式(I)的化合物。
当通过吸入路径施用式(I)的化合物时，它们优选以包括0.001-500mg/d，优选0.1-200mg/d的剂量施用。
可施用式(I)的化合物用以预防和/或治疗其中M3拮抗剂具有活性的任何疾病。所述疾病包括：牵涉炎性的疾病，例如哮喘和COPD，急性鼻炎；牵涉胃肠道的疾病，例如胃溃疡；牵涉心血管系统的疾病，例如急性心肌梗塞；牵涉泌尿生殖道的疾病，例如肾绞痛；抗胆碱酯酶和蘑菇中毒；在麻醉中的用途；在眼科中的用途。
它们还包括神经和精神疾病，例如帕金森病和晕动病。
优选地，可施用式(I)的化合物用以预防和/或治疗呼吸疾病，例如哮喘和COPD的中度到重度的严重状况。
其他呼吸疾病包括支气管炎，细支气管炎，支气管扩张，急性鼻咽炎，急性和慢性窦炎，上颌窦炎，咽炎，扁桃腺炎，喉炎，气管炎，会厌炎，义膜性喉炎，扁桃腺和腺体肥大的慢性疾病，扁桃腺和腺体肥大的肥大症，扁桃体周脓肿，鼻炎，鼻子脓肿或溃疡，肺炎，病毒和细菌性肺炎，支气管肺炎，流行性感冒，外源性变应性肺泡炎，煤矿工人的尘肺症，石棉沉滞症，尘肺症，肺病，由于化学烟气、蒸气和其他外部试剂导致的呼吸疾病，肺气肿，胸膜炎，气胸，肺和纵膈脓肿，肺部充血和血液坠积(hypostasis)，炎症后肺纤维化，其他肺泡和肺泡壁(parietoalveolar)肺病，特发性纤维性肺泡炎，哈-里二氏综合征，肺膨胀不全，ARDS，急性呼吸障碍，纵膈炎。
现通过下述实施例进一步阐述本发明。
I＝中间体
C＝化合物
实施例1
制备(3R)-3-(2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2-(苯基氨基)-乙酰氧基)-1-(2-氧-2-苯基乙基)-1-氮阳离子双环[2.2.2]辛烷三氟乙酸盐(C3)
制备2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2-(苯基氨基)乙酸(I1)：
在微波辐射下，在100℃加热苯胺(0.30ml，3.27mmol)，6-甲氧基吡啶-3-基硼酸(500mg，3.27mmol)和2-氧乙酸水合物(301mg，3.27mmol)在乙腈(20ml)内的混合物1小时。蒸发反应至干，并用乙腈粉碎粗产物。通过抽滤，收集固体，获得2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2-(苯基氨基)乙酸(202mg，23％产率)。
制备(R)-奎宁环-3-基2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2-(苯基氨基)乙酸盐(C2)：
将2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2-(苯基氨基)乙酸(I1)(100mg，0.39mmol)，(R)-奎宁环-3-羟基(59.1mg，0.46mmol)，HOBT(71.2mg，0.46mmol)和DCC(96mg，0.46mmol)的混合物溶解在干燥THF(10ml)内。在室温下搅拌所得反应过夜。然后减压除去溶剂，并用EtOAc吸收残渣，和用2MK2CO3洗涤2次。在Na2SO4上干燥有机相，过滤并蒸发至干。通过快速色谱法(DCM/MeOH＝98/2)，纯化粗产物，获得(R)-奎宁环-3-基2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2-(苯基氨基)乙酸盐(33mg，23％产率)。
制备(3R)-3-(2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2-(苯基氨基)-乙酰氧基)-1-(2-氧-2-苯基乙基)-1-氮阳离子双环[2.2.2]辛烷三氟乙酸盐(C3)：
将2-氯-1-苯基乙酮(13.9mg，0.09mmol)加入到(R)-((R)-奎宁环-3-基)2-苯基-2-(苯基氨基)乙酸盐(C2)(60mg，0.18mmol)在EtOAc(3ml)内的溶液中。在室温下搅拌该反应过夜。蒸发EtOAc，并用Et2O粉碎残渣。通过过滤收集固体，然后通过制备型HPLC纯化，获得(3R)-3-(2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2-(苯基氨基)乙酰氧基)-1-(2-氧-2-苯基乙基)-1-氮阳离子双环[2.2.2]辛烷三氟乙酸盐(26.4mg，49％产率)。
1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δppm8.33-8.39(m,1H),7.92-8.04(m,2H),7.88(dd,1H),7.70-7.82(m,1H),7.54-7.68(m,2H),7.05-7.20(m,2H),6.87-6.88(d,1H),6.69-6.78(m,2H),6.55-6.69(m,1H),5.39-5.42(s,1H),5.20-5.28(m,1H),5.10-5.17(s,2H),3.85-3.86(s,3H),3.73-3.80(m,1H),3.36-3.61(m,5H),2.12-22-2.33-2.44(m,1H),1.84-2.12(m,4H)；
LC-MS(ESIPOS)：486.19(M+)；
实施例2
制备(3R)-3-(2-(2-乙酰基噻吩-3-基氨基)-2-苯基乙酰氧基)-1-(2-氧-2-苯基乙基)-1-氮阳离子双环[2.2.2]辛烷三氟乙酸盐(C6)
制备2-(2-乙酰基噻吩-3-基氨基)-2-苯基乙酸(I4)：
在微波辐射下，在100℃下加热2-溴-2-苯基乙酸乙酯(349μl，2.00mmol)和1-(3-氨基噻吩-2-基)乙酮(282mg，2.00mmol)在乙腈(2ml)内的溶液1小时。蒸发乙腈，并将残渣溶解在EtOH(2ml)中，和添加氢氧化钠(80.0mg，2.00mmol)。在室温下搅拌反应24小时，然后真空蒸发乙醇，用水吸收残渣，并用EtOAc洗涤。用HCl调节水相的pH到3，并用EtOAc反萃取水相。在Na2SO4上干燥有机相，过滤并蒸发至干，获得2-(2-乙酰基噻吩-3-基氨基)-2-苯基乙酸(188mg，34％产率)，在没有任何进一步纯化的情况下，在下一步中使用。
制备(2-乙酰基-噻吩-3-基氨基)-苯基-乙酸(R)-(1-氮杂-双环[2.2.2]辛-3-基)酯(C5)：
在室温下搅拌在干燥THF(8ml)内的2-(2-乙酰基噻吩-3-基氨基)-2-苯基乙酸(I4)(188mg，0.68mmol)，(R)-奎宁环-3-羟基(104mg，0.82mmol)，HOBT(125mg，0.82mmol)和DCC(169mg，0.82mmol)的混合物过夜。蒸发THF，并用EtOAc吸收粗产物，和用2MK2CO3洗涤2次。干燥有机相(Na2SO4)，过滤并蒸发至干。通过制备型HPLC，纯化粗产物。合并含有产物的部分，并真空蒸发。将残渣溶解在2MK2CO3中，并用EtOAc提取2次，获得(2-乙酰基-噻吩-3-基氨基)-苯基-乙酸(R)-(1-氮杂-双环[2.2.2]辛-3-基)酯(48mg，18％产率)。
制备(3R)-3-(2-(2-乙酰基噻吩-3-基氨基)-2-苯基乙酰氧基)-1-(2-氧-2-苯基乙基)-1-氮阳离子双环[2.2.2]辛烷三氟乙酸盐(C6)：
将2-氯-1-苯基乙酮(19.3mg，0.12mmol)加入到(2-乙酰基-噻吩-3-基氨基)-苯基-乙酸(R)-(1-氮杂-双环[2.2.2]辛-3-基)甲酯(C5)(35.7mg，0.09mmol)在EtOAc(2ml)内的溶液中。在室温下搅拌反应过夜。减压除去溶剂。通过制备型HPLC，纯化粗产物，获得(3R)-3-(2-(2-乙酰基噻吩-3-基氨基)-2-苯基乙酰氧基)-1-(2-氧-2-苯基乙基)-1-氮阳离子双环[2.2.2]辛烷三氟乙酸盐(42.1mg，55％产率)。
1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δppm9.01-9.04(d,1H),7.91-8.07(m,2H),7.72-7.81(m,1H),7.70-7.71(d,1H),7.56-7.67(m,2H),7.28-7.54(m,5H),6.74-6.75(d,1H),5.68-5.74(d,1H),5.21-5.35(m,1H),5.12-5.17(s,2H),3.94-4.25(m,1H),3.29-3.88(m,5H),2.34(s,3H),2.15-2.25-2.38-2.46(m,1H),1.43-2.15(m,4H)；
LC-MS(ESIPOS)：503.14(M+).
实施例3
制备(3R)-3-(2-(2-氨基甲酰基噻吩-3-基氨基)-2-苯基乙酰氧基)-1-(2-氧-2-苯基乙基)-1-氮阳离子双环[2.2.2]辛烷2,2,2-三氟乙酸盐(C9)
制备2-(2-氨基甲酰基噻吩-3-基氨基)-2-苯基乙酸(I7)：
在微波辐射下，在100℃下，加热2-溴-2-苯基乙酸乙酯(349μl，2.00mmol)和3-氨基噻吩-2-甲酰胺(284mg，2.00mmol)在乙腈(2ml)内的溶液1小时。蒸发乙腈，并将残渣溶解在EtOH(2ml)中。添加氢氧化钠(80mg，2.00mmol)，并在室温下搅拌反应24小时。然后蒸发乙醇，并用水吸收残渣，和用EtOAc洗涤。采用HCl，调节水相的pH到3，和用EtOAc提取产物。在Na2SO4上干燥有机相，过滤并蒸发至干，获得2-(2-氨基甲酰基噻吩-3-基氨基)-2-苯基乙酸(389mg，70％产率)，在下一步中，在没有进一步纯化的情况下使用。
制备(R)-奎宁环-3-基2-(2-氨基甲酰基噻吩-3-基氨基)-2-苯基乙酸盐(C8)：
在室温下，搅拌在干燥THF(5ml)内的2-(2-氨基甲酰基噻吩-3-基氨基)-2-苯基乙酸(I7)(389mg，1.41mmol)，(R)-奎宁环-3-羟基(215mg，1.69mmol)，DCC(349mg，1.69mmol)和HOBT(259mg，1.69mmol)的混合物过夜。蒸发THF，并用EtOAc吸收粗产物，用2MK2CO3洗涤2次。在Na2SO4上干燥有机相，过滤，并蒸发至干。通过制备型HPLC，纯化粗产物。合并该部分与产物，并蒸发至干。将残渣溶解在2MK2CO3中，并用EtOAc提取2次，获得(R)-奎宁环-3-基2-(2-氨基甲酰基噻吩-3-基氨基)-2-苯基乙酸盐(32mg，6％产率)。
制备(3R)-3-(2-(2-氨基甲酰基噻吩-3-基氨基)-2-苯基乙酰氧基)-1-(2-氧-2-苯基乙基)-1-氮阳离子双环[2.2.2]辛烷2,2,2-三氟乙酸盐(C9)：
将2-氯-1-苯基乙酮(12.8mg，0.08mmol)加入到(R)-奎宁环-3-基2-(2-氨基甲酰基噻吩-3-基氨基)-2-苯基乙酸盐(C8)(32mg，0.08mmol)在EtOAc(2ml)内的溶液中。在室温下搅拌反应过夜，然后减压除去溶剂，并通过制备型HPLC，纯化粗产物，获得(3R)-3-(2-(2-氨基甲酰基噻吩-3-基氨基)-2-苯基乙酰氧基)-1-(2-氧-2-苯基乙基)-1-氮阳离子双环[2.2.2]辛烷2,2,2-三氟乙酸盐(24.3mg，47％产率)。
1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δppm8.44-8.62(m,1H)7.89-8.03(m,2H)7.69-7.82(m,1H)7.54-7.67(m,2H)7.29-7.54(m,5H)6.96-7.11(m,1H)6.65-6.79(m,1H)5.49-5.70(m,1H)5.03-5.37(m,3H)4.00-4.23(m,1H)3.66-3.83(m,5H)2.39(m,1H)1.50-2.16(m,4H)；
LC-MS(ESIPOS)：504.13(M+).
实施例4
制备(3R)-3-(2-(2-(甲氧基羰基)噻吩-3-基氨基)-2-苯基乙酰氧基)-1-(2-氧-2-(噻唑-2-基)乙基)-1-氮阳离子双环[2.2.2]-辛烷三氟乙酸盐(C12的非对映异构体1)
制备2-(2-(甲氧基羰基)噻吩-3-基氨基)-2-苯基乙酸(I10)：
在微波辐射下，在100℃下，加热2-溴-2-苯基乙酸乙酯(600mg，2.79mmol)和3-氨基噻吩-2-羧酸甲酯(438mg，2.79mmol)在乙腈(20ml)内的溶液1小时。蒸发乙腈至干，在下一步中，在没有任何进一步纯化的情况下使用所得残渣。
制备3-(2-氧-1-苯基-2-((R)-奎宁环-3-基氧基)乙基氨基)噻吩-2-羧酸甲酯(C11的非对映异构体1和2)：
在室温下，搅拌在干燥THF(25ml)内的2-(2-(甲氧基羰基)噻吩-3-基氨基)-2-苯基乙酸(I10)(404mg，1.39mmol)，(R)-奎宁环-3-羟基(529mg，4.17mmol)，DCC(859mg，4.17mmol)和HOBT(567mg，4.17mmol)的混合物过夜。蒸发THF，并用EtOAc吸收粗产物，用2MK2CO3洗涤2次。在Na2SO4上干燥有机相，过滤，并蒸发至干。通过快速色谱法(DCM/MeOH＝98/2-95/5)，纯化粗产物，从而回收C11的非对映异构体1(161mg；28％产率)，和随后C11的非对映异构体2(127g，35％产率)。
C11的非对映异构体1：
1HNMR(300MHz,DMSO-d6)ppm：7.76(d,1H),7.64(d,1H),7.22-7.54(m,5H),6.71(d,1H),5.60(d,1H),4.58-4.89(m,1H),3.78(s,3H),2.98(ddd,1H),2.54-2.69(m,3H),2.13-2.27(m,1H),1.96-2.09(m,1H),1.85-1.96(m,1H),1.51-1.73(m,2H),1.21-1.51(m,2H)
LC-MS(ESIPOS)：401.1(M+)
C11的非对映异构体2：
1HNMR(300MHz,DMSO-d6)ppm：7.78(d,1H)7.66(d,1H)7.17-7.53(m,5H)6.68(d,1H)5.63(d,1H)4.72-5.09(m,1H)3.78(s,3H)2.71-3.04(m,5H)1.10-2.07(m,6H)
LC-MS(ESIPOS)：401.1(M+).
制备(3R)-3-(2-(2-(甲氧基羰基)噻吩-3-基氨基)-2-苯基乙酰氧基)-1-(2-氧-2-(噻唑-2-基)乙基)-1-氮阳离子双环[2.2.2]-辛烷三氟乙酸盐(C12的非对映异构体1)：
将2-溴-1-(噻唑-2-基)乙酮(18.4mg，0.09mmol)加入到3-(2-氧-1-苯基-2-((R)-奎宁环-3-基氧基)-乙基氨基)噻吩-2-羧酸甲酯(C11的非对映异构体1)(35.7mg，0.09mmol)在EtOAc(2ml)内的溶液中。在室温下搅拌反应过夜，然后减压除去溶剂。通过制备型HPLC，纯化粗产物，获得(3R)-3-(2-(2-(甲氧基羰基)噻吩-3-基氨基)-2-苯基乙酰氧基)-1-(2-氧-2-(噻唑-2-基)乙基)-1-氮阳离子双环[2.2.2]辛烷三氟乙酸盐(16mg，28％产率)。
1HNMR(300MHz,DMSO-d6)ppm8.38(d,1H)8.23(d,1H)7.76(d,1H)7.66(d,1H)7.28-7.58(m,5H)6.73(d,1H)5.66-5.75(m,1H)5.25(s,1H)5.14(s,2H)4.00-4.19(m,1H)3.78(s,3H)3.63-3.75(m,3H)3.41(m,2H)2.33-2.46(m,1H)1.85-2.13(m,4H)；
LC-MS(ESIPOS)：526.13(M+).
实施例5
制备(3R)-1-(2-(4-羟苯基)-2-氧基乙基)-3-(2-(2-(甲氧基羰基)噻吩-3-基氨基)-2-苯基乙酰氧基)-1-氮阳离子双环[2.2.2]辛烷溴化物(C13)
替代制备2-(2-(甲氧基羰基)噻吩-3-基氨基)-2-苯基乙酸(I10)：
在室温下，搅拌在乙腈(20ml)内的苯基硼酸(286mg，2.35mmol)，3-氨基噻吩-2-羧酸甲酯(369mg，2.35mmol)和2-氧乙酸水合物(216mg，2.35mmol)的混合物2小时。过滤反应，并用很小的乙腈洗涤沉淀。减压浓缩溶液，并再次通过过滤收集沉淀，用很小的乙腈洗涤。真空干燥合并的沉淀过夜，获得2-(2-(甲氧基羰基)噻吩-3-基氨基)-2-苯基乙酸(558mg，82％产率)。
替代制备3-(2-氧-1-苯基-2-((R)-奎宁环-3-基氧基)乙基氨基)噻吩-2-羧酸甲酯(C11)：
在室温下，搅拌在干燥THF(20ml)内的2-(2-(甲氧基羰基)噻吩-3-基氨基)-2-苯基乙酸(I10)(700mg，2.40mmol)，1H-苯并[d][1,2,3]三唑-1-醇(487mg，3.60mmol)，(R)-奎宁环-3-羟基(458mg，3.60mmol)和DCC(744mg，3.60mmol)的混合物过夜。蒸发THF，在DCM和2MK2CO3之间分配粗产物。收集有机相，在Na2SO4上干燥，过滤，并蒸发至干。通过快速色谱法(DCM/MeOH＝95/5)，纯化粗产物，获得3-(2-氧-1-苯基-2-((R)-奎宁环-3-基氧基)乙基氨基)噻吩-2-羧酸甲酯(302mg，31.4％产率)。
制备(3R)-1-(2-(4-羟苯基)-2-氧基乙基)-3-(2-(2-(甲氧基羰基)噻吩-3-基氨基)-2-苯基乙酰氧基)-1-氮阳离子双环[2.2.2]辛烷溴化物(C13)：
将2-溴-1-(4-羟苯基)乙酮(19.9mg，0.09mmol)加入到3-(2-氧-1-苯基-2-((R)-奎宁环-3-基氧基)乙基氨基)噻吩-2-羧酸甲酯(C11)(37mg，0.09mmol)在乙腈(2ml)内的溶液中。在室温下搅拌反应过夜，然后添加Et2O(1ml)，并通过抽滤收集产物，获得(3R)-1-(2-(4-羟苯基)-2-氧基乙基)-3-(2-(2-(甲氧基羰基)-噻吩-3-基氨基)-2-苯基乙酰氧基)-1-氮阳离子双环-[2.2.2]辛烷溴化物(36.7mg，64.5％产率)。
1HNMR(300MHz,DMSO-d6)ppm7.80-7.92(m,2H),7.72-7.80(m,1H),7.62-7.69(m,1H),7.29-7.57(m,5H),6.83-6.99(m,2H),6.72-6.74(d,1H),5.66-5.72(d,1H),5.17-5.31(m,1H),4.99-5.05(s,2H),3.97-4.21(m,1H),3.78(s,3H),3.36-3.74(m,5H),2.15-2.25-2.34-2.46(m,1H),1.38-2.12(m,4H)；
LC-MS(ESIPOS)：535.39(M+).
实施例6
制备(3R)-3-(2-(2-(甲氧基羰基)噻吩-3-基氨基)-2-苯基乙酰氧基)-1-(2-氧-2-(噻吩-3-基)乙基)-1-氮阳离子双环[2.2.2]-辛烷溴化物(C14)
将2-溴-1-(噻吩-3-基)乙酮(25.6mg，0.12mmol)加入到3-(2-氧-1-苯基-2-((R)-奎宁环-3-基氧基)-乙基氨基)噻吩-2-羧酸甲酯(C11)(50mg，0.12mmol)在EtOAc(2ml)内的溶液中。在室温下搅拌反应过夜，然后真空蒸发溶剂。用Et2O粉碎残渣，然后通过制备型HPLC(洗脱剂：CH3CN/H2O)纯化，获得(3R)-3-(2-(2-(甲氧基羰基)噻吩-3-基氨基)-2-苯基乙酰氧基)-1-(2-氧-2-(噻吩-3-基)乙基)-1-氮阳离子双环[2.2.2]辛烷溴化物(44.3mg，58.6％产率)。
1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δppm8.42-8.70(m,1H),7.27-7.87(m,9H),6.71-6.73(d,1H),5.66-5.72(d,1H),5.25(br.s.,1H),4.98-5.03(s,2H),4.00-4.21(m,1H),3.78(s,3H),3.46-3.73(m,5H),2.14-2.24-2.34-2.45(m,1H),1.67-2.14(m,4H)；
LC-MS(ESIPOS)：525.33(M+).
实施例7
制备(3R)-3-(2-(2-(甲氧基羰基)噻吩-3-基氨基)-2-苯基乙酰氧基)-1-(3-苯氧基丙基)-1-氮阳离子双环[2.2.2]辛烷溴化物(C15)
将(3-溴丙氧基)苯(19.7μl，0.12mmol)加入到3-(2-氧-1-苯基-2-((R)-奎宁环-3-基氧基)-乙基氨基)噻吩-2-羧酸甲酯(C11)(50mg，0.12mmol)在EtOAc(2ml)内的溶液中。在室温下搅拌反应过夜。蒸发溶剂，和用Et2O粉碎残渣，然后通过制备型HPLC(洗脱剂：CH3CN/H2O)纯化，获得(3R)-3-(2-(2-(甲氧基羰基)噻吩-3-基氨基)-2-苯基乙酰氧基)-1-(3-苯氧基丙基)-1-氮阳离子双环[2.2.2]辛烷溴化物(25.3mg，32.9％产率)。
1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δppm7.78-7.83(d,1H),7.61-7.71(m,1H),7.21-7.57(m,6H),6.83-7.03(m,4H),6.65-6.73(d,1H),5.59-5.68(d,1H),5.02-5.26(m,1H),3.82-4.19(m,4H),3.78(s,3H),3.34-3.73(m,5H),2.81-3.14(m,1H),1.43-2.43(m,7H)；
LC-MS(ESIPOS)：535.43(M+).
实施例8
制备(3R)-3-(2-(2-(甲氧基羰基)噻吩-3-基氨基)-2-苯基乙酰氧基)-1-(2-氧-2-(吡啶-2-基)乙基)-1-氮阳离子双环[2.2.2]-辛烷2,2,2-三氟乙酸盐2,2,2-三氟乙酸盐阴离子(C16)
将2-溴-1-(吡啶-2-基)乙酮氢溴酸(35.1mg，0.12mmol)加入到3-(2-氧-1-苯基-2-((R)-奎宁环-3-基氧基)乙基氨基)噻吩-2-羧酸甲酯(C11)(50mg，0.12mmol)和TEA(17.4μl，0.12mmol)在EtOAc(2ml)内的溶液中。在室温下搅拌该反应2天，然后真空除去溶剂。用Et2O粉碎粗产物，并过滤。通过制备型HPLC(洗脱剂：CH3CN/H2O)，然后通过制备型HPLC(洗脱剂：CH3CN/H2O/TFA)进一步纯化，获得标题化合物(15.3mg，16.4％产率)。
1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δppm8.66-8.83(m,1H),7.94-8.25(m,2H),7.70-7.87(m,2H),7.61-7.70(m,1H),7.28-7.57(m,5H),6.72-6.74(d,1H),5.67-5.72(d,1H),5.24-5.30(m,1H),5.22-5.29(s,2H),4.01-4.25(m,1H),3.78(s,3H),3.51-3.92(m,5H),2.16-2.24-2.33-2.46(m,1H),1.40-2.13(m,4H)；
LC-MS(ESIPOS)：520.39(M+).
实施例9
制备(3R)-1-(4-氟苯乙基)-3-(2-(2-(甲氧基羰基)噻吩-3-基氨基)-2-苯基乙酰氧基)-1-氮阳离子双环-[2.2.2]辛烷2,2,2-三氟乙酸盐(C17)
将1-(2-溴乙基)-4-氟苯(25.4μl，0.12mmol)加入到3-(2-氧-1-苯基-2-((R)-奎宁环-3-基氧基)-乙基氨基)噻吩-2-羧酸甲酯(C11)(50mg，0.12mmol)在EtOAc(2ml)内的溶液中。在室温下搅拌反应过夜。蒸发溶剂，和用Et2O粉碎残渣。首先通过制备型HPLC(洗脱剂：CH3CN/H2O)，然后通过制备型HPLC(洗脱剂：CH3CN/H2O/TFA)，纯化该化合物，获得(3R)-1-(4-氟苯乙基)-3-(2-(2-(甲氧基羰基)噻吩-3-基氨基)-2-苯基乙酰氧基)-1-氮阳离子双环-[2.2.2]辛烷2,2,2-三氟乙酸盐(15mg，18.9％产率)。
1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δppm7.78-7.84(d,1H),7.62-7.72(m,1H),7.03-7.57(m,9H),6.66-6.73(d,1H),5.60-5.68(d,1H),5.00-5.35(m,1H),3.82-3.98(m,1H),3.78-3.79(s,3H),3.32-3.62(m,6H),2.76-3.18(m,3H),2.10-2.20-2.32-2.42(m,1H),1.36-2.09(m,4H)；
LC-MS(ESIPOS)：523.39(M+).
实施例10
制备(3R)-3-(2-(苯并[b]噻吩-3-基)-2-(苯基氨基)-乙酰氧基)-1-(2-氧-2-(噻吩-2-基)乙基)-1-氮阳离子双环[2.2.2]辛烷溴化物(C20)
制备2-(苯并[b]噻吩-3-基)-2-(苯基氨基)乙酸(I18)：
将苯并[b]噻吩-3-基硼酸(387mg，2.17mmol)，苯胺(202mg，2.17mmol)和2-氧乙酸水合物(200mg，2.17mmol)溶解在乙腈(12ml)中，然后在100℃下，在微波辐射下，搅拌1小时。蒸发溶剂，并将残渣溶解在EtOAc中，和用NaHCO3饱和洗涤。添加2NHCl到水相中，直到pH为约7，和用EtOAc提取产物。用Na2SO4干燥有机相，过滤并蒸发，获得2-(苯并[b]噻吩-3-基)-2-(苯基氨基)乙酸(295mg，48％产率)。
制备(R)-奎宁环-3-基2-(苯并[b]噻吩-3-基)-2-(苯基氨基)乙酸盐(C19)：
将2-(苯并[b]噻吩-3-基)-2-(苯基氨基)乙酸(I18)(295mg，1.04mmol)，(R)-奎宁环-3-羟基(159mg，1.25mmol)，1H-苯并[d][1,2,3]三唑-1-醇水合物(191mg，1.25mmol)和DCC(258mg，1.25mmol)溶解在干燥THF中，并在室温下搅拌15小时。蒸发溶剂，并将粗产物溶解在EtOAc中，和用NaHCO3，水和盐水洗涤。用Na2SO4干燥有机相，过滤并真空蒸发。通过快速色谱法(DCM/MeOH＝9/1)，纯化粗产物，获得(R)-奎宁环-3-基2-(苯并[b]噻吩-3-基)-2-(苯基氨基)乙酸盐(180mg，44％产率)。
制备(3R)-3-(2-(苯并[b]噻吩-3-基)-2-(苯基氨基)-乙酰氧基)-1-(2-氧-2-(噻吩-2-基)乙基)-1-氮阳离子双环[2.2.2]辛烷溴化物(C20)：
将(R)-奎宁环-3-基2-(苯并[b]噻吩-3-基)-2-(苯基氨基)乙酸盐(C19)(90mg，0.23mmol)溶解在EtOAc(3ml)中，并添加2-溴-1-(噻吩-2-基)乙酮(51.7mg，0.25mmol)。在室温下搅拌混合物过夜。通过快速色谱法(DCM/MeOH＝9/1)，纯化粗产物，获得(3R)-3-(2-(苯并[b]噻吩-3-基)-2-(苯基氨基)乙酰氧基)-1-(2-氧-2-(噻吩-2-基)乙基)-1-氮阳离子双环[2.2.2]辛烷溴化物(50mg，36.5％产率)。
1HNMR(300MHz,DMSO-d6)ppm8.21(td,1H)7.99-8.18(m,3H)7.89(d,1H)7.30-7.54(m,3H)7.12(t,2H)6.71-6.91(m,2H)6.63(t,1H)6.35-6.52(m,1H)5.69-5.92(m,1H)5.14-5.35(m,1H)4.81-5.09(m,2H)3.98-4.24(m,1H)3.79(d,1H)3.54-3.67(m,3H)3.12-3.42(m,1H)2.30-2.42(m,1H)1.52-2.12(m,4H)；
LC-MS(ESIPOS)：401.1(M+).
实施例11
制备(3R)-3-(2-(苯并[b]噻吩-3-基)-2-(苯基氨基)-乙酰氧基)-1-(2-氧-2-苯基乙基)-1-氮阳离子双环[2.2.2]辛烷三氟乙酸盐(C21)
将2-氯-1-苯基乙酮(39.0mg，0.25mmol)加入到(R)-奎宁环-3-基2-(苯并[b]噻吩-3-基)-2-(苯基氨基)-乙酸盐(C19)(90mg，0.23mmol)在EtOAc(3ml)内的溶液中。在室温下搅拌反应过夜。蒸发溶剂，和通过制备型HPLC，纯化粗产物，获得(3R)-3-(2-(苯并[b]噻吩-3-基)-2-(苯基氨基)乙酰氧基)-1-(2-氧-2-苯基乙基)-1-氮阳离子双环[2.2.2]辛烷三氟乙酸盐(37.2mg，26％产率)。
1HNMR(300MHz,DMSO-d6)ppm8.08-8.24(m,1H)7.85-8.08(m,4H)7.69-7.84(m,1H)7.56-7.69(m,2H)7.34-7.54(m,2H)7.12(t,2H)6.81(dd,2H)6.63(t,1H)6.30-6.55(m,1H)5.74-5.91(m,1H)5.18-5.34(m,1H)5.15(s,1H)5.06(s,1H)4.00-4.17(m,1H)3.80(d,1H)3.43-3.70(m,3H)3.23-3.43(m,1H)2.37(t,1H)1.50-2.17(m,4H)；
LC-MS(ESIPOS)：401.1(M+).
实施例12
制备(R)-3-(2-(苯并[b]噻吩-3-基)-2-(苯基氨基)-乙酰氧基)-1-(2-(4-羟苯基)-2-氧基乙基)-1-氮阳离子双环[2.2.2]辛烷溴化物(C22)
将2-溴-1-(4-羟苯基)乙酮(54.8mg，0.25mmol)分批添加到(R)-奎宁环-3-基2-(苯并[b]噻吩-3-基)-2-(苯基氨基)乙酸盐(C19)(100mg，0.25mmol)在EtOAc(2ml)内的溶液中。在室温下搅拌反应过夜。过滤该沉淀，并用乙酸乙酯洗涤，然后用CH3CN粉碎它，获得(R)-3-(2-(苯并[b]噻吩-3-基)-2-(苯基氨基)乙酰氧基)-1-(2-(4-羟苯基)-2-氧基乙基)-1-氮阳离子双环[2.2.2]辛烷溴化物(101mg，65.3％产率)。
1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δppm9.84-11.39(m,1H),8.07-8.21(m,1H),7.97-8.07(m,1H),7.76-7.95(m,3H),7.34-7.54(m,2H),7.02-7.20(m,2H),6.85-6.96(m,2H),6.72-6.85(m,2H),6.53-6.68(m,1H),6.46(d,1H),5.65-6.02(m,1H),5.15-5.37(m,1H),4.82-5.09(m,1H),3.98-4.20(m,1H),3.43-3.88(m,5H),2.01-2.13-2.33-2.42(m,1H),1.32-2.03(m,4H)；
LC-MS(ESIPOS)：527.24(M+).
实施例13
制备(R)-3-(2-(苯并[b]噻吩-3-基)-2-(苯基氨基)-乙酰氧基)-1-(2-氧-2-(吡啶-2-基氨基)乙基)-1-氮阳离子双环[2.2.2]-辛烷氯化物(C23)
将2-氯-N-(吡啶-2-基)乙酰胺(43.5mg，0.25mmol)分批添加到(R)-奎宁环-3-基2-(苯并[b]噻吩-3-基)-2-(苯基氨基)乙酸盐(C19)(100mg，0.25mmol)在EtOAc(2ml)内的溶液中。在室温下搅拌反应过夜。蒸发溶剂，并通过制备型HPLC(洗脱剂：CH3CN，H2O)，纯化残渣。用i-Pr2O粉碎产物，过滤并在室温下真空干燥，获得(R)-3-(2-(苯并[b]噻吩-3-基)-2-(苯基氨基)乙酰氧基)-1-(2-氧-2-(吡啶-2-基氨基)乙基)-1-氮阳离子双环[2.2.2]辛烷氯化物(31mg，21.6％产率)。
1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δppm11.04-11.10(s,1H),8.32-8.45(m,1H),8.07-8.18(m,1H),7.96-8.07(m,2H),7.82-7.95(m,1H),7.90(s,1H),7.34-7.50(m,2H),7.22(ddd,1H),7.03-7.17(m,2H),6.71-6.87(m,2H),6.61(t,1H),6.47(d,1H),5.76-5.86(m,1H),5.10-5.32(m,1H),4.20-4.30(s,2H),3.97-4.12(m,1H),3.43-3.90(m,4H),3.09-3.25(m,1H),2.03-2.12-2.30-2.40(m,1H),1.32-2.02(m,4H)；
LC-MS(ESIPOS)：527.24(M+).
实施例14
制备(R)-3-(2-(苯并[b]噻吩-3-基)-2-(苯基氨基)-乙酰氧基)-1-(2-氧-2-(噻吩-3-基)乙基)-1-氮阳离子双环[2.2.2]辛烷溴化物(C24)
将2-溴-1-(噻吩-3-基)乙酮(52.2mg，0.25mmol)分批添加到(R)-奎宁环-3-基2-(苯并[b]噻吩-3-基)-2-(苯基氨基)乙酸盐(C19)(100mg，0.25mmol)在EtOAc(2ml)内的溶液中。在室温下搅拌该反应3小时。过滤该沉淀，用EtOAc洗涤，和通过制备型HPLC(洗脱剂：CH3CN，H2O)纯化，获得(R)-3-(2-(苯并[b]噻吩-3-基)-2-(苯基氨基)乙酰氧基)-1-(2-氧-2-(噻吩-3-基)乙基)-1-氮阳离子双环[2.2.2]辛烷溴化物(32mg，21.0％产率)。
1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δppm8.59-8.64(dd,1H),8.11-8.15(d,1H),8.03(d,1H),7.89-7.91(s,1H),7.74(dd,1H),7.54-7.58(dd,1H),7.34-7.52(m,2H),7.04-7.20(m,2H),6.75-6.91(m,2H),6.56-6.70(m,1H),6.46(d,1H),5.74-5.89(m,1H),5.16-5.32(m,1H),4.77-5.06(m,1H),3.95-4.21(m,1H),3.32-3.86(m,5H),2.05-2.13-2.31-2.42(m,1H),1.31-2.02(m,4H)；
LC-MS(ESIPOS)：516.98(M+).
实施例15
制备(R)-3-(2-(苯并[b]噻吩-3-基)-2-(苯基氨基)-乙酰氧基)-1-(2-氧-2-(噻唑-2-基)乙基)-1-氮阳离子双环[2.2.2]辛烷溴化物(C25)
将2-溴-1-(噻唑-2-基)乙酮(52.5mg，0.25mmol)分批添加到(R)-奎宁环-3-基2-(苯并[b]噻吩-3-基)-2-(苯基氨基)乙酸盐(C19)(100mg，0.25mmol)在EtOAc(2ml)内的溶液中。在室温下搅拌反应过夜。过滤该沉淀，用EtOAc洗涤，并通过制备型HPLC(洗脱剂：CH3CN，H2O)纯化，获得(R)-3-(2-(苯并[b]噻吩-3-基)-2-(苯基氨基)乙酰氧基)-1-(2-氧-2-(噻唑-2-基)乙基)-1-氮阳离子双环[2.2.2]辛烷溴化物(42mg，27.5％产率)。
1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δppm8.35-8.43(m,1H),8.23-8.25(d,1H),8.07-8.17(m,1H),7.98-8.07(m,1H),7.90-7.91(s,1H),7.35-7.54(m,2H),7.02-7.20(m,2H),6.73-6.88(m,2H),6.56-6.70(m,1H),6.46(d,1H),5.77-5.87(m,1H),5.20-5.29(m,1H),4.92-5.20(m,1H),3.97-4.23(m,1H),3.32-3.90(m,5H),2.05-2.16-2.30-2.42(m,1H),1.31-2.04(m,4H)；
LC-MS(ESIPOS)：518.21(M+).
实施例16
制备(R)-((R)-奎宁环-3-基)2-(苯并[b]噻吩-3-基)-2-(苯基氨基)乙酸盐(C19的非对映异构体1)和(S)-((R)-奎宁环-3-基)2-(苯并[b]噻吩-3-基)-2-(苯基氨基)乙酸盐(C19的非对映异构体2)
在室温下，搅拌2-(苯并[b]噻吩-3-基)-2-(苯基氨基)乙酸(I18)(2.75g，9.71mmol)，1H-苯并[d][1,2,3]三唑-1-醇水合物(1.78g，11.6mmol)和N,N'-methanediylidene二环己基胺(2.40g，11.6mmol)在干燥THF(80ml)内的溶液1小时。添加(R)-奎宁环-3-羟基(1.48g，11.6mmol)，并保持搅拌过夜。蒸发溶剂，和在EtOAc与饱和NaHCO3之间分配残渣，用盐水洗涤有机层，在Na2SO4上干燥，过滤并蒸发。通过快速色谱法(CH3CN/MeOH＝75/25+0.2％NH4OH)，纯化残渣，首先收集(R)-((R)-奎宁环-3-基)2-(苯并[b]噻吩-3-基)-2-(苯基氨基)乙酸盐(1.1g，28.9％产率，C19的非对映异构体1)，然后收集(R)-奎宁环-3-基2-(苯并[b]噻吩-3-基)-2-(苯基氨基)乙酸盐(1.1g，28.9％产率，非对映异构体的混合物)和最后(S)-((R)-奎宁环-3-基)2-(苯并[b]噻吩-3-基)-2-(苯基氨基)乙酸盐(0.4g，10.5％产率，C19的非对映异构体2)。
C19的非对映异构体1：1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δppm8.06-8.20(m,1H),7.95-8.06(m,1H),7.86(s,1H),7.33-7.50(m,2H),7.01-7.16(m,2H),6.73-6.85(m,2H),6.55-6.67(m,1H),6.38(d,1H),5.72(d,1H),4.61-4.76(m,1H),2.92(ddd,1H),2.55-2.70(m,3H),1.94-2.18(m,2H),1.80-1.94(m,1H),1.31-1.62(m,3H),1.03-1.31(m,1H)；
LC-MS(ESIPOS)：393.00(M+).
C19的非对映异构体2：1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δppm8.13(dd,1H),7.92-8.06(m,1H),7.83(s,1H),7.43(m,2H),6.95-7.18(m,2H),6.67-6.85(m,2H),6.49-6.66(m,1H),6.37(d,1H),5.71(d,1H),4.55-4.93(m,1H),2.98-3.16(m,1H),2.53-2.61(m,4H),2.32-2.48(m,1H),1.59-1.71(m,1H),1.28-1.58(m,3H),0.89-1.15(m,1H)；
LC-MS(ESIPOS)：393.22(M+).
实施例17
制备(R)-3-((R)-2-(苯并[b]噻吩-3-基)-2-(苯基氨基)乙酰氧基)-1-(2-氧-2-(噻吩-2-基)乙基)-1-氮阳离子双环[2.2.2]辛烷氯化物(C20的非对映异构体1)
将2-氯-1-(噻吩-2-基)乙酮(32.7mg，0.20mmol)加入到(R)-((R)-奎宁环-3-基)2-(苯并[b]噻吩-3-基)-2-(苯基氨基)乙酸盐(C19的非对映异构体1)(80mg，0.20mmol)在EtOAc(3ml)内的溶液中。在室温下搅拌反应过夜。添加二乙醚(10ml)，并收集沉淀，和真空干燥，获得(R)-3-((R)-2-(苯并[b]噻吩-3-基)-2-(苯基氨基)乙酰氧基)-1-(2-氧-2-(噻吩-2-基)乙基)-1-氮阳离子双环[2.2.2]辛烷氯化物(101mg，90％产率)。
1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δppm8.21(dd,1H),7.98-8.15(m,3H),7.91(s,1H),7.37-7.56(m,2H),7.35(dd,1H),7.01-7.19(m,2H),6.82(m,2H),6.57-6.68(m,1H),6.49(d,1H),5.83(d,1H),5.17-5.32(m,1H),5.00(s,2H),3.94-4.21(m,1H),3.46-3.78(m,4H),3.33-3.44(m,1H),2.31-2.39(m,1H),1.65-2.14(m,4H)；
LC-MS(ESIPOS)：517.19(M+).
实施例18
制备(R)-3-((R)-2-(苯并[b]噻吩-3-基)-2-(苯基氨基)乙酰氧基)-1-(2-氧-2-苯基乙基)-1-氮阳离子双环-[2.2.2]辛烷氯化物(C21的非对映异构体1)
将2-氯-1-苯基乙酮(98mg，0.64mmol)加入到(R)-((R)-奎宁环-3-基)2-(苯并[b]噻吩-3-基)-2-(苯基氨基)乙酸盐(C19的非对映异构体1)(250mg，0.64mmol)在CH3CN(3ml)内的溶液中。在室温下，搅拌反应过夜，然后蒸发溶剂，和用Et2O粉碎残渣。通过制备型HPLC(洗脱剂：CH3CN/H2O)，纯化粗产物，获得(R)-3-((R)-2-(苯并[b]噻吩-3-基)-2-(苯基氨基)-乙酰氧基)-1-(2-氧-2-苯基乙基)-1-氮阳离子双环[2.2.2]辛烷氯化物(210mg，60.3％产率)。
1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δppm8.12(d,1H),8.04(d,1H),7.92-8.00(m,2H),7.90(s,1H),7.71-7.81(m,1H),7.55-7.67(m,2H),7.46-7.53(m,1H),7.37-7.46(m,1H),7.06-7.19(m,2H),6.75-6.88(m,2H),6.58-6.69(m,1H),6.48(d,1H),5.84(d,1H),5.17-5.36(m,1H),4.96-5.16(m,2H),3.98-4.20(m,1H),3.45-3.74(m,4H),3.33-3.45(m,1H),2.32-2.42(m,1H),1.69-2.22(m,4H)；
LC-MS(ESIPOS)：511.11(M+).
实施例19
制备(R)-3-((S)-2-(苯并[b]噻吩-3-基)-2-(苯基氨基)乙酰氧基)-1-(2-氧-2-(噻吩-2-基)乙基)-1-氮阳离子双环-[2.2.2]辛烷氯化物(C20的非对映异构体2)
向(S)-((R)-奎宁环-3-基)2-(苯并[b]噻吩-3-基)-2-(苯基氨基)乙酸盐(C19的非对映异构体2)(62mg，0.16mmol)在乙酸乙酯(3ml)内的溶液中添加2-氯-1-(噻吩-2-基)乙酮(25.4mg，0.16mmol)，并在室温下搅拌反应过夜。添加二乙醚(10ml)，和过滤该沉淀，并真空干燥，获得(R)-3-((S)-2-(苯并[b]噻吩-3-基)-2-(苯基氨基)乙酰氧基)-1-(2-氧-2-(噻吩-2-基)乙基)-1-氮阳离子双环[2.2.2]辛烷氯化物(75mg，86％产率)。
1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δppm8.22(dd,1H),8.15(dd,1H),8.10(dd,1H),8.03(dd,1H),7.92(s,1H),7.38-7.63(m,2H),7.36(dd,1H),7.00-7.20(m,2H),6.72-6.90(m,2H),6.63(t,1H),6.49(d,1H),5.75-5.84(m,1H),5.15-5.40(m,1H),4.89-5.15(m,2H),4.12(dd,1H),3.82(d,1H),3.45-3.72(m,4H),2.03-2.14(m,1H),1.78-2.03(m,2H),1.56-1.77(m,1H),1.29-1.56(m,1H)；
LC-MS(ESIPOS)：517.21(M+).
实施例20
制备(R)-3-((S)-2-(苯并[b]噻吩-3-基)-2-(苯基氨基)乙酰氧基)-1-(2-氧-2-苯基乙基)-1-氮阳离子双环-[2.2.2]辛烷氯化物(C21的非对映异构体2)
在室温下搅拌(S)-((R)-奎宁环-3-基)2-(苯并[b]噻吩-3-基)-2-(苯基氨基)乙酸盐(C19的非对映异构体2)(230mg，0.586mmol)和2-氯-1-苯基乙酮(91mg，0.586mmol)在干燥CH3CN(2ml)内的溶液24小时。然后蒸发溶剂，和通过制备型HPLC(洗脱剂：CH3CN/H2O)，纯化残渣，获得(R)-3-((S)-2-(苯并[b]噻吩-3-基)-2-(苯基氨基)乙酰氧基)-1-(2-氧-2-苯基乙基)-1-氮阳离子双环[2.2.2]辛烷氯化物(102mg，31.8％产率)。
1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δppm8.16(d,1H),7.96-8.09(m,3H),7.93(s,1H),7.68-7.84(m,1H),7.54-7.68(m,2H),7.25-7.54(m,2H),6.96-7.24(m,2H),6.71-6.92(m,2H),6.56-6.71(m,1H),6.49(d,1H),5.68-5.94(m,1H),5.22-5.38(m,1H),5.01-5.21(m,2H),4.12(dd,1H),3.83(d,1H),3.47-3.74(m,4H),2.03-2.17(m,1H),1.79-2.03(m,2H),1.56-1.79(m,1H),1.31-1.55(m,1H)；
LC-MS(ESIPOS)：511.26(M+).
实施例21
制备(3R)-3-(2-(苯并[b]噻吩-7-基)-2-(苯基氨基)乙酰氧基)-1-(2-氧-2-苯基乙基)-1-氮阳离子双环[2.2.2]-辛烷氯化物(C28)
制备2-(苯并[b]噻吩-7-基)-2-(苯基氨基)乙酸(I26)：
在室温下，搅拌在CH3CN(20ml)内的苯并[b]噻吩-7-基硼酸(300mg，1.68mmol)，苯胺(157mg，1.68mmol)和2-氧乙酸水合物(155mg，1.68mmol)的混合物2小时。蒸发溶剂，和通过快速色谱法，纯化粗产物(DCM/MeOH＝9/1)，获得2-(苯并[b]噻吩-7-基)-2-(苯基氨基)乙酸(303mg，63.5％产率)。
制备(R)-奎宁环-3-基2-(苯并[b]噻吩-7-基)-2-(苯基氨基)乙酸盐(C27)：
在室温下，搅拌2-(苯并[b]噻吩-7-基)-2-(苯基氨基)乙酸(I26)(303mg，1.07mmol)，(R)-奎宁环-3-羟基(136mg，1.07mmol)，DCC(221mg，1.07mmol)和HOBT(164mg，1.07mmol)在THF(20ml)内的溶液3天。蒸发THF，用EtOAc吸收粗产物，并用2MK2CO3，然后用盐水洗涤2次。在Na2SO4上干燥有机相，过滤，并蒸发至干。通过快速色谱法(EtOAc/MeOH＝9/1至EtOAc/MeOH＝9/1+0.5％NH4OH)，纯化粗产物，获得(R)-奎宁环-3-基2-(苯并[b]噻吩-7-基)-2-(苯基氨基)乙酸盐(180mg，42.9％产率)。
制备(3R)-3-(2-(苯并[b]噻吩-7-基)-2-(苯基氨基)-乙酰氧基)-1-(2-氧-2-苯基乙基)-1-氮阳离子双环[2.2.2]辛烷氯化物(C28)：
将2-氯-1-苯基乙酮(35.4mg，0.23mmol)加入到(R)-奎宁环-3-基2-(苯并[b]噻吩-7-基)-2-(苯基氨基)乙酸盐(C27)(90mg，0.23mmol)在EtOAc(3ml)内的溶液中。在室温下，搅拌反应过夜。真空除去溶剂，并用Et2O粉碎粗产物。通过制备型HPLC(洗脱剂：CH3CN/H2O)，纯化该化合物，获得(3R)-3-(2-(苯并[b]噻吩-7-基)-2-(苯基氨基)-乙酰氧基)-1-(2-氧-2-苯基乙基)-1-氮阳离子双环[2.2.2]辛烷氯化物(26.6mg，21.2％产率)。
1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δppm7.86-8.08(m,4H),7.69-7.84(m,2H),7.54-7.69(m,3H),7.39-7.54(m,2H),6.98-7.18(m,2H),6.68-6.79(m,2H),6.56-6.66(m,1H),6.53(d,1H),5.49-5.66(m,1H),5.22-5.34(m,1H),4.85-5.22(m,1H),3.97-4.28(m,1H),3.32-3.91(m,5H),2.04-2.13-2.34-2.45(m,1H),1.23-2.01(m,4H)；
LC-MS(ESIPOS)：511.26(M+).
实施例22
制备(3R)-3-(2-(苯并[b]噻吩-7-基)-2-(苯基氨基)-乙酰氧基)-1-(2-氧-2-(噻吩-2-基)乙基)-1-氮阳离子双环[2.2.2]辛烷氯化物(C29)
将2-氯-1-(噻吩-2-基)乙酮(36.8mg，0.23mmol)加入到(R)-奎宁环-3-基2-(苯并[b]噻吩-7-基)-2-(苯基氨基)乙酸盐(C27)(90mg，0.23mmol)在乙腈(3ml)内的溶液中。在室温下搅拌反应过夜。真空除去溶剂，并用Et2O粉碎粗产物。首先通过制备型HPLC(洗脱剂：CH3CN/H2O)，然后通过快速色谱法(DCM/MeOH＝95/5)，纯化该化合物，获得(3R)-3-(2-(苯并[b]噻吩-7-基)-2-(苯基氨基)乙酰氧基)-1-(2-氧-2-(噻吩-2-基)乙基)-1-氮阳离子双环[2.2.2]辛烷氯化物(20mg，16％产率)。
1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δppm8.15-8.30(m,1H),8.05(d,1H),7.84-7.93(m,1H),7.78(d,1H),7.51(d,1H),7.39-7.63(m,2H),7.34(dd,1H),6.98-7.13(m,2H),6.66-6.77(m,2H),6.56-6.64(m,1H),6.53(d,1H),5.42-5.68(m,1H),5.17-5.38(m,1H),4.74-5.14(m,1H),3.96-4.26(m,1H),3.29-3.92(m,5H),2.33-2.44(m,1H),1.32-2.16(m,4H)；
LC-MS(ESIPOS)：517.19(M+).
实施例23
制备(3R)-3-(2-(苯并[b]噻吩-2-基)-2-(苯基氨基)-乙酰氧基)-1-(2-氧-2-苯基乙基)-1-氮阳离子双环[2.2.2]辛烷2,2,2-三氟乙酸盐(C32)
制备2-(苯并[b]噻吩-2-基)-2-(苯基氨基)乙酸(I30)：
在室温下，搅拌在乙腈(20ml)内的苯并[b]噻吩-2-基硼酸(500mg，2.81mmol)，苯胺(240μl，2.81mmol)和2-氧乙酸水合物(259mg,2.81mmol)的混合物3天。蒸发溶剂至干，粗产物原样地用于下一步骤。
制备(R)-奎宁环-3-基2-(苯并[b]噻吩-2-基)-2-(苯基氨基)乙酸盐(C31)：
在室温下，搅拌在THF(30ml)内的2-(苯并[b]噻吩-2-基)-2-(苯基氨基)乙酸(I30)(796mg，2.81mmol)，(R)-奎宁环-3-羟基(429mg，3.37mmol)，HOBT(516mg，3.37mmol)和DCC(696mg，3.37mmol)的混合物过夜。蒸发THF，并在EtOAc和1MK2CO3之间分配粗产物。在Na2SO4上干燥有机相，过滤，并蒸发至干。通过快速色谱法(DCM/MeOH＝98/2)，纯化粗产物，获得(R)-奎宁环-3-基2-(苯并[b]噻吩-2-基)-2-(苯基氨基)乙酸盐(361mg，32.7％产率)。
制备(3R)-3-(2-(苯并[b]噻吩-2-基)-2-(苯基氨基)-乙酰氧基)-1-(2-氧-2-苯基乙基)-1-氮阳离子双环[2.2.2]辛烷2,2,2-三氟乙酸盐(C32)：
将2-氯-1-苯基乙酮(59.1mg，0.38mmol)加入到(R)-奎宁环-3-基2-(苯并[b]噻吩-2-基)-2-(苯基氨基)乙酸盐(C31)(150mg，0.38mmol)在EtOAc(5ml)内的溶液中，并在室温下搅拌反应20小时。真空除去EtOAc，并用Et2O(2ml)粉碎该固体。通过制备型HPLC，纯化该化合物，获得(3R)-3-(2-(苯并[b]噻吩-2-基)-2-(苯基氨基)乙酰氧基)-1-(2-氧-2-苯基乙基)-1-氮阳离子双环[2.2.2]辛烷2,2,2-三氟乙酸盐(42.8mg，17.9％产率)。
1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δppm7.90-8.06(m,3H),7.81-7.89(m,1H),7.69-7.81(m,1H),7.53-7.67(m,3H),7.29-7.45(m,2H),7.05-7.19(m,2H),6.77-6.89(m,2H),6.61-6.72(m,1H),6.55(br.s.,1H),5.79-5.82(s,1H),5.26-5.43(m,1H),5.13-5.17(s,2H),4.01-4.27(m,1H),3.53-3.87(m,5H),2.23-2.33-2.35-2.45(m,1H),1.72-2.21(m,4H)；
LC-MS(ESIPOS)：511.21(M+).
实施例24
制备(3R)-3-(2-(苯并[b]噻吩-2-基)-2-(苯基氨基)-乙酰氧基)-1-(2-氧-2-(噻唑-2-基)乙基)-1-氮阳离子双环[2.2.2]辛烷2,2,2-三氟乙酸盐(C33)
将2-溴-1-(噻唑-2-基)乙酮(42.0mg，0.20mmol)加入到(R)-奎宁环-3-基2-(苯并[b]噻吩-2-基)-2-(苯基氨基)乙酸盐(C31)(80mg，0.20mmol)在乙腈(2ml)内的溶液中。在室温下，搅拌反应过夜，然后添加第二部分的2-溴-1-(噻唑-2-基)乙酮(12.6mg，0.06mmol)，并保持搅拌额外4小时。蒸发溶剂，和用Et2O粉碎粗产物，然后通过制备型HPLC纯化，获得(3R)-3-(2-(苯并[b]噻吩-2-基)-2-(苯基氨基)乙酰氧基)-1-(2-氧-2-(噻唑-2-基)乙基)-1-氮阳离子双环[2.2.2]辛烷2,2,2-三氟乙酸盐(24mg，18.6％产率)。
1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δppm8.38-8.39(d,1H),8.23-8.24(d,1H),7.89-8.00(m,1H),7.77-7.89(m,1H),7.52-7.66(m,1H),7.29-7.46(m,2H),7.00-7.20(m,2H),6.80-6.91(m,2H),6.60-6.71(m,1H),6.55(br.s.,1H),5.78-5.81(s,1H),5.24-5.35(m,1H),5.15-5.19(s,2H),4.10-4.27(m,1H),3.41-3.88(m,5H),2.23-2.31-2.36-2.45(m,1H),1.73-2.17(m,4H)；
LC-MS(ESIPOS)：518.18(M+).
实施例25
制备(3R)-3-(2-(苯并[b]噻吩-3-基)-2-(甲基-(苯基)氨基)乙酰氧基)-1-(2-氧-2-苯基乙基)-1-氮阳离子双环[2.2.2]-辛烷氯化物(C36)
制备2-(苯并[b]噻吩-3-基)-2-(甲基(苯基)氨基)乙酸(I34)：
在室温下，搅拌在乙腈(20ml)内的苯并[b]噻吩-3-基硼酸(300mg，1.68mmol)，N-甲基苯胺(184μl，1.68mmol)和2-氧乙酸水合物(155mg，1.65mmol)的混合物2小时。减压除去溶剂，并通过快速色谱法(DCM/MeOH＝95/5)，纯化粗产物，获得2-(苯并[b]噻吩-3-基)-2-(甲基(苯基)氨基)乙酸(351mg，70％产率)。
制备(R)-奎宁环-3-基2-(苯并[b]噻吩-3-基)-2-(甲基(苯基)氨基)乙酸盐(C35)：
在室温下，搅拌在干燥THF(20ml)内的2-(苯并[b]噻吩-3-基)-2-(甲基(苯基)氨基)乙酸(I34)(351mg，1.18mmol)，(R)-奎宁环-3-羟基(180mg，1.42mmol)，DCC(292mg，1.42mmol)和HOBT(217mg，1.42mmol)的混合物过夜。蒸发溶剂，和在EtOAc与2MK2CO3之间分配粗产物。用2MK2CO3和盐水洗涤有机相，在Na2SO4上干燥，过滤，并蒸发至干。通过快速色谱法(MeCN/MeOH＝8/2+0.2％NH4OH)，纯化粗产物，获得(R)-奎宁环-3-基2-(苯并[b]噻吩-3-基)-2-(甲基(苯基)氨基)乙酸盐(224mg，46.7％产率)。
制备(3R)-3-(2-(苯并[b]噻吩-3-基)-2-(甲基-(苯基)氨基)乙酰氧基)-1-(2-氧-2-苯基乙基)-1-氮阳离子双环[2.2.2]-辛烷氯化物(C36)：
将2-氯-1-苯基乙酮(42.6mg，0.27mmol)加入到(R)-奎宁环-3-基2-(苯并[b]噻吩-3-基)-2-(甲基(苯基)氨基)乙酸盐(C35)(112mg，0.27mmol)在乙腈(3ml)内的溶液中。在室温下搅拌该反应3小时，然后真空蒸发溶剂。用Et2O粉碎该残渣，过滤并干燥，获得(3R)-3-(2-(苯并[b]噻吩-3-基)-2-(甲基(苯基)氨基)乙酰氧基)-1-(2-氧-2-苯基乙基)-1-氮阳离子双环[2.2.2]辛烷氯化物(112.2mg，72.6％产率)。
1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δppm7.94-8.17(m,3H),7.82-7.94(m,1H),7.70-7.82(m,1H),7.55-7.67(m,3H),7.21-7.48(m,4H),7.06(dd,2H),6.80(td,1H),6.28-6.30(s,1H),5.30(s,2H),5.21-5.61(m,1H),4.05-4.39(m,1H),3.49-3.89(m,5H),2.72-2.74(s,3H),2.22-2.43(m,1H),1.94-2.16(m,2H),1.70-1.94(m,1H),1.37-1.70(m,1H)；
LC-MS(ESIPOS)：525.15(M+).
实施例26
制备(3R)-3-(2-(苯并[b]噻吩-3-基)-2-(苄基氨基)-乙酰氧基)-1-(2-氧-2-苯基乙基)-1-氮阳离子双环[2.2.2]辛烷2,2,2-三氟乙酸盐2,2,2-三氟乙酸盐阴离子(C39)
制备2-(苯并[b]噻吩-3-基)-2-(苄基氨基)乙酸(I37)：
在室温下，搅拌在乙腈(20ml)内的苯并[b]噻吩-3-基硼酸(300mg，1.68mmol)，苯基甲胺(184μl，1.68mmol)和2-氧乙酸水合物(155mg，1.68mmol)的混合物2小时。除去溶剂，并用Et2O/CH3CN(9/1)粉碎粗产物，获得2-(苯并[b]噻吩-3-基)-2-(苄基氨基)乙酸(303mg，60.5％产率)。
制备(R)-奎宁环-3-基2-(苯并[b]噻吩-3-基)-2-(苄基氨基)乙酸盐(C38)：
在室温下，搅拌在干燥THF(20ml)内的2-(苯并[b]噻吩-3-基)-2-(苄基氨基)乙酸(I37)(303mg，1.02mmol)，(R)-奎宁环-3-羟基(156mg，1.22mmol)，DCC(252mg，1.22mmol)和HOBT(187mg，1.22mmol)的混合物过夜。蒸发溶剂，并在EtOAc和2MK2CO3之间分配该粗产物，用2MK2CO3和盐水洗涤有机相，在Na2SO4上干燥，过滤，并蒸发至干。通过快速色谱法(CH3CN/MeOH＝8/2+0.2％NH4OH)，纯化粗产物，获得(R)-奎宁环-3-基2-(苯并[b]噻吩-3-基)-2-(苄基氨基)乙酸盐(53mg，12.8％产率)。
制备(3R)-3-(2-(苯并[b]噻吩-3-基)-2-(苄基氨基)-乙酰氧基)-1-(2-氧-2-苯基乙基)-1-氮阳离子双环[2.2.2]辛烷2,2,2-三氟乙酸盐2,2,2-三氟乙酸盐阴离子(C39)：
将2-氯-1-苯基乙酮(20.1mg，0.13mmol)加入到(R)-奎宁环-3-基2-(苯并[b]噻吩-3-基)-2-(苄基氨基)乙酸盐(C38)(53mg，0.13mmol)在CH3CN(3ml)内的溶液中。在室温下搅拌该反应5小时，然后添加第二部分的2-氯-1-苯基乙酮(6.05mg，0.04mmol)并保持搅拌过夜。在微波辐射下，在80℃下加热该反应30分钟。蒸发溶剂，和通过制备型HPLC，纯化粗产物，获得(3R)-3-(2-(苯并[b]噻吩-3-基)-2-(苄基氨基)乙酰氧基)-1-(2-氧-2-苯基乙基)-1-氮阳离子双环[2.2.2]辛烷2,2,2-三氟乙酸盐2,2,2-三氟乙酸盐阴离子(34.1mg，34.7％产率)。
1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δppm8.01-8.16(m,3H),7.87-8.01(m,2H),7.69-7.82(m,1H),7.30-7.68(m,9H),5.52-5.96(m,1H),5.24-5.45(m,1H),5.09-5.14(s,2H),3.95-4.39(m,3H),3.74-3.85(m,1H),3.15-3.52(m,4H),2.11-2.23-2.33-2.43(m,1H),1.09-2.10(m,4H)；
LC-MS(ESIPOS)：525.25(M+).
实施例27
制备(3R)-3-(2-(苯并[b]噻吩-3-基)-2-(3-氟苯基氨基)乙酰氧基)-1-(2-氧-2-苯基乙基)-1-氮阳离子双环-[2.2.2]辛烷2,2,2-三氟乙酸盐(C42)
制备2-(苯并[b]噻吩-3-基)-2-(3-氟苯基氨基)乙酸(I40)：
在室温下搅拌在乙腈(20ml)内的苯并[b]噻吩-3-基硼酸(400mg，2.25mmol)，3-氟苯胺(217μl，2.25mmol)，2-氧乙酸水合物(207mg，2.25mmol)的混合物4小时。真空除去溶剂，并在下一步中原样使用该粗产物。
制备(R)-奎宁环-3-基2-(苯并[b]噻吩-3-基)-2-(3-氟苯基氨基)乙酸盐(C41)：
在室温下，搅拌在THF(20ml)内的2-(苯并[b]噻吩-3-基)-2-(3-氟苯基氨基)乙酸(I40)(677mg，2.25mmol)，(R)-奎宁环-3-羟基(343mg，2.70mmol)，HOBT(413mg，2.70mmol)和DCC(556mg，2.70mmol)的混合物过夜。蒸发THF，并在EtOAc和1MK2CO3之间分配粗产物。在Na2SO4上干燥有机相，过滤，并蒸发至干。通过快速色谱法(DCM/MeOH＝98/2-95/5)，纯化粗产物，获得(R)-奎宁环-3-基2-(苯并[b]噻吩-3-基)-2-(3-氟苯基氨基)乙酸盐(421mg，两步内45.6％的产率)。
制备(3R)-3-(2-(苯并[b]噻吩-3-基)-2-(3-氟苯基氨基)乙酰氧基)-1-(2-氧-2-苯基乙基)-1-氮阳离子双环-[2.2.2]辛烷2,2,2-三氟乙酸盐(C42)：
将2-氯-1-苯基乙酮(39.5mg，0.26mmol)加入到(R)-奎宁环-3-基2-(苯并[b]噻吩-3-基)-2-(3-氟苯基氨基)乙酸盐(C41)(105mg，0.26mmol)在EtOAc(3ml)内的溶液中。在室温下搅拌反应过夜，然后添加第二部分的2-氯-1-苯基乙酮(11.9mg，0.07mmol)，并在室温下，搅拌该反应额外4小时。蒸发EtOAc，和用Et2O(2ml)粉碎该粗产物，首先通过制备型HPLC，然后通过快速色谱法(DCM/MeOH＝97/3-94/6)，纯化该化合物，获得(3R)-3-(2-(苯并[b]噻吩-3-基)-2-(3-氟苯基氨基)乙酰氧基)-1-(2-氧-2-苯基乙基)-1-氮阳离子双环[2.2.2]-辛烷2,2,2-三氟乙酸盐(45mg；27.4％产率)。
1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δppm8.09-8.20(m,1H),7.86-8.08(m,4H),7.36-7.82(m,5H),7.02-7.19(m,1H),6.71-6.90(m,1H),6.55-6.69(m,2H),6.32-6.47(m,1H),5.86(m,1H),5.23-5.34(m,1H),5.08-5.15(s,2H),3.98-4.24(m,1H),3.78-3.88(m,1H),3.28-3.65(m,4H),2.05-2.15-2.31-2.44(m,1H),1.31-2.04(m,4H)；
LC-MS(ESIPOS)：529.21(M+).
实施例28
制备(3R)-3-(2-(苯并[b]噻吩-3-基)-2-(2-乙基苯基氨基)乙酰氧基)-1-(2-氧-2-苯基乙基)-1-氮阳离子双环[2.2.2]辛烷溴化物(C45)
制备2-(苯并[b]噻吩-3-基)-2-(2-乙基苯基氨基)-乙酸(I43)：
将苯并[b]噻吩-3-基硼酸(500mg，2.81mmol)，2-氧乙酸水合物(259mg，2.81mmol)溶解在乙腈(20ml)中，然后添加2-乙基苯胺(346μl，2.81mmol)。在室温下搅拌该混合物72小时。蒸发溶剂，并在下一步中，在没有任何进一步纯化的情况下，使用该粗产物。
制备(R)-奎宁环-3-基2-(苯并[b]噻吩-3-基)-2-(2-乙基苯基氨基)乙酸盐(C44)：
在室温下，搅拌在THF(28ml)内的2-(苯并[b]噻吩-3-基)-2-(2-乙基苯基氨基)乙酸(I43)(875mg，2.81mmol)，HOBT(430mg，2.81mmol)和DCC(1.16g，5.62mmol)的混合物30分钟。然后添加(R)-奎宁环-3-羟基(715mg，5.62mmol)，并在室温下搅拌反应过夜，蒸发溶剂，并在EtOAc和饱和Na2CO3之间分配粗产物。在硫酸钠上干燥有机相，过滤，并蒸发至干。通过快速色谱法(EtOAc/MeOH＝3/1)，纯化粗产物，收集(R)-奎宁环-3-基2-(苯并[b]噻吩-3-基)-2-(2-乙基苯基氨基)乙酸盐(86mg，两步内7.3％的产率)。
制备(3R)-3-(2-(苯并[b]噻吩-3-基)-2-(2-乙基苯基氨基)乙酰氧基)-1-(2-氧-2-苯基乙基)-1-氮阳离子双环-[2.2.2]辛烷溴化物(C45)：
在微波辐射下，在100℃下，加热在EtOAc(3ml)内的2-溴-1-苯基乙酮(44.8mg，0.22mmol)和(R)-奎宁环-3-基2-(苯并[b]噻吩-3-基)-2-(2-乙基苯基氨基)乙酸盐(C44)(86mg，0.20mmol)的混合物1小时。添加2-溴-1-苯基乙酮(44.8mg，0.22mmol)，并在微波辐射下，在100℃下，加热该混合物额外1小时。蒸发溶剂，和用Et2O粉碎该粗产物，收集(3R)-3-(2-(苯并[b]噻吩-3-基)-2-(2-乙基苯基氨基)乙酰氧基)-1-(2-氧-2-苯基乙基)-1-氮阳离子双环[2.2.2]辛烷溴化物(44.6mg，35.2％产率)。
1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δppm8.11-8.19(m,1H),8.00-8.08(m,1H),7.91-7.97(m,2H),7.90(s,1H),7.70-7.81(m,1H),7.56-7.65(m,2H),7.49(td,1H),7.38-7.46(m,1H),7.06(dd,1H),6.99(td,1H),6.65(td,1H),6.59(dd,1H),5.90(d,1H),5.35(d,1H),5.21-5.32(m,1H),4.92-5.12(m,2H),3.92-4.15(m,1H),3.44-3.74(m,4H),3.31-3.38(m,1H),2.62(q,2H),2.33-2.43(m,1H),1.73-2.17(m,4H),1.20(t,3H)；
LC-MS(ESIPOS)：539.20(M+).
实施例29
制备(3R)-3-(2-(苯并[b]噻吩-3-基)-2-(3-甲氧基苯基氨基)乙酰氧基)-1-(2-氧-2-苯基乙基)-1-氮阳离子双环-[2.2.2]辛烷2,2,2-三氟乙酸盐(C48)
制备2-(苯并[b]噻吩-3-基)-2-(3-甲氧基苯基氨基)乙酸(I46)：
在室温下，搅拌在乙腈(30ml)内的3-甲氧基苯胺(400mg，3.25mmol)，苯并[b]噻吩-3-基硼酸(578mg，3.25mmol)和2-氧乙酸水合物(299mg，3.25mmol)的混合物过夜。真空除去溶剂，并在下一步中，原样使用该粗产物。
制备(R)-奎宁环-3-基2-(苯并[b]噻吩-3-基)-2-(3-甲氧基苯基氨基)乙酸盐(C47)：
在室温下，搅拌在干燥THF(30ml)内的2-(苯并[b]噻吩-3-基)-2-(3-甲氧基苯基氨基)乙酸(I46)(1.02g，3.25mmol)，(R)-奎宁环-3-羟基(496mg，3.90mmol)，DCC(805mg，3.90mmol)和HOBT(597mg，3.90mmol)的混合物过夜。蒸发THF，并用EtOAc吸收粗产物，用1MK2CO3，然后用盐水洗涤2次。在Na2SO4上干燥有机相，过滤，并蒸发至干。通过快速色谱法(DCM/MeOH＝98/2-95/5)，纯化粗产物，获得(R)-奎宁环-3-基2-(苯并[b]噻吩-3-基)-2-(3-甲氧基苯基氨基)乙酸盐(213mg，两步内15.5％的产率)。
制备(3R)-3-(2-(苯并[b]噻吩-3-基)-2-(3-甲氧基苯基氨基)乙酰氧基)-1-(2-氧-2-苯基乙基)-1-氮阳离子双环-[2.2.2]辛烷2,2,2-三氟乙酸盐(C48)：
将(R)-奎宁环-3-基2-(苯并[b]噻吩-3-基)-2-(3-甲氧基苯基氨基)-乙酸盐(C47)(110mg，0.26mmol)溶解在乙酸乙酯(2ml)和乙腈(1ml)的混合物中。分批添加2-溴-1-苯基乙酮(57.0mg，0.29mmol)，并在室温下搅拌该混合物3天。真空除去溶剂，并用Et2O粉碎该残渣。通过制备型HPLC，纯化该产物，获得(3R)-3-(2-(苯并[b]噻吩-3-基)-2-(3-甲氧基苯基氨基)乙酰氧基)-1-(2-氧-2-苯基乙基)-1-氮阳离子双环[2.2.2]-辛烷2,2,2-三氟乙酸盐(50.28mg，29.5％产率)。
1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δppm8.07-8.21(m,1H),7.84-8.07(m,4H),7.69-7.81(m,1H),7.56-7.69(m,2H),7.46-7.52(m,1H),7.36-7.46(m,1H),7.02(t,1H),6.49(br.s.,1H),6.33-6.45(m,2H),6.15-6.27(m,1H),5.80-5.83(s,1H),5.20-5.37(m,1H),5.06-5.14(s,2H),3.72-4.21(m,2H),3.65-3.66(s,3H),3.27-3.63(m,4H),2.06-2.15-2.32-.42(m,1H),1.32-2.06(m,4H)；
LC-MS(ESIPOS)：541.13(M+).
实施例30
制备(3R)-3-(2-(苯并[b]噻吩-3-基)-2-(3-(乙氧基羰基)苯基氨基)乙酰氧基)-1-(2-氧-2-苯基乙基)-1-氮阳离子双环[2.2.2]辛烷2,2,2-三氟乙酸盐(C51)
制备2-(苯并[b]噻吩-3-基)-2-(3-(乙氧基羰基)-苯基氨基)乙酸(I49)：
向苯并[b]噻吩-3-基硼酸(500mg，2.81mmol)，2-氧乙酸水合物(259mg，2.81mmol)在乙腈(20ml)内的溶液中添加3-氨基苯甲酸乙酯(419μl，2.81mmol)。在室温下搅拌该反应72小时。然后真空蒸发溶剂。在下一步中，在没有任何进一步纯化的情况下使用该残渣。
制备3-(1-(苯并[b]噻吩-3-基)-2-氧-2-((R)-奎宁环-3-基氧基)乙基氨基)苯甲酸乙酯(C50)：
将2-(苯并[b]噻吩-3-基)-2-(3-(乙氧基羰基)苯基氨基)乙酸(I49)(998mg，2.81mmol)，HOBT(430mg，2.81mmol)，DCC(1159mg，5.62mmol)溶解在THF(28ml)中。在室温下搅拌该混合物30分钟，然后添加(R)-奎宁环-3-羟基(714mg，5.62mmol)。在室温下搅拌所得反应过夜。蒸发溶剂，并在EtOAc与饱和Na2CO3之间分配粗产物。在硫酸钠上干燥有机相，过滤，并蒸发至干。通过快速色谱法(DCM/MeOH＝95/5)，纯化粗产物，收集3-(1-(苯并[b]噻吩-3-基)-2-氧-2-((R)-奎宁环-3-基氧基)乙基氨基)苯甲酸乙酯(222mg，两步内17.0％的产率)。
制备(3R)-3-(2-(苯并[b]噻吩-3-基)-2-(3-(乙氧基羰基)苯基氨基)乙酰氧基)-1-(2-氧-2-苯基乙基)-1-氮阳离子双环[2.2.2]辛烷2,2,2-三氟乙酸盐(C51)：
向3-(1-(苯并[b]噻吩-3-基)-2-氧-2-((R)-奎宁环-3-基氧基)乙基氨基)苯甲酸乙酯(C50)(110mg，0.24mmol)在乙酸乙酯(2ml)内的溶液中添加2-溴-1-苯基乙酮(51.8mg，0.26mmol)，并在室温下搅拌反应3天。真空除去溶剂，并用Et2O粉碎粗产物，然后通过制备型HPLC纯化，获得(3R)-3-(2-(苯并[b]噻吩-3-基)-2-(3-(乙氧基羰基)苯基氨基)-乙酰氧基)-1-(2-氧-2-苯基乙基)-1-氮阳离子双环[2.2.2]辛烷2,2,2-三氟乙酸盐(28.9mg，17.5％产率)。
1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δppm8.10-8.22(m,1H),7.87-8.09(m,4H),7.67-7.83(m,1H),7.55-7.67(m,2H),7.37-7.54(m,3H),7.18-7.31(m,2H),7.01-7.14(m,1H),6.88(br.s.,1H),5.89-5.91(s,1H),5.20-5.34(m,1H),5.08-5.15(s,2H),4.22-4.26(q,2H),3.30-4.17(m,6H),2.08-2.17-2.32-2.43(m,1H),1.42-2.07(m,4H),1.25-1.28(t,3H)；
LC-MS(ESIPOS)：583.21(M+).
实施例31
制备(R)-3-(2-(6-(苄氧基)吡啶-3-基)-2-(苯基氨基)乙酰氧基)-1-(2-氧-2-苯基乙基)-1-氮阳离子双环-[2.2.2]辛烷2,2,2-三氟乙酸盐(C54的非对映异构体1)
制备2-(6-(苄氧基)吡啶-3-基)-2-(苯基氨基)乙酸(I52)：
向2-氧乙酸水合物(0.40g，4.37mmol)和苯胺(0.40ml，4.37mmol)在乙腈(25ml)内的悬浮液中添加6-(苄氧基)吡啶-3-基硼酸(1.00g，4.37mmol)，并使反应回流2小时。蒸发溶剂，和通过快速色谱法(DCM/MeOH＝97/3)，纯化所得暗棕色的油状物，获得2-(6-(苄氧基)吡啶-3-基)-2-(苯基氨基)乙酸(460mg，31.5％产率)。
制备(R)-奎宁环-3-基2-(6-(苄氧基)吡啶-3-基)-2-(苯基氨基)乙酸盐(C53的非对映异构体1和2)：
向2-(6-(苄氧基)吡啶-3-基)-2-(苯基氨基)乙酸(I52)(460mg，1.38mmol)在THF(20ml)内的溶液中添加DCC(341mg，1.65mmol)，1H-苯并[d][1,2,3]三唑-1-醇(223mg，1.65mmol)和(R)-奎宁环-3-羟基(210mg，1.65mmol)。在室温下搅拌所得反应15小时，然后蒸发溶剂。添加DCM，并过滤掉不溶物。和用Na2CO3与盐水洗涤有机相2次，在Na2SO4上干燥并蒸发。通过快速色谱法(DCM/MeOH＝95/5-97/3)，纯化粗产物，首先回收C53的非对映异构体1(71mg，12％产率)，然后C53的非对映异构体的混合物(84mg，14％产率)和最后C53的非对映异构体2(21mg，4％产率)。
制备(R)-3-(2-(6-(苄氧基)吡啶-3-基)-2-(苯基氨基)乙酰氧基)-1-(2-氧-2-苯基乙基)-1-氮阳离子双环[2.2.2]辛烷2,2,2-三氟乙酸盐(C54的非对映异构体1)：
将2-氯-1-苯基乙酮(24.7mg，0.16mmol)加入到(R)-奎宁环-3-基2-(6-(苄氧基)吡啶-3-基)-2-(苯基氨基)-乙酸盐(C53的非对映异构体1)(71.0mg，0.16mmol)在EtOAc(4ml)内的溶液中。在室温下，搅拌反应过夜。蒸发溶剂，并通过制备型HPLC，纯化粗产物，获得(R)-3-(2-(6-(苄氧基)吡啶-3-基)-2-(苯基氨基)乙酰氧基)-1-(2-氧-2-苯基乙基)-1-氮阳离子双环[2.2.2]辛烷2,2,2-三氟乙酸盐(43.1mg，40％产率)。
1HNMR(300MHz,DMSO-d6)ppm8.38(d,1H)7.85-8.06(m,3H)7.75(t,1H)7.59(t,2H)7.29-7.49(m,5H)7.11(dd,2H)6.95(d,1H)6.75(d,2H)6.62(t,1H)5.44(s,1H)5.36(s,2H)5.19-5.29(m,1H)5.11(s,2H)4.06(m,1H)3.30-3.78(m,5H)2.33-2.44(m,1H)1.79-2.18(m,4H)；
LC-MS(ESIPOS)：562.26(M+).
实施例32
制备(3R)-3-(2-(6-羟基吡啶-3-基)-2-(苯基氨基)-乙酰氧基)-1-(2-氧-2-苯基乙基)-1-氮阳离子双环[2.2.2]辛烷2,2,2-三氟乙酸盐(C55)
将2-氯-1-苯基乙酮(29.3mg，0.12mmol)加入到(R)-奎宁环-3-基2-(6-(苄氧基)吡啶-3-基)-2-(苯基氨基)乙酸盐(C53)(84mg，0.19mmol，非对映异构体的混合物)在EtOAc(4ml)内的溶液中。在室温下搅拌该反应过夜，然后添加催化量的10％Pd/C(约10mg)和37％HCl(0.50ml)，并在20psi下，氢化该反应2小时，过滤掉Pd/C，并蒸发无色的溶液至干。通过制备型HPLC，纯化粗产物，获得(3R)-3-(2-(6-羟基吡啶-3-基)-2-(苯基氨基)乙酰氧基)-1-(2-氧-2-苯基乙基)-1-氮阳离子双环[2.2.2]辛烷氯化物(20.3mg，18％产率)。
1HNMR(300MHz,DMSO-d6)ppm11.25-11.95(m,1H)7.91-8.08(m,2H)7.71-7.85(m,1H)7.52-7.71(m,5H)7.12(dd,2H)6.72(d,2H)6.63(t,1H)6.38(d,1H)5.20-5.28(m,1H)5.18(d,3H)4.06-4.18(m,1H)3.48-3.82(m,5H)2.18-2.26(m,1H)1.75-2.10(m,4H)；
LC-MS(ESIPOS)：472.16(M+).
实施例33
制备(R)-3-(2-(6-(苄氧基)吡啶-3-基)-2-(苯基氨基)乙酰氧基)-1-(2-氧-2-苯基乙基)-1-氮阳离子双环[2.2.2]-辛烷2,2,2-三氟乙酸盐(C54)
将2-氯-1-苯基乙酮(8mg，0.05mmol)加入到(R)-奎宁环-3-基2-(6-(苄氧基)吡啶-3-基)-2-(苯基氨基)乙酸盐(C53)(22mg，0.05mmol)在EtOAc(2ml)内的溶液中。在室温下搅拌反应过夜。蒸发溶剂，并通过制备型HPLC，纯化该粗产物，获得(R)-3-(2-(6-(苄氧基)吡啶-3-基)-2-(苯基氨基)乙酰氧基)-1-(2-氧-2-苯基乙基)-1-氮阳离子双环[2.2.2]辛烷2,2,2-三氟乙酸盐(14.5mg，43％产率)。
1HNMR(300MHz,DMSO-d6)ppm8.38(d,1H)7.85-8.11(m,3H)7.77(t,1H)7.62(t,2H)7.21-7.51(m,5H)7.11(dd,2H)6.93(d,1H)6.74(d,2H)6.62(t,1H)6.40(s,1H)5.40(s,1H)5.36(s,2H)5.24(s,1H)5.17(s,2H)4.12(dd,1H)3.76-3.88(m,5H)2.09-2.22(m,1H)1.91-2.08(m,2H)1.73-1.89(m,1H)1.53-1.73(m,1H)；
LC-MS(ESIPOS)：562.21(M+).
实施例34
制备(3R)-3-(2-(4-甲氧基苯基氨基)-2-(噻吩-3-基)乙酰氧基)-1-(2-氧-2-苯基乙基)-1-氮阳离子双环[2.2.2]辛烷2,2,2-三氟乙酸盐(C58)
制备2-(4-甲氧基苯基氨基)-2-(噻吩-3-基)乙酸(I56)：
在微波辐射下，在100℃下，加热噻吩-3-基硼酸(339mg，2.65mmol)，2-氧乙酸水合物(244mg，2.65mmol)和4-甲氧基苯胺(326mg，2.65mmol)的混合物1小时。回收沉淀，和按序用乙腈，DCM和Et2O洗涤。在40℃下，真空干燥该化合物，获得2-(4-甲氧基苯基氨基)-2-(噻吩-3-基)乙酸(540mg，77％产率)。
制备(R)-奎宁环-3-基2-(4-甲氧基苯基氨基)-2-(噻吩-3-基)乙酸盐(C57)：
在室温下，搅拌在干燥THF(160ml)内的2-(4-甲氧基苯基氨基)-2-(噻吩-3-基)乙酸(I56)(544mg，2.01mmol)，(R)-奎宁环-3-羟基(614mg，4.83mmol)，DCC(511mg，2.47mmol)和HOBT(380mg，2.48mmol)的混合物过夜。蒸发溶剂，并在EtOAc和2MNaHCO3之间分配残渣。用2MNaHCO3和盐水进一步洗涤有机相，在Na2SO4上干燥，和蒸发。通过快速色谱法(DCM/MeOH＝95/5-7/3)，纯化残渣，获得(R)-奎宁环-3-基2-(4-甲氧基苯基氨基)-2-(噻吩-3-基)乙酸盐(40mg，5％产率)。
制备(3R)-3-(2-(4-甲氧基苯基氨基)-2-(噻吩-3-基)乙酰氧基)-1-(2-氧-2-苯基乙基)-1-氮阳离子双环[2.2.2]辛烷2,2,2-三氟乙酸盐(C58)：
在室温下，搅拌在EtOAc(5ml)内的(R)-奎宁环-3-基2-(4-甲氧基苯基氨基)-2-(噻吩-3-基)乙酸盐(C57)(40mg，0.11mmol)和2-氯-1-苯基乙酮(16.6mg，0.11mmol)的混合物过夜。蒸发溶剂，并通过制备型HPLC，纯化残渣，获得(3R)-3-(2-(4-甲氧基苯基氨基)-2-(噻吩-3-基)乙酰氧基)-1-(2-氧-2-苯基乙基)-1-氮阳离子双环[2.2.2]辛烷2,2,2-三氟乙酸盐(33mg，51％产率)。
1HNMR(300MHz,DMSO-d6)ppm7.90-8.06(m,2H)7.71-7.84(m,1H)7.52-7.70(m,4H)7.28(dd,1H)6.65-6.81(m,4H)5.40(d,1H)5.05-5.30(m,3H)4.02-4.18(m,1H)3.62(s,3H)3.39-3.70(m,5H)2.35(d,1H)1.50-2.14(m,4H)；
LC-MS(ESIPOS)：562.21(M+).
实施例35
制备(R)-3-(2-(2-(甲氧基羰基)噻吩-3-基氨基)-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)乙酰氧基)-1-(2-氧-2-苯基乙基)-1-氮阳离子双环[2.2.2]辛烷2,2,2-三氟乙酸盐(C61的非对映异构体1)
制备2-(2-(甲氧基羰基)噻吩-3-基氨基)-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)乙酸(I59)：
向2-氧乙酸水合物(156mg，1.70mmol)和3-氨基噻吩-2-羧酸甲酯(267mg，1.70mmol)在乙腈(15ml)内的悬浮液中添加6-甲氧基吡啶-3-基硼酸(260mg，1.70mmol)。使该反应回流2小时，并蒸发溶剂，获得2-(2-(甲氧基羰基)噻吩-3-基氨基)-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)乙酸(548mg，100％产率。在下一步中，在没有任何进一步纯化的情况下使用该产物。
制备(R)-甲基3-(1-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2-氧-2-(奎宁环-3-基氧基)乙基氨基)噻吩-2-羧酸酯(C60的非对映异构体1-2)：
向2-(2-(甲氧基羰基)噻吩-3-基氨基)-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)乙酸(I59)(548mg，1.70mmol)在THF(20ml)内的溶液中添加N,N'-methanediylidene二环己基胺(421mg，2.04mmol)，1H-苯并[d][1,2,3]三唑-1-醇(276mg，2.04mmol)和(R)-奎宁环-3-羟基(259mg，2.04mmol)。在室温下，搅拌该反应15小时，然后蒸发溶剂。用DCM吸收残渣，并过滤掉不溶物。用Na2CO3，然后用盐水洗涤有机相2次，在Na2SO4上干燥，过滤并蒸发。通过快速色谱法(DCM/MeOH＝95/5)，纯化粗产物，首先收集C60的非对映异构体1(140mg，19％产率)，然后C60的非对映异构体1和2的混合物(100mg，14％产率)。
制备(R)-3-(2-(2-(甲氧基羰基)噻吩-3-基氨基)-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)乙酰氧基)-1-(2-氧-2-苯基乙基)-1-氮阳离子双环[2.2.2]辛烷2,2,2-三氟乙酸盐(C61的非对映异构体1)：
向(R)-甲基3-(1-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2-氧-2-(奎宁环-3-基氧基)乙基氨基)噻吩-2-羧酸酯(C60的非对映异构体1)(60mg，0.14mmol)在EtOAc(3ml)和乙腈(3ml)内的溶液中添加2-氯-1-苯基乙酮(23.6mg，0.15mmol)，并在室温下搅拌该反应15小时。然后蒸发溶剂，和通过制备型HPLC，纯化粗产物，获得(R)-3-(2-(2-(甲氧基羰基)噻吩-3-基氨基)-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)乙酰氧基)-1-(2-氧-2-苯基乙基)-1-氮阳离子双环[2.2.2]辛烷2,2,2-三氟乙酸盐(48mg，52％产率)。
1HNMR(300MHz,DMSO-d6)ppm8.33(d,1H)7.89-8.05(m,2H)7.52-7.83(m,6H)6.88(d,1H)6.77(d,1H)5.72-5.81(m,1H)5.22-5.36(m,1H)5.13(s,2H)3.97-4.17(m,1H)3.85(s,3H)3.78(s,3H)3.36-3.75(m,5H)2.40-2.47(m,1H)1.83-2.21(m,4H)；
LC-MS(ESIPOS)：550.18(M+).
实施例36
制备(R)-3-(2-(2-(甲氧基羰基)噻吩-3-基氨基)-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)乙酰氧基)-1-(2-氧-2-(噻唑-2-基)乙基)-1-氮阳离子双环[2.2.2]辛烷2,2,2-三氟乙酸盐(C62的非对映异构体1)
向(R)-甲基3-(1-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2-氧-2-(奎宁环-3-基氧基)乙基氨基)噻吩-2-羧酸酯(C60的非对映异构体1)(60mg，0.14mmol)在EtOAc(3ml)和乙腈(3ml)内的溶液中添加2-溴-1-(噻唑-2-基)乙酮(31.5mg，0.15mmol)和在室温下搅拌该反应15小时。蒸发溶剂，和通过制备型HPLC，纯化粗产物，获得(R)-3-(2-(2-(甲氧基羰基)噻吩-3-基氨基)-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)乙酰氧基)-1-(2-氧-2-(噻唑-2-基)乙基)-1-氮阳离子双环[2.2.2]辛烷2,2,2-三氟乙酸盐(47mg，50％产率)。
1HNMR(300MHz,DMSO-d6)ppm8.38(d,1H)8.32(d,1H)8.23(d,1H)7.63-7.82(m,3H)6.87(d,1H)6.76(d,1H)5.65-5.79(m,1H)5.23-5.33(m,1H)5.16(s,2H)4.04-4.17(m,1H)3.86(s,3H)3.78(s,3H)3.37-3.75(m,5H)2.39-2.47(m,1H)1.85-2.17(m,4H)；
LC-MS(ESIPOS)：557.09(M+).
实施例37
制备(3R)-3-(2-(2-(甲氧基羰基)噻吩-3-基氨基)-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)乙酰氧基)-1-(2-氧-2-(噻吩-2-基)乙基)-1-氮阳离子双环[2.2.2]辛烷2,2,2-三氟乙酸盐(C63)
向3-(1-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2-氧-2-((R)-奎宁环-3-基氧基)乙基氨基)噻吩-2-羧酸甲酯(C60)(60mg，0.14mmol)在EtOAc(3ml)和乙腈(3ml)内的溶液中添加2-溴-1-(噻吩-2-基)乙酮(31.4mg，0.15mmol)，并在室温下搅拌该反应15小时。蒸发溶剂，和通过制备型HPLC，纯化粗产物，获得(3R)-3-(2-(2-(甲氧基羰基)噻吩-3-基氨基)-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)乙酰氧基)-1-(2-氧-2-(噻吩-2-基)乙基)-1-氮阳离子双环[2.2.2]辛烷2,2,2-三氟乙酸盐(57mg，61％产率)。
1HNMR(300MHz,DMSO-d6)ppm8.27-8.38(m,1H)8.15-8.27(m,1H)7.96-8.12(m,1H)7.61-7.86(m,3H)7.24-7.41(m,1H)6.86(d,1H)6.76(dd,1H)5.70(d,1H)5.14-5.36(m,1H)4.87-5.12(m,2H)4.00(br.s.,1H)3.85(s,3H)3.78(s,3H)3.37-3.75(m,5H)2.37-2.46(m,1H)1.57-2.14(m,4H)
LC-MS(ESIPOS)：556.12(M+).
实施例38
制备(3R)-3-(2-(3-(乙氧基羰基)苯基氨基)-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)乙酰氧基)-1-(2-氧-2-苯基乙基)-1-氮阳离子双环-[2.2.2]辛烷氯化物(C66)
制备2-(3-(乙氧基羰基)苯基氨基)-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)乙酸(I64)：
在室温下，搅拌在乙腈(70ml)内的6-甲氧基吡啶-3-基硼酸(1.2g，7.84mmol)，3-氨基苯甲酸乙酯(1.29g，7.84mmol)和2-氧乙酸水合物(723mg，7.84mmol)的混合物过夜。真空蒸发溶剂，并通过快速色谱法(DCM/MeOH＝9/1)，纯化粗产物，获得2-(3-(乙氧基羰基)苯基氨基)-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)乙酸(0.95g，38％产率)。
制备3-(1-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2-氧-2-((R)-奎宁环-3-基氧基)乙基氨基)苯甲酸乙酯(C65)：
在室温下，搅拌在干燥THF(35ml)内的2-(3-(乙氧基羰基)苯基氨基)-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)乙酸(I64)(951mg，2.51mmol)，(R)-奎宁环-3-羟基(694mg，5.47mmol)，HOBT(837mg，5.47mmol)和DCC(1.13g，5.47mmol)的混合物过夜。蒸发溶剂，并在DCM和2MK2CO3之间分配该粗产物。在Na2SO4上干燥有机相，过滤，并蒸发至干。通过快速色谱法(DMC/MeOH＝97/3-95/5)，纯化粗产物，获得3-(1-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2-氧-2-((R)-奎宁环-3-基氧基)乙基氨基)苯甲酸乙酯(348mg，27.5％产率)。
制备(3R)-3-(2-(3-(乙氧基羰基)苯基氨基)-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)乙酰氧基)-1-(2-氧-2-苯基乙基)-1-氮阳离子双环-[2.2.2]辛烷氯化物(C66)：
将2-氯-1-苯基乙酮(17.6mg，0.11mmol)加入到3-(1-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2-氧-2-((R)-奎宁环-3-基氧基)乙基氨基)苯甲酸乙酯(C65)(50mg，0.11mmol)在EtOAc(2ml)内的溶液中。在室温下搅拌反应过夜，然后蒸发溶剂至干。用Et2O粉碎该残渣，然后通过制备型HPLC(洗脱剂：CH3CN/H2O纯化，获得(3R)-3-(2-(3-(乙氧基羰基)苯基氨基)-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)乙酰氧基)-1-(2-氧-2-苯基乙基)-1-氮阳离子双环[2.2.2]辛烷氯化物(26.3mg，38.9％产率)。
1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δppm8.38(t,1H),7.85-8.04(m,3H),7.71-7.82(m,1H),7.55-7.69(m,2H),7.37(br.s.,1H),7.17-7.28(m,2H),7.01(dt,1H),6.88(dd,1H),6.80-6.85(d,1H),5.48-5.51(d,1H),5.21-5.30(m,1H),5.17-5.22(br.s.,2H),4.20-4.36(m,2H),3.97-4.24(m,1H),3.86(s,3H),3.44-3.80(m,5H),2.16-2.24-2.34-2.41(m,1H),1.56-2.15(m,4H),1.27-1.30(t,3H)；
LC-MS(ESIPOS)：558.46(M+).
实施例39
制备(3R)-3-(2-(3-(乙氧基羰基)苯基氨基)-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)乙酰氧基)-1-(2-氧-2-(噻吩-2-基)乙基)-1-氮阳离子双环[2.2.2]辛烷氯化物(C67)
将2-氯-1-(噻吩-2-基)乙酮(18.3mg，0.11mmol)加入到3-(1-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2-氧-2-((R)-奎宁环-3-基氧基)-乙基氨基)苯甲酸(C65)(50mg，0.11mmol)在EtOAc(2ml)内的溶液中。在室温下，搅拌反应过夜。蒸发溶剂，并用Et2O粉碎该残渣，过滤并干燥，通过快速色谱法(DCM/MeOH＝97/3-9/1)，纯化该产物，获得(3R)-3-(2-(3-(乙氧基羰基)苯基氨基)-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)乙酰氧基)-1-(2-氧-2-(噻吩-2-基)乙基)-1-氮阳离子双环[2.2.2]辛烷氯化物(41.6mg，60.9％产率)。
1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δppm8.37(t,1H),8.19-8.25(m,1H),8.04-8.12(m,1H),7.86-7.93(m,1H),7.30-7.41(m,2H),7.17-7.29(m,2H),6.96-7.05(m,1H),6.87(d,1H),6.79-6.84(d,1H),5.46-5.49(d,1H),5.16-5.28(m,1H),5.04-5.08(s,2H),4.21-4.37(m,2H),3.97-4.19(m,1H),3.85-3.86(s,3H),3.46-3.83(m,5H),2.13-2.24-2.31-2.41(m,1H),1.58-2.14(m,4H),1.29-1.30(t,3H)；
LC-MS(ESIPOS)：564.39(M+).
实施例40
制备(3R)-3-(2-(3-(乙氧基羰基)苯基氨基)-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)乙酰氧基)-1-(2-(4-羟苯基)-2-氧基乙基)-1-氮阳离子双环[2.2.2]辛烷溴化物(C68)
将2-溴-1-(4-羟苯基)乙酮(24.5mg，0.11mmol)加入到3-(1-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2-氧-2-((R)-奎宁环-3-基氧基)乙基氨基)苯甲酸乙酯(C65)(50mg，0.11mmol)在EtOAc(2ml)内的溶液中。在室温下，搅拌反应过夜。蒸发溶剂，和用Et2O粉碎该残渣，过滤并干燥。通过快速色谱法(DCM/MeOH＝97/3-9/1)，纯化该产物，获得(3R)-3-(2-(3-(乙氧基羰基)苯基氨基)-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)乙酰氧基)-1-(2-(4-羟苯基)-2-氧基乙基)-1-氮阳离子双环[2.2.2]辛烷溴化物(37.3mg，50.1％产率)。
1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δppm10.74(br.s.,1H),8.38(t,1H),7.78-7.95(m,3H),7.36(s,1H),7.18-7.30(m,2H),6.96-7.06(m,1H),6.84-6.96(m,3H),6.77-6.80(d,1H),5.46-5.49(d,1H),5.15-5.30(m,1H),5.01-5.06(s,2H),4.24-4.27(q,2H),4.00-4.18(m,1H),3.85-3.86(s,3H),3.44-3.81(m,5H),2.13-2.23-2.32-2.41(m,1H),1.60-2.13(m,4H),1.28-1.30(t,3H)；
LC-MS(ESIPOS)：574.43(M+).
实施例41
制备(3R)-3-(2-(3-(乙氧基羰基)苯基氨基)-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)乙酰氧基)-1-(2-氧-2-(噻唑-2-基)乙基)-1-氮阳离子双环[2.2.2]辛烷溴化物(C69)
将2-溴-1-(噻唑-2-基)乙酮(23.4mg，0.11mmol)加入到3-(1-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2-氧-2-((R)-奎宁环-3-基氧基)乙基氨基)苯甲酸乙酯(C65)(50mg，0.11mmol)在EtOAc(2ml)内的溶液中。在室温下搅拌反应过夜，然后蒸发溶剂，并用Et2O粉碎该残渣，过滤并干燥，获得(3R)-3-(2-(3-(乙氧基羰基)苯基氨基)-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)乙酰氧基)-1-(2-氧-2-(噻唑-2-基)乙基)-1-氮阳离子双环[2.2.2]辛烷溴化物(46.5mg，63.3％产率)。
1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δppm8.36-8.41(m,2H),8.24(d,1H),7.89(dd,1H),7.36(s,1H),7.18-7.29(m,2H),6.98-7.05(m,1H),6.87(d,1H),6.77-6.79(d,1H),5.46-5.49(d,1H),5.21-5.28(m,1H),5.16-5.20(s,2H),4.26-4.27(q,2H),4.02-4.21(m,1H),3.86(s,3H),3.41-3.82(m,5H),2.15-2.23-2.32-2.42(m,1H),1.64-2.15(m,4H),1.29-1.30(t,3H)；
LC-MS(ESIPOS)：565.38(M+).
实施例42
制备(3R)-3-(2-(3-(乙氧基羰基)苯基氨基)-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)乙酰氧基)-1-(2-(异噁唑-3-基氨基)-2-氧基乙基)-1-氮阳离子双环[2.2.2]辛烷氯化物(C70)
将2-氯-N-(异噁唑-3-基)乙酰胺(18.3mg，0.11mmol)加入到3-(1-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2-氧-2-((R)-奎宁环-3-基氧基)乙基氨基)苯甲酸乙酯(C65)(50mg，0.11mmol)在EtOAc(2ml)内的溶液中。在室温下，搅拌反应过夜。蒸发溶剂，和用Et2O粉碎该残渣，过滤并干燥。通过制备型HPLC(洗脱剂：CH3CN/H2O)，纯化该产物，获得(3R)-3-(2-(3-(乙氧基羰基)苯基氨基)-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)乙酰氧基)-1-(2-(异噁唑-3-基氨基)-2-氧基乙基)-1-氮阳离子双环[2.2.2]辛烷氯化物(26.2mg，38.4％产率)。
1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δppm11.77(br.s.,1H),8.85-8.96(m,1H),8.32-8.41(m,1H),7.85-7.93(m,1H),7.31-7.39(m,1H),7.15-7.28(m,2H),6.95-7.05(m,1H),6.73-6.95(m,3H),5.45-5.48(d,1H),5.08-5.27(m,1H),3.97-4.38(m,5H),3.85(s,3H),3.39-3.84(m,5H),2.12-2.23-2.31-2.40(m,1H),1.58-2.13(m,4H),1.29-1.30(t,3H)；
LC-MS(ESIPOS)：564.42(M+).
实施例43
制备(3R)-3-(2-(3-(乙氧基羰基)苯基氨基)-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)乙酰氧基)-1-甲基-1-氮阳离子双环[2.2.2]辛烷碘化物(C71)
将碘代甲烷(7.1μl，0.11mmol)加入到3-(1-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2-氧-2-((R)-奎宁环-3-基氧基)乙基氨基)苯甲酸乙酯(C65)(50mg，0.11mmol)在EtOAc(2ml)内的溶液中。在室温下，搅拌反应过夜。蒸发溶剂，并用Et2O粉碎该残渣，过滤并干燥。通过制备型HPLC(洗脱剂：CH3CN/H2O)，纯化该产物，获得(3R)-3-(2-(3-(乙氧基羰基)苯基氨基)-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)乙酰氧基)-1-甲基-1-氮阳离子双环[2.2.2]辛烷碘化物(24.3mg，36.7％产率)。
1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δppm8.35(d,1H),7.74-7.93(m,1H),7.33(t,1H),7.18-7.29(m,2H),6.92-7.05(m,1H),6.86-6.88(d,1H),6.75-6.78(d,1H),5.41-5.44(d,1H),4.96-5.24(m,1H),4.28(q,2H),3.85-3.86(s,3H),3.69-3.94(m,1H),3.40(m,4H),3.06-3.25(m,1H),2.91-2.96(s,3H),2.09-2.19(m,1H),1.77-2.04(m,3H),1.59-1.77-2.25-2.35(m,1H),1.30(t,3H)；
LC-MS(ESIPOS)：454.36(M+).
实施例44
制备(3R)-3-(2-(3-(乙氧基羰基)苯基氨基)-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)乙酰氧基)-1-(3-甲基丁-2-烯基)-1-氮阳离子双环[2.2.2]辛烷溴化物(C72)
将1-溴-3-甲基丁-2-烯(16.9mg，0.11mmol)加入到3-(1-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2-氧-2-((R)-奎宁环-3-基氧基)-乙基氨基)苯甲酸乙酯(C65)(50mg，0.11mmol)在EtOAc(2ml)内的溶液中。在室温下，搅拌反应过夜。蒸发溶剂，并用Et2O粉碎该残渣，过滤并干燥。通过快速色谱法(DCM/MeOH＝97/3-9/1)，纯化该产物，获得(3R)-3-(2-(3-(乙氧基羰基)苯基氨基)-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)乙酰氧基)-1-(3-甲基丁-2-烯基)-1-氮阳离子双环[2.2.2]辛烷溴化物(56mg，84％产率)。
1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δppm8.35(d,1H),7.78-7.92(m,1H),7.31-7.39(m,1H),7.18-7.30(m,2H),6.94-7.08(m,1H),6.87-6.88(d,1H),6.76-6.78(d,1H),5.42-5.45(d,1H),5.23(t,1H),5.07-5.18(m,1H),4.28(q,2H),3.85-3.86(s,3H),3.70-3.84(m,3H),3.33-3.45(m,2H),3.12-3.25(m,2H),2.81-3.03(m,1H),1.85-2.37(m,3H),1.81-1.82(br.s.,3H),1.70-1.74(s,3H),1.52-1.77(m,2H),1.30(t,3H)；
LC-MS(ESIPOS)：508.44(M+).
实施例45
制备(3R)-3-(2-(3-乙基苯基氨基)-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)乙酰氧基)-1-(2-氧-2-苯基乙基)-1-氮阳离子双环-[2.2.2]辛烷氯化物(C75)
制备2-(3-乙基苯基氨基)-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)乙酸(I73)：
在室温下，搅拌在乙腈(20ml)内的6-甲氧基吡啶-3-基硼酸(200mg，1.31mmol)，3-乙基苯胺(163μl，1.31mmol)和2-氧乙酸水合物(120mg，1.31mmol)的混合物过夜。蒸发溶剂，并通过快速色谱法(DCM/MeOH＝9/1)，纯化粗产物，获得2-(3-乙基苯基氨基)-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)乙酸(265mg，70.8％产率)。
制备(R)-奎宁环-3-基2-(3-乙基苯基氨基)-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)乙酸盐(C74)：
将2-(3-乙基苯基氨基)-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)乙酸(I73)(265mg，0.93mmol)，(R)-奎宁环-3-羟基(129mg，1.02mmol)，1H-苯并[d][1,2,3]三唑-1-醇水合物(156mg，1.02mmol)，N,N'-methanediylidene二环己基胺(210mg，1.02mmol)的混合物溶解在THF(10ml)中，并在室温下搅拌过夜。蒸发溶剂，并用EtOAc吸收粗产物，和用2MK2CO3洗涤2次。在Na2SO4上干燥有机相，过滤并蒸发至干，获得标题化合物，在下一步中，在没有进一步纯化的情况下使用。
制备(3R)-3-(2-(3-乙基苯基氨基)-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)乙酰氧基)-1-(2-氧-2-苯基乙基)-1-氮阳离子双环-[2.2.2]辛烷氯化物(C75)：
将2-氯-1-苯基乙酮(143mg，0.93mmol)加入到(R)-奎宁环-3-基2-(3-乙基苯基氨基)-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)乙酸盐(C74)(366mg，0.93mmol)在EtOAc(3ml)内的溶液中，并在室温下，搅拌所得反应过夜。蒸发溶剂，和通过制备型HPLC(洗脱剂：CH3CN/H2O)，纯化粗产物，获得(3R)-3-(2-(3-乙基苯基氨基)-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)乙酰氧基)-1-(2-氧-2-苯基乙基)-1-氮阳离子双环[2.2.2]辛烷氯化物(69.3mg，两步内13.6％的产率)。
1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δppm8.37(t,1H),7.93-8.04(m,2H),7.84-7.93(m,1H),7.76(d,1H),7.53-7.70(m,2H),6.96-7.07(m,1H),6.86-6.88(d,1H),6.58-6.65(m,1H),6.54(d,1H),6.48(d,1H),5.38-5.41(s,1H),5.19-5.30(m,1H),5.10-5.16(s,2H),3.98-4.20(m,1H),3.85-3.86(s,3H),3.62-3.82(m,5H),2.42-2.48(m,2H),2.14-2.22-2.33-2.41(m,1H),1.55-2.13(m,4H),1.13(t,3H)；
LC-MS(ESIPOS)：514.3(M+).
实施例46
制备(3R)-3-(2-(3-氟苯基氨基)-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)乙酰氧基)-1-(2-氧-2-苯基乙基)-1-氮阳离子双环-[2.2.2]辛烷氯化物(C78)
制备2-(3-氟苯基氨基)-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)乙酸(I76)：
在室温下，搅拌在乙腈(20ml)内的6-甲氧基吡啶-3-基硼酸(200mg，1.31mmol)，3-氟苯胺(126μl，1.31mmol)和2-氧乙酸水合物(120mg，1.31mmol)的混合物过夜。蒸发溶剂，并通过快速色谱法(DCM/MeOH＝9/1)，纯化粗产物，获得2-(3-氟苯基氨基)-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)乙酸(48mg，13.3％产率)。
制备(R)-奎宁环-3-基2-(3-氟苯基氨基)-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)乙酸盐(C77)：
将2-(3-氟苯基氨基)-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)乙酸(I76)(48mg，0.17mmol)，(R)-奎宁环-3-羟基(24.31mg，0.19mmol)，HOBT(29.3mg，0.19mmol)和DCC(39.4mg，0.19mmol)的混合物溶解在THF(10ml)中，并在室温下搅拌过夜。蒸发溶剂，和用EtOAc吸收粗产物，并用2MK2CO3洗涤2次。在Na2SO4上干燥有机相，过滤并蒸发至干，获得标题化合物，在下一步中，在没有进一步纯化的情况下使用。
制备(3R)-3-(2-(3-氟苯基氨基)-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)乙酰氧基)-1-(2-氧-2-苯基乙基)-1-氮阳离子双环-[2.2.2]辛烷氯化物(C78)：
将2-氯-1-苯基乙酮(26.9mg，0.17mmol)加入到(R)-奎宁环-3-基2-(3-氟苯基氨基)-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)乙酸盐(C77)(67.1mg，0.17mmol)在EtOAc(3mL)内的溶液中，并在室温下搅拌所得反应过夜。蒸发溶剂，和通过快速色谱法(DCM/MeOH＝97/3-9/1)，然后通过制备型HPLC(洗脱剂：CH3CN/H2O)，纯化粗产物，获得(3R)-3-(2-(3-氟苯基氨基)-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)乙酰氧基)-1-(2-氧-2-苯基乙基)-1-氮阳离子双环[2.2.2]辛烷氯化物(19.5mg，20.7％产率)。
1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δppm8.33-8.43(m,1H),7.91-8.03(m,2H),7.86-7.88(dd,1H),7.70-7.81(m,1H),7.54-7.68(m,2H),7.01-7.21(m,1H),6.88(d,1H),6.76(br.s.,1H),6.51-6.61(m,2H),6.32-6.45(m,1H),5.39-5.60(m,1H),5.21-5.34(m,1H),5.12-5.17(s,2H),4.06-4.19(m,1H),3.85-3.86(s,3H),3.58-3.81(m,5H),2.14-2.24-2.32-2.42(m,1H),1.48-2.14(m,4H)；
LC-MS(ESIPOS)：504.28(M+).
实施例47
制备(3R)-3-(2-(2-(甲氧基羰基)苯基氨基)-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)乙酰氧基)-1-(2-氧-2-苯基乙基)-1-氮阳离子双环-[2.2.2]辛烷氯化物(C81)
制备2-(2-(甲氧基羰基)苯基氨基)-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)乙酸(I79)：
在室温下，搅拌在乙腈(20ml)内的6-甲氧基吡啶-3-基硼酸(200mg，1.31mmol)，2-氨基苯甲酸甲酯(170μl，1.31mmol)和2-氧乙酸水合物(120mg，1.31mmol)的混合物过夜。蒸发溶剂，并通过快速色谱法(DCM/MeOH＝9/1)，纯化粗产物，获得2-(2-(甲氧基羰基)苯基氨基)-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)乙酸(118mg，28.5％产率)。
制备2-(1-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2-氧-2-((R)-奎宁环-3-基氧基)乙基氨基)苯甲酸甲酯(C80)：
将2-(2-(甲氧基羰基)苯基氨基)-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)乙酸(I79)(118mg，0.37mmol)，(R)-奎宁环-3-羟基(52.2mg，0.41mmol)，1H-苯并[d][1,2,3]三唑-1-醇水合物(62.8mg，0.41mmol)和N,N'-methanediylidene二环己基胺(85mg，0.41mmol)的混合物溶解在干燥THF(10ml)中，并在室温下搅拌过夜。减压蒸发溶剂，并用EtOAc吸收粗产物，和用2MK2CO3洗涤2次。在Na2SO4上干燥有机相，过滤并蒸发至干，获得标题化合物，在下一步中，在没有进一步纯化的情况下使用。
制备(3R)-3-(2-(2-(甲氧基羰基)苯基氨基)-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)乙酰氧基)-1-(2-氧-2-苯基乙基)-1-氮阳离子双环[2.2.2]辛烷氯化物(C81)：
将2-氯-1-苯基乙酮(57.7mg，0.37mmol)加入到2-(1-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2-氧-2-((R)-奎宁环-3-基氧基)乙基氨基)苯甲酸甲酯(C80)(159mg，0.37mmol)在EtOAc(3ml)内的溶液中，并在室温下，搅拌所得反应过夜。蒸发溶剂，并首先通过快速色谱法(DCM/MeOH＝97/3-9/1)，然后通过制备型HPLC(洗脱剂：CH3CN/H2O)，和最后通过快速色谱法(DCM/MeOH＝95/5)，纯化粗产物，获得(3R)-3-(2-(2-(甲氧基羰基)苯基氨基)-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)乙酰氧基)-1-(2-氧-2-苯基乙基)-1-氮阳离子双环[2.2.2]辛烷氯化物(21.2mg，9.8％产率)。
1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δppm8.76(d,1H),8.37(t,1H),7.90-8.08(m,2H),7.83-7.91(m,1H),7.72-7.83(m,2H),7.50-7.66(m,2H),7.30-7.44(m,1H),6.89(d,1H),6.62-6.72(m,2H),5.65-5.70(d,1H),5.22-5.35(m,1H),5.13-5.17(s,2H),3.98-4.26(m,1H),3.86(s,3H),3.85(s,3H),3.52-3.76(m,5H),2.20-2.46(m,1H),1.62-2.17(m,4H)；
LC-MS(ESIPOS)：544.31(M+).
生物学特征
实施例48
克隆的人类蕈毒碱受体的放射性配体结合试验实施例
在不含Ca++/Mg++的磷酸盐-缓冲的盐水中采集表达人类M1-，M2-，M3-受体(分别是Euroscreen，SwissprotP11229，P08172，P20309，Genbank：J02960)的CHO-K1克隆细胞，并通过在4℃下，在1500rpm下离心10分钟收集。将小球再悬浮在冰冷的缓冲液A(15mMTris-HClpH7.4，2mMMgCl2，0.3mMEDTA，1mMEGTA)中。通过PBIpolitron(设置5，共15s)均化表达M1-，M2-，M3-受体的克隆细胞。通过两个连续的离心步骤，在4℃下，在40000g下20min，收集粗的隔膜部分，通过在缓冲液A中的洗涤步骤，分离。
从这三种细胞系获得的小球最终再悬浮在缓冲液C(75mMTrisHClpH7.4，12.5mMMgCl2，0.3mMEDTA，1mMEGTA，250mM蔗糖)中，并在-80℃下储存等分试样。
在实验那天，将M1-，M2-，和M3-受体的冷冻膜再悬浮在缓冲液D(50mMTris-HClpH7.4，2.5mMMgCl2，1mMEDTA)中。使用非选择性蕈毒碱放射性配体[3H]-N-甲基东莨菪碱(Mol.Pharmacol.45：899-907)，标记M1，M2，和M3的结合位点。在96孔板内，在0.1-0.3nM的放射性配体浓度下，两次进行结合实验(10点浓度曲线)。在冷的N-甲基东莨菪碱10μM存在下，测定非特异性结合。在室温下，针对M1的结合试验，培育样品(最终体积0.75ml)120min，针对M2的结合试验，培育60min，和针对M3的结合试验，培育90min。
通过快速过滤经过GF/BUnifilter板，并使用PackardFiltermateHarvester，用冷的缓冲液两次洗涤(0.75ml)，终止反应。通过微板闪烁计数器TopCountNXT(CanberraPackard)，测量在过滤器上的放射性。
在本发明的分析中，根据已知方法，由观察到的IC50值，测定所测试化合物的Ki值。较低的Ki值表明所测试的化合物对受体具有较高的结合亲合力。
本发明所测试的化合物的Ki值包括0.1nM-1μM。
可通过体外研究的结果，估计与M3蕈毒碱受体的相互作用，所述体外研究评价所测试的化合物的潜力并在分离的豚鼠气管内洗净拮抗剂之后产生的抑制剂活性的偏移(offset)。
实施例49
与豚鼠M3受体的体外相互作用
遵照前面HaddadEB等人在BrJPharmacol127,413-420,1999中所述的方法，在很少改变的情况下，研究在分离的豚鼠气管内拮抗剂活性的潜力。
在通过卡巴胆碱预约(precontract)的配制剂上作测试拮抗剂的累积浓度-应答曲线的图，直到实现平滑肌紧张性(tone)的完全抑制。产生卡巴胆碱诱导的紧张性收缩的50％逆转的拮抗剂浓度(IC50)作为在这一生物分析中其潜力的量度。
在目的在于评估试验化合物产生的抑制效果偏移时的实验中，将已知产生最大抑制效果的试验化合物的最小浓度给予卡巴胆碱预约的配制剂。一旦紧张性收缩完全逆转，则更新器官浴溶液，并用新鲜的Krebs溶液彻底洗涤配制剂。在接下来的4小时期间，再次给予卡巴胆碱(0.3μM)(在洗净和下一次给药之间的30min时间间隔处)。
在给予卡巴胆碱之后，以10nM的浓度施用的本发明化合物的抑制效果表达为对卡巴胆碱的收缩应答的恢复率％。在洗净之后4小时的恢复率低于50％。
测试化合物的IC50值包括0.1nM-300nM。
实施例50
血浆稳定性
为了证明化合物降解，测试本发明化合物在1和5小时处，在人类血浆内的稳定性。简而言之，将250μM该化合物在乙腈内的10μl储备溶液加入到1ml人类血浆中，并在37℃下培育样品。在培育0,1和5小时之后取血浆(50μL)，并加入到140μl乙腈中，且添加维拉帕米作为内标(250ng/ml)。通过HPLC-MS/MS分析，分析样品。
通过用在1或5小时处的峰面积除以在时间0处的峰面积，以在1和5小时之后残留的百分数形式计算血浆稳定性。
在培育1和5小时之后，测试本发明的一些代表性化合物的血浆稳定性，获得值包括0-25％，从而表明本发明的化合物在人类血浆中非常不稳定。
图标符号
*NMR
s＝单峰
d＝双峰
t＝三重峰
q＝四重峰
dd＝双峰的双峰(doubletofdoublets)
m＝多重峰
br＝宽
Claims (9)
1.通式(I)的化合物及其药学上可接受的盐，
其中
R1选自苯基，苄基，和噻吩基，所述基团任选地被选自下述的一个或更多个取代基取代：卤素原子，CON(R5)2，COR5，CO2R5，(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基；
R2是H或(C1-C6)烷基；
R3选自苯基、吡啶基和苯并噻吩基，所述基团任选地被选自下述的一个或更多个取代基取代：OH，(C1-C6)烷氧基和苯基(C1-C6)烷氧基；
R5是H或(C1-C6)烷基，
Q代表式(i)的基团：
或(ii)的基团：
其中R4是式(Y)的基团：
---(CH2)p---P---(CH2)q---W
(Y)
和其中
p是1；
q是0；
P为CO；
W选自苯基、吡啶基、噻吩基和噻唑基，所述基团任选地被-OH取代，
或者p为3，q为0，P为O，W是苯基；
或者p为2，q为0，P不存在，W是苯基；它们任选被卤素原子取代；
或者p为1，q为0，P为-CON(H)-，W是吡啶基或异噁唑基；
或者p和q为0，P不存在，W是甲基；
或者p为1，q为0，P不存在，W是(C2-C6)链烯基；
A-是生理上可接受的阴离子；
其中R1和R3中的至少一个是选自噻吩基、吡啶基和苯并噻吩基，并且当Q是式(i)的基团，且R3是苯基时，R1不是2-(甲氧基羰基)噻吩-3-基。
2.权利要求1的化合物，其中Q是式(i)的基团。
3.权利要求1或2的化合物，其中Q是式(i)的基团；R2是H或甲基。
4.权利要求1的化合物，其中Q是式(ii)的基团。
5.一种药物组合物，它包括权利要求1-4任何一项定义的式(I)的化合物和一种或多种药学上可接受的载体和/或赋形剂。
6.一种药物组合物，它包括权利要求1-4任何一项的式(I)的化合物，适合于通过吸入施用，所述吸入选自可吸入的粉剂，含推进剂的计量气溶胶或不含推进剂的可吸入配制剂。
7.权利要求1-4任何一项的式(I)的化合物制备预防和/或治疗支气管阻塞或炎性疾病的药物的用途，所述支气管阻塞或炎性疾病选自哮喘或慢性支气管炎或慢性阻塞性肺病(COPD)。
8.权利要求1-4任何一项定义的式(I)的化合物与一种或多种活性成分的结合物，所述活性成分选自β2-激动剂，皮质甾类，P38MAP激酶抑制剂，IKK2抑制剂，HNE抑制剂，PDE4抑制剂，白三烯调节剂，NSAID和粘液调节剂。
9.一种装置，它包括权利要求8的药物组合物，所述药物组合物选自单剂量或多剂量的干粉吸入器，压力定量气雾剂和软雾喷雾器。
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